JPS6230168B2 - - Google Patents
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- JPS6230168B2 JPS6230168B2 JP2110779A JP2110779A JPS6230168B2 JP S6230168 B2 JPS6230168 B2 JP S6230168B2 JP 2110779 A JP2110779 A JP 2110779A JP 2110779 A JP2110779 A JP 2110779A JP S6230168 B2 JPS6230168 B2 JP S6230168B2
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Landscapes
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、式
【式】で示される
ｄ−２−（７−インデニルオキシメチル）モルホ
リンのｄ体またはその酸付加塩を有効成分とする
抗うつ剤に関する。酸付加塩としては、塩酸塩、
硫酸塩、マレイン酸塩などが好適である。 従来、うつ病の発症は脳内の神経伝達物質であ
るセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン、５
−HTと略記する）およびノルエピネフリン（NE
と略記する）の機能低下が重要視されており、５
−HTおよびNEの機能低下は、夫々うつ病患者の
「気分の低下」および「行動の低下」に関係する
と言われている。従来汎用されている抗うつ剤の
うち、イミプラミンおよびアミトリプチリンは５
−HTとNEの双方の機能を亢進させるのに対し、
デシプラミンおよびノルトリプチリンはNEの機
能を亢進させる薬剤であると言われている。 最近これらの薬剤と異なり５−HTの機能を選
択的に亢進させる新しいタイプの抗うつ剤の研究
開発が行なわれており、一部臨床的に有効なもの
も報告されている。この薬剤は、広義の抗うつ剤
とは治療上区別され、感情賦活剤と称される新し
いタイプに属する感情調整剤である。 ところで、２−（７−インデニルオキシメチ
ル）モルホリンおよびその酸付加塩は、本出願人
会社の研究者等によつて始めて製造された化合物
（アメリカ特許No.4109088）であり、その薬理作
用は、ラセミ体（dl体）に関し、５−HTおよび
NE双方の機能を亢進する有用な抗うつ剤である
ことが報告されている〔Neurochemical
Research、(3)657（1978）〕。本発明者等は光学的
活性体であるｄ体およびｌ体の薬理作用を検討し
た結果、意外にもｄ体がラセミ体（dl体）および
ｌ体と異なりNEの機能を殆んど亢進させず、５
−HTの機能を選択的に亢進させることを見出
し、本発明を完成したものである。 ｄ−２−（７−インデニルオキシメチル）モル
ホリン塩酸塩の有する各種薬理作用を、ｌ体およ
びラセミ体と対比して示すとつぎの通りである。 (1) ラツト脳シナプトゾーム（synaptosome）に
よるC14−５−HTおよびC14−NEの取込に対す
る阻害作用 阻害作用 実験方法および結果； 雄性ウイスターラツト（体重250−320ｇ）を
断首し、全脳あるいは海馬を採取した。de
Robertisらの方法〔Ｊ、Neurochem、９、23−
35（1962）〕に従つて粗ミトコンドリア分画を
調整し、Schachtらの方法〔Biochem、
Pharmacol、23、3413−3422（1974）〕に準じ
て脳シナプトゾームによるC14−５−HT（全
脳）およびC14−NE（海馬）の取込を測定し
た。試料の各濃度における取込阻害作用の強さ
から用量−作用曲線を描き、50％抑制濃度
（IC50：μＭ）を求めた。各用量ごとに少なく
とも６標本を用いた。結果を表に示す。
リンのｄ体またはその酸付加塩を有効成分とする
抗うつ剤に関する。酸付加塩としては、塩酸塩、
硫酸塩、マレイン酸塩などが好適である。 従来、うつ病の発症は脳内の神経伝達物質であ
るセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン、５
−HTと略記する）およびノルエピネフリン（NE
と略記する）の機能低下が重要視されており、５
−HTおよびNEの機能低下は、夫々うつ病患者の
「気分の低下」および「行動の低下」に関係する
と言われている。従来汎用されている抗うつ剤の
うち、イミプラミンおよびアミトリプチリンは５
−HTとNEの双方の機能を亢進させるのに対し、
デシプラミンおよびノルトリプチリンはNEの機
能を亢進させる薬剤であると言われている。 最近これらの薬剤と異なり５−HTの機能を選
択的に亢進させる新しいタイプの抗うつ剤の研究
開発が行なわれており、一部臨床的に有効なもの
も報告されている。この薬剤は、広義の抗うつ剤
とは治療上区別され、感情賦活剤と称される新し
いタイプに属する感情調整剤である。 ところで、２−（７−インデニルオキシメチ
ル）モルホリンおよびその酸付加塩は、本出願人
会社の研究者等によつて始めて製造された化合物
（アメリカ特許No.4109088）であり、その薬理作
用は、ラセミ体（dl体）に関し、５−HTおよび
NE双方の機能を亢進する有用な抗うつ剤である
ことが報告されている〔Neurochemical
Research、(3)657（1978）〕。本発明者等は光学的
活性体であるｄ体およびｌ体の薬理作用を検討し
た結果、意外にもｄ体がラセミ体（dl体）および
ｌ体と異なりNEの機能を殆んど亢進させず、５
−HTの機能を選択的に亢進させることを見出
し、本発明を完成したものである。 ｄ−２−（７−インデニルオキシメチル）モル
ホリン塩酸塩の有する各種薬理作用を、ｌ体およ
びラセミ体と対比して示すとつぎの通りである。 (1) ラツト脳シナプトゾーム（synaptosome）に
よるC14−５−HTおよびC14−NEの取込に対す
る阻害作用 阻害作用 実験方法および結果； 雄性ウイスターラツト（体重250−320ｇ）を
断首し、全脳あるいは海馬を採取した。de
Robertisらの方法〔Ｊ、Neurochem、９、23−
35（1962）〕に従つて粗ミトコンドリア分画を
調整し、Schachtらの方法〔Biochem、
Pharmacol、23、3413−3422（1974）〕に準じ
て脳シナプトゾームによるC14−５−HT（全
脳）およびC14−NE（海馬）の取込を測定し
た。試料の各濃度における取込阻害作用の強さ
から用量−作用曲線を描き、50％抑制濃度
（IC50：μＭ）を求めた。各用量ごとに少なく
とも６標本を用いた。結果を表に示す。
【表】
表１に示されるように、ｄ−体は５−HT取込
阻害作用においてdl−体、ｌ−体およびアミト
リプチリンとほぼ同じであるが、NE取込阻害
作用ではdl−体、ｌ−体およびアミトリプチリ
ンより著しく弱い。両作用の効力比（Ｂ／Ａ）
は、dl−体を1.0とすると、ｌ−体およびアミ
トリプチリンがほぼ同じであるのに対し、ｄ−
体は実に22倍であり、５−HTに対する高い選
択性が認められる。一方、NEの機能を亢進す
る薬剤であると言われているデシプラミンは
NEに対し、高い選択性を有している。 (2) 急性毒性 雄性ICRマウス（体重25−32ｇ）にｄ−２−
（７−インデニルオキシメチル）モルホリン塩
酸塩を静脈内投与し、up and down法により
LD50（mg／Kg）を求めた。 LD50（i.v.）49mg／Kg なお、投与後72時間まで観察したが、投与後
30分以降に死亡する例はなかつた。 以上の実験結果から明らかなように、ｄ−２−
（７−インデニルオキシメチル）モルホリンまた
はその酸付加塩は、dl−２−（７−インデニルオ
キシメチル）モルホリンまたはその酸付加塩およ
びそのｌ−体と異なり選択的セロトニン（５−
HT）機能亢進作用を有するので、うつ病の中で
もセロトニンの機能低下が主な原因と考えられる
患者の治療、症状の改善のための医薬として有用
である。 本発明の抗うつ剤は、そのままあるいは適宜の
薬理的に許容される担体、賦形剤、希釈剤と混合
し、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、注射剤、
坐剤などの形態で経口的または非経口的に投与す
ることができる。たとえば、成人の場合、以下の
処方を有する錠剤を１日２錠から12錠を経口的に
投薬されるが、年令、体重、症状などにより投与
量が増減されることはいうまでもない。 処方例 ｄ−２−（７−インデニルオキシメチル）モル
ホリン塩酸塩 25mg 乳 糖 70mg デンプン 25mg タルク ４mg ステアリン酸マグネシウム １mg 上記成分を混合し、顆粒化した後、常法により
打錠して１錠125mgの錠剤を製造する。 なお、本発明の抗うつ剤の有効成分であるｄ−
２−（７−インデニルオキシメチル）モルホリン
の理化学的性状並びにラセミ体からの分離方法
を、つぎの参考例に示す。 参考例 ｄ−ジベンゾイル酒石酸のメタノール溶液に水
酸化リチウムメタノール溶液を加えて調製したｄ
−ジベンゾイル酒石酸リチウムのメタノール溶液
に、等モルのdl−２−（７−インデニルオキシメ
チル）モルホリン塩酸塩のメタノール溶液を加
え、室温で２昼夜かきまぜる。析出した結晶を
取し、メタノールで５回次いでエタノールで５回
再結晶して、ｄ−２−（７−インデニルオキシメ
チル）モルホリン・ｄ−ジベンゾイル酒石酸塩
（１：1/2）を得た。〔α〕２０ Ｄ−51（Ｃ＝0.7、メタ
ノール）この塩をメタノールに溶かした溶液をあ
らかじめクロルイオンで置換したアンバーリース
トA21（イオン交換樹脂）に通し、メタノールを
留去後、残留物をエタノールで再結晶してｄ−２
−（７−インデニルオキシメチル）モルホリン塩
酸塩を得た。融点147−148℃、〔α〕２０ ４３６＋12.4
（Ｃ
＝3.05、メタノール） また、母液よりメタノールを留去した後、エー
テルを加え、析出した結晶を取し、10％含水メ
タノールで９回再結晶してｌ−２−（７−インデ
ニルオキシメチル）モルホリン・ｄ−ジベンゾイ
ル酒石酸塩（１：1/2）を得た。〔α〕２０ Ｄ−53（Ｃ
＝0.7、メタノール）この塩を上記と同様に処理
してｌ−２−（７−インデニルオキシメチル）モ
ルホリン塩酸塩を得た。融点143〜146℃、〔α〕
２０ ４３６−11.8（Ｃ＝3.14、メタノール）
阻害作用においてdl−体、ｌ−体およびアミト
リプチリンとほぼ同じであるが、NE取込阻害
作用ではdl−体、ｌ−体およびアミトリプチリ
ンより著しく弱い。両作用の効力比（Ｂ／Ａ）
は、dl−体を1.0とすると、ｌ−体およびアミ
トリプチリンがほぼ同じであるのに対し、ｄ−
体は実に22倍であり、５−HTに対する高い選
択性が認められる。一方、NEの機能を亢進す
る薬剤であると言われているデシプラミンは
NEに対し、高い選択性を有している。 (2) 急性毒性 雄性ICRマウス（体重25−32ｇ）にｄ−２−
（７−インデニルオキシメチル）モルホリン塩
酸塩を静脈内投与し、up and down法により
LD50（mg／Kg）を求めた。 LD50（i.v.）49mg／Kg なお、投与後72時間まで観察したが、投与後
30分以降に死亡する例はなかつた。 以上の実験結果から明らかなように、ｄ−２−
（７−インデニルオキシメチル）モルホリンまた
はその酸付加塩は、dl−２−（７−インデニルオ
キシメチル）モルホリンまたはその酸付加塩およ
びそのｌ−体と異なり選択的セロトニン（５−
HT）機能亢進作用を有するので、うつ病の中で
もセロトニンの機能低下が主な原因と考えられる
患者の治療、症状の改善のための医薬として有用
である。 本発明の抗うつ剤は、そのままあるいは適宜の
薬理的に許容される担体、賦形剤、希釈剤と混合
し、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、注射剤、
坐剤などの形態で経口的または非経口的に投与す
ることができる。たとえば、成人の場合、以下の
処方を有する錠剤を１日２錠から12錠を経口的に
投薬されるが、年令、体重、症状などにより投与
量が増減されることはいうまでもない。 処方例 ｄ−２−（７−インデニルオキシメチル）モル
ホリン塩酸塩 25mg 乳 糖 70mg デンプン 25mg タルク ４mg ステアリン酸マグネシウム １mg 上記成分を混合し、顆粒化した後、常法により
打錠して１錠125mgの錠剤を製造する。 なお、本発明の抗うつ剤の有効成分であるｄ−
２−（７−インデニルオキシメチル）モルホリン
の理化学的性状並びにラセミ体からの分離方法
を、つぎの参考例に示す。 参考例 ｄ−ジベンゾイル酒石酸のメタノール溶液に水
酸化リチウムメタノール溶液を加えて調製したｄ
−ジベンゾイル酒石酸リチウムのメタノール溶液
に、等モルのdl−２−（７−インデニルオキシメ
チル）モルホリン塩酸塩のメタノール溶液を加
え、室温で２昼夜かきまぜる。析出した結晶を
取し、メタノールで５回次いでエタノールで５回
再結晶して、ｄ−２−（７−インデニルオキシメ
チル）モルホリン・ｄ−ジベンゾイル酒石酸塩
（１：1/2）を得た。〔α〕２０ Ｄ−51（Ｃ＝0.7、メタ
ノール）この塩をメタノールに溶かした溶液をあ
らかじめクロルイオンで置換したアンバーリース
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留去後、残留物をエタノールで再結晶してｄ−２
−（７−インデニルオキシメチル）モルホリン塩
酸塩を得た。融点147−148℃、〔α〕２０ ４３６＋12.4
（Ｃ
＝3.05、メタノール） また、母液よりメタノールを留去した後、エー
テルを加え、析出した結晶を取し、10％含水メ
タノールで９回再結晶してｌ−２−（７−インデ
ニルオキシメチル）モルホリン・ｄ−ジベンゾイ
ル酒石酸塩（１：1/2）を得た。〔α〕２０ Ｄ−53（Ｃ
＝0.7、メタノール）この塩を上記と同様に処理
してｌ−２−（７−インデニルオキシメチル）モ
ルホリン塩酸塩を得た。融点143〜146℃、〔α〕
２０ ４３６−11.8（Ｃ＝3.14、メタノール）
Claims (1)
- １ ｄ−２−（７−インデニルオキシメチル）モ
ルホリンまたはその酸付加塩を有効成分とする感
情賦活剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2110779A JPS55113717A (en) | 1979-02-24 | 1979-02-24 | Antidepressive drug |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2110779A JPS55113717A (en) | 1979-02-24 | 1979-02-24 | Antidepressive drug |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS55113717A JPS55113717A (en) | 1980-09-02 |
| JPS6230168B2 true JPS6230168B2 (ja) | 1987-07-01 |
Family
ID=12045645
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2110779A Granted JPS55113717A (en) | 1979-02-24 | 1979-02-24 | Antidepressive drug |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS55113717A (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5521180A (en) * | 1993-02-10 | 1996-05-28 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Morpholine derivative |
-
1979
- 1979-02-24 JP JP2110779A patent/JPS55113717A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS55113717A (en) | 1980-09-02 |
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