JPH0372256B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

１−（アミノ−ジハロフエニル）−２−アミノエ
タンの置換生成物及びその酸付加塩は1970年10月
27日付米国特許第3536712号に記載されている。
特に該化合物の合成方法は、血液循環をよくする
際に有用なものとして、そして定温動物における
気管支拡張剤、鎮静剤、鎮静剤、解熱剤、消炎剤
及び鎮咳剤として有用であることが記載されてい
る。しかしながら、鎮痛剤としての用途のみを実
例をあげて説明している。他の関連した１−（ア
ミノ−ジハロフエニル）−２−アミノエタノール
及びその誘導体の製造は日本国特許出願公開77−
83619（Chemical Abstracts.87、201061γ）、ドイ
ツ国特許出願公開明細書第2804625号（1979）、同
第2157040号（1973）、同第2261914号（1974）、
Europen Patent Application第8715号（1980）、
オランダ国特許第7303612号（1973）に記載され
ている。これらの明細書は鎮痛、ブロンコリテイ
ク（broncholytic）、抗炎症、子宮鎮痙、β−ブ
ロツキング活性、交叉横紋筋（cross−
stripedmuscle）構造における鎮痙活性、産科学、
末梢血管拡張素による血圧降下及び体脂肪移動、
並びにアレルギー処置から選んだ用途を明らかに
している。これらの明細書においては、該化合物
が食肉生産動物、例えば家禽、牛、羊等に対する
生長促進剤として有効であることを指示または示
唆しておらず、また該化合物が上記の食肉生産動
物により飼料利用の能率を改善することも示唆し
ていない。 本発明に従い、下記の一般式で示される化合
物： 式中、 Ｘは、水素またはハロゲンであり； Ｙは、水素、NH₂またはNHCOR₅であり； Ｚは、水素、ハロゲンまたはヒドロキシルであ
り； R₁は、水素またはC₁〜C₄アルキルであり； R₂は、水素、C₁〜C₄アルキルまたはC₃〜C₄ア
ルケニル； R₃は、水素、C₁〜C₆アルキル、C₃〜C₆シクロ
アルキル、メトキシプロピル、C₃〜C₄アルケニ
ル、フエニル、２−ヒドロキシエチル、α，α−
ジメチルフエニルエチルまたはベンジルであり； R₂とR₃は、これらが結合する窒素と共にモル
ホリノまたはN′−C₁〜C₄アルキルピペラジノを
表すこともでき； R₄は、水素、ヒドロキシルまたはOR₆であ
り； R₅は、水素またはC₁〜C₄アルキルであり； R₆は、C₁〜C₆アルキルであり； 但し、R₃がフエニル、２−ヒドロキシエチル、
α，α−ジメチルフエニルエチル、C₃〜C₆シク
ロアルキル、ベンジルまたはメトキシプロピルで
あるときは、R₂は水素であり； ＺがOHであるときは、Ｘ及びＹは水素であ
り； ＹがNHCOR₅であるときは、Ｘ及びＺの少な
くとも１つは水素であり； 且つ、Ｘ、Ｙ及びＺの少なくとも１つは水素以
外の置換基を表わす、 そのラセミ混合物、光学異性体またはそれらの
無毒性の製剤上許容される酸付加塩の有効量を食
肉生産動物、例えばひな、七面鳥、うさぎ、羊、
豚、やぎ及び子牛も含めた牛に経口または非経口
投与することにより、該食肉生産動物の生長速度
を増大させ、これによつて飼料利用能率を適度に
改善し、脂肪の少ない食用肉対脂肪比が改善され
得ることを見出した。 本発明において用いるに最も好適な化合物は、 ４−アミノ−α−［（ｔ−ブチルアミノ）メチ
ル］−３，５−ジクロロベンジルアルコール、４
−アミノ−３，５−ジブロモ−α−［（ジイソプロ
ピルアミノ）メチル］ベンジルアルコール、４−
アミノ−３，５−ジクロロ−α−［（ジイソプロピ
ルアミノ）メチル］ベンジルアルコール、４−ア
ミノ−３，５−ジブロモ−α−［（ｔ−ブチルアミ
ノ）メチル］ベンジルアルコール、４−アミノ−
３，５−ジクロロ−α−［（メチルアミノ）メチ
ル］ベンジルアルコール、４−アミノ−３，５−
ジクロロ−α−［（イソプロピルアミノ）メチル］
ベンジルアルコール、４−アミノ−３，５−ジク
ロロ−α−［（アリルアミノ）メチル］ベンジルア
ルコール、α−［４−アミノ−３，５−ジクロロ
フエニル］−４−モルホリノエタノール、４−ア
ミノ−３−ブロモ−α−［（ｔ−ブチルアミノ）メ
チル］−５−クロロベンジルアルコール、α−
［（ｔ−ブチルアミノ）メチル］−３，５−ジクロ
ロベンジルアルコール及びこれらの無毒性の製剤
上許容される酸付加塩である。 前記の一般式（）の化合物は、次に示した如
く、低級アルカノールの如き不活性溶媒の存在下
において、溶媒の沸点またはその近傍で、適当に
置換されたスチレンオキサイドと適当に置換され
たアミンとの縮合によつて製造することができる
ことがわかつた： 式中、Ｘ及びＺはハロゲンであり、R₂及びR₃
は上に定義した通りであり、そしてＹは水素であ
る。 かくて３，５−ジクロロスチレンオキサイドと
エタノール中の当モル量またはモル過剰量のｔ−
ブチルアミンとを還流下で約１〜約８時間、また
は反応が実質的に終了するまで反応させることが
でき、次に示した如く、所望のα−〔（ｔ−ブチル
アミノ）メチル〕−３，５−ジクロロベンジルア
ルコールが得られる： かくて得られた生成物を公知の方法例えばクロ
マトグラフまたはその塩の再結晶によつて精製す
ることができる。 上記のスチレンオキサイドは、エタノールの如
き無水低級アルカノールの存在下において５℃ま
たはこれ以下の温度で、対応するフエナシルブロ
マイドをNaBH₄で還元して製造することができ
る。フエナシルブロマイド中間体はクロロホルム
及び酢酸エチルの存在下において、適当に置換さ
れたアセトフエノンをCuB₁₂で臭素化して製造さ
れる。上記の反応順序を次の如く示すことができ
る： また、式（）、但しＹは水素である、の化合
物は対応する式（）、但しＹはアミノである、
の化合物から、50〜52％水性次亜リン酸
（H₃PO₂）中にアミンを溶解して脱アミノ化反応
を経て製造することができる。この溶液を10℃以
下に冷却し、一定時間撹拌しながらこの水性溶液
に等モル量または過剰量の亜硝酸ナトリウムを加
える。添加終了後、この反応混合物を室温に加温
し、更に一定時間撹拌する。次に生成物を普通の
実験法に従つて反応混合物から回収し、必要に応
じて精製する。 食肉生産動物を飼養する際に有用であることが
わかつた４−置換されたフエニルエタン誘導体を
製造するために必要な４−置換されたアミノアセ
トフエノンの製造は次の如く説明される： フツ素置換は溶媒の存在下においてまたはなし
に過剰量のアミンによつて行なわれ、溶媒を必要
とする場合には、水が最も有用である。揮発性の
アミンの場合には、反応を密封容器中で行い、一
般に反応を終了させるために50〜100℃の温度が
十分である。 これらのアミノアセトフエノンの塩素化及び臭
素化はトルエン、クロロベンゼンまたはジクロロ
ベンゼン中のＮ−クロロコハク酸イミドまたはＮ
−ブロモコハク酸イミドによつて90〜100℃で行
うことができる。ヨウ素化はNaI／Ｎ，Ｎ−ジク
ロロベンゼンスルホンアミドまたは酢酸中の一塩
化ヨウ素によつて行うことができる。 このアセトフエノンをクロロホルムまたは塩化
メチレン中の臭素と反応させることにより、対応
するフエナシルブロマイドが製造される。次にフ
エナシルブロマイドをR₂R₃Nアミンと反応させ、
アミノケトンを前記の文献に記載された普通の方
法で、NaBH₄またはNaCNBH₃によつて還元す
る。 また、式（）、但しR₄はOR₆である、の化合
物は対応する式（）、但しR₄はOHである、の
化合物を対応するR₆OHアルコールに溶解し、か
くして得られた溶液を乾燥HClガスで飽和して製
造することができる。次にこの反応混合物を反応
が実質的に終了するのに十分な期間、室温で撹拌
し、次に生成物を普通の実験法で単離し、必要に
応じて精製する。この反応順序は次の如く説明す
ることができる。 式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、R₂、R₃及びR₆は上に定義
した通りである。 本明細書及び特許請求の範囲において、α，α
−ジメチルフエネチルなる語は次の配置を有する
構造式を意味する： 飼料において経口投与する場合、一般に飼料に
１トン当り、上記のフエニルエタン誘導体または
その酸付加塩約0.01〜300ｇが前記の食肉生産動
物の生長速度を高め且つ飼料利用能率を改善する
ために十分な量である。 活性成分の有効且つ好適な食量が上記動物のそ
れぞれの種類によつていくぶん変化するため、各
動物種に対する量を飼料基準のｇ／トンとして次
の第表に示す：

【表】 上記の動物に所望の生長促進及び飼料効果を与
える動物用飼料調製物は、フエニルエタン誘導体
もしくはその酸付加塩、または該化合物を含む動
物用飼料充填物を該飼料中に活性化合物の所望の
量を与えるのに十分な量で適当な動物用飼料とし
て製造することができる。 動物飼料補充物は、フエニルエタン誘導体また
はその酸付加塩約10〜75重量％を適当な担体また
は希釈剤約90〜25重量％と配合して製造すること
ができる。飼料補充調製物にするために用いる際
に適する担体には次のものが含まれる：ムラサキ
ウマゴヤシ（albalba）粉、大豆粉、綿実油粉、
亜麻仁油粉塩化ナトリウム、トウモロコシ粉、さ
とうきび糖みつ、尿素、骨粉、トウモロコシ穂軸
粉等。この担体は補充物を配合する仕上げ飼料中
に活性成物が均一に分布することを促進する。か
くて、担体は飼料中に活性成分の適当な分布を確
実にする重要な機能を果す。 補充物を飼料に対するトツプ・ドレツシング
（top dressing）として用いる場合、調理した飼
料のトツプと接触して活性物質の均一な分布を確
実にするための助けとなる。 非経口投与に対しては、フエニルエタン誘導体
を塗布剤またはペレツトの形態に調製することが
でき、通常、生長速度の増加及び／または飼料利
用の効果改善が考えられる動物の頭または耳の皮
ふ下に移植物として投与することができる。 実際には、一般に非経口投与には、活性成分
0.001〜50mg／Kg体重を動物に与えるために十分
な量の上記フエニルエタン誘導体の注射が含まれ
る。牛に対する好適な投薬量は活性フエニルエタ
ン誘導体0.001〜25mg／Kg体重の範囲である。家
禽に対する該フエニルエタン誘導体の好適な投薬
量は約0.001〜35mg／Kg体重であり、羊及びやぎ
に対する該フエニルエタン誘導体の好適な投薬量
は0.001〜40mg／Kg体重である。うさぎに対する
好適な投薬量は0.001〜35mg／Kg体重である。 塗布剤調製物は製剤上許容し得る油例えば落花
生油、ゴム油、トウモロコシ油等中に活性フエニ
ルエタン誘導体を分散させて製造することができ
る。 有効量のフエニルエタン誘導体を含有するペレ
ツトは上記の活性成分を希釈剤例えばカルボワツ
クス、生物学的に分解し得る重合体、カルナウバ
ロウ等と配合して製造することができる。必要に
応じて、ペレツト化工程を改善するために、潤滑
剤例えばステアリン酸マグネシウムまたはステア
リン酸カルシウムを加えることができる。 勿論、上記動物の生長速度促進及び／または飼
料利用効果改善をもたらす所望の投薬量にするた
めに、１個よりも多いペレツトを投与し得ること
が認められる。更にまた、動物体内で適当な薬剤
放出速度を維持させるために、処置期間中に一定
間隔で追加の補充物を導入し得ることがわかつ
た。 食肉生産動物の生長促進及び飼料利用効果の改
善に加えて、本発明の化合物は、選択された投与
量で、上記動物における脂肪の少ない肉（即ち筋
肉またはタン白）の沈着を増加させ、該化合物を
投与した動物における脂肪の少ない肉対脂肪の比
を増大させることによりその胴体品質を改善する
追加の利点を有している。この生物学的反応は養
鶏者、養牛者並びに豚、羊及びやぎの養畜家に対
して実質的な利点を有し、その理由は選択された
量で該化合物の投与により、食肉工業界で高価で
売れるより脂肪の少ない動物が得られるためであ
る。 本発明の上記の利点及び他の利点が以下の実施
例から明らかになろう。実施例は単なる説明であ
り、本発明に関する限定を示したものではない。 実施例 １ 動物生長促進剤として試験化合物の評価 カーワース農場（Carworth Farms）からCFI
雌マウスを、該マウスが生後２週間になつた際に
引き取つた。自動的に調節された14時間光照射及
び10時間無照射の装置を備えた空気調節された室
（72゜〜76〓）内のかごに、このマウス10匹を入れ
た。この試験に用いた基礎食はプリナ・ラボラト
リー食（Purina Laboratory Chow）（下記参
照）であり、これを十分なだけ与えた。水は十分
に与えた。 到着後13日目に、10匹の群のマウスを秤量し、
無作為に選定して異なる処置を行つた。食餌中の
異なる化合物の濃度を次の表に示した。12日後、
再びマウスを秤量し、実験を終了した。試験デー
タを下記の第表に示した；このデータは対照例
からの％増加として示した。各試験に対して異な
る対照動物を用いた。次のものは生長促進化合物
を加えた食餌の説明である。 食 餌 保証された分析 23.0％以上の粗製のタンパク 4.5％以上の粗製の脂肪 6.0％よりも小の粗製の繊維 9.0％より小の灰分 成 分 肉及び骨粉、乾燥脱脂乳、小麦胚芽粉、魚粉、
動物肝粉、乾燥テンサイパルプ、粉砕し押出した
トウモロコシ、粉砕したからす麦ひき割、大豆
粉、脱水したムラサキウマゴヤシ粉、さとうきび
糖みつ、BHAで保存した動物脂肪、ビタミンB₁₂
添加物、パントテン酸カルシウム、塩化コリン、
葉酸、リボフラビン添加物、ブルーア（brewer）
乾燥酵母、サイアミン、ナイアシン、ビタミンＡ
添加物、Ｄ−活性化した植物ステロル、ビタミン
Ｅ添加物、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウ
ム、ヨード加した塩、クエン酸第二鉄アンモニウ
ム、酸化鉄、酸化第一マンガン、炭酸コバルト、
酸化銅、酸化亜鉛。

【表】 チルアミン塩酸塩

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 活性成分として下記の一般式で示される化合
   物、そのラセミ混合物、光学異性体またはそれら
   の無毒性の製剤上許容される酸付加塩を含有する
   ことを特徴とする、食肉生産用定温動物の赤身／
   脂肪比増加剤組成物： 式中、 Ｘは、水素またはハロゲンであり； Ｙは、水素、NH₂またはNHCOR₅であり； Ｚは、水素、ハロゲン、シアノまたはヒドロキ
   シルであり； R₁は、水素またはC₁〜C₄アルキルであり； R₂は、水素、C₁〜C₄アルキルまたはC₃〜C₄ア
   ルケニル； R₃は、水素、C₁〜C₆アルキル、C₃〜C₆シクロ
   アルキル、メトキシプロピル、C₃〜C₄アルケニ
   ル、フエニル、２−ヒドロキシエチル、α，α−
   ジメチルフエニルエチルまたはベンジルであり； R₂とR₃は、これらが結合する窒素と共にモル
   ホリノまたはN′−C₁〜C₄アルキルピペラジノを
   表すこともでき； R₄は、水素、ヒドロキシルまたはOR₆であ
   り； R₅は、水素またはC₁〜C₄アルキルであり； R₆は、C₁〜C₆アルキルであり； 但し、R₃がフエニル、２−ヒドロキシエチル、
   α，α−ジメチルフエニルエチル、C₃〜C₆シク
   ロアルキル、ベンジルまたはメトキシプロピルで
   あるときは、R₂は水素であり； ＺがOHであるときは、Ｘ及びＹは水素であ
   り； ＹがNHCOR₅であるときは、Ｘ及びＺの少な
   くとも１つは水素であり； 且つ、Ｘ、Ｙ及びＺの少なくとも１つは水素以
   外の置換基を表わす。 ２ 活性成分が、 ４−アミノ−α−［（ｔ−ブチルアミノ）メチ
   ル］−３，５−ジクロロベンジルアルコール塩酸
   塩、 ４−アミノ−３，５−ジブロモ−α−［（ジイソ
   プロピルアミノ）メチル］ベンジルアルコール塩
   酸塩、 ４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−［（ジイソ
   プロピルアミノ）メチル］ベンジルアルコール塩
   酸塩、 ４−アミノ−３，５−ジブロモ−α−［（ｔ−ブ
   チルアミノ）メチル］ベンジルアルコール塩酸
   塩、 ４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−［（メチル
   アミノ）メチル］ベンジルアルコール塩酸塩、 ４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−［（イソプ
   ロピルアミノ）メチル］ベンジルアルコール塩酸
   塩、 ４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−［（アリル
   アミノ）メチル］ベンジルアルコール塩酸塩、 α−［４−アミノ−３，５−ジクロロフエニル］
   −４−モルホリノエタノール塩酸塩、 ４−アミノ−３−ブロモ−α−［（ｔ−ブチルア
   ミノ）メチル］−５−クロロベンジルアルコール
   塩酸塩、 α−［（ｔ−ブチルアミノ）メチル］−３，５−
   ジクロロベンジルアルコール塩酸塩、 ［２−（イソプロピルアミノ）−１−ヒドロキシ
   エチル］−３−クロロアントラニロニトリル塩酸
   塩、 ５−［２−（ｔ−ブチルアミノ）−１−ヒドロキ
   シエチル］アントラニロニトリル塩酸塩、または
   ５−［２−（イソプロピルアミノ）−１−ヒドロキ
   シエチル］アントラニロニトリル塩酸塩である特
   許請求の範囲第１項に記載の組成物。