JPH0373547B2

JPH0373547B2 -

Info

Publication number: JPH0373547B2
Application number: JP15139083A
Authority: JP
Inventors: Tadao Sato; Tsuneo Sato; Kimio Sugiura; Shigeki Hosozawa
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1983-08-18
Filing date: 1983-08-18
Publication date: 1991-11-22
Also published as: JPS6042381A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はカルデノライド誘導体に関する。本発明のカルデノライド誘導体は、文献未載の
新規化合物であつて、下記一般式（）で表わさ
れる。〔式中Ａは基又は

【式】基又は

【式】を示す。〕本発明の化合物は、心筋収縮力を増加させる作
用（陽性変力作用）を有し、例えばうつ血性心不
全等の心疾患の治療のための強心剤として有用で
ある。本発明の化合物は心拍数にはほとんど影響
を及ぼすことはない。また従来からのジキタリス
等の強心剤は、安全域が狭いこともあり、ジキタ
リス中毒、期外収縮、房室ブロツク等の心電図異
常及び胃腸系や神経系に対する副作用が認められ
たが、本発明化合物は従来のジキタリス等の強心
剤と比較して上記副作用が極めて弱いという特徴
を有している。本発明の化合物は、種々の方法により製造され
るが、その好ましい一例を挙げれば例えば下記反
応行程式−１に示す方法により製造される。式（ａ）で表わされる本発明の化合物は式
（）で表わされる化合物のベツクマン転位反応
により製造され、また式（ｂ）で表わされる本
発明の化合物は式（）で表わされる化合物のベ
ツクマン転位反応により製造される。出発原料と
して用いられる式（）及び式（）で表わされ
る化合物は、いずれも公知の化合物である、該ベ
ツクマン転位反応を実施するに際しては、上記式
（）又は式（）で表わされる化合物の14位の
水酸基を脱離させることのない緩和な方法である
限り種々の方法を採用できる。より具体的には、
この反応は、適当な溶媒中、反応温度０〜100℃、
好ましくは室温〜50℃の温度条件下に好適に進行
し、該反応は一般に10分〜６時間程度で完結す
る。上記反応は酸性解媒又は塩基性解媒の存在下
に行なうことができ、またより好ましくは化合物
（）又は化合物（）のオキシムの水酸基と反
応して脱離基を形成する試薬を加えることにより
温和な反応条件下に行なうこともできる。塩基性
解媒としてはアルミナ等の金属酸化物、コリジ
ン、ルチジン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、トリ
エチルアミン、ピリジン、ピコリン等の第３級ア
ミン類が例示できる。酸性解媒としては硫酸、三
弗化酢酸、五酸化リン、蟻酸、メタンスルホン酸
等の酸が例示できる。脱離基を形成する試薬とし
ては２−メシチレンスルホニルクロライド、ｐ−
トルエンスルホニルクロライド、ベンゼンスルホ
ニルクロライド、ｐ−アセトアミドスルホニルク
ロライド、エタンスルホニルクロライド等の芳香
族又は脂肪族ハライド類を例示でき、この反応に
通常の塩基性化合物を加え脱ハロゲン化水素剤と
することにより好ましい反応性が得られる。溶媒
としては例えばベンゼン、トルエン、キシレン等
の芳香族炭化水素、エチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン等のエーテル類、クロロホ
ルム、塩化メチレン、四塩化炭素等の塩化物、ピ
リジン、トリエチルアミノ、ピコリン等の第３級
アミン類が挙げられる。上記解媒又はスルホニル
ハライド類の式（）又は式（）の化合物に対
する使用量としては、特に制限されず広い範囲内
から適宜選択できるが、通常過剰量、好ましくは
等モル量〜３倍モル量とするのがよい。斯くして得られる目的化合物は、通常の単離手
段、例えば再結晶、溶媒抽出方法、高速液体クロ
マトグラフイー等のカラムクロマトグラフイー、
蒸留等の手段により反応混合物から容易に単離、
精製される。一般式（）の化合物は、通常一般的な医薬製
剤の形態で用いられる。製剤は通常使用される充
填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活
性剤、滑沢剤等の希釈剤あるいは賦形剤を用いて
調製される。この医薬製剤としては各種の形態が
治療目的に応じて選択でき、その代表的なものと
して錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆
粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤
等）等が挙げられる。錠剤の形態に成形するに際
しては、担体としてこの分野で公知のものを広く
使用でき、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、
ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カ
オリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、
水、エタノール、プロパノール、単シロツプ、ブ
ドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキ
シメチルセルロース、セラツク、メチルセルロー
ス、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の
結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、
カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビ
タン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウ
ム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳
糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバタ
ー、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニ
ウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進
剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプ
ン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状
ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸
塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢
剤等が例示できる。さらに錠剤は必要に応じて通
常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣剤、ゼラチン
被包錠、腸溶被錠、フイルムコーテイング錠ある
いは二重錠、多層錠とすることができる。丸剤の
形態に成形するに際しては、担体として従来公知
のものを広く使用でき、例えばブドウ糖、乳糖、
デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タ
ルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント
末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナラ
ンカンテン等の崩壊剤等が例示できる。坐剤の形
態に成形するに際しては、担体として従来公知の
ものを広く使用でき、例えばポリエチレングリコ
ール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコー
ルのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド
等を挙げることができる。注射剤として調製され
る場合には、液剤及び懸濁剤は殺菌され、かつ血
液と等張であるのが好ましく、これら液剤、乳剤
及び懸濁剤の形態に成形するに際しては、希釈剤
としてこの分野において慣用されているものをす
べて使用でき、例えば水、エチルアルコール、プ
ロピレングリコール、エトキシ化イソステアリル
アルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコ
ール、ポリオキシエチレンソルビタン樹脂酸エス
テル類等を挙げることができる。なお、この場合
等張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブド
ウ糖あるいはグリセリンを医薬製剤中に含有せし
めてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無
痛化剤等を添加してもよい。更に必要に応じて着
色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医
薬品を医薬製剤中に含有せしめてもよい。本発明の医薬製剤中に含有されるべき一般式
（）の化合物の量としては、特に限定されず広
範囲に適宜選択されるが、通常医薬製剤中１〜70
重量％、好ましくは１〜30重量％である。上記医薬製剤の投与方法は特に制限はなく、各
種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、患
者の程度等に応じた方法で投与される。例えば錠
剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプ
セル剤の場合には経口投与される。また注射剤の
場合には単独であるいはブドウ糖、アミノ酸等の
通常の補液と混合して静脈内投与され、更には必
要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹
腔内投与される。坐剤の場合には直腸内投与され
る。本発明の強心剤の投与量は用法、患者の年齢、
性別その他の条件、疾患の程度等により適宜選択
されるが、通常有効成分である一般式（）の化
合物の量は１日当り体重１Kg当り約0.001〜１mg
とするのがよい。また、投与単位形態中に有効成
分を0.01〜25mg含有せしめるのがよい。以下に実施例、薬理試験結果及び製剤例を挙げ
る。実施例１（Ｅ）−14−ヒドロキシ−３−オキシイミノ−
5β，14β−カルド−20（22）−エノライド（式
（）の化合物）371mg、トリエチルアミン0.182
ml及び２−メシチレンスルホニルクロライド241
mgを乾燥塩化メチレン５ml中０℃で30分間、次い
で室温で30分間攪拌した。反応混合物を塩化メチ
レン−飽和食塩水（２：１）30mlに添加し、有機
層を分離した。有機層をNa₂SO₄上で乾燥、留去
して油状物質を得た。この油状物質をアルミナ10
ｇに吸着させ、メタノール30mlで溶出した。メタ
ノールを留去して得た無色油状物質をシリカゲル
カラムクラロマトグラフイーに付し、塩化メチレ
ン−アセトンにて溶出して式（ａ）の化合物を
無色結晶として300mg得た。該結晶を塩化メチレ
ン−酢酸エチルで再結晶したものの融点は252〜
255℃であつた。得られた化合物のIRスペクトル図を第１図に、
マススペクトル図を第２図に、NMRスペクトル
図を第３図に示す。 NMR（CDCl₃）： 0.888（3H，ｓ）、0.997（3H，
ｓ）、2.21（1H，dd，J15.1，8.6）、2.55（1H，
dd，J15.1，11.1）、2.75（1H，ddd，J14.9，7.3，
0.8）、2.78（1H，ｍ）、3.73（1H，ddd，J14.9，
10.5，3.8）、4.80（1H，dd，J17.8，1.4）、4.97
（1H，dd，J17.8，1.4）5.88（1H，ｓ）、5.98
（1H，ｓ） Mass；ｍ／ｅ、387（M⁺）、369，
290，277，262，234，220，206，193，178，
165，147，134，122，112，105，91，85，67，
55，41（C₂₃H₃₃NO₄としての計算値387.2409） IR（KBr）； 3502，3207，3102，1799，1727，
1674，1642，1617，1465，1402，1340，1265，
1162，1134，1064，1024，897，730，690，645 実施例２（Ｚ）−14−ヒドロキシ−３−オキシイミノ−
5β，14β−カルド−20（22）−エノライド（式
（）の化合物）371mgを用いる以外は実施例１と
同様に処理して、式（ｂ）の化合物を無色結晶
として310mg得た。該結晶を塩化メチレン−メタ
ノールで再結晶したものの融点は270℃（分解）
であつた。得られた化合物のIRスペクトル図を第４図に、
マススペクトル図を第５図に、NMRスペクトル
図を第６図に示す。 NMR（CDCl₃）： 0.888（3H，ｓ）、1.00（3H，
ｓ）、2.06（1H，ｄ，J15.1）、2.79（1H，ｍ）、
2.98（1H，dd，J15.1，11.6）、3.08（1H，ddd，
J14.3，7.5，5.2）、3.23（1H，ddd，J14.3，9.2，
5.4）、4.80（1H，dd，J18.4，1.6）、4.98（1H，
dd，J18.4，1.6）、5.83（1H，ｓ） Mass；ｍ／ｅ、387（M⁺）、369，290，277，
262，334（100），220，206，193，178，165，
147，122，105，91，85，67，55，41（C₂₃H₃₃
NO₄としての計算値387.2409） IR（KBr）； 3362，3352，1797，1734，1622，
1497，1462，1452，1382，1359，1342，1259，
1192，1132，1029，897，859，730，645 ＜薬理試験＞血液灌流摘出乳頭筋標本体重８〜12Kgの雑種成犬にペントバルビター
ル・ナトリウム塩を30mg／Kgの用量で静脈内投与
し麻酔にかける。ヘパリンのナトリウム塩を
1000U／Kgの容量で静脈内投与後脱血致死させ、
心臓を摘出する。標本は主に乳頭筋および心室中
隔からなり、前中隔動脈に挿入したカニユーレよ
り、供血犬から導かれた血液で100mmHgの定圧で
灌流される。供血犬は体重14〜30Kgで予めペント
バルビタール・ナトリウム塩を30mg／Kgの静脈内
投与により麻酔され、ヘパリン・ナトリウム塩
1000U／Kgが静脈内投与されている。双極電極を
用い、間値の1.5倍の電圧（0.5〜3V）、5msecの
刺激幅、毎分120回の刺激頻度の矩形波で乳頭筋
を刺激する。乳頭筋の静止張力は1.5ｇで、乳頭
筋の発生張力は力変位交換器を介して測定する。
前中隔動脈の血流量は電磁流量計を用いて測定す
る。発生張力および血流量の記憶はインク書き記
録計上に記録した。この方法の詳細は遠藤と橋本
により既に報告されている（Am.J.Phgsiol.第218
巻、第1459〜1463頁、1970年、Naunyn−
Schmiederg's Achieves of Pharmacology，第
278巻、第135〜150頁、1973年：心房筋標本）。供
試化合物は10〜30μの容量で４秒間で動脈内投
与した。供試化合物の変力作用は薬物投与前の発
生張力に対する％変化として表わした。第１表に結果を示す。

【表】製剤例１化合物（Ia） 0.025mg デンプン 132mg マグネシウムステアレート 18mg 乳糖 50mg 計約200mg 常法により１錠中、上記組成物の錠剤を製造し
た。製剤例２化合物（Ib） 0.25mg デンプン 130mg マグネシウムステアレート 20mg 乳糖 50mg 計約200mg 常法により１錠中、上記組成物の錠剤を製造し
た。製剤例３化合物（Ia） 12.5mg ポリエチレングリコール（分子量：4000）
0.3ｇ塩化ナトリウム 0.9ｇポリオキシエチレンソルビタンモノオレエー
ト 0.4ｇメタ重亜硫酸ナトリウム 0.1ｇメチル−パラベン 0.18ｇプロピル−パラベン 0.02ｇ注射用蒸溜水 100ml 上記パラベン類、メタ重亜硫酸ナトリウムおよ
び塩化ナトリウムを攪拌しながら80℃で蒸溜水に
溶解する。得られた溶液を40℃まで冷却し、これ
に本発明化合物、ポリエチレングリコールおよび
ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートを
順次溶解させ、次にその溶液に注射用蒸溜水を加
えて最終の容量に調製し、適当なフイルターペー
パーを用いて滅菌濾過することにより滅菌して１
mlずつアンプルに分注し注射剤を調製する。

【図面の簡単な説明】

第１図及び第４図は本発明化合物の1Rスペク
トル図、第２図及び第５図は本発明化合物のマス
スペクトル図、第３図及び第６図は本発明化合物
のNMRスペクトル図である。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式〔式中Ａは【式】基又は【式】基を示す。〕で現わされるカルデノライド誘導体。