JPH0372229B2 - - Google Patents

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JPH0372229B2
JPH0372229B2 JP2530784A JP2530784A JPH0372229B2 JP H0372229 B2 JPH0372229 B2 JP H0372229B2 JP 2530784 A JP2530784 A JP 2530784A JP 2530784 A JP2530784 A JP 2530784A JP H0372229 B2 JPH0372229 B2 JP H0372229B2
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JP
Japan
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benzoxepino
lower alkyl
oxazine
hexahydro
hydrogen
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JP2530784A
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JPS59155387A (ja
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Juurusu Furiidoman
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Aventis Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Merrell Dow Pharmaceuticals Inc
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Filing date
Publication date
Application filed by Merrell Dow Pharmaceuticals Inc filed Critical Merrell Dow Pharmaceuticals Inc
Publication of JPS59155387A publication Critical patent/JPS59155387A/ja
Publication of JPH0372229B2 publication Critical patent/JPH0372229B2/ja
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  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明はフエニル環又はアミノ窒素原子で置換
されうる2H−〔１〕ベンズオキセピノ〔５，４−
ｂ〕−１，４−オキサジン誘導体に関する。より
詳しくは本発明は次の一般式 （式中ＲとR2は各々水素、フルオロ、クロロ
及び低級アルキルからなる群から選ばれ、R2は
水素、低級アルキル、フエニル低級アルキル、低
級アルコキシ低級アルキル、シクロプロピルメチ
ル、２−フラニルメチル、及びR3とR4が各々水
素又は低級アルキルである低級アルキル
【式】からなる群から選ばれるものである） を有する、シス及びトランス（4a，11b）−３，
４，4a，５，６，11b−ヘキサヒドロ−2H〔１〕
ベンズオキセピノ〔５，４−ｂ〕−１，４−オキ
サジン誘導体、及びその製薬上受け入れられる塩
に関するものである。これらの誘導体は有用な鎮
痛活性及び筋内弛緩活性を有している。本発明は
これらの誘導体が良好な収率で都合よく製造出来
る方法を更に開示している。 上の一般式（）からわかるように、ベンズオ
キセピノ部分のベンゼノイド部分は記号ＲとR1
によつて示されるように置換されているか又は非
置換である。置換されているときは、種々の置換
基はベンゼノイド部分の四つの位置即ち８，９，
10又は11の任意の一つに位置出来る。本発明の範
囲内にあるものとして包含される種々の置換基に
はフルオロ、クロロ、及び低級アルキル基の単独
又は組み合せが含まれる。 更に環の窒素原子は記号R2で示されるように
置換されていても非置換のままであつてもよい。
本発明の範囲内に含まれる記号R2の種々の置換
基は低級アルキル、フエニル低級アルキル、低級
アルコキシ低級アルキル、シクロプロピルメチ
ル、２−フラニルメチル、低級アルキル
【式】基及び当技術で知られている同等物で ある。記号R3及びR4は水素又は低級アルキル基
を表わし、Ｎ−低級アルキル又はＮ，Ｎ−ジ低級
アルキル置換されたもののいずれかであり得る。
Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキル基は同じ低級アルキル基
で置換されるか又は混合低級アルキル基で置換さ
れてもよい。 本明細書で使用する低級アルキルという用語は
１〜４個の炭素原子を有する単純な低級アルキル
基例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、又はｔ−ブチル基であ
る。フエニル低級アルキルという表現は１，４−
オキサジ環窒素が低級アルキル基で置換されてい
て、これがフエニル基で終つているもの例えばベ
ンジル、フエネチル、フエニルプロピル、フエニ
ルブチル等である。 低級アルコキシ低級アルキルという用語は１，
４−オキサジン環窒素が低級アルキル基で置換さ
れていて、これが低級アルキルエーテルで終つて
いるもの、例えば２−メトキシエチル、３−エト
キシプロピル、及び４−プロポキシブチル基を表
わす。 本明細書で使用する低級アルキル
【式】と いう用語は１，４−オキサジ環窒素に結合してい
て、第１級、第２級又は第３級アミンのいずれか
で終つている低級アルキル基である。その様な基
の例は、エタナミン、２−プロパナミン、Ｎ−エ
チル−エタナミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタナミ
ン、又はＮ−メチル−Ｎ−プロピル−３−プロパ
ナミン基である。 製薬上受け入れられる塩という用語は本発明の
目的に対し、上記アミンに等しい無毒性の有機又
は無機の酸付加塩をさす。適当な塩を形成する代
表的な無機酸は塩酸、臭化水素酸、硫酸及び燐
酸、並びに酸金属塩例えばオルト燐酸１水素ナト
リウム、及び硫酸水素カリウムである。適当な塩
を形成する有機酸の例には、モノ、ジ、及びトリ
カルボン酸、例えば酢酸、フマール酸、リンゴ
酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイ
ン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロ
キシ安息香酸、フエニル酢酸、ケイヒ酸、サリチ
ル酸、２−フエノキシ安息香酸、スルホン酸例え
ばメタンスルホン酸及び２−ヒドロキシエタンス
ルホン酸が含まれる。モノ又はジ酸塩が形成出来
るが、その様な塩は水和又は実質的に無水の形の
いずれかで存在し得る。 本発明によつて包含される例示化合物は以下の
ものを含む。 （4a，11b）−10−エチル−３，４，4a，５，
６，11b−ヘキサヒドロ−４−プロピル−2H−
〔１〕ベンズオキセピノ〔５，４−ｂ〕−１，４−
オキサジン； （4a，11b）−８−ブチル−９−フルオロ−４
−（３−エトキシプロピル）−３，４，4a，５，
６，11b−ヘキサヒドロ−2H−〔１〕ベンズオキ
セピノ〔５，４−ｂ〕−１，４−オキサジン； （4a，11b）−３，４，4a，５，６，11b−ヘキ
サヒドロ−９−（２−メチルプロピル）−４−フエ
ネチル−10−プロピル−2H−〔１〕ベンズオキセ
ピノ〔５，４−ｂ〕−１，４−オキサジン； （4a，11b）−４−（２−フラニルメチル）−３，
４，4a，５，６，11b−ヘキサヒドロ−９−プロ
ピル−2H−〔１〕ベンズオキセピノ〔５，４−
ｂ〕−１，４−オキサジン； （4a，11b）−４−ジメチルアミノエチル−３，
４，4a，５，６，11b−ヘキサヒドロ−８，９−
ジエチル−2H−〔１〕ベンズオキセピノ〔５，４
−ｂ〕−１，４−オキサジン； （4a，11b）−４−シクロプロピルメチル−３，
４，4a，５，６，11b−ヘキサヒドロ−2H−〔１〕
ベンズオキセピノ〔５，４−ｂ〕−１，４−オキ
サジン； （4a，11b）−３，４，4a，５，６，11b−ヘキ
サヒドロ−８，９−ジクロロ−４−（２−メチル
プロピル）−2H−〔１〕ベンズオキセピノ〔５，
４−ｂ〕−１，４−オキサジン。 上記化合物はシス又はトランス配置のいずれか
である。 式（）の新規な（4a，11b）−３，４，4a，
５，６，11b−ヘキサヒドロ−2H−〔１〕−ベンズ
オキセピノ〔５，４−ｂ〕−１，４−オキサジン
類は次の反応式に説明されるように容易に製造出
来る。記号、Ｒ、R1及びR2は上に定義した通り
である。 このように置換４−アミノ−２，３，４，５−
テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−５−オー
ル（）をトリエチルアミンの様なトリアルキル
アミンの存在下にクロロアセチルクロライドでア
シル化して対応する置換2′−クロロ−Ｎ−（２，
３，４，５−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−１
−ベンズオキセピン−４−イル）アセトアミド
（）を生成することが出来る。アシル化はクロ
ロホルム又は塩化メチレンなどの不活性のハロゲ
ン化溶媒中で約10゜〜約30゜の範囲の温度で実施出
来る。 クロロアセトアミドアルコール（）は水性ア
ルコール溶液中の強アルカリで環化出来る。より
詳しくは環化は水酸化ナトリウムのイソプロパノ
ール又は水性イソプロパノール中の濃度液（50
％）を使用して室温で８〜24時間で起こる。 その様にして得た置換（4a，11b）−4a，５，
６，11b−テトラヒドロ−2H−〔１〕−ベンズオキ
セピノ〔５，４−ｂ〕−１，４−オキサジン−３
−（4H）オン（）は不活性有機溶媒中の水素化
物試薬又はジボレートを使用して還元される。よ
り詳しくは、水素化リチウムアルミニウムをテト
ラヒドロフラン又はジエチルエーテルなどの還流
溶媒中で約３〜12時間使用してうまく行うことが
出来る。上の式（）で記号R2が水素を表わす
ときには、置換（4a，11b）−３，４，4a，５，
６，11b−ヘキサヒドロ−2H−〔１〕ベンズオキ
セピノ〔５，４−ｂ〕−１，４−オキサジン（）
が得られる。 別の方法としては、上の式（）で記号R2が
水素以外であるとき、生じる置換（4a，11b）−
３，４，4a，５，６，11b−ヘキサヒドロ−2H−
〔１〕−ベンズオキセピノ−〔５，４−ｂ〕−１，４
−オキサジン（）は酸塩化物又は酸無水物でト
リアルキルアミンの存在下に都合よくアシル化さ
れる。アシル化は再びクロロホルム又は塩化メチ
レンなどの不活性ハロゲン化溶媒の存在下に実施
され、対応する置換−Ｎ−アシル−（4a，11b）−
３，４，4a，５，６，11b−ヘキサヒドロ−2H−
〔１〕ベンズオキセピノ〔５，４−ｂ〕−１，４−
オキサジン（）を与える。 これらのＮ−アシル−2H−〔１〕ベンズオキセ
ピノ〔５，４−ｂ〕−１，４−オキサジン（）
の水素化物又はジボレート試薬を使用する還元は
所望の（4a，11d）−３，４，4a，５，６，11b−
ヘキサヒドロ−2H−〔１〕ベンズオキセピノ
〔５，４−ｂ〕−１，４−オキサジン（）を与
え、ここで記号R2は水素以外のものである。よ
り詳しくは水素化リチウムアルミニウムはテトラ
ヒドロフラン又はジエチルエーテルなどの不活性
の還流溶媒中で約３〜12時間使用するのが都合よ
い。 別の方法としては、記号R2がメチル基を表す
ときは、反応経路の最終段階でＮ−アシル誘導体
のかわりにＮ−カルボン酸エステルを還元するの
が好ましいかもしれない。従つて、置換（4a，
11b）−３，４，4a，５，６，11b−ヘキサヒドロ
−2H−〔１〕ベンズオキセピノ−〔５，４−ｂ〕−
１，４−オキサジン（）はトリアルキルアミン
及びクロロホルムが塩化メチレン等の溶媒の存在
下でアルキルクロロホルメートと反応され、対応
する置換（4a，11b）−３，４，4a，５，６，11b
−ヘキサヒドロ−４−カルボアルコキシ−2H−
〔１〕ベンズオキセピノ〔５，４−ｂ〕−１，４−
オキサジン誘導体（）一般式 を与える。 Ｎ−アシル−（4a，11b）−３，４，4a，５，
６，11b−ヘキサヒドロ−2H−〔１〕ベンズオキ
セピノ〔５，４−ｂ〕−１，４−オキサジン（）
の還元に対する手順と本質的に同じ手順を使つ
て、この４−カルボアルコキシ誘導体を水素化物
又はジボレート試薬で還元すると所望の４−メチ
ル誘導体を与える。 中間体の４−アミノ−２，３，４，５−テトラ
ヒドロベンズオキセピン−５−オール化合物
（）がそのシス又はトランス幾何異性体形で存
在出来、各々がジアステレオマー塩形成によるな
どして技術で知られた方法によつて個々のエナン
チオマーに分離できるエナンチオマー混合物であ
ることに注目すべきである。別法として、各エナ
ンチオマーは光学的に純粋な出発物質から合成す
ることが出来る。すべてその様な異性体は本明細
書で包含されるが、本明細書を通じて、本発明の
化合物（）の最終用途の点からトランス異性体
を使用するのが好ましい。 出発物質として有用な置換４−アミノ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピ
ン−５−オール化合物（）は既知の化合物であ
るか、又は次の反応式に従つて既知のフエノール
又は置換フエノールから容易に製造出来る化合物
である。 従つてフエノール又は置換フエノール（）は
対応するナトリウムフエノラートをやや過剰のブ
チロラクトンと約150〜155℃の温度で加熱するこ
とによつて対応するフエニルオキシ酪酸（）に
変換される。これらのフエニルオキシ酪酸は約55
〜100℃の温度でポリ燐酸と加熱することによつ
て環化し、対応する２，３，４，５−テトラヒド
ロ−１−ベンズオキセピン−５−オン（XI）を生
成することが出来る。その様にして得た２，３，
４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−
５−オン（XI）はエタノール中のナトリウムエト
キシド溶液に溶解され、氷浴温度でイソアミルニ
トリルで処理されて２，３，４，５−テトラヒド
ロ−１−ベンズオキセピン−４，５−ジオン−４
−オキシム（XII）を生成する。 このやり方で得たオキシムケトン（XII）は酢
酸／無水酢酸混合物中で約50〜65℃の温度で亜鉛
末で還元出来、対応する２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−４−アセトアミド−１−ベンズオキセピ
ン−５−オン（）を生成する。これらの化合
物をエタノール中の水素化ホウ素ナトリウムによ
つて更に約10〜30℃の範囲の温度で還元すると対
応するシス−及びトランス−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−４−アセトアミド−１−ベンズオキ
セピン−５−オール（）の混合物の生成を生
じる。この混合物を酢酸エチル又はアセトニトリ
ルなどの溶媒から再結晶すると所望のトランス異
性体の単離を生じる。エタノール中の還流してい
る水酸化ナトリウム水溶液によつてこれらの異性
体（）を加水分解すると本発明の化合物の調
製の出発物質として有用な所望の４−アミノ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキ
セピン−５−オール（）のシス又はトランス
（又はそれらの混合物）異性体を与える。 本発明の化合物はいわゆるモルフイン誘導スト
ラウブの尾に対するそれらの拮抗性によつて実証
される骨格筋の緊張を減少する（ケーオーエリス
及びジエーエフー カ−ペンター、ニユーロフア
ーマコロジー、13、211〜14（1974）。更に本発明
の化合物は有用な筋肉弛緩活性を有し、これらの
化合物の異なる活性に従つて適当な投与量の調節
に十分配慮して、ジアゼパム又はメフエネシンな
どの既知の筋肉弛緩剤と同じ方法で温血動物を処
置するのに使用することが出来る。 更に本発明の化合物は、ビーエーホイツトル、
Brit.J.Pharmacol.22、2246（1964）に記載される
ように鎮痛活性に対する「苦悶症候」試験によつ
て測定される温血動物中の痛みを直すのに有用で
あることがわかつている。 筋肉弛緩剤又は鎮痛剤としての最終用途に於て
は最も好ましくは化合物はトランス異性体形で使
用されるが、好ましい形態の投与がシス形のどん
なものもないことが必須というわけではない。 本明細書で温血動物という用語はマウス、ラツ
ト、モルモツト、うさぎ、いたち、猫、犬、牛、
馬、人を含む霊長類を含む。 化合物投与は静脈内、筋肉内又は腹腔内注射な
どによる非経口経路によつて実施出来る。別の方
法としては、本明細書に開示の化合物は経口投与
によつて腸管に導入出来、そこで血液の流れに吸
収される。別の方法としては、これらの化合物は
化合物を必要とする哺乳類にスプレーの形態で薬
物の溶液を吸収するなど気管内投与によつて導入
される。 有効筋肉弛緩又は鎮痛量は必要とする患者の骨
格筋の緊張を減少し、又は鎮痛応答をなすに十分
な薬物量である。使用される化合物の個々の量は
投与の方法や頻度、使用される化合物又は個々の
製薬上受け入れられる塩、並びに処置さるべき高
血圧の程度のほか処理されるべき哺乳類の寸法、
種類、性、及び年令などの種々の要因に依存して
広く変化する。特定の場合には投与されるべき投
与量は慣用の範囲割出し技術例えば種々の投与水
準に於ける血圧減少の追跡によつて決定出来る。 本明細書に記載した化合物は約３mgないし約
3000mgの範囲に2H−〔１〕ベンズオキセピノ
〔５，４−ｂ〕−１，４−オキサジン誘導体の投与
量で投与出来、１日１〜４回投与出来る。より詳
しくは、動物体重キログラム当たり約１ないし約
20ミリグラム経口投与量を使用することが出来
る。動物体重キログラム当たり約0.1mgないし約
10ミリグラムのやや低い非経口投与量を都合よく
使用することが出来る。 単位投与形の本発明の化合物を投与するのが一
般に望ましい。単位投与形は約１〜500mgの活性
成分、好ましくは５〜150mgの活性成分を含有出
来、１月１又はそれ以上の回数とることが出来
る。経口投与に適した投薬単位には錠剤、カプセ
ル剤、ロゼンジ剤、エリキシル、シロツプなどが
含まれる。 活性化合物は慣用の手順によつて、又はタイミ
ングをあわせた放出カプセルとして、又はこの技
術に熟達した者に良く知られた技術を使つた錠剤
処方として処方出来る。迅速な作用が望まれると
きは、活性成分は注射可能な組成物、スプレー、
又は吸引療法のためのエロゾルとして処方出来
る。 本発明の実施に於て、活性成分は約５〜約90重
量パーセントの投与が求められている粒状の2H
−〔１〕−ベンズオキセピノ−〔５，４−ｂ〕−１，
４−オキサジン又は製薬上受け入れられるその塩
を製薬担体と組み合わせて含む組成物として処方
されるのが好ましい。 製薬担体という用語は無毒性で製薬組成物の処
方中に有用なこの技術で知られている製薬賦形剤
である。その様な組成物は錠剤、カプセル剤、ロ
ゼンジ、トローチ、座薬、エルキシル、シロツ
プ、エマルジヨン、分散液、水和及び泡立て粉
末、滅菌注射組成物及びスプレー用溶液の調製で
この技術分野で知られている技術をつかつて調製
出来、望まれる組成の個々の形式の調製で有用で
あることが知られている適当な賦形薬を含み得
る。 適当な製薬担体及び処方技術はレミントンズフ
アーマスーテイカル サイエンス16版（1980）メ
ルク パブリツシング カンパニー ペンシルバ
ニア州イースト、などの標準テキストに記載され
ている。 次の実施例は本発明を更に説明するが、いかよ
うにも本発明を限定するものとは解釈されるべき
でない。 実施例 １ トランス−（4a，11b）−３，４，4a，５，６，
11b−ヘキサヒドロ−2H−〔１〕ベンズオキセ
ピノ〔５，４−ｂ〕−１，４−オキサジン塩酸
塩 400mlのクロロホルム中の8.07ｇのトランス−
４−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１
−ベンズオキセピン−５−オール及び９mlのトリ
エチルアミンの溶液を50mlのクロロホルム中の
5.58mgのクロロアセチルクロライドの溶液をゆつ
くり加える。混合物を室温で一夜放置し、希塩酸
溶液で洗い、硫酸マグネシウムの床を通してろ過
する。ろ液の蒸発及びトルエンからの残渣の再結
晶化により8.43ｇのトランス−2′−クロロ−Ｎ−
（２，３，４，５−テトラヒドロ−５−ヒドロキ
シ−１−ベンズオキセピン−４−イル）アセトア
ミドを生成する。 これは融点141〜４℃を有する。 460mlのイソプロパノール中に溶解した8.3ｇの
上のアミドの溶液を7.2ｇを50％水酸化ナトリウ
ム水溶液で処理して、混合物を室温で一夜撹拌す
る。溶媒を濃縮し、水で希釈する。生成する不溶
物をろ過して除き、アセトニトリルで再結晶する
と4.31ｇのトランス−（4a，11b）−4a，５，６，
11b−テトラヒドロ−2H−〔１〕ベンズオキセピ
ノ〔５，４−ｂ〕−１，４−オキサジン−３（4H）
オンを生成する。 これは融点246〜８℃を有する。 100mlのテトラヒドロフラン中の1.5ｇの水素化
リチウムアルミニウムの懸濁液に滴下により4.18
ｇの（4a，11b）−4a，５，６，11b−テトラヒド
ロ−2H−〔１〕ベンズオキセピノ−〔５，４−ｂ〕
−１，４−オキサジン−３（4H）オンを加える。
混合物を５時間還流し、氷中で冷やし、過剰の水
素化物を６mlの10％水酸化ナトリウム溶液添加に
よつて分解する。生じる混合物を一夜撹拌し、固
体をろ過して除き、溶媒を蒸発により除く。残留
物をエーテル中に溶解し、エーテル性の塩化水素
で処理する。沈殿する表題化合物をメタノール／
アセトニトリル溶液から再結晶して2.69ｇの物質
を生成する。 これは融点259〜60℃を有する。 本質的に同じ手順に従うが、次のトランス−４
−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−
ベンズオキセピン−５−オールをかえて、次の以
下に示す生成物を生成する。
【表】 実施例 ２ トランス−（4a，11b）−３，４，4a，５，６，
11b−ヘキサヒドロ−４−メチル−2H−〔１〕
ベンズオキセピノ〔５，４−ｂ〕−１，４−オ
キサジンマレエート 前の実施例で製造した（4a，11b）−３，４，
4a，５，６，11b−ヘキサヒドロ−2H−〔１〕ベ
ンズオキセピノ〔５，４−ｂ〕−１，４−オキサ
ジン、3.0mlのトリエチルアミン及び25mlの塩化
メチレンの混合物を撹拌し、25mlの塩化メチレン
中に溶解した1.0mlのエチルクロロホルメートの
溶液をこれに滴下する。混合物を一夜撹拌し、希
塩酸溶液で洗い、その後飽和塩化ナトリウムで洗
い、硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒を蒸発
して、残留物を25mlのテトラヒドロフラン中に溶
解する。 この溶液を50mlのテトラヒドロフラン中の1.0
ｇの水素化リチウムアルミニウムの懸濁液に滴下
し加える。生じる混合物を６時間還流し、氷浴中
で冷却し、過剰の水素化物を水酸化ナトリウムの
10％水溶液4.0mlを注意深く添加することによつ
て分解する。混合物を一夜撹拌しろ過し、ろ液を
蒸発乾固する。残留物をエーテル中に溶解し、マ
レイン酸のエーテル溶液で処理してマレエート塩
を生成する。この塩をメタノール／酢酸エチル混
合物から再結晶化すると化合物、トランス−
（4a，11b）−３，４，4a，５，６，11b−ヘキサ
ヒドロ−４−メチル−2H−〔１〕ベンズオキセピ
ノ〔５，４−ｂ〕−１，４−オキサジンマレエー
トを生成する。 このものは融点153〜４℃を有する。 本質的に同じ手順に従うが上のトランス−
（4a，11b）−３，４，4a，５，６，11b−ヘキサ
ヒドロ−2H−〔１〕ベンズオキセピノ−〔５，４
−ｂ〕−１，４−オキサジンのかわりにトランス
−（4a，11b）−10−クロロ−３，４，4a，５，
６，11b−ヘキサヒドロ−2H−〔１〕ベンズオキ
セピノ〔５，４−ｂ〕−１，４−オキサジンに替
えて、トランス−（4a，11b）−10−クロロ−３，
４，4a，５，６，11b−ヘキサヒドロ−４−メチ
ル−2H−〔１〕ベンズオキセピノ〔５，４−ｂ〕
−１，４−オキサジンマレエートを生成する。 これは融点142〜３℃を有する。 実施例 ３ トランス−（4a，11b）−３，４，4a，５，６，
11b−ヘキサヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−2H−
〔１〕ベンズオキセピノ〔５，４−ｂ〕−１，４
−オキサジン−４−エタナミンマレエート 実施例１の手順に従つて製造したトランス−
（4a，11b）−３，４，4a，５，６，11b−ヘキサ
ヒドロ−2H−〔１〕ベンズオキセピノ−〔５，４
−ｂ〕−１，４−オキサジン塩酸塩1.21ｇと、ト
リエチルアミン1.65mlの塩化メチレン25ml中の溶
液を10mlの塩化メチレン中に溶解された0.70mlの
クロロアセチルクロライドの溶液で滴下処理す
る。反応混合物を一夜室温で撹拌し、続いて水洗
し、水酸化ナトリウム希溶液で洗い、最後に塩化
ナトリウム飽和溶液で洗う。反応混合物を無水硫
酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固して1.44ｇ
のトランス−Ｎ−クロロアセチル−（4a，11b）−
３，４，4a，５，６，11b−ヘキサヒドロ−2H−
〔１〕−ベンズオキセピノ〔５，４−ｂ〕−１，４
−オキサジンを得る。 上のＮ−クロロアセチル誘導体を1.5ｇのジメ
チルアミンを含有する50mlのエタノール中に溶解
し、溶液をおよそ４時間還流する。反応混合物を
蒸発乾固し、残留物をエーテルでとりあげる。エ
ーテル溶液を水洗し、飽和塩水溶液で洗い、無水
硫酸マグネシウム上で乾燥する。エーテル性塩化
水素で乾燥溶液を処理すると塩酸塩としてＮ−ジ
メチルアミノアセチル誘導体を生成する。 50mlのテトラヒドロフラン中の1.0ｇの水素化
リチウムアルミニウムの撹拌した懸濁液にＮ−ジ
メチルアミノアセチル誘導体の上記塩酸塩を少量
づつ加える。混合物をアルゴンの不活性雰囲気下
で２時間還流し、氷浴中で冷却し、1.5mlの水の
添加によつて注意深く分解する。混合物を一夜撹
拌し、ろ過して、ろ液を蒸発乾固する。残留物を
エーテル中に溶解し、エーテル中のマレイン酸溶
液で処理してマレエート塩を生成する。この塩を
メタノール／酢酸エチル混合物から再結晶する
と、化合物トランス−（4a，11b）−３，４，4a，
５，６，11b−ヘキサヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル
−2H−〔１〕ベンズオキセピノ〔５，４−ｂ〕−
１，４−オキサジン−４−エタナミンをマレエー
ト塩として生成する。 これは融点116〜121℃を有する。 実施例 ４ トランス−（4a，11b）−４−エチル−３，４，
4a，５，６，11b−ヘキサヒドロ−2H−〔１〕
ベンズオキセピノ〔５，４−ｂ〕−１，４−オ
キサジン 実施例１に従つて製造した2.41ｇのトランス−
（4a，11b）−３，４，4a，５，６，11b−ヘキサ
ヒドロ−2H−〔１〕ベンズオキセピノ〔５，４−
ｂ〕−１，４−オキサジンと3.5mlのトリエチルア
ミンの50mlの塩化メチレン中に溶解した撹拌溶液
に、25mlの塩化メチレン中に溶解された0.85mlの
塩化アセチルの溶液を加える。混合物を一夜撹拌
し、希塩酸溶液で洗い、無水硫酸マグネシウム上
で乾燥する。揮発物を蒸発により除き、油を残
し、これは化合物トランス−（4a，11b）−アセチ
ル−３，４，4a，５，６，11b−ヘキサヒドロ−
2H−〔１〕−ベンズオキセピノ〔５，４−ｂ〕−
１，４−オキサジンを生成する。 これは融点97〜８℃を有する。 15mlのテトラヒドロフラン中に溶解した1.38ｇ
のこの４−アセチル誘導体に滴下により25mlのテ
トラヒドロフラン中の0.44ｇの水素化リチウムア
ルミニウムの懸濁液を加える。反応混合物を約５
時間還流し、氷中で冷却し、1.2mlの10％水酸化
ナトリウム水溶液を使つて注意深く分解し、一夜
撹拌する。反応混合物をろ過し、溶媒を真空中で
蒸発して油とし、これを真空蒸留すると1.13ｇの
トランス−（4a，11b）−４−エチル−３，４，
4a，５，６，11b−ヘキサヒドロ−2H−〔１〕ベ
ンズオキセピノ〔５，４−ｂ〕−１，４−オキサ
ジンを油として生成する。 これは沸点110〜15℃／0.1mmHgを有する。 本質的に同じ手順に従うが、上の塩化アセチル
のかわりに次の塩化アシルを使つて次の生成物及
び／又はその塩を示されているように生じる。
【表】 実施例 ５ シス及びトランス−４−アミノ−２，３，４，
５−テトラヒドロベンズオキセピン−５−オー
ル 60mlのエタノール中の43.84ｇ（0.2M）の４−
アセトアミド−２，３−ジヒドロベンズオキセピ
ン−５（4H）オンの撹拌された懸濁液を氷中で冷
却し、10ｇの水素化ホウ素ナトリウムを滴下す
る。５時間後溶媒を除き、残渣を800mlの水中に
溶解する。CHCl3で抽出すると油としてシス及び
トランス−４−アセトアミド−２，３，４，５−
テトラヒドロベンズオキセピン−５−オールを与
える。 上の油（10.76ｇ）、25ｇの50％水酸化ナトリウ
ム、及び50mlのエタノールの混合物を５時間還流
し、冷却して水で400mlに希釈する。一夜放置す
るとトランス−４−アミノ−２，３，４，５−テ
トラヒドロベンズオキセピン−５−オールが沈殿
した。 融点は144〜146℃である。 分析試料をトルエンから再結晶した。融点146
〜148℃ ろ液を濃縮すると粗製のシス−４−アミノ−
２，３，４，５−テトラヒドロベンズオキセピン
−５−オールを与える。酢酸エチルから数回再結
晶すると純粋なシスアミノアルコールを与える。
この融点は136〜138℃である。 実施例 ６ 4a，５，６，11b−テトロヒドロ−（4a，11b）
−2H〔１〕ベンズオキセピノ〔５，４−ｂ〕−
１，４−オキサジン−３（4H）オン 200mlの塩化メチレン中の0.1Mのシス−４−ア
ミノ−２，３，４，５−テトラヒドロベンズオキ
セピン−５−オール及び0.11Mのトリエチルアミ
ンの溶液を氷中で冷却し、50mlの塩化メチレン中
の0.1Mのクロロアセチルクロライドを滴下して
加える。室温で一夜撹拌後、溶液を希塩酸で抽出
して溶媒を蒸発する。残留物を250mlのイソプロ
パノールと共に撹拌し、水酸化ナトリウム（50％
水溶液として２当量）を加える。混合物を一夜撹
拌し、濃縮して水希釈し表題化合物を与える。酢
酸エチルから再結晶した分析試料は融点156−
164゜を有する。 実施例 ７ ３，４，4a，５，６，11b−ヘキサヒドロ
（4a，11b）2H〔１〕ベンズオキセピノ〔５，
4b〕−１，４−オキサジンマレエート 4a，５，６，11b−テトラヒドロ（4a，11b）−
2H〔１〕ベンズオキセピノ〔５，4b〕−１，４−
オキサジン−３（4H）オン（0.01モル）を溶液ろ
うとから100mlの乾燥テトラヒドロフラン中の
0.005Mの水素化リチウムアルミニウムの懸濁液
に加える。混合物を５時間還流し、氷中で冷却
し、15％NaOHで分解する。一夜撹拌後、混合
物をろ過して溶液をろ液から除く。残留物をエー
テル中に溶解し、エーテル中のマレイン酸の溶液
で処理して表題化合物を与える。分析試料を酢酸
エチルから再結晶する。その融点は197〜198゜（分
解）である。 実施例 ８ ４−エチル−３，４，4a，５，６，11b−ヘキ
サヒドロ（4a，11b）2H〔１〕ベンズオキセピ
ノ−〔５，４−ｂ〕−１，４−オキサジン 25mlの塩化メチレン中の0.01Mの３，４，4a，
５，６，11b−ヘキサヒドロ−（4a，11b）2H
〔１〕ベンズオキセピノ〔５，４−ｂ〕−１，４−
オキサジン及び0.11Mのトリエチルアミンの溶液
を氷中で冷やし、10mlの塩化メチレン中の0.01M
の塩化アセチルで滴下処理する。室温で一夜撹拌
後、溶液を希塩酸で抽出し、硫酸マグネシウム上
で乾燥する。溶媒を蒸発すると油を残し、これを
10mlの乾燥テトラヒドロフラン中に溶解し、この
溶液を25mlのテトラヒドロフラン中の0.01Mの水
素化リチウムアルミニウムの懸濁液に滴化する。
５時間還流後、混合物を氷中で冷却し、15％水酸
化ナトリウムで分解する。一夜撹拌後、固体をろ
過し、溶媒をろ液から除く。残留物を110〜
116゜／0.2mmでクーゲルロア蒸留すると油として
表題化合物を与える。 同様に前の技術を使用して前記の特定して述べ
た化合物又は式によつて包含する任意の化合物
に対して混合物のシス又はシス−トランスが得ら
れる。 実施例 ９ 錠剤処方の調整 経口使用のための各々125mgの（4a，11b）−
３，４，4a，５，６，11b−ヘキサヒドロ−2H−
〔１〕ベンズオキセピノ〔５，４−ｂ〕−１，４−
オキサジン塩酸塩を含有する1000錠は次の処方に
従つて製造される。 成 分 Gm (a) （4a，11b）−３，４，4a，５，６，11b−ヘ
キサヒドロ−2H−〔１〕−ベンズオキセピノ
〔５，４−ｂ〕−１，４−オキサジン塩酸塩 125 (b) ジカルシウムホスフエート 150 (c) メチルセルロース、U.S.P.（15cps） 6.5 (d) 滑石 20 (e) ステアリン酸カルシウム 2.5 （4a，11b）−３，４，4a，５，６，11b−ヘキ
サヒドロ−2H−〔１〕ベンズオキセピノ〔５，４
−ｂ〕−１，４−オキサジン塩酸塩及びジカルシ
ウムホスフエートを十分に混合し、メチルセルロ
ースの7.5％水溶液で顆粒化し、８番篩に通して
注意深く乾燥する。乾燥した顆粒を12番篩に通
し、滑石及びステアリン酸カルシウムと混合し、
錠剤に圧縮した。 実施例 10 カプセル処方の調製 各々が200mgの（4a，11b）−３，４，4a，５，
６，11b−ヘキサヒドロ−４−メチル−2H−〔１〕
ベンズオキセピノ〔５，４−ｂ〕−１，４−オキ
サジンマレエートを含有する経口使用のための
1000個の２片硬質ゼラチンカプセルを次の成分か
ら調製する。 成 分 Gm (a) （4a，11b）−３，４，4a，５，６，11b−ヘ
キサヒドロ−４−メチル−2H−〔１〕−ベンズ
オキセピノ〔５，４−ｂ〕−１，４−オキサジ
ンマレエート 200 (b) 乳糖U.S.P. 100 (c) 殿粉U.S.P. 10 (d) 滑石U.S.P. ５ (e) ステアリン酸カルシウム １ 微粉末化した材料を均一に分散するまで混合物
し適当寸法の硬質殻のゼラチンカプセル中に充た
す。 上の処方が顆粒化、スラグ化、又はカプセルが
形成される回転ダイ又はプレート型中に直接圧縮
される同じようなやり方で一片の軟質ゼラチンカ
プセルを製造出来る。別の方法としては、上の賦
形薬を省略し、活性成分をカプセル中に直接粉末
として分散出来る。 実施例 11 次の実施例は本発明の化合物で得られる筋肉弛
緩活性を説明する。 モルフイン誘導ストラウブ尾の拮抗 モルフイン投与に続くマウスの尾（ストラウブ
尾）の特徴は仙尾骨筋の背の筋肉の持続的中枢媒
介リフラツクス収縮によるものである。各試験に
５〜10匹のマウスを使い計量（18〜30グラム）し
て注射２〜３分前にパイレツクスガラス観察室に
入れる。動物を試験化合物で、ロトロツド
（Rotorod）試験（致死能力の減少）から得た
ED50に基づいて約10ml／Kgの対数投与率で処理
した。15分後硫酸モルフインの望ましい投与量約
10ml／Kgが皮下注射されマウスはストラウブ尾の
存否＜90゜又はそれ以上の尾のもち上げとして定
義）につきモルフイン投与に続き30分の期間観察
する。 致死能力の減少 キナード及びカールJ.Pharmacol.Exp.
Therap.121、354（1957）の方法に従つて、10匹
のマウス群を120秒水平回転棒（15回転／分のロ
トロツド）上に届まる能力につき予備選択する。
マウスを試験化合物投与し、種々の時間試験す
る。120秒の薬物抑制前時間からのロトロツド上
の平均時間の変化パーセントを各群について計算
する。これらのデーターを95％の信頼限界及び傾
斜をもつてED50の評価をするために線形の回帰
プログラムを使用してコンピユーターで分析す
る。ED50はロトロツド上での平均時間50％減少
を生じる化合物投与量として定義される。 結 果
【表】 レエート
＊ トランス異性体 (i.p＝腹腔内)
実施例 12 次の実施例は本発明の化合物で得られる鎮痛活
性を説明する。 ５〜10匹のマウス群に望まれる経路から（しか
し腹腔内ではない）試験化合物の１又はそれ以上
の投与をする。選ばれた時間にマウスに酢酸を
0.4ml（0.25％ｖ／ｖ溶液）腹腔内（i.p.）投与す
る。５分後、マウスを15分観察して身もだえ（腹
の苦悶）の外観を測定し、各マウスの身もだえ数
を決定する。 15分の観察期間に身もだえをしないマウスで鎮
痛が有意と考える。ED50測定には10匹のマウス
群中で４又はそれ以上の化合物投与を試験した。
次の鎮痛活性ED50を観察測定した。
【表】 ＊ トランス異性体

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ シス及びトランス異性体、エナンチオマー形
    を含めた式 を有する（4a，11b）−３，４，4a，５，６，11b
    −ヘキサヒドロ−2H−〔１〕ベンズオキセピノ
    〔５，４−ｂ〕−１，４−オキサジン、及び製薬学
    的に受け入れられるその塩（式中Ｒ及びR1は
    各々水素、フルオロ、クロロ及び低級アルキルで
    あり、 R2は水素、低級アルキル、フエニル低級アル
    キル、低級アルコキシ低級アルキル、シクロプロ
    ピルメチル、２−フラニルメチル、及びR3とR4
    が各各水素又は低級アルキルである低級アルキル
    【式】からなる群から選ばれる。）。 ２ R2が水素である特許請求の範囲第１項の化
    合物。 ３ R2が低級アルキルである特許請求の範囲第
    １項の化合物。 ４ ＲとR1が水素である特許請求の範囲第１項
    による化合物。 ５ トランス（4a，11b）−３，４，4a，５，６，
    11b−ヘキサヒドロ−2H−〔１〕ベンズオキセピ
    ノ〔５，４−ｂ〕−１，４オキサジン及びその製
    薬上受け入れられる塩である特許請求の範囲第１
    項の化合物。 ６ トランス（4a，11b）−３，４，4a，５，６，
    11b−ヘキサヒドロ−４−メチル−2H−〔１〕ベ
    ンゾキセピノ〔５，４−ｂ〕−１，４−オキサジ
    ン及びその製薬上受け入れられる塩である第１項
    の化合物。 ７ トランス（4a，11b）−３，４，4a，５，６，
    11b−ヘキサヒドロ−４−（フエニルメチル）−2H
    −〔１〕ベンズオキセピノ〔５，４−ｂ〕−１，４
    −オキサジン及びその製薬上受け入れられる塩で
    ある第１項の化合物。 ８ 式 の（4a，11b）−３，４，4a，５，６，11b−ヘキ
    サヒドロ−2H−〔１〕ベンズオキセピノ〔５，４
    −ｂ〕−１，４−オキサジン（式中ＲとR1は各々
    水素、フルオロ、クロロ、及び低級アルキルから
    選ばれR2は水素、低級アルキル、フエニル低級
    アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、シクロ
    プロピルメチル、２−フラニルメチル及びR3と
    R4が各々水素又は低級アルキルである低級アル
    キル【式】からなる群から選ばれる）の製法 に於て、 (1) 式 （式中Ｒ及びR1は上に定義の通り）を有する
    ４−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
    １−ベンズオキセピン−５オールをクロロアセ
    チルクロライドと反応させて2′−クロロ−Ｎ−
    （２，３，４，５−テトラヒドロ−５−ヒドロ
    キシ−１−ベンズオキセピン−４−イル）アセ
    トアミドを製造し (2) 上記アセトアミを水酸化ナトリウムで環化し
    て式 を有する（4a，11b）−4a，５，６，11b−テト
    ラヒドロ−2H−〔１〕ベンズオキセピノ〔５，
    ４−ｂ〕−１，４−オキサジン−３（4H）オン
    を製造し、 (3) 上記１，４−オキサジン−３（4H）オンを還
    元し式 を有する（4a，11b）−３，４，4a，５，６，
    11b−ヘキサヒドロ−2H−〔１〕ベンズオキセ
    ピノ〔５，４−ｂ〕−１，４−オキサジンを製
    造し、 (4) 上記ベンズオキセピノ〔５，４−ｂ〕−１，
    ４−オキサジンを酸塩化物又は酸無水物でアシ
    ル化して式 を有するＮ−アシル−（4a，11b）−３，４，
    4a，５，６，11b−ヘキサヒドロ−2H−〔１〕
    ベンズオキセピノ〔５，４−ｂ〕−１，４−オ
    キサジンを製造し、 (5) 上記Ｎ−アシル−ベンズオキセピノ〔５，４
    −ｂ〕−１，４−オキサジンを還元して所望の
    （4a，11b）−３，４，4a，５，６，11b−ヘキ
    サヒドロ−2H−〔１〕ベンズオキセピノ〔５，
    ４−ｂ〕−１，４−オキサジンをそこから回収
    することからなる方法。
JP2530784A 1983-02-15 1984-02-15 ２Ｈ−〔１〕ベンズオキセピノ〔５，４−ｂ〕−１，４−オキサジン誘導体 Granted JPS59155387A (ja)

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