JPH037251A - （―）―ｎ―メチル―３―（２―メチルフェノキシ）―３―フェニルプロピルアミンの製造法 - Google Patents
（―）―ｎ―メチル―３―（２―メチルフェノキシ）―３―フェニルプロピルアミンの製造法Info
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- JPH037251A JPH037251A JP2147167A JP14716790A JPH037251A JP H037251 A JPH037251 A JP H037251A JP 2147167 A JP2147167 A JP 2147167A JP 14716790 A JP14716790 A JP 14716790A JP H037251 A JPH037251 A JP H037251A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は抗うつ剤として特に有効であることが見い出さ
れた、３−アリールオキシ−３−フェニルプロピルアミ
ンの新規Ｒ−異性体の製造法に関する。
れた、３−アリールオキシ−３−フェニルプロピルアミ
ンの新規Ｒ−異性体の製造法に関する。
米国特許筒４，０１８，８９５号に、３−アリールオキ
シ−３−フェニルプロピルアミンが抗うつ作用を有する
ことが開示されており、実際に本発明化合物のラセミ体
がその記載にあがっている。
シ−３−フェニルプロピルアミンが抗うつ作用を有する
ことが開示されており、実際に本発明化合物のラセミ体
がその記載にあがっている。
上記米国特許由来の別のラセミ体であるＮ−メチル−３
−（２−メトキシフェノキシ）−３−フェニルプロピル
アミン・塩酸塩についてＷｏｎｇトＢ ｙｍａｓｔｅｒ
がその活性を論じているが［Ｂ ｉｏｃｈｅｍ、 Ｐ
ｈａｒｍ２５．１９７９−８３（１９７６）］、予想通
りこの化合物の（＋）および（−）−鏡像体は等しい活
性を有している。
−（２−メトキシフェノキシ）−３−フェニルプロピル
アミン・塩酸塩についてＷｏｎｇトＢ ｙｍａｓｔｅｒ
がその活性を論じているが［Ｂ ｉｏｃｈｅｍ、 Ｐ
ｈａｒｍ２５．１９７９−８３（１９７６）］、予想通
りこの化合物の（＋）および（−）−鏡像体は等しい活
性を有している。
これに反し本発明者らは、驚くべきことに、Ｎメチル−
３−（２−メチルフェノキン）−３−フェニルプロピル
アミンの（−）−鏡像体か（＋）−鏡像体より非常に活
性か高く、さらに抗コリン様の副作用が低いことを見い
出した。
３−（２−メチルフェノキン）−３−フェニルプロピル
アミンの（−）−鏡像体か（＋）−鏡像体より非常に活
性か高く、さらに抗コリン様の副作用が低いことを見い
出した。
従って本発明によれば、下記式（１）で表わされる化合
物の（−）−鏡像体およびその製薬上許容される塩は特
に有効な抗うつ剤である。
物の（−）−鏡像体およびその製薬上許容される塩は特
に有効な抗うつ剤である。
ＣＨ，（、）
また、本発明の（−）−鏡像体はＲ−絶対配置をもつこ
とが示された。
とが示された。
ここで言う“製薬上許容される塩”には、非毒性である
ようなあるいは薬理学上許容されうるような酸付加塩か
含まれる。そのような塩としては、例として塩酸塩、硝
酸塩、リン酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、臭化ヨウ素酸
塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、メタリン酸塩、酢酸塩、プ
ロピオン酸塩、カプリル酸塩、ギ酸塩、フタル酸塩、ク
エン酸塩、および乳酸塩かあげられる。
ようなあるいは薬理学上許容されうるような酸付加塩か
含まれる。そのような塩としては、例として塩酸塩、硝
酸塩、リン酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、臭化ヨウ素酸
塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、メタリン酸塩、酢酸塩、プ
ロピオン酸塩、カプリル酸塩、ギ酸塩、フタル酸塩、ク
エン酸塩、および乳酸塩かあげられる。
通常、式（Ｉ）の化合物は塩として使用されるのが好ま
しく、塩酸塩が最も好まれる。
しく、塩酸塩が最も好まれる。
これらの塩は通常用いられる方法により、すなわち、塩
基をエーテルに溶かし、適当な酸をおよそ当量加えるこ
とにより合成されうる。
基をエーテルに溶かし、適当な酸をおよそ当量加えるこ
とにより合成されうる。
本発明の化合物は、例えば米国特許筒４，０１８、８９
５号に述べられているように、対応するラセミ化合物を
ラセミ分割することにより得ることができる。
５号に述べられているように、対応するラセミ化合物を
ラセミ分割することにより得ることができる。
従って本発明によれば、
）ラセミ状態にある式（＋）の化合物を（＋）酸と反応
させることにより（＋）（−’）−および（＋）（＋）
−塩の混合物を生成させること ｉｉ）分別結晶化により（十ン（−）−塩を（十）（→
−）塩と分離すること １ｉｉ）得られる（＋）（−）−塩を強塩基と反応させ
ることにより式（１）で表わされる（−）−塩基を遊離
させること並びに ｉｖ）得られる遊離塩基を要すれば塩化処理することに
よりその製薬上許容される塩に変換すること を特徴とする、（１）式で表わされる（−）−鏡像体お
よびその製薬上許容される塩の製造方法が提供される。
させることにより（＋）（−’）−および（＋）（＋）
−塩の混合物を生成させること ｉｉ）分別結晶化により（十ン（−）−塩を（十）（→
−）塩と分離すること １ｉｉ）得られる（＋）（−）−塩を強塩基と反応させ
ることにより式（１）で表わされる（−）−塩基を遊離
させること並びに ｉｖ）得られる遊離塩基を要すれば塩化処理することに
よりその製薬上許容される塩に変換すること を特徴とする、（１）式で表わされる（−）−鏡像体お
よびその製薬上許容される塩の製造方法が提供される。
本発明方法に用いられる好ましい（＋）−酸とはＬ（＋
）−マンデル酸であり、好ましい強塩基とは水酸化ナト
リウムもしくはカリウムで例示されるＩＡ族金属水素化
物または水酸化アンモニウムである。
）−マンデル酸であり、好ましい強塩基とは水酸化ナト
リウムもしくはカリウムで例示されるＩＡ族金属水素化
物または水酸化アンモニウムである。
ラセミ分割は不活性有機溶媒中で行うが、以下に詳述す
るように非極性もしくは中程度の極性溶媒中で行うのが
好ましい。すなわち、テトラヒドロフラン、ジオキサン
、ジメトキンエタン、およびジエチルエーテルで例示さ
れるエーテル、シクロへキサノール、エタノール、およ
びブタノールで例示されるアルフール、ペンタン、ヘキ
サン、およびオクタンで例示されるアルカン、酢酸エチ
ル、酢酸メチル、酪酸エチル、および安息香酸メチルで
例示されるエステル、ジクロロメタン、クロロホルム、
および１．２−ジブロモエタンで例示されるハロアルカ
ン、あるいはベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、お
よびキ／レンで例示される芳香族炭化水素のような溶媒
にまず式（１）のラセミ化合物を溶かすことによりラセ
ミ分割を行うのが好ましい。なかでもエーテル系溶媒、
特にジエチルエーテルを用いることか好ましい。次に、
ラセミ化合物の溶液に、ベンゼン、トルエン、もしくは
キシレン（好ましくはトルエンを用いる）などの適当な
有機溶媒または懸濁媒体に光学活性な酸を溶解もしくは
懸濁させた液を加えたのち、反応液を約００〜１００°
Ｃ１好ましくは００〜５０℃の範囲内にある温度、最も
好ましくは常温で撹拌すると、所望の塩が析出する。得
られる粗結晶塩は、一部再結晶により精製するのが望ま
しい。
るように非極性もしくは中程度の極性溶媒中で行うのが
好ましい。すなわち、テトラヒドロフラン、ジオキサン
、ジメトキンエタン、およびジエチルエーテルで例示さ
れるエーテル、シクロへキサノール、エタノール、およ
びブタノールで例示されるアルフール、ペンタン、ヘキ
サン、およびオクタンで例示されるアルカン、酢酸エチ
ル、酢酸メチル、酪酸エチル、および安息香酸メチルで
例示されるエステル、ジクロロメタン、クロロホルム、
および１．２−ジブロモエタンで例示されるハロアルカ
ン、あるいはベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、お
よびキ／レンで例示される芳香族炭化水素のような溶媒
にまず式（１）のラセミ化合物を溶かすことによりラセ
ミ分割を行うのが好ましい。なかでもエーテル系溶媒、
特にジエチルエーテルを用いることか好ましい。次に、
ラセミ化合物の溶液に、ベンゼン、トルエン、もしくは
キシレン（好ましくはトルエンを用いる）などの適当な
有機溶媒または懸濁媒体に光学活性な酸を溶解もしくは
懸濁させた液を加えたのち、反応液を約００〜１００°
Ｃ１好ましくは００〜５０℃の範囲内にある温度、最も
好ましくは常温で撹拌すると、所望の塩が析出する。得
られる粗結晶塩は、一部再結晶により精製するのが望ま
しい。
粗生成物はジクロロメタンと酢酸エチルの混合溶媒に溶
かし、析出にあたってはジクロロメタンを留去して結晶
形としたのちジエチルエーテルを加えて結晶化を完了さ
せるのが望ましい。そのあとでマンデル酸塩を水に溶か
し、その溶液を塩基性にして所望のｉ！離基塩基転じる
。生成物は、エーテルを用いるなとして水溶液から抽出
したり、塩を得たいときにはエーテル溶液中所望の塩を
形成させたりして分離を行うのが好ましい。
かし、析出にあたってはジクロロメタンを留去して結晶
形としたのちジエチルエーテルを加えて結晶化を完了さ
せるのが望ましい。そのあとでマンデル酸塩を水に溶か
し、その溶液を塩基性にして所望のｉ！離基塩基転じる
。生成物は、エーテルを用いるなとして水溶液から抽出
したり、塩を得たいときにはエーテル溶液中所望の塩を
形成させたりして分離を行うのが好ましい。
（＋）−酸はラセミ化合物１モルあたり１７２モル用い
るのか好ましく、約１７２モルから約１モルまでの間で
よいが、１モル以上用いると経済的興味が失われる。
るのか好ましく、約１７２モルから約１モルまでの間で
よいが、１モル以上用いると経済的興味が失われる。
式（１）のラセミ化合物の製造方法に、好ましくは、や
はり米国特許４，０１８，８９５号に記載されている下
記式で表わされる対応ジメチルアミ／誘導体を脱メチル
化する過程が含まれる。
はり米国特許４，０１８，８９５号に記載されている下
記式で表わされる対応ジメチルアミ／誘導体を脱メチル
化する過程が含まれる。
適応しうる脱メチル化の方法が多数あることは、当業者
の認めるところであろうか、本発明者らは、上記化合物
のフェニルクロロホルメートと反応させてＮ−メチル基
の一方をフェノキシホルミル基で置換シ、次いで水酸化
ナトリウムなとのアルカリによる加水分解でこの基を除
去すると、脱メチル化反応が有利におこることを見い出
した。この脱メチル化反応は５０’〜１５０℃の間の温
度で行えばよい。
の認めるところであろうか、本発明者らは、上記化合物
のフェニルクロロホルメートと反応させてＮ−メチル基
の一方をフェノキシホルミル基で置換シ、次いで水酸化
ナトリウムなとのアルカリによる加水分解でこの基を除
去すると、脱メチル化反応が有利におこることを見い出
した。この脱メチル化反応は５０’〜１５０℃の間の温
度で行えばよい。
以下に参考例と実施例を示して本発明の態様を明らかに
する。
する。
参考例 １
チル
Ｎ、Ｎ−ジメチル−γ−（２−メチルフェノキシ）ベン
ゼンプロパンアミン１９２ｙ（０，７１４Ｍ）ヲトルエ
ン５００ｘ（に溶かし、加熱還流を行ったのチ、フェニ
ル・クロロホルメート１２３９＜０．７８５Ｍ）を４５
分間で滴下したが、滴下速度は還流速度が一様に保たれ
かつ塩化メチルの発生に伴う発泡が和らぐように調節し
た。フェニルクロロホルメートの滴下終了後、反応液を
１時間還流し常温で１６時間撹拌した。
ゼンプロパンアミン１９２ｙ（０，７１４Ｍ）ヲトルエ
ン５００ｘ（に溶かし、加熱還流を行ったのチ、フェニ
ル・クロロホルメート１２３９＜０．７８５Ｍ）を４５
分間で滴下したが、滴下速度は還流速度が一様に保たれ
かつ塩化メチルの発生に伴う発泡が和らぐように調節し
た。フェニルクロロホルメートの滴下終了後、反応液を
１時間還流し常温で１６時間撹拌した。
次に反応液を塩化メチレン１ｇで希釈し、有機層を１０
％水酸化ナトリウム溶液、飽和食塩水、ＩＮ塩酸溶液、
および飽和食塩水で順次洗浄した。
％水酸化ナトリウム溶液、飽和食塩水、ＩＮ塩酸溶液、
および飽和食塩水で順次洗浄した。
最初の塩基性水層は塩化メチレンで再び抽出を行い、ｔ
Ｎ塩酸および飽和食塩水で洗浄した。
Ｎ塩酸および飽和食塩水で洗浄した。
抽出した有機溶媒を合わせ無水硫酸ナトリウム上で撹拌
し乾燥したのち減圧濃縮を行った。ヘキサンでこすると
標記生成物が結晶したが、得られた結晶をジメチルエー
テル（溶けにくい）および塩化メチレン（きわめて溶け
やすい）に溶解しヘキサンを加えて、同時に余分な揮発
性溶媒を留去して全量約ＩＱに濃縮し再結晶を行った。
し乾燥したのち減圧濃縮を行った。ヘキサンでこすると
標記生成物が結晶したが、得られた結晶をジメチルエー
テル（溶けにくい）および塩化メチレン（きわめて溶け
やすい）に溶解しヘキサンを加えて、同時に余分な揮発
性溶媒を留去して全量約ＩＱに濃縮し再結晶を行った。
得られるラセミ生成物を集めて乾燥した。
収量 ２２８９ （収率８５％）
融点 ７２−７６°Ｃ
メチル−［３−（２−メチルフェノキシ）−３＝フエニ
ルプロピルＪカルバミン酸・フェニルエステル２１０ｇ
（０，５４Ｍ）をプロピレングリコール８９０λＱに溶
かし、水酸化ナトリウム２１４９（５゜３５Ｍ）を水Ｂ
９０ｘρに溶かして一度に加えた。
ルプロピルＪカルバミン酸・フェニルエステル２１０ｇ
（０，５４Ｍ）をプロピレングリコール８９０λＱに溶
かし、水酸化ナトリウム２１４９（５゜３５Ｍ）を水Ｂ
９０ｘρに溶かして一度に加えた。
混液を撹拌し、１１０°Ｃ以下の温度で２０時間還流し
た。
た。
次に反応液を２５°Ｃに冷却し、水２５００！Ｊ０．を
加えたのち、トルエンで３回（４００ｆｆｆ２Ｘ ３）
抽出を行った。トルエン抽呂液を合わせ無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、ゴム状になるまで減圧濃縮を行った。
加えたのち、トルエンで３回（４００ｆｆｆ２Ｘ ３）
抽出を行った。トルエン抽呂液を合わせ無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、ゴム状になるまで減圧濃縮を行った。
得られたゴム質の濃縮物をトルエンＩｔ２に溶解し、溶
液が酸性になるまで気体塩化水素で処理したが、溶液が
酸性であることは少量をとり水を加えて生じた水層のｐ
Ｈにより調へた。
液が酸性になるまで気体塩化水素で処理したが、溶液が
酸性であることは少量をとり水を加えて生じた水層のｐ
Ｈにより調へた。
標記生成物が析出しない場合は、トルエンｌ′ｇ液を減
圧乾固し結晶を生じるまで粘性の残渣をエーテルでこす
り、生じた結晶を採取しエーテルで洗った。標記生成物
は塩化メチレンと酢酸エチルより塩化メチレンを留去し
て再結晶を行った。
圧乾固し結晶を生じるまで粘性の残渣をエーテルでこす
り、生じた結晶を採取しエーテルで洗った。標記生成物
は塩化メチレンと酢酸エチルより塩化メチレンを留去し
て再結晶を行った。
収量 １３５ｇ （収率８５％）
融点 １．３２−１３５°Ｃ
Ｔ’ Ｌ Ｃ分析（シリカゲル、溶媒系−クロロホルム
゛メタノール、濃水酸化アンモニウム−５０・Ｉ ：Ｏ
，ｏ） 単一スボ、ト。
゛メタノール、濃水酸化アンモニウム−５０・Ｉ ：Ｏ
，ｏ） 単一スボ、ト。
元素分析（Ｃ，７８□ＮＯＣρとして）計算値 Ｃ，６
９，７７；Ｈ，７，６０−Ｎ ４．８０実験値 Ｃ，６
９，５８：１１．’１．３４：Ｎ、４．６４実施例 １ ラセミ体であるＮ−メチル−３−（２−メチルフェノキ
／）−３−フェニルプロピルアミンψ塩酸塩４６９９を
水１５００ｍｇに溶かし、炭酸ナトＪウムで塩基性とし
たのちジエチルエーテルで２回（］１２Ｘ２）抽出し、
合わせたエーテル抽出液を水洗し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。トルエン２ＱにＬ（＋＞マンデル酸１２２
ｇを溶解して、乾燥した溶液に加え、混液を常温で１１
２時間撹拌したのち、沈澱を濾取しジエチルエーテルで
洗浄すると、（−）−Ｎ−メチル−３−（２−メチルフ
ェノキシ）−３−フェニルプロピルアミン・マンデル酸
塩１６７９が得られた。得られた生成物はジクロロメタ
ンおよび酢酸エチルの１；１（容■による）混液２Ｃよ
り再結晶を行ったが、析出がみられるまでジクロロメタ
ンを留去したのちジエチルエーテルＩＱで希釈した。精
製された中間体の収量は１４８ｇであった。
９，７７；Ｈ，７，６０−Ｎ ４．８０実験値 Ｃ，６
９，５８：１１．’１．３４：Ｎ、４．６４実施例 １ ラセミ体であるＮ−メチル−３−（２−メチルフェノキ
／）−３−フェニルプロピルアミンψ塩酸塩４６９９を
水１５００ｍｇに溶かし、炭酸ナトＪウムで塩基性とし
たのちジエチルエーテルで２回（］１２Ｘ２）抽出し、
合わせたエーテル抽出液を水洗し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。トルエン２ＱにＬ（＋＞マンデル酸１２２
ｇを溶解して、乾燥した溶液に加え、混液を常温で１１
２時間撹拌したのち、沈澱を濾取しジエチルエーテルで
洗浄すると、（−）−Ｎ−メチル−３−（２−メチルフ
ェノキシ）−３−フェニルプロピルアミン・マンデル酸
塩１６７９が得られた。得られた生成物はジクロロメタ
ンおよび酢酸エチルの１；１（容■による）混液２Ｃよ
り再結晶を行ったが、析出がみられるまでジクロロメタ
ンを留去したのちジエチルエーテルＩＱで希釈した。精
製された中間体の収量は１４８ｇであった。
上記の要領で精製をくり返し得られるマンデル酸のうち
７４８ｇをＩＱの温メタノール水に溶解し、常温の水Ｉ
Ｑで希釈した。得られた懸濁液を炭酸ナトリウム溶液で
塩基性にし、ジエチルエーテルで２回（５００ｘ＆Ｘ
２）洗浄し、さらに酢酸エチルで２回（ｉｆ！Ｘ２）洗
浄した。有機層を集めた混液を飽和食塩水で洗浄したの
ら、硫酸ナトリウムおよび硫酸マグネシウムで乾燥させ
て、得られた溶液に気体塩化水素を通すと所望の生成物
が塩酸塩となって析出した。沈澱を濾取し乾燥すると、
（−）Ｎ−メチル−３−（２−メチルフェノキン）−３
フエニルプロピルアミン・塩Ｈ’４５１０９ｈ＜得られ
た。得られた生成物はジクロロメタン２００厘ａに溶解
し硫酸マグネシウムで乾燥して精製を行った。乾燥した
溶液を濾過し析出沈澱を酢酸エチルに溶かし、混液を加
熱してジクロロメタンを留去すると、生成物が結晶して
（るのでこれを濾取した。
７４８ｇをＩＱの温メタノール水に溶解し、常温の水Ｉ
Ｑで希釈した。得られた懸濁液を炭酸ナトリウム溶液で
塩基性にし、ジエチルエーテルで２回（５００ｘ＆Ｘ
２）洗浄し、さらに酢酸エチルで２回（ｉｆ！Ｘ２）洗
浄した。有機層を集めた混液を飽和食塩水で洗浄したの
ら、硫酸ナトリウムおよび硫酸マグネシウムで乾燥させ
て、得られた溶液に気体塩化水素を通すと所望の生成物
が塩酸塩となって析出した。沈澱を濾取し乾燥すると、
（−）Ｎ−メチル−３−（２−メチルフェノキン）−３
フエニルプロピルアミン・塩Ｈ’４５１０９ｈ＜得られ
た。得られた生成物はジクロロメタン２００厘ａに溶解
し硫酸マグネシウムで乾燥して精製を行った。乾燥した
溶液を濾過し析出沈澱を酢酸エチルに溶かし、混液を加
熱してジクロロメタンを留去すると、生成物が結晶して
（るのでこれを濾取した。
収量 ４８６９
融点 １６６−１６８°Ｃ
旋光度（１０巧／肩Ｑ メタノール）
［α］ドーー３８．０１゜
「α１．二一一−１７７，２６゜
実施例 ２
ラセミ体であるＮ−メチル−３−（２−メチルフェノキ
シ）−３−フェニルプロピルアミン・塩酸塩８００ｇを
水２Ｑに溶かし炭酸ナトリウムで塩基性にした。反応液
をジエチルエーテルで２回（２Ｑ×２）抽出を行い、エ
ーテル層を無水硫酸マグ不ンウム上で乾燥した。Ｌ（＋
）−マンデル酸２０９９を２００ｚｆ２のキンレンに広
濁させて反応液に加え、常温で２２時間撹拌した。析出
する固体を集めて乾燥すると（＝）−マンデル酸塩の混
合物３７２ｇが得られ、融点１２６−１２８°Ｃを示し
た。
シ）−３−フェニルプロピルアミン・塩酸塩８００ｇを
水２Ｑに溶かし炭酸ナトリウムで塩基性にした。反応液
をジエチルエーテルで２回（２Ｑ×２）抽出を行い、エ
ーテル層を無水硫酸マグ不ンウム上で乾燥した。Ｌ（＋
）−マンデル酸２０９９を２００ｚｆ２のキンレンに広
濁させて反応液に加え、常温で２２時間撹拌した。析出
する固体を集めて乾燥すると（＝）−マンデル酸塩の混
合物３７２ｇが得られ、融点１２６−１２８°Ｃを示し
た。
混合物の塩は容積比が１・１であるジクロロメタンと酢
酸、エチルの混合溶媒４Ｉ２に溶かし、析出し始めるま
でおだやかに沸騰させ、ジエチルエーテル１．５ｇを加
えて冷却したのち濾取すると、融点１２８−１２９°Ｃ
を示す（−）−マンデル酸塩３５９ｇが得られた。生成
物を同一溶媒系より再結晶すると融点１２８−１２９°
Ｃを示す精製度の高いマンデル酸塩３２６ｇが得られた
。
酸、エチルの混合溶媒４Ｉ２に溶かし、析出し始めるま
でおだやかに沸騰させ、ジエチルエーテル１．５ｇを加
えて冷却したのち濾取すると、融点１２８−１２９°Ｃ
を示す（−）−マンデル酸塩３５９ｇが得られた。生成
物を同一溶媒系より再結晶すると融点１２８−１２９°
Ｃを示す精製度の高いマンデル酸塩３２６ｇが得られた
。
上記に従い得られる精製塩を水２ａに溶かし炭酸ナトリ
ウムで塩基性にし、ジエチルエーテルで２回（１１２Ｘ
２）抽出し有機層を合わせて無水硫酸ナトリウム上で乾
燥した。ｐＨ試験紙で酸性となるまで反応液に気体塩化
水素を撹拌下に通すと、塩酸塩が析出した。沈澱を集め
てジクロロメタン５００ｙＱに溶かし酢酸エチル１．５
ρを加え、ジエチルエーテルＩＱを加えながら沈澱か析
出し始めるま−Ｃ混液をゆっくり加熱沸騰させたのち、
冷却して沈澱を濾取し乾燥すると、融点１６５−１６８
°Ｃを示す（−）−Ｎ−メチル−３−（２−メチルフェ
ノキ７）−３−フェニルプロピルアミン・塩酸塩２０９
ｇが得られた。同−溶媒系から生成物を再結晶すると、
融点＋６５−１６７°Ｃを示す精製度の高い（〜）−Ｎ
−メチル−３−（２−メチルフェノキシ）−３−フェニ
ルプロピルアミン・塩酸塩１８０ｇが得られた。
ウムで塩基性にし、ジエチルエーテルで２回（１１２Ｘ
２）抽出し有機層を合わせて無水硫酸ナトリウム上で乾
燥した。ｐＨ試験紙で酸性となるまで反応液に気体塩化
水素を撹拌下に通すと、塩酸塩が析出した。沈澱を集め
てジクロロメタン５００ｙＱに溶かし酢酸エチル１．５
ρを加え、ジエチルエーテルＩＱを加えながら沈澱か析
出し始めるま−Ｃ混液をゆっくり加熱沸騰させたのち、
冷却して沈澱を濾取し乾燥すると、融点１６５−１６８
°Ｃを示す（−）−Ｎ−メチル−３−（２−メチルフェ
ノキ７）−３−フェニルプロピルアミン・塩酸塩２０９
ｇが得られた。同−溶媒系から生成物を再結晶すると、
融点＋６５−１６７°Ｃを示す精製度の高い（〜）−Ｎ
−メチル−３−（２−メチルフェノキシ）−３−フェニ
ルプロピルアミン・塩酸塩１８０ｇが得られた。
旋光度（１０屑ｇ／肩Ｑメタノール）
［α１ドー−３７６゜
［α］３：’＝−１８１，３゜
実施例３
ラセミ体であるＮ−メチル−３−（２−メチルフェノキ
シ）−３−フェニルプロピルアミン・塩酸塩３．０５ｇ
分を水５０１Ｑに溶かし炭酸ナトリウムで塩基性にした
のち、反応液をジエチルエーテルで３回（５０ｘＣＸ３
）抽出し、有機層を合わせて２回（２０ｚＣＸ２）水洗
し、さらに硫酸マグネシウム上で乾燥し減圧下で濃縮乾
固した。得られた残渣をベンゼン１００ｘＱに溶かしＬ
（＋）−マンデル酸１５ｇを加え、２３°Ｃで６４時間
撹拌を行い減圧下で濃縮乾固し、残渣にキシレン１００
ｙｘ（２を加えて溶解した。結晶が析出するまで反応液
を放置して、析出する固体を濾取し＋７レン２０ｚＱよ
り再結晶した。生成物を水に懸濁し水酸化アンモニウム
で塩基性にして遊離塩基とし、ジエチルエーテルで２回
（２０ｍｇｘ２）抽出を行った。有機層を２回（５０ｉ
Ｑｘ２）水洗し硫酸マグネシウム上で乾燥し気体塩化水
素で処理して塩酸塩としたが、自然に析出した沈澱を濾
取した。生成物をジエチルエーテル５０ｘＱを加えてジ
・クロロメタン１ＯＩＩＱと酢酸エチル３０屑ρより再
結晶すると、融点１５６１５７°Ｃを示す所望の生成物
が得られた。
シ）−３−フェニルプロピルアミン・塩酸塩３．０５ｇ
分を水５０１Ｑに溶かし炭酸ナトリウムで塩基性にした
のち、反応液をジエチルエーテルで３回（５０ｘＣＸ３
）抽出し、有機層を合わせて２回（２０ｚＣＸ２）水洗
し、さらに硫酸マグネシウム上で乾燥し減圧下で濃縮乾
固した。得られた残渣をベンゼン１００ｘＱに溶かしＬ
（＋）−マンデル酸１５ｇを加え、２３°Ｃで６４時間
撹拌を行い減圧下で濃縮乾固し、残渣にキシレン１００
ｙｘ（２を加えて溶解した。結晶が析出するまで反応液
を放置して、析出する固体を濾取し＋７レン２０ｚＱよ
り再結晶した。生成物を水に懸濁し水酸化アンモニウム
で塩基性にして遊離塩基とし、ジエチルエーテルで２回
（２０ｍｇｘ２）抽出を行った。有機層を２回（５０ｉ
Ｑｘ２）水洗し硫酸マグネシウム上で乾燥し気体塩化水
素で処理して塩酸塩としたが、自然に析出した沈澱を濾
取した。生成物をジエチルエーテル５０ｘＱを加えてジ
・クロロメタン１ＯＩＩＱと酢酸エチル３０屑ρより再
結晶すると、融点１５６１５７°Ｃを示す所望の生成物
が得られた。
旋光度（１０ｍ９／ ＊Ｑ メタノール）［α］ド＝
−２９．３’ 〔α］３：：−− １４６．０２゜ 本発明化合物の有効性および安全性を確かめるために、
生体内および生体外での実験を塩酸塩について行った。
−２９．３’ 〔α］３：：−− １４６．０２゜ 本発明化合物の有効性および安全性を確かめるために、
生体内および生体外での実験を塩酸塩について行った。
周知のように抗うつ作用に関しては一群の生物試験法が
開発されており、二つの論文が注目される。アドルフエ
（Δｄｏｌｐｈｅ）らの“うつ病の神経薬理学″（Ｔｈ
ｅ Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆＤｅｐ
ｒｅｓｓｉｏｎ）［Ｄｉｓｅａｓｅｓ ｏｒ ｔｈ
ｅ Ｎｅｒｖｏｕｓ Ｓｙｓｔｃｍ、８４１−４６
（１９７７）］およびスペンサー（Ｓｐｅｎｃｅｒ）の
″抗うつ剤存在下の薬理学”（Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆｔｈ
ｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｒ Ｅｘｉｓｔｉｎｇ
Ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎ’ｓ）［Ｂ ｒ、 Ｊ
、 ＣＩｉｎ、 Ｐ ｈａｒｍａｃ、４，５７Ｓ−６８
Ｓ（１９７７）］である。これらの論文中で、うつ症状
の機構が明確に説明されており、神経系がニューロン間
に適切な数と適切な速さでインパルスを伝えられないと
きにうつ症状がおきることが見い出され、うつ病の主要
な原因の一つは中枢神経系にモノアミンが不足している
ことであることが見い出されている。これらのアミン類
のうち最も重要なのは、ノルエピネフリン、セロトニン
、および３，４−ジヒドロ牛ジフェニルエチルアミン（
ドーパミン）である。モノアミン取り込み阻害剤と呼ば
れる薬物群は、モノアミン不足の改善に有効であること
が見い出されているか、その作用はシナプス、すなわち
神経終末より遊離されるアミンがシナプスに再び取り込
まれるのを阻害することによる。
開発されており、二つの論文が注目される。アドルフエ
（Δｄｏｌｐｈｅ）らの“うつ病の神経薬理学″（Ｔｈ
ｅ Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆＤｅｐ
ｒｅｓｓｉｏｎ）［Ｄｉｓｅａｓｅｓ ｏｒ ｔｈ
ｅ Ｎｅｒｖｏｕｓ Ｓｙｓｔｃｍ、８４１−４６
（１９７７）］およびスペンサー（Ｓｐｅｎｃｅｒ）の
″抗うつ剤存在下の薬理学”（Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆｔｈ
ｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｒ Ｅｘｉｓｔｉｎｇ
Ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎ’ｓ）［Ｂ ｒ、 Ｊ
、 ＣＩｉｎ、 Ｐ ｈａｒｍａｃ、４，５７Ｓ−６８
Ｓ（１９７７）］である。これらの論文中で、うつ症状
の機構が明確に説明されており、神経系がニューロン間
に適切な数と適切な速さでインパルスを伝えられないと
きにうつ症状がおきることが見い出され、うつ病の主要
な原因の一つは中枢神経系にモノアミンが不足している
ことであることが見い出されている。これらのアミン類
のうち最も重要なのは、ノルエピネフリン、セロトニン
、および３，４−ジヒドロ牛ジフェニルエチルアミン（
ドーパミン）である。モノアミン取り込み阻害剤と呼ば
れる薬物群は、モノアミン不足の改善に有効であること
が見い出されているか、その作用はシナプス、すなわち
神経終末より遊離されるアミンがシナプスに再び取り込
まれるのを阻害することによる。
本発明化合物は、米国特許４，０１８，８９５号のラセ
ミ化合物から分離されるものであるが、そのラセミ化合
物と同様に、モノアミンの取り込みを阻害する薬物の−
っである。以下に述べるように本発明化合物は、対応す
る元のラセミ化合物および対掌体である（＋）−鏡像体
と比較したところ、顕著なモノアミン取り込みの阻害効
果を有することが、生物試験により報告されている。
ミ化合物から分離されるものであるが、そのラセミ化合
物と同様に、モノアミンの取り込みを阻害する薬物の−
っである。以下に述べるように本発明化合物は、対応す
る元のラセミ化合物および対掌体である（＋）−鏡像体
と比較したところ、顕著なモノアミン取り込みの阻害効
果を有することが、生物試験により報告されている。
モノアミン取り込みの阻害効果を、前に引用したｗｏｎ
ｇとＢ ｙｍａｓｔｅｒによる試験管内反応を用いて測
定した。この方法では体ｆｆ１ｌｌｏ−１５０９の雄Ｓ
Ｄ系（Ｓ ｐｒａｑｕｅ −Ｄ ａｗｌｅｙ）ラットを
所領して殺し、全編の摘出と解剖を行った。脳の所定部
位につきショ糖（０，３２Ｍ）およびブドウ糖（１０ｍ
Ｍ）の１０％ホモジネート溶液をつくり、Ｇ ｒａｙと
Ｗｈｉｔｔａｋｅｒ［Ｊ 、 Ａｎａｌ、 ９６．７９
（１９６２）］の方法に従って分画遠心分離を行って
、／ナブトソームのｖｌｌ調製物を得た。
ｇとＢ ｙｍａｓｔｅｒによる試験管内反応を用いて測
定した。この方法では体ｆｆ１ｌｌｏ−１５０９の雄Ｓ
Ｄ系（Ｓ ｐｒａｑｕｅ −Ｄ ａｗｌｅｙ）ラットを
所領して殺し、全編の摘出と解剖を行った。脳の所定部
位につきショ糖（０，３２Ｍ）およびブドウ糖（１０ｍ
Ｍ）の１０％ホモジネート溶液をつくり、Ｇ ｒａｙと
Ｗｈｉｔｔａｋｅｒ［Ｊ 、 Ａｎａｌ、 ９６．７９
（１９６２）］の方法に従って分画遠心分離を行って
、／ナブトソームのｖｌｌ調製物を得た。
［’Ｈ］−モノアミンのンナプトソームへの取り込みは
以下のように測定した。すなわち、たんば＜質１ｕに相
当分のシナブトソームの粗調製物を、追加のブドウ糖（
１０ｍＭ）、イブロニアジド（０゜１ｍＭ）、アスコル
ビン酸（１ｍＭ ）、エチレンジアミン四酢酸（０，１
７ｍＭ） 、および所定の濃度の［３Ｈ］−モノアミン
を含むクレブス（Ｋ ｒｅｂｓ）炭酸水素塩培地１＋Ｑ
もしくは３１Ｑ中、３７℃で５分間振とう培養した。振
とう液はすばや（、非放射性のモノアミン（ＩｍＭ）を
含む水冷したタレブス炭酸水素塩緩衝液２籾に希釈した
。シナブトソームを遠心分離し、非放射性緩衝液５ｘｉ
２を用いて流体シンチレータ−１０ｘＱの入った計測バ
イアルの中にすすぎ入れて、液体／ンチレーションスベ
クトロメーターで放射能を測定したが、４°Ｃでシナプ
トソームにより蓄積された［３Ｈ］−モノアミンの量は
バックグラウンドの計数を表わし、各試料でえられる結
果より差し引いた。
以下のように測定した。すなわち、たんば＜質１ｕに相
当分のシナブトソームの粗調製物を、追加のブドウ糖（
１０ｍＭ）、イブロニアジド（０゜１ｍＭ）、アスコル
ビン酸（１ｍＭ ）、エチレンジアミン四酢酸（０，１
７ｍＭ） 、および所定の濃度の［３Ｈ］−モノアミン
を含むクレブス（Ｋ ｒｅｂｓ）炭酸水素塩培地１＋Ｑ
もしくは３１Ｑ中、３７℃で５分間振とう培養した。振
とう液はすばや（、非放射性のモノアミン（ＩｍＭ）を
含む水冷したタレブス炭酸水素塩緩衝液２籾に希釈した
。シナブトソームを遠心分離し、非放射性緩衝液５ｘｉ
２を用いて流体シンチレータ−１０ｘＱの入った計測バ
イアルの中にすすぎ入れて、液体／ンチレーションスベ
クトロメーターで放射能を測定したが、４°Ｃでシナプ
トソームにより蓄積された［３Ｈ］−モノアミンの量は
バックグラウンドの計数を表わし、各試料でえられる結
果より差し引いた。
脳下垂体より分離したシナプトソームは、対照実験で使
用した薬剤を用いないで実験したところ、たんばく質Ｉ
ＪＩＩＦあたり３．９Ｘ ｌ Ｏ−”モルの［３Ｊ−■
ノルエピネフリンを蓄積することがわかった。
用した薬剤を用いないで実験したところ、たんばく質Ｉ
ＪＩＩＦあたり３．９Ｘ ｌ Ｏ−”モルの［３Ｊ−■
ノルエピネフリンを蓄積することがわかった。
このシナブトソームに本発明の化合物を加えると、下の
表か示すようにモノアミンの取り込みは阻害された。
表か示すようにモノアミンの取り込みは阻害された。
上記結果を対数目盛の上にプロットして、５０％取り込
みを阻害するときの濃度（ＩＣ，。値）をこの化合物に
つき求めると、４ Ｘ Ｉ Ｏ−０−９（となった。
みを阻害するときの濃度（ＩＣ，。値）をこの化合物に
つき求めると、４ Ｘ Ｉ Ｏ−０−９（となった。
（＋）−鏡像体およびラセミ混合物についても、同様の
実験を行ったところ、ＩＣ５ｏ値は（＋）−鏡像体では
４０Ｘ１０−”Ｍおよびラセミ混合物では９Ｘ１０−９
Ｍになった。このようにノルエピネフリンの取り込みを
阻害する場合、本発明化合物は対掌体である（＋）−鏡
像体の１０倍強力な活性を示している。
実験を行ったところ、ＩＣ５ｏ値は（＋）−鏡像体では
４０Ｘ１０−”Ｍおよびラセミ混合物では９Ｘ１０−９
Ｍになった。このようにノルエピネフリンの取り込みを
阻害する場合、本発明化合物は対掌体である（＋）−鏡
像体の１０倍強力な活性を示している。
本発明化合物の［３Ｈ］−セロトニンおよび［’ Ｈ］
−ドーパミンの取り込みに及ぼす効果を、同様の実験に
より測定したが、ドーパミン取り込みの定■には線条件
より分離されたシナブトソームを用い、セロトニン取り
込みの方には脳皮質のシナブトソームを用いた。この実
験の結果より、本発明化合物がノルエピネフリンの取り
込みを阻害する作用は、他の二つのモノアミン取り込み
を抑制する作用よりかなり強力であることが見い出され
た。
−ドーパミンの取り込みに及ぼす効果を、同様の実験に
より測定したが、ドーパミン取り込みの定■には線条件
より分離されたシナブトソームを用い、セロトニン取り
込みの方には脳皮質のシナブトソームを用いた。この実
験の結果より、本発明化合物がノルエピネフリンの取り
込みを阻害する作用は、他の二つのモノアミン取り込み
を抑制する作用よりかなり強力であることが見い出され
た。
ドーパミンおよびセロトニン取り込みに対するＩＣ６゜
値は、それぞれ４刈０−ＩＩＭおよびｔＸｌｏ−”Ｍで
あった。
値は、それぞれ４刈０−ＩＩＭおよびｔＸｌｏ−”Ｍで
あった。
このように本発明の化合物は選択的な効果を有し、池の
モノアミン取り込みよりもかなり強くノルエピネフリン
取り込みを阻害するが、効果の高い抗うつ剤もやはりノ
ルエピネフリン取り込みを最も強く阻害する。
モノアミン取り込みよりもかなり強くノルエピネフリン
取り込みを阻害するが、効果の高い抗うつ剤もやはりノ
ルエピネフリン取り込みを最も強く阻害する。
本発明化合物のフルエピネフリン取り込みの効果を測定
するために、動物実験も行った。実験動物には体重１１
０−１５０ｇの雄ＳＤ系う・ノドを用い５匹−肝として
所定の投与■および時間で試験化合物を投与し、話頭屠
殺した。それぞれの脳から脳下垂体を摘出し上記の試験
管内反応試験と同様の培地でホモジネートした。たんば
く質１＋ｙを含有する試料の一部をとり、振とう時間、
培地、および温度は上記の試験と同様である。
するために、動物実験も行った。実験動物には体重１１
０−１５０ｇの雄ＳＤ系う・ノドを用い５匹−肝として
所定の投与■および時間で試験化合物を投与し、話頭屠
殺した。それぞれの脳から脳下垂体を摘出し上記の試験
管内反応試験と同様の培地でホモジネートした。たんば
く質１＋ｙを含有する試料の一部をとり、振とう時間、
培地、および温度は上記の試験と同様である。
本発明化合物を屠殺１時間前に体重１ｋｇあたりｌ ｕ
ｙ＋ ３ Ｑｌおよび１０ｍｇの割合で本発明化合物を
腹腔内投与すると、［３）１］−フルエピネフリンの取
り込みは対照試験の値よりそれぞれ３５％、５８％、お
よび６８％低い値となった。その結果について異なる３
通りの組み合わせから５０％有効濃度をそれぞれ計算し
平均をとると、２．１ｍｙ／に９となった。ＥＤ５ｏ値
を（＋）−鏡像体およびラセミ化合物についても求める
と、それぞれ６ 、３ ｏ／ ｋｇおよび３．４ｒｎ／
ｋｔｉとなった。
ｙ＋ ３ Ｑｌおよび１０ｍｇの割合で本発明化合物を
腹腔内投与すると、［３）１］−フルエピネフリンの取
り込みは対照試験の値よりそれぞれ３５％、５８％、お
よび６８％低い値となった。その結果について異なる３
通りの組み合わせから５０％有効濃度をそれぞれ計算し
平均をとると、２．１ｍｙ／に９となった。ＥＤ５ｏ値
を（＋）−鏡像体およびラセミ化合物についても求める
と、それぞれ６ 、３ ｏ／ ｋｇおよび３．４ｒｎ／
ｋｔｉとなった。
もう一つの方法として化合物の血中濃度および［３Ｈ］
−フルエピネフリンの取り込みを両軸にとり、結果をプ
ロットしたところ、グラフにより示された本発明化合物
の５０％有効而漿面濃度は、約］ ４ Ｘ ｔ ０−９
９／ｙ、Ｑ、であった。同様に、（＋）鏡像体Ｔｌ：ｔ
１１０ Ｘ １０−”９／ｘＱとなり、８倍近い値と
なった。
−フルエピネフリンの取り込みを両軸にとり、結果をプ
ロットしたところ、グラフにより示された本発明化合物
の５０％有効而漿面濃度は、約］ ４ Ｘ ｔ ０−９
９／ｙ、Ｑ、であった。同様に、（＋）鏡像体Ｔｌ：ｔ
１１０ Ｘ １０−”９／ｘＱとなり、８倍近い値と
なった。
本発明化合物のフルエピネフリン取り込み阻害作用の持
続時間については、１０ｘ９／に９の投与量で化合物を
投与しその４時間後に層殺し、観察を行った。この実験
ではノルエピネフリン取り込みを最大に阻害する値は８
０％以上であり、作用は約２時間一定して持続した。投
与４時間後においては、６５％阻害となった。これに対
して（＋）鏡像体の最大阻害は７０％であり、２時間後
および４時間後においては５０％および３５％に下降し
た。
続時間については、１０ｘ９／に９の投与量で化合物を
投与しその４時間後に層殺し、観察を行った。この実験
ではノルエピネフリン取り込みを最大に阻害する値は８
０％以上であり、作用は約２時間一定して持続した。投
与４時間後においては、６５％阻害となった。これに対
して（＋）鏡像体の最大阻害は７０％であり、２時間後
および４時間後においては５０％および３５％に下降し
た。
神経毒の６−ヒドロキシドーパミンは中枢および末梢神
経系のノルエピネフリン作動神経末端を破壊する作用を
有するが、６−ヒドロキシドーパミンを雄Ｓ Ｄ （Ｓ
ｐｒａｑｕｅ−Ｄ ａｗｌｅｙ）系ラソ！・に静脈内
注射したところ、三日後に、脳下垂体のシナプトソーム
によるノルエピネフリンの取り込みはたんばく質１ｍｇ
あたりで５．６ＸＩＯ−＋２モルから２、２Ｘ １０−
’ｔモルに減少した。ところで６−ヒドロキシドーパミ
ン注射前に本発明化合物を腹腔内投与すると、ノルエピ
ネフリン取り込みの割合はそれほど激しく下がらなかっ
た。すなわち、実験ではＩ Ｍ’ｉ／に９．３ Ｒ９／
に９．および６ｍ９／に９の投与で取り込み阻害はそれ
ぞれ１５％、４３％、および７０％引き下げられた。こ
れより５０％有効濃度を計算するとＥ Ｄ ５０４ Ｈ
／ ｋｇとなったか、（＋）鏡像体では同様の方法によ
りＥＤ５．約２２ｍ９／ｋｇとなった。
経系のノルエピネフリン作動神経末端を破壊する作用を
有するが、６−ヒドロキシドーパミンを雄Ｓ Ｄ （Ｓ
ｐｒａｑｕｅ−Ｄ ａｗｌｅｙ）系ラソ！・に静脈内
注射したところ、三日後に、脳下垂体のシナプトソーム
によるノルエピネフリンの取り込みはたんばく質１ｍｇ
あたりで５．６ＸＩＯ−＋２モルから２、２Ｘ １０−
’ｔモルに減少した。ところで６−ヒドロキシドーパミ
ン注射前に本発明化合物を腹腔内投与すると、ノルエピ
ネフリン取り込みの割合はそれほど激しく下がらなかっ
た。すなわち、実験ではＩ Ｍ’ｉ／に９．３ Ｒ９／
に９．および６ｍ９／に９の投与で取り込み阻害はそれ
ぞれ１５％、４３％、および７０％引き下げられた。こ
れより５０％有効濃度を計算するとＥ Ｄ ５０４ Ｈ
／ ｋｇとなったか、（＋）鏡像体では同様の方法によ
りＥＤ５．約２２ｍ９／ｋｇとなった。
本発明化合物の抗コリン作動活性は、試験管内反応試験
により求めた。
により求めた。
本研究結果に基くと、本発明化合物は対応する（＋）−
鏡像体およびラセミ化合物に比べ、抗コリン作動活性は
極めて低くなっているが、多くの薬物では抗コリン作動
活性が有害な副作用となる。
鏡像体およびラセミ化合物に比べ、抗コリン作動活性は
極めて低くなっているが、多くの薬物では抗コリン作動
活性が有害な副作用となる。
ここでは、新鮮なモルモットの気管の細長い薄片（２ｍ
ｍＸ ３０ｍｍ）で試験を行ったが、薄片は生理食塩水
を含む３７，５°Ｃの臓器浴槽に懸垂し、９５％の酸素
と５％の二酸化炭素からなる混合ガスを通した。気管の
薄片を自動記録撮直と連結したアイソメトリック変換器
（ｉｓｏｍｅＬｒｉｃ ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ）に接続
して、薬物投与前の少なくとも２時間２ｇの張力で平衡
化した。薬物濃度を約３倍ずつに増加させながら浴槽に
薬物を加えて容量−反応曲線を作成したが、前回濃度に
おいて最大の反応値を示したときおよびそれが一定値で
持続したときにのみ、薬物濃度を増加した。試験組織に
つき容ｆｆ１−反応曲線を更に続けてプロットするとき
は、薬物を完全にすすぎきるように新しい生理食塩水で
１時間洗浄した。
ｍＸ ３０ｍｍ）で試験を行ったが、薄片は生理食塩水
を含む３７，５°Ｃの臓器浴槽に懸垂し、９５％の酸素
と５％の二酸化炭素からなる混合ガスを通した。気管の
薄片を自動記録撮直と連結したアイソメトリック変換器
（ｉｓｏｍｅＬｒｉｃ ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ）に接続
して、薬物投与前の少なくとも２時間２ｇの張力で平衡
化した。薬物濃度を約３倍ずつに増加させながら浴槽に
薬物を加えて容量−反応曲線を作成したが、前回濃度に
おいて最大の反応値を示したときおよびそれが一定値で
持続したときにのみ、薬物濃度を増加した。試験組織に
つき容ｆｆ１−反応曲線を更に続けてプロットするとき
は、薬物を完全にすすぎきるように新しい生理食塩水で
１時間洗浄した。
作動薬としてアセチルコリンを用いて解離定数を求めた
か、ここでは本発明化合物の存在および不存在下で同等
の反応をおこすアセチルコリンの濃度比を、化合物の種
々の濃度につき求めた。求めた濃度比より１を差し引い
た値の対数を化合物のモル濃度の逆数の対数に対してプ
ロットすると直線かえられ、その傾きは常に理論値の１
に近い値となった。この計算方法については、Ａｒｕｎ
ｌａｋｓｈａと５ｃｈｉｌｄが゛拮抗剤の使用量各論”
（Ｓｏｍｅ ＱｕａｎｔａＬｉｖｅ Ｕｓｅｓ ｏｆ
Ｄｒｕｇ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ）、 ［Ｂｒ１ｊＪ
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 １４．４８−５８（１９５
９）］において明確に論じている。
か、ここでは本発明化合物の存在および不存在下で同等
の反応をおこすアセチルコリンの濃度比を、化合物の種
々の濃度につき求めた。求めた濃度比より１を差し引い
た値の対数を化合物のモル濃度の逆数の対数に対してプ
ロットすると直線かえられ、その傾きは常に理論値の１
に近い値となった。この計算方法については、Ａｒｕｎ
ｌａｋｓｈａと５ｃｈｉｌｄが゛拮抗剤の使用量各論”
（Ｓｏｍｅ ＱｕａｎｔａＬｉｖｅ Ｕｓｅｓ ｏｆ
Ｄｒｕｇ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ）、 ［Ｂｒ１ｊＪ
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 １４．４８−５８（１９５
９）］において明確に論じている。
プロｙｈより、本発明化合物の解離定数の逆数の対数は
５２６であり、対応する（＋）−鏡像体およびラセミ化
合物ではそれぞれ６．０４および５．７２であった。従
って、本発明化合物の抗コリン作動活性は（＋）−鏡像
体の１７６およびラセミ化合物の１／３にとどまり、本
発明化合物の抗コリン様副作用が現われる可能性は対応
する（＋）−鏡保体およびラセミ化合物よりかなり小さ
いことになる。
５２６であり、対応する（＋）−鏡像体およびラセミ化
合物ではそれぞれ６．０４および５．７２であった。従
って、本発明化合物の抗コリン作動活性は（＋）−鏡像
体の１７６およびラセミ化合物の１／３にとどまり、本
発明化合物の抗コリン様副作用が現われる可能性は対応
する（＋）−鏡保体およびラセミ化合物よりかなり小さ
いことになる。
アポモルフインによる体温低下に抗うつ剤か拮抗するこ
とは公知であるので、アポモルフインによる低温症に対
する拮抗作用を試験することが、抗うつ剤の評価に利用
されている。そこで以下のような試験が行われた。直腸
内を測温して４°の体温低下が現われる投与量でマウス
にアポモルフインを注射し、注射３０分前に本発明化合
物を腹腔内に段与し、アポモルフイン注射後３０分に検
温した。この結果では本発明化合物が５０％の拮抗を示
したのは０．１６Ｒｇ／ｋｇ投与の時であり、２ 、２
６ ｒｘ９／に９投与においてやっと５０％の拮抗を示
した対応する（＋）−鏡像体に比べ、かなり活性が高い
ということになった。
とは公知であるので、アポモルフインによる低温症に対
する拮抗作用を試験することが、抗うつ剤の評価に利用
されている。そこで以下のような試験が行われた。直腸
内を測温して４°の体温低下が現われる投与量でマウス
にアポモルフインを注射し、注射３０分前に本発明化合
物を腹腔内に段与し、アポモルフイン注射後３０分に検
温した。この結果では本発明化合物が５０％の拮抗を示
したのは０．１６Ｒｇ／ｋｇ投与の時であり、２ 、２
６ ｒｘ９／に９投与においてやっと５０％の拮抗を示
した対応する（＋）−鏡像体に比べ、かなり活性が高い
ということになった。
類似の試験としてアポモルフインを腹腔内に投与し、次
いで本発明化合物を経口投与したところ、最も高い拮抗
値を示したのは本発明化合物の場合１ ｍ９／に９投与
の時の３５％であり、対応する（＋）−鏡像体の場合、
３肩ｙ／に９投与しても５０％であっこの池水発明化合
物について行った試験は、犬の心臓の、プルキンエ（Ｐ
ｕｒｋｉｎｊｅ）線維と呼ばれることもある刺激伝導
系組織において、電気生理学的効果を検出することを目
的とするものであった。この結果より本発明化合物は、
８ＸＩＯ−’Ｍの濃度で活動電位の上昇率および持続時
間を抑えることが判明し、これに対して（＋）−鏡像体
およびラセミ化合物は、それぞれ３７ＸＩＯ−８および
１８Ｘ １０−”１１４度で有効であったにすぎない。
いで本発明化合物を経口投与したところ、最も高い拮抗
値を示したのは本発明化合物の場合１ ｍ９／に９投与
の時の３５％であり、対応する（＋）−鏡像体の場合、
３肩ｙ／に９投与しても５０％であっこの池水発明化合
物について行った試験は、犬の心臓の、プルキンエ（Ｐ
ｕｒｋｉｎｊｅ）線維と呼ばれることもある刺激伝導
系組織において、電気生理学的効果を検出することを目
的とするものであった。この結果より本発明化合物は、
８ＸＩＯ−’Ｍの濃度で活動電位の上昇率および持続時
間を抑えることが判明し、これに対して（＋）−鏡像体
およびラセミ化合物は、それぞれ３７ＸＩＯ−８および
１８Ｘ １０−”１１４度で有効であったにすぎない。
本発明化合物をマウスに大量投与して急性毒性の試験を
行ったところ、９０ｔｎ／に９以下の投与では死亡はみ
られず、（＋）−鏡像体もまた同様であった。それより
小さい投与量では明らかに中枢神経系に対する影響が現
われたが、４０〜６０分以内ですぐに消えた。（＋）−
鏡像体を対応量投与すると影響は同程度であったがかな
り長く持続し、たとえば６０ｕ／に９投与では、投与後
５時間にわたり影響がみられた。
行ったところ、９０ｔｎ／に９以下の投与では死亡はみ
られず、（＋）−鏡像体もまた同様であった。それより
小さい投与量では明らかに中枢神経系に対する影響が現
われたが、４０〜６０分以内ですぐに消えた。（＋）−
鏡像体を対応量投与すると影響は同程度であったがかな
り長く持続し、たとえば６０ｕ／に９投与では、投与後
５時間にわたり影響がみられた。
本発明方法で本発明化合物は抗うつ剤として使用され、
うつ病患者に本化合物を抗うつ剤としての有効量を投与
することを特徴とする。抗うつ剤としての有効投与量は
、体重１ｋｇあたり約０．１゜〜約２５ＪＦｇもしくは
人に対して１日あたり合計して約６ｘｇ〜約１５００１
ｇである。好ましくは体重１ｋｇあたり約０．５ｘｔｉ
〜約５ｉｇもしくは人に対して１日あたり約３０ｊＩｇ
〜約３０ＯＲ９である。本化合物は１日２回もしくは３
回以上適当に分けて服用してもよいし１日１回の服用で
もよい。投与方法はさほど重要でないが、化合物は経口
的に吸収されることが見い出されており、便宜上経口投
与か一般に好まれる。とはいえ、皮下注射により投与す
るのがより効果的であり、特別な場合には舌下錠もしく
は平削などの池の投与方法によることができる。
うつ病患者に本化合物を抗うつ剤としての有効量を投与
することを特徴とする。抗うつ剤としての有効投与量は
、体重１ｋｇあたり約０．１゜〜約２５ＪＦｇもしくは
人に対して１日あたり合計して約６ｘｇ〜約１５００１
ｇである。好ましくは体重１ｋｇあたり約０．５ｘｔｉ
〜約５ｉｇもしくは人に対して１日あたり約３０ｊＩｇ
〜約３０ＯＲ９である。本化合物は１日２回もしくは３
回以上適当に分けて服用してもよいし１日１回の服用で
もよい。投与方法はさほど重要でないが、化合物は経口
的に吸収されることが見い出されており、便宜上経口投
与か一般に好まれる。とはいえ、皮下注射により投与す
るのがより効果的であり、特別な場合には舌下錠もしく
は平削などの池の投与方法によることができる。
製薬化学分野におき通常行われるように、本化合物を製
薬成分で製剤化して投与してもよく、通常使用される剤
型のいずれであってもよい。経口的に投与するときは、
錠剤もしくはカプセル剤とするのが普通の場合最も便利
で経済的であり、カプセル剤にするときは通常の方法に
従って化合物を製薬上許容される担体に希釈したのち手
頃な大きさのカプセルに所望の量を充填するだけでよい
。
薬成分で製剤化して投与してもよく、通常使用される剤
型のいずれであってもよい。経口的に投与するときは、
錠剤もしくはカプセル剤とするのが普通の場合最も便利
で経済的であり、カプセル剤にするときは通常の方法に
従って化合物を製薬上許容される担体に希釈したのち手
頃な大きさのカプセルに所望の量を充填するだけでよい
。
錠剤にするときは、製剤学者にはよく知られているよう
に、調製が幾分困難であるが直接打錠法（ｄｉｒｅｃｔ
ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ）によっても間接打錠法（ｇ
ｒａｎｕｔａｔｉｏｎ−ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ）によ
っても可能である。
に、調製が幾分困難であるが直接打錠法（ｄｉｒｅｃｔ
ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ）によっても間接打錠法（ｇ
ｒａｎｕｔａｔｉｏｎ−ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ）によ
っても可能である。
後述の実施例が示すように、本発明化合物の錠剤の調製
には通常のタイプの希釈剤、賦形剤、滑沢剤、および結
合剤を用いればよい。
には通常のタイプの希釈剤、賦形剤、滑沢剤、および結
合剤を用いればよい。
本化合物を液剤として用いるときは、明らかに水溶性塩
とするのが有利である。注射剤にす゛るときには塩を水
に溶かせばよ（、エリキシル剤として経口的に投与する
ときには、適当な方法で芳香剤を加え製薬上許容される
保存剤を混合すればよい。
とするのが有利である。注射剤にす゛るときには塩を水
に溶かせばよ（、エリキシル剤として経口的に投与する
ときには、適当な方法で芳香剤を加え製薬上許容される
保存剤を混合すればよい。
好ましくは経口的な投与形態に製剤化されるが、好まし
い剤型とは錠剤およびカプセル剤である。
い剤型とは錠剤およびカプセル剤である。
−回の投与量が約５ｘｇ〜約５００ＩＩ！９となるよう
製剤化するのが特に有用であるが、約１ｏｍｇ〜約１０
０ｙｙ単位の投与が好ましい。
製剤化するのが特に有用であるが、約１ｏｍｇ〜約１０
０ｙｙ単位の投与が好ましい。
以下に典型的な製剤化の例を示すが、どの場合において
も化合物とは塩酸塩を示す。
も化合物とは塩酸塩を示す。
カプセル剤
５次タカプセル剤
化合物 ５肩９
ゼラチン化スターチ（ナンヨナル・フォーミュラリイ、
以下ＮＦと記す） ９５ｙｙ 化合物オヨヒスターチを十分混合し硬カプセル剤に充填
する。
以下ＮＦと記す） ９５ｙｙ 化合物オヨヒスターチを十分混合し硬カプセル剤に充填
する。
２５ｍｇカプセル剤
化合物 ２５＊ｙ
セルロース微結晶（ＮＦ） １２３．４１９ゼラチン
化スターチ（ＮＦ） ３６．ｌｙ＋ｙ流状シリコーン
１．９１１９流状シリコーンを賦形剤
の一部とよく混ぜ、化合物と残りの賦形剤を加えてさら
によく混ぜ、硬カプセル剤に充填する。
化スターチ（ＮＦ） ３６．ｌｙ＋ｙ流状シリコーン
１．９１１９流状シリコーンを賦形剤
の一部とよく混ぜ、化合物と残りの賦形剤を加えてさら
によく混ぜ、硬カプセル剤に充填する。
５０ｘｙのカプセル剤
化合物 ５０ｍ９ゼラチン化スタ
ーチ（ＮＦ） １６８．４゜スターチ（ＮＦ）
８２．９ＪＩ９流状シリコーン
１．６仄９２５Ｊ１ｇカプセル剤と同様にする。
ーチ（ＮＦ） １６８．４゜スターチ（ＮＦ）
８２．９ＪＩ９流状シリコーン
１．６仄９２５Ｊ１ｇカプセル剤と同様にする。
５００１ｇカプセル剤
化合物 ５００ｍｇゼラチン化スタ
ーチ（ＮＦ） ４００巧化合物とスターチを十分混合
し硬カプセル剤に充填する。
ーチ（ＮＦ） ４００巧化合物とスターチを十分混合
し硬カプセル剤に充填する。
錠剤
直接打錠法−１０ｍｇ錠剤
化合物 １０巧
セルａ −ス微結晶（ＮＦ） ２３３．７Ｍ９スタ
ーチ（ＮＦ） ４’５．０１１１９ステ
アリン酸（ＮＦ） ８．０ｇステアリン酸
マグネシウム（ＮＦ）３．０Ｒｆ二酸化ケイ素コロイド
（ＮＦ） ０．９ｍｇ薬剤および他の成分を十分混
合り打錠する。
ーチ（ＮＦ） ４’５．０１１１９ステ
アリン酸（ＮＦ） ８．０ｇステアリン酸
マグネシウム（ＮＦ）３．０Ｒｆ二酸化ケイ素コロイド
（ＮＦ） ０．９ｍｇ薬剤および他の成分を十分混
合り打錠する。
乾式法（２５１１ｇ錠剤）
化合物 ２５ｊＩ９セルロース微
結晶（ＮＦ） ２４９．７罪乳糖（アメリカ薬局方
、以下ＵＳＰと記す）２５、ＯＲ９ ゼラチン化スターチ（ＮＦ） ｔｏ、Ｏｘ９ステア
リン酸（ＮＦ） ８．０１９ステアリン酸
マグネシウム（ＮＦ）３．３＊９二酸化ケイ素コロイド
（ＮＦ） ２．１ｆＦ化合物、ＵＳＰ乳糖、ＮＦゼ
ラチン化スターチ、ＮＦ−ｔ＝ニルロース結、Ｂ（３ｏ
％）、ＮＦステアリン酸（８０％）、およびＮＦ二酸化
ケイ素コロイドを十分混合し加圧成型してスラツジ（ｓ
ｌｕｇ）をつくり、スラップをふるいにかけて顆粒とす
る。えられたＴＡ粒、ＮＦステアリン酸マグネシウム、
残りのＮＦセルロース微結晶、ＮＦステアリン酸、およ
びＮＦ二酸化ケイ素を十分混合し打錠して製する。
結晶（ＮＦ） ２４９．７罪乳糖（アメリカ薬局方
、以下ＵＳＰと記す）２５、ＯＲ９ ゼラチン化スターチ（ＮＦ） ｔｏ、Ｏｘ９ステア
リン酸（ＮＦ） ８．０１９ステアリン酸
マグネシウム（ＮＦ）３．３＊９二酸化ケイ素コロイド
（ＮＦ） ２．１ｆＦ化合物、ＵＳＰ乳糖、ＮＦゼ
ラチン化スターチ、ＮＦ−ｔ＝ニルロース結、Ｂ（３ｏ
％）、ＮＦステアリン酸（８０％）、およびＮＦ二酸化
ケイ素コロイドを十分混合し加圧成型してスラツジ（ｓ
ｌｕｇ）をつくり、スラップをふるいにかけて顆粒とす
る。えられたＴＡ粒、ＮＦステアリン酸マグネシウム、
残りのＮＦセルロース微結晶、ＮＦステアリン酸、およ
びＮＦ二酸化ケイ素を十分混合し打錠して製する。
湿式法（５０７１９錠剤）
化合物 ５０肩９リン酸カルシウ
ムニ塩基性塩（ＮＦ） １１２．９ｘｙ 乳糖（ＵＳＰ） １０５．０Ｍｇセルロ
ース微結晶（ＮＦ） ６０．Ｏｚｇスターチ（Ｎ
Ｆ） ９．０ｙステアリン酸（ＮＦ）
４．５ｍｇステアリン酸マグネシウム（
ＮＦ）１．５ｘｙ化合物、Ｕ Ｓ Ｐ ＩＪン酸カルシ
ウムニ塩基性塩、およびＵＳＰ乳糖を十分混合し、変性
アルコールおよびＵＳＰ精製水の１：１の混合液で湿潤
させ、大きさを揃えて乾燥しふるいにかけて顆粒にする
。
ムニ塩基性塩（ＮＦ） １１２．９ｘｙ 乳糖（ＵＳＰ） １０５．０Ｍｇセルロ
ース微結晶（ＮＦ） ６０．Ｏｚｇスターチ（Ｎ
Ｆ） ９．０ｙステアリン酸（ＮＦ）
４．５ｍｇステアリン酸マグネシウム（
ＮＦ）１．５ｘｙ化合物、Ｕ Ｓ Ｐ ＩＪン酸カルシ
ウムニ塩基性塩、およびＵＳＰ乳糖を十分混合し、変性
アルコールおよびＵＳＰ精製水の１：１の混合液で湿潤
させ、大きさを揃えて乾燥しふるいにかけて顆粒にする
。
えられた顆粒、ＮＦセルロース微結晶、ＮＦスターチ、
ＮＦステアリン酸、およびＮＦステアリン酸マグネシウ
ムを混合し打錠して製する。
ＮＦステアリン酸、およびＮＦステアリン酸マグネシウ
ムを混合し打錠して製する。
Claims (1)
- （１）ｉ）ラセミ状態にある下記式（ I ）：▲数式、
化学式、表等があります▼（ I ）で示される化合物を
（＋）−マンデル酸と反応させることにより（＋）（−
）−および（＋）（＋）−塩の混合物を生成させること ｉｉ）分別結晶化により（＋）（−）−塩を（＋）（＋
）−塩と分離すること ｉｉｉ）得られる（＋）（−）−塩を強塩基と反応させ
ることにより式（ I ）で表わされる（−）−塩基を遊
離させること並びに ｉｖ）得られる遊離塩基を要すれば塩化処理することに
よりその製薬上許容される塩に変換することを特徴とす
る上記式（ I ）で表わされる化合物の（−）−鏡像体
およびその製薬上許容される塩の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US20649880A | 1980-11-14 | 1980-11-14 | |
| US206498 | 1980-11-14 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56182953A Division JPS57114555A (en) | 1980-11-14 | 1981-11-13 | 3-aryloxy-3-phenylpropylamine and manufacture |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH037251A true JPH037251A (ja) | 1991-01-14 |
| JPH046699B2 JPH046699B2 (ja) | 1992-02-06 |
Family
ID=22766667
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56182953A Granted JPS57114555A (en) | 1980-11-14 | 1981-11-13 | 3-aryloxy-3-phenylpropylamine and manufacture |
| JP2147166A Granted JPH037250A (ja) | 1980-11-14 | 1990-06-05 | （―）―ｎ―メチル―３―（２―メチルフェノキシ）―３―フェニルプロピルアミン |
| JP2147167A Granted JPH037251A (ja) | 1980-11-14 | 1990-06-05 | （―）―ｎ―メチル―３―（２―メチルフェノキシ）―３―フェニルプロピルアミンの製造法 |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56182953A Granted JPS57114555A (en) | 1980-11-14 | 1981-11-13 | 3-aryloxy-3-phenylpropylamine and manufacture |
| JP2147166A Granted JPH037250A (ja) | 1980-11-14 | 1990-06-05 | （―）―ｎ―メチル―３―（２―メチルフェノキシ）―３―フェニルプロピルアミン |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0052492B1 (ja) |
| JP (3) | JPS57114555A (ja) |
| KR (1) | KR830007508A (ja) |
| AT (1) | ATE6422T1 (ja) |
| AU (1) | AU540707B2 (ja) |
| CA (1) | CA1181430A (ja) |
| CS (1) | CS227019B2 (ja) |
| CY (1) | CY1350A (ja) |
| DD (1) | DD201139A5 (ja) |
| DE (1) | DE3162445D1 (ja) |
| DK (1) | DK161887C (ja) |
| EG (1) | EG15458A (ja) |
| ES (1) | ES8206440A1 (ja) |
| FI (1) | FI77018C (ja) |
| GB (1) | GB2087883A (ja) |
| GR (1) | GR75395B (ja) |
| HK (1) | HK16087A (ja) |
| HU (1) | HU185475B (ja) |
| IE (1) | IE52170B1 (ja) |
| IL (1) | IL64288A (ja) |
| MY (1) | MY8700709A (ja) |
| NZ (1) | NZ198953A (ja) |
| PH (1) | PH17424A (ja) |
| PL (1) | PL233786A1 (ja) |
| PT (1) | PT73982B (ja) |
| RO (1) | RO83309B (ja) |
| SU (1) | SU1068034A3 (ja) |
| ZA (1) | ZA817863B (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008516002A (ja) * | 2005-09-07 | 2008-05-15 | テバ ファーマシューティカル ファイン ケミカルズ ソチエタ レスポンサビリタ リミテ | 塩酸アトモキセチンの調製方法 |
| JP2010506872A (ja) * | 2006-10-16 | 2010-03-04 | アルキミカ ソシエタ ア レスポンサビリタ リミタータ | アリールオキシプロピルアミンおよびヘテロアリールオキシプロピルアミンを合成する方法 |
Families Citing this family (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4777291A (en) * | 1985-02-27 | 1988-10-11 | Eli Lilly And Company | Racemization process |
| US4797286A (en) * | 1985-11-12 | 1989-01-10 | Eli Lilly And Company | Orally administerable sustained release pharmaceutical formulations |
| US5112619A (en) * | 1985-11-12 | 1992-05-12 | Eli Lilly And Company | Orally administerable sustained release pharmaceutical formulation |
| GB8823405D0 (en) * | 1988-10-05 | 1988-11-09 | Erba Carlo Spa | Aryloxy-arythio-heteraryloxy-heteroarylthio-alkenylene derivatives of amines |
| DK258389D0 (da) * | 1989-05-26 | 1989-05-26 | Ferrosan As | Aryloxyphenylpropylaminer, deres fremstilling og anvendelse |
| AU642582B2 (en) * | 1991-02-25 | 1993-10-21 | Eli Lilly And Company | Treatment of lower urinary tract disorders |
| AU2295792A (en) * | 1991-06-26 | 1993-01-25 | Sepracor, Inc. | Method and compositions for treating emesis, nausea and other disorders using optically pure r(+) ondansetron |
| AU1373692A (en) * | 1991-11-15 | 1993-06-15 | Sepracor, Inc. | Methods and compositions utilizing pure s(+) isomer fluoxetine |
| AU3147593A (en) * | 1991-11-26 | 1993-06-28 | Sepracor, Inc. | Methods and compositions for treating hypertension, angina and other disorders using optically pure (-) amlodipine |
| EP0576766A1 (en) * | 1992-06-29 | 1994-01-05 | Novo Nordisk A/S | Propanolamine derivatives, their preparation and use |
| TW344661B (en) * | 1993-11-24 | 1998-11-11 | Lilly Co Eli | Pharmaceutical composition for treatment of incontinence |
| US8071128B2 (en) | 1996-06-14 | 2011-12-06 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Intrabuccally rapidly disintegrating tablet and a production method of the tablets |
| CA2371822A1 (en) | 1999-03-01 | 2000-09-08 | Sepracor Inc. | Methods for treating apnea and apnea disorders using optically pure r(+)ondansetron |
| WO2000058262A1 (en) * | 1999-03-29 | 2000-10-05 | Eli Lilly And Company | Stereospecific method for preparing tomoxetine and intermediates thereof |
| JP2002541235A (ja) | 1999-04-09 | 2002-12-03 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | ３−アリールオキシ−３−アリールプロピルアミン及びその中間体の製造方法 |
| DE29923134U1 (de) * | 1999-11-16 | 2000-06-29 | Schwarz Pharma Ag, 40789 Monheim | Stabile Salze neuartiger Derviate von 3,3-Diphenylpropylaminen |
| US9358214B2 (en) | 2001-10-04 | 2016-06-07 | Adare Pharmaceuticals, Inc. | Timed, sustained release systems for propranolol |
| IL163666A0 (en) | 2002-02-22 | 2005-12-18 | New River Pharmaceuticals Inc | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
| GB0229583D0 (en) | 2002-12-19 | 2003-01-22 | Cipla Ltd | A process for preparing duloxetine and intermediates for use therein |
| US8367111B2 (en) | 2002-12-31 | 2013-02-05 | Aptalis Pharmatech, Inc. | Extended release dosage forms of propranolol hydrochloride |
| US8545881B2 (en) | 2004-04-19 | 2013-10-01 | Eurand Pharmaceuticals, Ltd. | Orally disintegrating tablets and methods of manufacture |
| US7378553B2 (en) | 2004-06-28 | 2008-05-27 | Teva Pharmaceutical Fine Chemicals S.R.L. | Isolated atomoxetine impurity, processes for the preparation of atomoxetine impurities and their use as reference standards |
| WO2006020348A2 (en) * | 2004-07-22 | 2006-02-23 | Teva Pharmaceutical Fine Chemicals S.R.L. | Polymorphs of atomoxetine hydrochloride |
| US8747895B2 (en) | 2004-09-13 | 2014-06-10 | Aptalis Pharmatech, Inc. | Orally disintegrating tablets of atomoxetine |
| US9884014B2 (en) | 2004-10-12 | 2018-02-06 | Adare Pharmaceuticals, Inc. | Taste-masked pharmaceutical compositions |
| NZ589750A (en) | 2004-10-21 | 2012-07-27 | Aptalis Pharmatech Inc | Taste-masked pharmaceutical compositions with gastrosoluble pore-formers |
| EP1889828A1 (en) * | 2005-04-05 | 2008-02-20 | Teva Pharmaceutical Fine Chemicals S.R.L. | Stable atomoxetine hydrochloride, a process for the preparation thereof, and an analytical control of its stability |
| CA2600609A1 (en) * | 2005-04-05 | 2006-10-12 | Teva Pharmaceutical Fine Chemicals S.R.L. | Stable atomoxetine hydrochloride, a process for the preparation thereof, and an analytical control of its stability |
| US9161918B2 (en) | 2005-05-02 | 2015-10-20 | Adare Pharmaceuticals, Inc. | Timed, pulsatile release systems |
| US7485754B2 (en) | 2005-07-08 | 2009-02-03 | Apotex Pharmachem Inc. | Efficient method for preparing 3-aryloxy-3-arylpropylamines and their optical stereoisomers |
| CZ2005473A3 (cs) * | 2005-07-21 | 2006-02-15 | Zentiva, A. S | Zpusob výroby hydrochloridu (R)-N-methyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropylaminu (atomoxetinu) |
| EP1798215A1 (en) | 2005-12-14 | 2007-06-20 | SOLMAG S.p.A. | Polymorph of atomoxetine hydrochloride in crystalline form |
| WO2008062473A1 (en) * | 2006-10-31 | 2008-05-29 | Cadila Healthcare Limited | Process for preparing atomoxetine hydrochloride |
| CN100430370C (zh) * | 2006-11-03 | 2008-11-05 | 华东理工大学 | 一种丙胺衍生物及其在制备托莫西汀中的应用 |
| WO2009141833A2 (en) * | 2008-04-17 | 2009-11-26 | Ind-Swift Laboratories Limited | An improved process for synthesizing highly pure atomoxetine |
| SG10201407965XA (en) | 2009-12-02 | 2015-02-27 | Aptalis Pharma Ltd | Fexofenadine microcapsules and compositions containing them |
| US9326935B2 (en) * | 2013-11-08 | 2016-05-03 | Eli Lilly And Company | Atomoxetine solution |
| GR1008531B (el) | 2014-03-21 | 2015-07-13 | Λαμδα Φαρμακευτικα Εργαστηρια Εφαμροσμενης Ερευνας Και Αναπτυξης Α.Ε., | Ποσιμα διαλυματα που περιεχουν υδροχλωρικη ατομοξετινη |
| EP3069715A1 (en) | 2015-03-20 | 2016-09-21 | Salmon Pharma GmbH | Immediate release dosage forms of Atomoxetine |
| CN106916074A (zh) * | 2017-02-14 | 2017-07-04 | 万特制药(海南)有限公司 | 盐酸托莫西汀的制备 |
| CN110294680A (zh) * | 2018-03-22 | 2019-10-01 | 北京深蓝海生物医药科技有限公司 | 一种盐酸阿托莫西汀的制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5283811A (en) * | 1976-01-01 | 1977-07-13 | Lilly Co Eli | Aryloxy phenyl propylamines and their salts |
| JPS54154724A (en) * | 1978-04-25 | 1979-12-06 | Boots Co Ltd | Novel optically active base and its manufacture |
| JPS5536403A (en) * | 1978-07-28 | 1980-03-14 | Nippon Iyakuhin Kogyo Kk | Preparation of 1-benzazonine derivative |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4018895A (en) | 1974-01-10 | 1977-04-19 | Eli Lilly And Company | Aryloxyphenylpropylamines in treating depression |
| US4194009A (en) * | 1974-01-10 | 1980-03-18 | Eli Lilly And Company | Aryloxyphenylpropylamines for obtaining a psychotropic effect |
| IT1113029B (it) * | 1979-03-01 | 1986-01-20 | Simes | Processo per la separazione dei due isomeri ottici del moprololo e composizioni farmaceutiche dell'antipodo levogiro |
-
1981
- 1981-11-12 FI FI813589A patent/FI77018C/fi not_active IP Right Cessation
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1987
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- 1987-12-30 MY MY709/87A patent/MY8700709A/xx unknown
-
1990
- 1990-06-05 JP JP2147166A patent/JPH037250A/ja active Granted
- 1990-06-05 JP JP2147167A patent/JPH037251A/ja active Granted
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5283811A (en) * | 1976-01-01 | 1977-07-13 | Lilly Co Eli | Aryloxy phenyl propylamines and their salts |
| JPS54154724A (en) * | 1978-04-25 | 1979-12-06 | Boots Co Ltd | Novel optically active base and its manufacture |
| JPS5536403A (en) * | 1978-07-28 | 1980-03-14 | Nippon Iyakuhin Kogyo Kk | Preparation of 1-benzazonine derivative |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008516002A (ja) * | 2005-09-07 | 2008-05-15 | テバ ファーマシューティカル ファイン ケミカルズ ソチエタ レスポンサビリタ リミテ | 塩酸アトモキセチンの調製方法 |
| JP2010506872A (ja) * | 2006-10-16 | 2010-03-04 | アルキミカ ソシエタ ア レスポンサビリタ リミタータ | アリールオキシプロピルアミンおよびヘテロアリールオキシプロピルアミンを合成する方法 |
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