JPS59155387A - ２Ｈ−〔１〕ベンズオキセピノ〔５，４−ｂ〕−１，４−オキサジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はフェニル環又はアミン窒素原子で置換されうる
２　Ｈ−（１）ベンズオキセピノ（：　５，４−ｂ　）
−１，４−オキサジン誘導体に関する。より詳しくは本
発明は次の一般式 （１） （式中Ｒ）：Ｒ２Ｉｄ各々水素、フルオロ、クロロ及び
低級アルキルからなる群から選ばれ、Ｒ２は水素、低級
アルキル、フェニル低級アルキル、低級アルコキシ低級
アルキル、シクロプロピルメチル、２−フラニルメチル
、及び現とＲ，が各々水素又は低から選ばれるものであ
る）を有する、シス及びトラン１ス（４’ａ　、ｌｌｂ
　）　−３，４，４ａ、５，６．１１　ｂ−へキサヒド
ロ−２Ｈ（１）ベンズオキセピノ（５，４−ｂ）−１，
４−オキサジン誘導体、及びその製薬上受は入れられる
塩に関するものである。これらの誘導体は有用な鎮痛活
性及び筋肉弛緩活性を有している。

本発明はこれらの誘導体が良好な収率で都合よく製造出
来る方法を更に開示している。

上の一般式＋１）かられかるように、ベンズオキセピノ
部分のパフ４１４１部分は記号ＲとＲユによって示され
るように置換されているか又は非置換である。置換され
ているときけ、種々の置換基はベンゼノイド部分の四つ
の位置叩ち、８．９．１０又け１１の任意の一つに位置
出来る。本発明の範囲内にあるものとして包含される種
々の置換基にはフルオロ、クロロ、及び（低級アルキル
基の単種又は組み合せが含まれる。

更に環の窒素原子は記号−で示されるように置換されて
いても非置換のままであってもよい。本発明の範囲内に
含まれる記号−の種々の置換基は低級アルキル、フェニ
ル低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、シクロ
プロぎルメチル２−／に フラニルメチル、低級アルキル−Ｎ　基及び当校＼ 玉 術で知られている同等物である。記号式及び＆は水素又
は低級アルキル基を表わし、Ｎ−低級アルキル又はＮ、
Ｎ−ジ低級アルキル置換されたもののいずれかであシ得
る。Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキル基は同じ低級アルキル基で
置換されるか又は混合低級アルキル基で置換されてもよ
い。

本明縄書で使用する低級アルキルという用語は１〜４個
の炭素啄′子を有する単軸な低級アルキル基例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロ２ル、ブチル、インブ
チル、又はｔ−ブチル基である。フェニル低級゛アルキ
ルという表現け１，４−オキサジ環窒素が低級アルキル
基で置換されていて、これがフェニル基で終っているも
の例えばベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、フ
ェニルブチル等である。

低級アルコキシ低級アルキルという用語け１，４−オキ
サジン環窒素が低級アルキル基で置換されていて、これ
が低級アルキルエーテルで終っているもの、例えば２−
メトキシエチル、３−エトキシソロビル、及び４−プロ
ポキシブチル基を表わす。

４ 用語は１，４−オキサジ環窒素に結合していて、第１級
、第２級又は第３級アミンのいずれかで終っている低級
アルキル基である。その様な基の例は、エタナミン、２
−プロパナミン、Ｎ−エチル−エタナミン、Ｎ、Ｎ　−
ジメチル−エタナミン、又１ｄＮ−メチルーＮ−プロピ
ル−３−プロノｑナミン基である。

與薬上受は入れられる塩という用語ｊｄ本発明の目的に
対し、上記アミンに等しい無毒性の有機又は無機の酸付
加塩をさす。適当な塩を形成する代表的な無機酸は塩酸
、島化水素酸、硫酸及び燐酸、並びに酸金属塩例えばオ
ルト燐酸１水素す）　ＩＪウム、及び硫酸水素カリウム
である。適当な塩を形成する有機酸の例には、モノ、ジ
、及びトリカルボン酸、例えば酢酸、フマール酸、リン
ゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸
、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒＦロキシ安息香
酸、フ玉ニル詐酸、ケイヒ酸、サリチル酸、２−フェノ
キシ安息香酸、スルホン酸例えばメタンスルホン酸及び
２−ヒドロキシェタンスルホン酸が含まれる。モノ・又
はジ酸堪が形成出来るが、その様な塩は水和又は実質的
に無水の形のいずれかで存在し得る。

本発明によって包含される例示化合物は以下のものを含
む。

（４ａ、ｌｌｂ　）　−１０−エチル−３，４，−４ａ
、５，６．１１　ｂ−へキサヒドロ−４−プロピル−２
Ｈ−（１）ベンズオキセピノ〔５，４−ｂ）−１，４−
オキサジン；（ｊａ　、１．１ｂ　）　−８−ブチル−
９−フルオロ−４−（３−エトキシプロピル）　−３，
４，４ａｔ５＋６．　！１　ｂ−へキサヒドロ−２Ｈ，
−（ｔ）ベンズオキセピノ［：５，４−ｂ）−１，４−
オキサジン；（４ａ　、ｉｉｂ　）　　３＋４４４　ａ
＋５，６＋１１ｂ−へキサヒドロ−９−（２−メチルプ
ロピル）−４−フェネチル−１０−−１０ビル−２Ｈ−
（１）ベンズオキセピノ（５，４−ｂ　）　−１，４−
オキサジン；（４ａ、ｌｌｂ　）　−４−＜　２−フラ
ニルメチル）−３１４１４　ａ、５．６，１ｌｂ−へキ
サヒドロ−９−プロピル−２Ｈ−（１）ベンズオキセピ
ノ［：５，４−ｂ　）　−１’、４−オキサジン； （４ａ、Ｉｌｂ　）　−４−：）メチルアミノエチル−
３゜４．４　ａ、５，６．１．１　ｂ−へキサヒトｏ−
８，９−：）エチル−２Ｈ−、（１）ベンズオキセピノ
［：５．４−ｂ：］　−］１．４−オキサジン ；４ａ、Ｈｂ　）−４−シクロプロピルメチル−３゜４
．４　ａ、５，６，１ｌｂ−ヘキサヒｆｏ−’２Ｈ（１
’）ベンズオキセピノ（５，４−ｂ）−１，４−オキサ
ジン；（４ａ　、　ｌｌｂ　）　−３，４，４ａ、５，
６．１．１ｂ−ヘキサヒＰロー８．９−：）クロロ−４
−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−（１）ベンズオキセ
ピノ（Ｆｉ、４−ｂ〕−１，４−オキサジン。

上記化合物はシス又はトランス配置のいずれかである。

式（Ｉ）の新規な（４，ａ　、　１１．ｂ　）　−，３
，４，４ａ、、５，６．１１　ｂ−へキサヒドロ−２Ｈ
−（１）−ベンズオキセピノ（５，４−ｂ）−１，４−
オキサジン類は次の反応式に説明されるように容易に製
造出来る。記号、Ｒ１Ｒ□及びｈは上に定義し九通シで
ある。

反応弐へ （噌　　　　　　（Ｖｌ）　　　　　　　（Ｖ）このよ
うに置換４−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１−ベンズオキセピン−５−オール四）をトリエチルア
ミンの様なトリアルキルアミンの存在下にクロロアセチ
ルクロライドでアシル化して対応する置換２′−クロロ
−Ｎ　−（２，３，４，５−テトラヒドロ−５−ヒドロ
キン−１−ベンズオキセピン−４−イル）アセトアミド
（ホ）を生成するこ−とが出来る。アシル化はクロロホ
ルム又は塩化メチレンなどの不活性のハロゲン化溶媒中
で約１０°〜約３０゜の範囲の温度で実施出来る。

クロロアセトアミドアルコール剃ハ水性アルコール溶液
中の強アルカリで環化出来る。より詳しくは環化は水鵡
簀化ナトリウムのインプロパツール又は水性イソプロ・
Ｒノール中の濃溶液（５０’％　）を使用して室温で８
〜２４時間で起こる。

その様にして得た置換（４ａ　、ｉｌｂ　）　−４ａ、
５，６゜１１ｂ−テトラヒドロー２　Ｈ−〔１）−ベン
ズオキセピノ（５，４−ｂ）−１，４−オキサジン−３
−（４Ｈ）オン（５）は不活性有機溶媒中の水素化物試
薬又はシボレートを使用して還元される。より祥しくけ
、水素化リチウムアルミニウムをテトラヒドロフラン又
はジエチルエーテルなどの還流溶媒中で約３〜１２時間
使用してうまく行うことが出来る。上の式（［）で記号
＆が水素を表わすときには、置換（４ａ。

１１ｂ　）　−３，４，４ａ、５，６．．１１　ｂ−へ
キサヒドロ−２Ｈ−〔１〕ベンズオキセピノ（５，４−
ｂ）　−１ｉ４−オキサジン（ｖ）が得られる。

別の方法としては、上の式（【）で記号Ｒ２７５”水素
以外であるとき、生じる置換（４ａ　、Ｉｌｂ　）　−
３，４゜４　ａ、５，６．　ｌ１ｂ−ヘキサヒ）”ｏ−
２Ｈ−（１）−ベンズオキセピノ−（５，４−ｂ）−１
，４−オキサジン（Ｖ）は酸塩化物又１は酸無水物でト
リアルキルアミンの存在下に都合よくアシル化される。

アシル化は再びクロロホルム又は塩化メチレンなどの不
活性７１０ゲン化溶媒の存在下に実施され、対応する置
換−Ｎ−アシル−（４ａ　ｒ　ｔｌｂ　）　　３１４１
４　ａ、５，６．　ｔｌｂ−へ−１１−サヒｌ’ｔｆｆ
−２Ｈ−（１）ベンズオキセピノ［：５．４−ｂ　）　
−１，４−オキサジン■を与える。

これらのＮ−アシ、ルー２　Ｈ−（１）ベンズオキセピ
ノ（５，４−ｂ）−１，４−オキサジン（９）の水素化
・物又はシボレート試薬を使用する還元は所望の（４ａ
。

ｌｉｄ　）　　３＋４＋４　ａ、５，６．　ｌｌ’ｏ−
ヘキサヒ）”ロー２Ｈ（１）ベンズオキセピノ［５，４
−ｂ）−１，４−オキサジン（ｖ］９を与え、ここで記
号＆は水素以外のものである。

より詳しくは水素化リチウムアルミニウムはテトラヒド
ロフラン又はジエチルエーテルなどの不活性の還流溶媒
中で約３〜１２時間使用するのが都合よい。

別の方法としては、記号馬がメチル基を表すときけ、反
応経路の最終段階でＮ−アシル誘導体のかわりにＮ−カ
ルボン酸エステルを還元スるのが好ましいかもしれない
。従って、置換（４ａ、１ｌｂ）−３，４，４ａ、５，
６．　Ｌｌｂ−ヘキサヒＹｏ−２Ｈ−（１）ベンズオキ
セピノ−（５’、４−ｂ　）　−’　１．４−オキサジ
ン（Ｖ）はトーノアルキルアミン及びクロロホルムや塩
化メｆし７’４Ｄｆ８にの存在下でアルキルクロロホル
メートと反応され、対応する置換（４ａ、ｆｉｂ　）　
−３，４，４ａ、５，６，１ｌｂ−へキサヒトｏ−４−
ｆ）ｈボアル゛コキシー２　Ｈ−（１）ベンズオキセピ
ノ（：５．４−ｂ〕−１，４−オキサジン誘導体（１）
一般式％式％ （５，４−ｂ　）　−１，４−オキサジン（ｖｌ）の還
元に対する手順と本質的に同じ手順を使って、この４−
カルボアルコキシ誘導体を水素化物又はシボレート試薬
で還元すると所望の４−メチル誘導体を与える。

中間体の４−アミノ−２，３，４，５−テトラヒｒロペ
ンズオキセビン−５−オール化合物（ＴＩ）がそのシス
又はトランス幾何異性体形で存在出来、各々がリアステ
レオマー塩形成によるなどして技術で知られた方法によ
って個々のエナンチオマーに分離できるエナンチオマー
混合物であることに注目すべきである。別法として、各
エナンチオマーは光学的に純粋な出発物質から合成する
ことが出来る。

すべてその様な異性体は本明細書中包含されるが、本明
細書を通じて、本発明の化合物（［）の最終用冷の点か
らトランス異性体を使用するのが好ましい。

出発物質として有用な置換４−アミノ−２，３，４，５
＝テトラヒＰロー１−ベンズオキセピン−５−オール化
合物（ＩＩ）は既知の化合物であるか、又は次の反応式
に従って既知のフェノール又は置換フェノールから容易
に製造出来る化合物である。

反応経路Ｂ （Ｘ１ＴＩ）　　　　　　　　（ｘｒｖ）　　　　　　
　　　（ｒＩ）従ってフェノール又は置換フェノールへ
は対応するナトリウムフェノラートをやや過剰のブチロ
ラクトンと約１５０〜１５５℃の温度で加熱することに
よって対応するフェニルオキシ酪酸体）に変換される。

これらのフェニルオキシ酪酸は約５５〜１００’Ｃ（７
）温度で、７　＋７燐酸と加熱することによって環化し
、対応する２、３．４．５−テトラヒドロ−１−ベンズ
オキセピン−５−オン（ＸＩ）を生成することが出来る
。その様にして得た２、３，４．５−テトラヒドロ−１
−ベンズオキセピン−５−オン（ＸＩ）はエタノール中
のナトリウムエトキシド溶液に溶解され、水浴＠度でイ
ンアミルニトリルで処理されて２，３゜４．５−テトラ
ヒドロ−１ニベンズオキセピンー４．５−ジオン−４−
オキレム（■）を生成する。

このやり方で得たオキシムケトン（ｎ）ｆ−１酢酸／無
水炸酸混合物中で約５０〜６５℃の温度で亜鉛末で還元
出来、対応する２、３，４．５−テトラヒＰロー４−ア
セトアミドー１−ベンズオキセピン−５−オン（ＸＩＩ
Ｉ）　　を生成する。これらの化合物をエタノール中の
水素化ホウ素ナトリウムによって更に約１０〜３０　’
Ｃの範囲の温度で還元すると対応するシス−及びトラン
ス−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−アセトアミＰ
−１−ベンズオキセピン−５−オーＡ（ＭＶ）の混合物
の生成を生じる。この混合物を酢１エチル又はアセトニ
）ＩＪルなどの溶媒から再結晶すると所望のトランス異
性体の単離を生じる。エタノール中の還流している水酸
化ナトリウム水溶液によってこれらの異性体（Ｘ［Ｖ）
を加水分解すると本発明の４５合物の調製の出発物質と
して有用な所望の４−アミノ−２，３，４，５〜テトラ
ヒドロ−１＝ベンズオキセピン−５−オール（■）のシ
ス又はトランス（又はそれらの混合物）異性体を与える
。

本発明の化合物はいわゆるモルフイン誘導ストラウブの
尾に対するそれらの拮抗性によって実証される骨格筋の
緊張を減少する（ケー　オーエリ、ｘ、及ヒｖニーエフ
　カー啄ンター　ニューロファーマコロリー、１３．２
１１〜１４　（１９７４）。−に本発明の化合物は有用
な筋肉弛緩活性を有し、これらの化合物の異なる活性に
従って適当な投与量の調節に十分配慮して、ジアゼパム
又はメフェネシン々どの既知の筋肉弛緩剤と同じ方法で
温血動物を処置するのに使用することが出来る。

更に本発明の化合物は、ビーエーホイットル、Ｂｒ１ｔ
、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　２２．２２４６　（
１９６４）に記載されるように鎮痛活性に対する「苦悶
症候」試験によって測定される温血動物中の痛みを直す
のに有用であることがわかっている。

筒肉弛援剤又は鎮痛剤としての最終用途に於ては最も好
ましくけ化合物はトランス異性体形で使用されるが、好
ましい形態の投与がシス形のどんなものもな込ことが必
須というわけではない。

本明細書で温血動物と込う用語はマウス、ラット、モル
モット、うさぎ、いたち、猫、犬、牛、馬、人を含む霊
長類を含む。

化合物投与は静脈内、筋肉内又は腹眸内注射々どによる
非経口経路によって実施出来る。別の方法としては、本
明細書に開示の化合物は経口投与によって囁管に導入出
来、そこで血液の流れに吸収される。別の方法としては
、これらの化合物は化合物を必要とする哺乳類にスプレ
ーの形態で薬物の溶液を吸引するなど気管内投与によっ
て導入される。

有効筋肉弛緩又は鎮痛量は必要とするも者の骨格筋の緊
・逼を減少し、又は鎮痛応答をなすに十分な薬物量であ
る。使用される化合物の個々の量は投与の方法や頻度、
使用される化合物又は個々の製薬上受は入れられる塩、
並びに処置さるべき高血圧の程度のほが処理されるべき
哺乳類の寸法、種類、性、及び年令などの種々の要因に
依存して広く変化する。特定の場合には投与されるべき
投与量は慣用の＠囲割出し技術例えば種々の投与水準（
（於ける血圧減少の追跡によって決定出来る。

本明細書に記載した化合物は約３〜ないし約３０００■
の範囲の２　Ｈ−（１）ベンズオキセピノ〔５，４−ｂ
）−１，４〜オキサジン誘導採の投与量で投与出来、１
日１〜４回投与出来る。より祥しくけ、動物体重キ・ダ
ラム当たり約１ないし約２０汁ノグラムの経口投与綾を
使用する°ことが出来る。動物体重キログラム当たり約
ｏ、ｉ　ｑないし約１０ミリグラムのやや低い非経口投
与量を都合よく使用することが出来る。

単位投与形の本発明の化合物を投与するのが一般に望ま
しい。単位投与形は約１〜５００■の活性成分、好まし
くは５〜１５（Ｍｙの活性成分を含有出来、１月１又は
それ以上の回数とる゛ことが出来る。

経口投与に適した投薬単位にけ碗剤、カプセル剤、。ゼ
ンジ剤、エリキシル、シロップなどが含まれる。

活性化合物は慣用の手順によって、又ぽタイミングをあ
わせた放出カシセルとして、又はこの技術に熟達した者
に良く知られな技術を使ったり剤処方として処方出来る
。迅速な作用が望まれると−きけ、水性成分は注財可峻
な組成物、スプレー、又は吸引療法のだめのエロゾルと
して処方出来る。

本発明の実施に於て、活性成分は約５〜約頒重量／ぐ−
セントの投与が求められている粒状の２Ｈ−〔ｌ〕−ベ
ンズオキセピノ−〔５，４−ｂ）　−１，４−オキサジ
ン又は製薬上受は入れられるその塩を製薬担体と組み合
わせて含む組成物として処方されるのが好ましい。

製薬担体という用語は無毒性で製薬組成物の処方中に有
用なこの技術＋知られている製薬賦形剤である。その様
な組成′吻は匈剤、カプセル剤、ロゼンシ、トローチ、
座薬、エルキシル、シロップ、エマルジョン、分散液、
水利及び泡立て粉末、滅菌注射組成物及びスプレー用溶
液の調製でこの技術分野で知られている技術をつかって
調製出来、望まれる組成の個々の形式の調製で有用であ
ることが知られている適当な賦形薬を含み得る。

適当な製薬担体及び処方技術はレミントンズファーマス
ーテイカルサイエンス１６１反（１９８０）メルク　ノ
ｅ　ｆ　ＩＪツシングカンノ々ニー、ペンシルノミエイ
−イーストン、などの標準テキストに記載されている。

次の実施例は本発明を史に説明するが、いかようにも本
発明を限定するものとけ解釈されるべきでない。

実施例１　トランス−（４ａ　、　ｌｌｂ　・）　−３
，４，４ａ、５゜６、　ｌｌｂ　−ヘキサヒＦｏ−２Ｈ
Ｃ１）ベンズオキセピノ［：５．４−ｂ　］　−］１．
４−オキサジン塩酸 塩００コのクロロホルム中の８．０７，９のトランス−
４−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベン
ズオキセピン−５−オール及び９ｄのトリエチルアミン
の溶液を５０ｍＡ’のクロロホルム中の５．５８ｇの゛
クロロアセチルクロライドの溶液をゆっくり加える。混
合物を室温で一夜放置し、希塩酸溶液で洗い、硫酸マグ
ネシウムの床を通してろ過する。ろ液の蒸発及びトルエ
ンからの残渣の再結晶化により８．４３Ｐのトランス−
２７−クロロ−Ｎ　　（２ｔ　３１４１　ｓ−テトラヒ
ドロ−５−ヒＰロキシー１−ベンズオキセピン−４−イ
ル）アセトアミドを生成する。

これは融点１４１〜４℃を有する。

４６０ｄのインプロパツール中に溶解した８、３１の上
のアミドの溶液を７．２ｇの５０１水１化ナトリウム水
溶液で処理して、混合物を室温で一夜攪拌する。溶媒を
濃縮し、水で希釈する。生成する不／ 博物をろ過して除き、アセトニトリルで再結晶すると４
．３１．９のトランス−（４ａ　、’ｌｌｂ　）　−４
ａ、５，６゜１１　ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−（１）ベ
ンズオキセピノ（５，４−ｂ）−１，４−オキサジン−
３（４Ｈ）オンを生成する。

これは融点は２４６〜８℃を有する。

１００ｍ／のテトラヒＰロフラン中の１．５ｙの水素化
リチウムアルミニウムの懸濁液に滴下により４．１８！
！の（４ａ　、　ｌｌｂ　）　−４ａ、５，６．１ｌｂ
−テトラヒドロ−２Ｈ−（１）ベンズオキセピノ−（５
，４−ｂ）−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）オンを加
える。混合物を５時間速流し、水中で冷やし、過剰の水
素化物を６罰の１０’Ｚ水酸化ナトリウム溶液添加によ
って分解する。生じる混合物を一夜攪拌し、固体をろ過
１７て除き、溶媒を蒸発により除く。残留物をエーテル
中に溶解し、エーテル性の塩化水素で処理する。沈殿す
る表明化合物をメタノール／アセトニトリル溶液から再
結指して２．６９．９の物質全生成する。

これは軸点２５９〜６０　’Ｃを有する。

本質的に同じ手順に従うが、次のトランス−４−アミノ
−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピ
ン−５−オールをかえて、次の以下に示す生成物を生成
する。

実施例２　トランス−（４ａ　、ｌｌｂ　）　−３，４
，４ａ、５゜６，１ｌｂ−ヘキ丈ヒドロー４−メチル−
２Ｈ−〔１）ベンズオキセピノ［：５．４−ｂ　）−１
，４−オキサジンマレエート 前の実施例で凛遺した（　４ａ、ｌｌｂ　）　−３，４
＋４ａ＋５．６，１ｌｂ−へキサヒドロ−２Ｈ−〔１〕
ベンズオキセピノ（５，４−ｂ）−１，４−オキサジン
、３’、Ｏｄのトリエチルアミン及び２５　ｍ、ｌのｊ
電化メチレンの混合物を攪拌し、δプの塩化メチレン中
に溶解し＋　ｉ、ｏ　ｙのエチルクロロホルメートの溶
液をこれに滴下する。混合物を一夜攪嫁し、希塩酸溶液
で洗い、その後吻和塩化ナトリウムで洗い、硫酸マグネ
シウム上で乾燥する。溶媒を蒸発して、残留物を°δｒ
ｕｌのテトラヒドロフラン中に溶解する。

この溶液を５０　ｍｌのテトラヒドロフラン中の１．０
Ｉの水素化リチウムアルミニウムの懸濁液に滴下し加え
る。生じる混合物を６時間還流し、水浴中で冷却し、過
剰の水素化物を水酸化ナトリウムの１０％水溶液４．０
ｍ／を注意深く添加することによって分解する。混合物
を一夜攪拌しろ過し、ろ液を蒸発乾固する。残留物をエ
ーテル中に溶解し、マｔ／イン酸のエーテル溶液で処理
してマレエート塩を生成する。この塩をメタノール／酢
酸エチル混合物から再結晶化すると化合物、トランス−
（４ａ。

１．１ｂ）−３，４，４ａ、５，６．１ｌｂ−ヘキサヒ
Ｐロー４−メチル−２Ｈ−（＋）ベンズオキセピノ［：
５．４−ｂ）−１，４−オキサジンマレエートを生成す
る。

この本のは融点１５３〜４℃を有する。

本質的に同じ手順に従うが上のトランス−（４ａ。

１１　ｂ　）　−３，４，４ａ、５．６．１１　ｂ　−
ヘキサヒトｏ−２Ｈ−〔１〕ベンズオキセピノ−（５，
４−ｂ）−１，４−オキサジンのかわりにトランス−（
４ａ、ｊｉｂ　）　７１０−りｏ　ｏ　−３，４＋４　
ａ＋５．６．１１　ｂ−ヘキサヒＹｃｓ−２Ｈ−〔１〕
ベンズオキセピノ（５，４−ｂ）−１，４−オキサジン
に替えて、トランス−（４ａ　、ｌｌｂ　）　−１０−
りｏ　ｏ　−３，４，４ａ＋５＋６．１１　ｂ−ヘキサ
ヒドロ−４−メチル−２Ｈ−（１）ベンズオキセピノ［
：　５．４−ｂ］−１，４−オキサジンマレエートを生
成する。

これは融点１４２〜３℃を有する。

、実施例３　トランス−（４ａ、ｌｌｂ　）　−３，４
，４ａ、５゜６，１１．ｂ−へキサヒドロ−Ｎ、Ｎ−ジ
メチル−２Ｈ−（１）ベンズオキセピノ［：５　、’４
−ｂ）−１，４−オキサジン−４−エタナミンマレエー
ト 実施例１の手頃に従って製造したトランス−（４ａ　、
　Ｉｌｂ　）　−３，４，４ａ、５，６．１１　ｂ−ヘ
キサヒドロ−２Ｈ−（１）ベンズオキセピノ−（５，４
−ｂ）−１，４−オキサジン塩酸塩１．２］Ｊと、トリ
エチルアミン１．６５ｄの塩化メチフッ９５ｍ／中の溶
ｉ　ｙ？　１０　ｒｒｔｌの塩化メチレン中に溶解され
た０、７０ｄのクロロアセチルクロライドの溶液で滴下
処理する。反応混合物を一夜室温で攪拌し、続いて水洗
し、水酸化ナトリウム希溶液で洗い、最後に塩化ナトリ
ウム飽和溶液で渋う。反応混合物を無水硫噴マグネシウ
ム上で乾燥し、蒸発乾固して１　、４４ｇのトランス−
Ｎ−クロロアセチル−（４ａ　、ｌｌｂ　）　−３，４
，４ａ１５１６、ｔｌｂ−ヘキサヒドロー２　Ｈ−（：
１）−ベンズオキセピノ（５，４−ｂ）−１，４−オキ
サジンを得る。

上のＮ−クロロアセチル誘導体を１．５ｇのジメチルア
ミンを含有する５０４のエタノール中に溶解し、溶液を
およそ４時間還流する。反応混合物を蒸発乾固し、残留
物をエニテルでとりあげる。エーテル溶液を水洗し、飽
和塩水、溶液で洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥す
る。エーテル性塩化水素で乾燥溶液を処理すると塩酸塩
としてＮ−ジメチルアミノアセチル誘導体をヰ成する。

５０ｍＡ’のテトラヒドロフラン中の１．０ｇの水素化
リチウムアルミニウムの攪拌した懸濁液にＮ−ジメチル
アミノアセチル誘導体の上記塩酸塩を少量づつ加える。

混合物をアルゴンの不活性宏囲気下で２時間還流し、水
浴中で冷却し、１．５コの水の添加によって注意深く分
解する。混合物を一夜攪拌し、ろ過して、ろ液を蒸発乾
固する。残留物をエーテル中に溶解し、エーテル中のマ
レイン酸溶液で処理してマレエート塩を生成する。この
塩をメタノール／酢酸エチル混合物から再結晶すると、
化合物トランス−（４ａ　ｌ　１１１：＋　）　−３１
４，４ａ、５，６，１ｌｂ−ヘキサヒｒローＮ、Ｎ−ジ
メチル−２Ｈ−（：１）ペンズオキセぎノ（５，４−ｂ
）−１，４−オキサジン−４−エタナミンをマレエート
塩として生成する。

これは融点１１６〜１２１℃を有する。

実施例４　トランス−（４ａ、ｌｌｂ　）−４−エチル
３　＋　４　Ｈ４ａ　ＨＤ　Ｈ６，１１ｂ”％キサヒド
ロー２　Ｈ−（１）ベンズオキセピノ（ｓ、４−ｂ〕−
１，４−オキサジン 実施例１に従って製造した２、４１ｕのトランス−（４
ａ、ｌｌｂ　）−３，４，４ａ、、５，６．ｌｌｂ　−
ヘキサビトロ−２Ｈ−（１）ベンズオキセピノ（、ｉ、
４−ｂ）　−１，４−オキサジンと３．５−のトリエチ
ルアミンのＬ′Ｊｏｄの塩化メチレン中に溶解した攪拌
溶液に、５′ゴの塩化メチレン中に溶解さＦＬｆｃＯ，
８５ｄの塩化アセチルの溶液を加える。混合物を一夜攪
拌し、希塩酸溶液で洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾
燥スル。

揮発物を菟発により除き、油を残し、これは化合物トラ
７スー　（４ａ　、ｌｌｂ　）−アセチル−３，４，４
ａ。

５．６．ｆｌｂ−へキサヒドロ−２Ｈ−（１）−ベンズ
オキセピノ（５，４−ｂ）−１，４−オキサジンを中殻
する。

これは融点９７〜８°Ｃを有する。

１５ｍのテトラヒドロフラン中に溶解した１、３８．９
のこの４−アセチル誘導体に滴下により２５ｔｒＬｌの
テトラヒドロフラン中の０．４−４．９の水素化リチウ
ムアルミニウムの懸濁液を加える。反応混合物を約５時
間速流し、水中で冷却し、１．２ｄの１０チ水竣化ナト
リウ直水溶液を使って注意深く分解し、−夜手拌する。

反応混合物をろ過し、＠媒を真空中で１発して油とし、
これを真空茄留すると１．１３，９の′トランス　　（
４ａ、ｉｌｂ　）　　４−ｘチル３　ｔ　４　＋　４　
ａ　＋５．６．１１ｂ−ヘ＊サヒｌ’　ａ　−２Ｈ−Ｃ
Ｉ）　ヘ７ズ、１−＋セピノ（５，４−ｂ）−１，４−
オキサジンを油として生成する。

これは沸点１１０〜Ｊ５℃／　０．１　ｗｍＨ（を有す
る。

木々的に同じ手順に従うが、上の塩化アセチルの≠１わ
りに次の塩化アシルを使って次の生咬物及び／又はその
塩を示されているように生じる。

実施例５　シス及びトランス−４−アミノ−２，３゜４
，５−テトラヒドロベンズオキセピン＝５−オール ６０プのエタノール中の４３’、８４．９　（０，２Ｍ
　）の４−アセトアミド−２，３−ジヒドロベンズオキ
セピン−５（４Ｈ）オンの攪拌された懸濁液を氷中で冷
却−し、１０９の水素化ホウ素ナトリウムを滴下する、
５時間後溶媒を除き、残漬を８００−の水中に溶解する
。ＣＨＣ／！３で抽出すると油としてシス發びトランス
−４−アセトアミド−２，３，４，５−テトラヒドロベ
ンズオキセピン−５−オールを与える。

上の油（１０，７６，９）　、　？５＃の５０係水酸化
ナトリウム、及び５０ｄのエタノールの混合物を５−間
遣流し、冷却して水で４００ｄＫ希訳する。−夜装置す
るとトランス−４−アミノ−２，３，４，５−テトラヒ
ドロベンズオキセピン−５−オールが沈殿した。

融点は１４４〜１４６℃である。

分析試料をトルエンから再結晶した。＃１点１４６〜１
４８９Ｃ ろ液を濃縮すると粗製のシス−４−アミノ−２，３，４
，５−テトラヒドロベンズオキセピン−５−オールを与
える。酢酸エチルから数面再結晶すると純粋なシスアミ
ノアルコールを与える。この融点は１３６〜１３８℃で
ある。

実施例６　４ａ、５，６．ｌ１ｂ−テトラヒドロ（４ａ
、１ｌｂ）−２ＨＣ１）ベンズオキセピノ（５，４’ｂ
）−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）オン２００−の塩
化メチレン中の０．１．Ｍのシス−４−アミノ−２，３
，４，５−テトラヒドロペンズオキセぎノー５−オール
及び０．１１　Ｍのトリエチルアミンの溶液を水中で冷
却し、５０ｍの塩化メチレン中の０．１Ｍのクロロアセ
チルクロライドを滴下して加える。室温で一夜攪拌後、
溶液を希塩酸で抽出して溶媒を苓発する。残留物を２５
０４のインプロパツールと共に攪拌し、水酸化ナトリウ
ム（５０％水溶液として２当量）を加える。混合物を一
夜攪拌し、濃縮して水希釈し表題化合物を与える。酢酸
エチルから再結晶した分析試料ｊｄ融点１５６−１．６
４を有する。

実施例７　３，４１４ａ、５，６．ｊｌｂ−ヘキサヒト
ｏ（４ａ。

１１ｂ）２Ｈ（１）ベンズオキセピノ（ｓ、４ｂ）−１
，４−オキサジンマレエート ４　ａ、５　＋６＋ｔｉｂ−テトラヒ　）’ｏ　（４ａ
、ｌｌｂ　）−２Ｈ〔１〕ベンズオキセピノ（５，４ｂ
）−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）オン（０，０１モ
ル）を溶液ろうと力１ら１００フの乾燥テトラヒＰロフ
ラン中のＯ，ＱＯ５Ｍの水素化リチウムアルミニウムの
懸濁液に加える。

混合物を５時間還流し、水中で合剤し、１５係狙○Ｈで
分解する。−夜擾拌後、混合物をろ過して溶液をろ液か
ら除く。残留物をエーテル中に溶解し、エーテル中のマ
レイン酸の溶液で処理して表題化合物を与える。分析試
料を！ｉ：酸エチル九ら再結晶する。その鴫点は１９７
〜１９ぎ（分解）である。

実施例８４−エチル−３，４，４ａ＋５．６．１１　ｂ
　−ヘキサヒ）’ｏ　（４ａ、１１ｂ　）　２　Ｈ（１
）ベンズオキセピノ−〔ｓ、４ｂ）−ｔ、４−オキサジ
ン ２５４の塩化メチレン中の０．０１　Ｍの３．４，４　
ａ、５，６゜１１ｂ−ヘキサヒトｏ　−（４ａ、１１−
ｏ　）　２　Ｈ（１）ベンズオキセピノ（５，４ｂ）−
１，４−オキサジン及びｏ、ｏｍのトリエチルアミンの
溶液を水中で冷やし、１０コの塩化メチレン中のｏ、ｏ
ＩＭの塩化アセチルで滴下処理する。室温で一夜槽拌後
、溶液を希塩酸で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥す
る。溶媒を蒸発すると油を残し、これを１．０　ｄの乾
燥テトラヒＰロフラン中に溶解し、この溶液を２５−の
テトラヒＰロフラン中の０．０１　Ｍの水素化−リチウ
ムアルミニウムの懸濁液に滴下する。５時間速流後、混
合物を水中で冷舗し、１５チ水嘴化ナトリウムで分解す
る。−夜攪拌後、固体をろ過し、溶媒をろ液から除く。

残留物を１１０〜１１６°１０．２剪でクーゲルロア蒸
留すると油として表題化合物を与える。

同様に前の技術を使用して前記の特定して述べた化合物
又は式【によって包含する任意の化合物に対して混合物
のシス又はシス−トランスが得られる。

実施例９　錠剤処方の調製 経口使用のだめの各々１２５　ｍｇの（４ａ、ｌｌｂ　
）　−３，４，４ａ、５，６．１１　ｂ　−ヘキサヒト
ｏ−２Ｈ（１）ベンズオキセピノ（ｓ、４−ｂ　）　、
−１，４−オキサジン塩酸塩を含有する１０００錠は次
の処方に従って製造さくｂ）：）カルシウムホスフェー
ト　　　　　　　　　　　　１５０（ｃｌメチルセルロ
ース、Ｕ、　８．　Ｐ、　（１５ｃｐＳ　）６．５（ｄ
）滑石　　　　　　　　　　　　　　　　２゜（ｅ）ス
テアリン酸カルシウム　　　　　　　　　　　　　　２
．５（４ａ　、ｌｌｂ　）　−３，４，４ａ１５，６．
１０）−ヘキサヒ）１１０−２　Ｔ（−（１〕ペンズオ
キセｆノ［５，４−１）　−１，４−オキ＋）ン塙１塩
及びシカルシウムホスフェートを十分に混°合し、メチ
ルセルロースの７．５４水溶液で顆粒化し、８番錦に通
して注意深く乾燥する。乾−燥した顆粒を１２番篩に通
し、置方及びステアリン酸カルシウムと混合し、錠剤に
圧縮した。

実施例１０　　カプセル処方の調製 各々が２００７１１１ｉ’の（４ａ　ｌ　ｌｌｂ　）　
−３，４１４ａ１５１．６１１１ｂ−へキサヒドロ−４
−メチル−２Ｈ−（１）ベンズオキセピノ（５，４−ｂ
）　−１，４−オキサジンマレエートを含有する経口使
用のための１０００個の２片唖′へゼラチンカプセルを
次の成分から調製する。

吠分　　　　　Ｇｍ （ｂ）乳清Ｕ、Ｓ、Ｐ、　　　　　　　　　１００（ｃ
）　殿扮　ＴＪ、Ｓ、Ｐ、　　　　　　　　　　　　　
　１０ｆ、ｉ）滑石ＴＪ、Ｓ、ｐ；　　　　　　　　　
５（ｅ）　　ステアリンやカルシウム　　　　　　　　
　　　　　　１嘴扮末化した材料を均一に分散するまで
゛混合し適当寸法の碩＠殻のゼラチンカプセル中に充た
す。

上の処方が顆粒化、スラグ化、又はカプセルが形成され
る回転グイ又はプレート型中に直接圧縮される同じよう
なやり方で一片の軟質ゼラチンカプセルを製造出来る。

別の方法としては、上の賦形薬を省略し、活性成分をカ
プセル中に直接粉末として分散出来る。

実施例１１ 次の実施例は本発明の化合物で得られる筋肉地緩活性を
説明する。

モルフイン誘導ストラウブ尾のｉ抗 モルフイン投与に続くマウスの尾（ストラウプ尾）の特
徴は仙尾骨筋の背の筋肉の持続的中枢媒介リフラックス
収縮によるものである。各試験に５〜１０匹のマウスを
使い計量（１８〜３０グラム）して注射２〜３分前にパ
イレックスガラス観察室に入れる。動物を試験化合物で
、ロトロッド（Ｒｏｔｏｒｏｄ）試＠（致死俸力の減少
）から得た”ｒＤ５０に基づいて約１０　ｗ　／　ｋｓ
ｔの対数投与率で処理した。１５分後研酸モルフインの
望ましい投与を約ｔｏ　ｍｔ　／ｋｇが皮下注射されマ
ウスはストラウブ尾の存否〈匍°又けそれ以上の尾のも
ち上げとして定義）につきモルフイン投与に続き（９）
分の期間観察す゛る。

致死能力の減少 キナード及びカールＪ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、”ｔｈ
ｃｐ、　Ｔｈｅｒａｐ。

１２１．３５４　（１９５７）の方法に従って、１０匹
のマウス群を１２０秒水平回転棒（１５回転／分のロト
ーロツド）上に届まる能力につき予備選択する。マウス
を試験化合物投与し、種々の時間試験する。１２０秒の
薬物抑制前時間からのロトロッドー上の平均時間の変化
パーセントを各群について計算する。これらのデーター
を９５係の信頼限界及び傾斜をもってＥＤ５ｏの評価を
するために線形の回帰プログラムを使用してコンピュー
ターで分析する。ＥＤ５ｏはロトロツＰ上での平均時間
５０チ減少を生じる化合物投与量として定義される。

結果 来トランス異性体　　　　　　　　（ｉ、ｐ＝腹腔内）
実施例１２ 次の実施例は本発明の化合物で得られる鎮痛活性を説明
する。

５〜１０匹のマウス群に望まれる経路から（しかし復１
控内ではない）試験化合物の１又はそれ以上の投与をす
る。選ばれた時間にマウスに酢酸を０．４　ｎｔｌ　（
０，２５％ｖ　／ｖ浴溶液腹腔内（ｉ、ｐ、　）投与す
る。５分後、マウスを１５分観察して身もだえ（腹の苦
悶）の外視を測定し、各マウスの身もだえ数？決定する
。

１５分の観察期間に身もだえをしないマウスで鎮痛が有
意と考える。ｇＤａｏ泪；１定には１０匹のマウス群中
で４又はそれ以上の化合物投与を試験した。次の鎮痛活
性”；Ｄ５（１を観察測定した。

１２０　　　　＞１２８　　　’−− 峯　トランス異性体

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 シス及ヒトランス昇性体、エナンチオマー形を含めた丈 を有する（　４ａ　、１１ｂ）　−３，４，４ａ、５．
   ｆｉ、］］］］ｂ−ヘキｔヒロー　２　Ｈ−ｒｌｌ　ヘ
   アｙ！’オキセｔ／　ｒ　５．４−ｂ〕−１，４−オキ
   サジン、及び製薬学的に受は入れられるその塩（式中Ｒ
   及びＲ□は〆々水筆、フルオロ、クロロ及びｆ級アルキ
   ルであり、 Ｒ２ｉ’ｉ水素、細紐アルキル、フェニル低級アルキル
   、低級アルコキシ低級アルキル、シクロプロピルメチル
   、２−フラニルメチル、及びＲ３と凡が各からなる群か
   ら選ばれる。）。 ２、＆が水素である特許請求の範囲第１項の化合物。 ３、Ｒ２が低級アルキルである特許請求の範囲第１項の
   化合物。 ４、　　ＲとＲ１が水素である特許請求の範囲第１項に
   よる化合物。 ５、トランス（４ａ　、ｔｌｂ　）　−３，４，４ａ、
   ５，６．１．１ｂ−一ヘキサヒｒロー２　Ｈ−（１）ベ
   ンズオキセピノ〔５，４−ｂ）　−１，４オキサジン及
   びその製薬上受は入れられる塩である特許請求の範囲第
   １項の化合物。 ６、トランス（４ａ　、Ｉｌｂ　）　−３，４，４ａ、
   ５，６．１１　ｂ−へキサヒドロ−４−メチル−２Ｈ−
   （１）ペンゾキセぎノ（５，４−ｂ）−１，４−オキサ
   ジン及びその製薬上受は入れられる塩である第１項の化
   合物。 ７、トランス（４ａ　、ｌｌｂ　）　−３，４，４ａ、
   ５，６　、ｌ１ｂ−ヘキサヒｒロー４−（フェニルメチ
   ル）−２Ｈ−〔１〕ベンズオキセピノ（５，４−ｂ）−
   １，４−オキサジン及びその製薬上受は入れられる塩で
   ある第１項の化合物。 ８１式 ％式％ −オキサジン（式中Ｒ（！：Ｒ工は各々水素、フルオロ
   、クロロ、及び”低級アルキルから選ばれＲｚけ水素、
   低級アルキル、フェニル低級アルキル、低級アルコキシ
   低級アルキル、シクロプロざルメチル、２−フラニルメ
   チル及び現と凡が各々水素又は低級ら選ばれる）の製法
   に於て、 （１）式 （式中Ｒ及びＲ１は上に定義の通シ）を有する４−°ア
   ミノー２，３，４．５−テトラヒドロ−１−ベンズオキ
   セピン−５オールをクロロアセチルクロライドと反応さ
   せて２′−クロロ−Ｎ、　−（２，３，４，５−テトラ
   ヒドロ−５−ヒドロキシ−１−ペンズオキセぎノー４−
   イル）アセトアミｒを製造し く２）　　上記アセトアミドを水酸化ナトリウムで環化
   して式 を有する（　４ａ　、ｌｌｂ　）　−４’ａ、５，６．
   ］、１ｂ　−テトラヒドロ−２Ｈ−（１）ベンズオキセ
   ピノ（：５．４−ｔ））−１，４−オキサジン−３（４
   Ｈ）オンを製造し、（３）上記１．４−オキサジン−３
   （４１１（）オンをを有する（　４ａ、ｌｌｂ　）　−
   ３，４，４ａ、５，６．ｉｌｂ　−ヘキサヒドロ−２Ｈ
   −（１）ベンズオキセピノ［：５．４−ｂ）−１，４−
   オキサジンを製造し、 （４）　　上記ベンズオキセピノ（５，４−ｂ）　−１
   ，４−オキサジンを酸、２μ化物又は酸無水物でアシル
   化して式 を有するＮ−アシル−（４ａ、　、　ｌｌｂ　）　−３
   ，４，４ａ、５゜６．１ｌｂ−ヘ＊＋ヒｔ’ｏ　−２Ｈ
   −（１〕ベンズオキセピノ−（５，４−ｂ　）　−１，
   ４−オキサジンを一製造し、（５）　　上記Ｎ−アシル
   −ベンズオキセピノ［：５，４−ｂ）−１，，４−オキ
   サジンを還元して所望の（４’ａ。 １１ｂ　）　−３，４，４ａ、５．６．１ｌｂ−ヘキサ
   ヒドロ＝２８−〔１〕−ベンズオキセピノ〔５，４−ｂ
   　）　−１，４−オキサジンをそこから回収することか
   らなる方法。