JPH0429678B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はラクトン誘導体に関する。 本発明のラクトン誘導体は、文献未載の新規化
合物であつて、下記一般式（）で表わされる。 〔式中Ａは

【式】基又は

【式】基 を、R¹は

【式】基を、R²及びR³は各々 水素原子又は水酸基を示す。〕 本発明の化合物は、心筋収縮力を増加させる作
用（陽性変力作用）を有し、例えばうつ血性心不
全等の心疾患の治療のための強心剤として有用で
ある。本発明の化合物は心拍数にほとんど影響を
及ぼすことはない。また従来からのジキタリス等
の強心剤は、安全域が狭いこともあり、ジキタリ
ス中毒、期外収縮、房室ブロツク等の心電図異常
及び胃腸系や神経系に対する副作用が認められた
が、本発明化合物は従来のジキタリス等の強心剤
と比較して上記副作用が極めて弱いという特徴を
有している。 本発明の化合物は、種々の方法により製造され
るが、その好ましい一例を挙げれば例えば下記反
応行程式−１に示す方法により製造される。 〔式中R¹、R²及びR³は前記に同じ。〕 上記反応行程式−１に示される反応は、本発明
者等が見い出した新規な反応であり、本発明の化
合物（）は一般式（）で表わされる化合物に
過酸を反応させることにより製造される。即ち一
般式（）の化合物を適当な不活性溶媒に溶解
し、次にこの溶液に有機過酸を添加し、有機過酸
による酸化反応を行なわせればよい。有機溶媒と
しては、処理すべき化合物及び有機過酸を溶解し
得るものであれば特に限定なく広く使用できる。
その具体例としては、例えばクロロホルム、二塩
化メチレン、四塩化炭素、トリクロルエチレン等
のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の
芳香族炭化水素やハロゲン化炭化水素等を例示す
ることができる。また有機過酸としても特に限定
なく広く使用でき、その例としては例えば過安息
香酸、メタクロロ過安息香酸、メタニトロ過安息
香酸、パラニトロ過安息香酸、３，５−ジニトロ
過安息香酸等の過安息香酸類等を例示することが
できる。有機過酸の使用量としては、通常化合物
（）に対して有機過酸を１〜３倍量、好ましく
は1.2〜1.5倍量使用するのがよい。本発明では有
機過酸をそのまま添加してもよいし、予め溶媒に
溶解したものを添加してもよい。ここで用いられ
る溶媒としては、上記した有機溶媒と同一のもの
を挙げることができる。上記酸化反応は通常室温
〜溶媒の還流温度下、好ましくは60〜70℃にて好
適に進行し、一般に20分〜24時間で酸化反応は完
結する。斯くして得られる目的化合物は、通常の
単離手段、例えば再結晶、溶媒抽出方法、高速液
体クロマトグラフイー等のカラムクロマトグラフ
イー、蒸留等の手段により反応混合物から容易に
単離、精製される。 尚本発明は光学異性体も当然に包含するもので
ある。 一般式（）の化合物は、通常一般的な医薬製
剤の形態で用いられる。製剤は通常使用される充
填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活
性剤、滑沢剤等の希釈剤あるいは賦形剤を用いて
調製される。この医薬製剤としては各種の形態が
治療目的に応じて選択でき、その代表的なものと
して錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆
粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤
等）等が挙げられる。錠剤の形態に成形するに際
しては、担体としてこの分野で公知のものを広く
使用でき、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、
ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カ
オリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、
水、エタノール、プロパノール、単シロツプ、ブ
ドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキ
シメチルセルロース、セラツク、メチルセルロー
ス、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の
結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、
カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビ
タン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウ
ム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳
糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバタ
ー、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニ
ウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進
剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプ
ン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状
ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸
塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢
剤等が例示できる。さらに錠剤は必要に応じ通常
の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被
包錠、腸溶被錠、フイルムコーテイング錠あるい
は二重錠、多層錠とすることができる。丸剤の形
態に成形するに際しては、担体として従来公知の
ものを広く使用でき、例えばブドウ糖、乳糖、デ
ンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タル
ク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、
ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナランカ
ンテン等の崩壊剤等が例示できる。坐剤の形態に
成形するに際しては、担体として従来公知のもの
を広く使用でき、例えばポリエチレングリコー
ル、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコール
のエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等
を挙げることができる。注射剤として調製される
場合には、液剤及び懸濁剤は殺菌され、かつ血液
と等張であるのが好ましく、これら液剤、乳剤及
び懸濁剤の形態に成形するに際しては、希釈剤と
してこの分野において慣用されているものをすべ
て使用でき、例えば水、エチルアルコール、プロ
ピレングリコール、エトキシ化イソステアリルア
ルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコー
ル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステ
ル類等を挙げることができる。なお、この場合等
張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ
糖あるいはグリセリンを医薬製剤中に含有せしめ
てもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛
化剤等を添加してもよい。更に必要に応じて着色
剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬
品を医薬製剤中に含有せしめてもよい。 本発明の医薬製剤中に含有されるべき一般式
（）の化合物の量としては、特に限定されず広
範囲に適宜選択されるが、通常医薬製剤中１〜70
重量％、好ましくは１〜30重量％である。 上記医薬製剤の投与方法は特に制限はなく、各
種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、患
者の程度等に応じた方法で投与される。例えば錠
剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプ
セル剤の場合には経口投与される。また注射剤の
場合には単独であるいはブドウ糖、アミノ酸等の
通常の補液と混合して静脈内投与され、更には必
要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹
腔内投与される。坐剤の場合には直腸内投与され
る。 本発明の強心剤の投与量は用法、患者の年齢、
性別その他の条件、疾患の程度等により適宜選択
されるが、通常有効成分である一般式（）の化
合物の量は１日当り体重１Kg当り約0.001〜１mg
とするのがよい。また、投与単位形態中に有効成
分を0.01〜25mg含有せしめるのがよい。 以下に実施例、薬理試験結果及び製剤例を挙げ
る。 実施例 １ ジギトキシゲニンラクトン体合成 ジギトキシゲニン1.10ｇの無水クロロホルム15
ml溶液に、MCPBA1.00ｇを加え、還流下に24時
間撹拌した。反応液を５％炭酸水素ナトリウム水
溶液、水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を留去し、残渣1.24ｇを得た。このもの
のをシリカゲル100ｇ上酢酸エチル−クロロホル
ム溶媒系を展開溶媒として順次酢酸エチル濃度を
高めつつクロマトグラフイーに付した。70％酢酸
エチル−クロロホルム溶出部より、融点225〜235
℃のラクトン体の混合物946mg（83.0％）を得た。
この混合物は２，３−セコ−2a−オキサ−14−
ヒドロキシ−14β−カード−20（22）−エノライド
−３−オン（以下「化合物（Ia）」という）と３，
４−セコ−3a−オキサ−14−ヒドロキシ−14β−
カード−20（22）−エノライド−３−オン（以下
「化合物（Ib）」という）とがそれぞれ約１：１の
割合からなるものである。 ジギトキシゲニンラクトン体の混合物 融点：225〜235℃ IR（KBr、cm^-1）：3500、2975、2900、1790、
1745、1735、1625、1455、1310、1295、1190、
1165、1130、1070、1035 UV（λmax、MeOH）： ｎｍ（log ε）＝218.0（4.16） 得られた（Ia）及び（Ib）の混合物（40mg）
HPLC（LS−410−ODS2.1cm×30cm、アセトニト
リル：メタノール：水＝10：70：85、流速9.9
ml／min、検出光240nｍ）で分離する。保持時間
は（Ia）は62.5分、（Ib）は69分のピークを分取
し、各々15mgを得た。 化合物（Ia） 融点：235〜236℃ UV（λmax、MeOH）：218nｍ（ε15000） IR（KBr、cm^-1）：3525、3150、2900、1790、
1742、1720、1630、1472、1450、1390、1370、
1290、1255、1210、1190、1160、1115、1080、
1068、1030、1000、980、950、890、850、834、
805、740cm^-1 MS（EI）：ｍ／ｚ（rel.int.） 388（M⁺、39）、370(5)、352(2)、278(9)、260
（19）、235（75）、217（86）、194（32）、175（38）
、
121（59）、95（68）、81（74）、79（71）、69（56）
、
67（77）、55（96）、41（100） 分解能MS： 実測値：388.2257 計算値：388.2250（C₂₃H₃₂O₅として） 〔α〕_D47゜（c0.35、CHCl₃） 1HNMR（400MHz、CDCl₃） 0.90（3H、ｓ）、1.01（3H、ｓ）、1.37（1H、
OH）、1.57（1H、ddd、Ｊ＝16.5、10.4，1.2
Hz）、 1.82（1H、ｍ）、 2.04（1H、dd、Ｊ＝16.5、6.1Hz）、2.24（1H、
ｄ、Ｊ＝13.1Hz）、2.80（1H、ｍ）、 3.12（1H、dd、Ｊ＝13.1、13.1Hz）、 4.07（1H、ddd、Ｊ＝13.1、6.1、1.2Hz）、 4.27（1H、dd、Ｊ＝13.1、10.4Hz）、 4.82（1H、dd、Ｊ＝18.0、1.5Hz）、 4.91（1H、dd、Ｊ＝18.0，1.5Hz）、 5.89（1H、ｔ、Ｊ＝1.5Hz）ppm 化合物（Ib） 融点：264〜266℃ UV（λmax、MeOH）：218nｍ（ε13600） IR（KBr、cm^-1）：3550、3140、2980、2910、
1790、1750、1735、1625、1475、1404、1390、
1370、1355、1345、1312、1275、1260、1223、
1190、1170、1130、1070、1050、1030、994、
955、905、890、865、830cm^-1 MS（EI）：ｍ／ｚ（rel、int.） 388（M⁺、57）、370(3)、352(1)、291（13）、278
(9)、235（48）、217（17）、207（26）、194（100）、
175（33）、134（23）、95（34）、83（11）、79（41）
、
69（36）、55（47）、41（58） 分解能MS： 実測値：388.2253 計算値：388.2250（C₂₃H₃₂O₅として） 〔α〕_D51.6゜（c0.63、CHCl₃） 1HNMR（400MHz、CDCl₃） 0.90（3H、ｓ）、1.03（3H、ｓ）、1.19（1H、
OH）、 1.46（1H、dd、Ｊ＝15.2、13.4Hz）、 1.81（1H、ｍ）、1.96（1H、dd、Ｊ＝15.2、7.6
Hz）、 2.41（1H、dd、Ｊ＝15.2、7.6Hz）、 2.73（1H、dd、Ｊ＝15.2、13.4Hz） 2.80（1H、ｍ） 3.95（1H、dd、Ｊ＝13.1、1.5Hz） 4.58（1H、dd、Ｊ＝10.0、13.1Hz） 4.81（1H、dd、Ｊ＝18.0、1.5Hz） 4.97（1H、dd、Ｊ＝18.0、1.5Hz） 5.90（1H、ｔ、Ｊ＝1.5Hzｚ）ppm 実施例 ２ ギトキシゲニンラクトン体合成 ギトキシゲニン1.70ｇの無水クロロホルム30ml
溶液に、MCPBA4.0ｇを加え、還流下に24時間
撹拌した。反応液を５％炭酸水素ナトリウム水溶
液、水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後
溶媒を留去し、残渣1.73ｇを得た。このものをシ
リカゲル150ｇ上、酢酸エチル−クロロホルム溶
媒系を展開溶媒として順次酢酸エチル濃度を高め
つつクロマトグラフイに付した。60％酢酸エチル
−クロロホルム溶出部より原料のギトキシゲニン
0.49ｇ（28.8％）を回収した。80％酢酸エチル−
クロロホルム溶出部よりラクトン体の混合物0.71
ｇを得た（生成物に対する％：57.3％）。この混
合物は２，３−セコ−2a−オキサ−14，16β−ジ
ヒドロキシ−14β−カード−20（22）−エノライド
−３−オン（以下「化合物（Ic）という）と３，
４−セコ−3a−14，16β−ジヒドロキシ−14β−
カード−20（22）−エノライド−３−オン（以下
「化合物（Id）」という）とがそれぞれ約１：１の
割合からなるものである。 ラクトン体の混合物 融点：217〜223.5℃ IR（KBr、cm^-1）：3450、2950、2875、1745、
1630、1615、1440、1285、1180、1120、1065、
1030、945、900 UV（MeOH、λmax）：ｎｍ（logε）：219.0（4.13） この混合物を実施例１と同様にして、高速液
体カラムクロマトグラフイーにて単離して、化
合物（Ic）及び化合物（Id）を得る。 化合物（Ic）¹ H−NMR（CDCl₃、400Hz、δ） 0.92（3H、ｓ、18−CH₃） 0.96（3H、ｓ、19−CH₃） 1.82（1H、ｄ、Ｊ＝14.3Hz、15−Ha） 2.19（1H、ｄ、Ｊ＝13.5Hz、４−Ha） 2.42（1H、dd、Ｊ＝14.3、6.5Hz、15−Hb） 2.90（1H、ｄ、Ｊ＝7.0Hz、17−Ｈ） 3.09（1H、dd、Ｊ＝13.5、13.1Hz、４−Hb） 3.33（1H、bs、16−OH） 4.00（1H、ｓ、14−OH） 4.02（1H、ddd、Ｊ＝13.2、6.5、1.1Hz、２−
Ha） 4.23（1H、dd、Ｊ＝13.2、10.8Hz、２−Hb） 4.48（1H、dd、Ｊ＝7.0、6.5Hz、16−Ｈ） 4.88（1H、dd、Ｊ＝18.1、1.4Hz、21−Ha） 5.02（1H、dd、Ｊ＝18.1、2.7Hz、21−Hb） 5.39（1H、dd、Ｊ＝2.7、1.4Hz、22−Ｈ）¹³ C−NMR（CDCl₃）：δ＝62.8（ｔ、Ｃ−２）、
70.9（ｄ、Ｃ−16）、75.6（ｔ、Ｃ−21）、82.8
（ｓ、Ｃ＝14）、119.0（ｄ、Ｃ−22）、172.1（ｓ、
Ｃ−20）、173.9（ｓ、Ｃ−３）、175.8（ｓ、Ｃ−
23） MS：ｍ／ｚ＝404（M⁺） 化合物（Id）¹ H−NMR（CDCl₃、400Hz、δ） 0.92（3H、ｓ、18−CH₃） 0.97（3H、ｓ、19−CH₃） 1.78（1H、ｄ、Ｊ＝14.3Hz、15−ａ） 2.35（1H、dd、Ｊ＝14.0、7.3Hz、２−Ha） 2.41（1H、dd、Ｊ＝14.3、6.5Hz、15−Hb） 2.70（1H、dd、Ｊ＝14.0、13.2Hz、２−Hb） 2.90（1H、ｄ、Ｊ＝7.0Hz、17−Ｈ） 3.33（1H、bs、16−OH） 3.90（1H、dd、Ｊ＝13.2、1.4Hz、４−Ha） 4.00（1H、ｓ、14−OH） 4.48（1H、dd、Ｊ＝7.0、6.5Hz、16−Ｈ） 4.56（1H、dd、Ｊ＝13.2、10.0Hz、４−Hb） 4.88（1H、dd、Ｊ＝18.1、1.4Hz、21−Ha） 5.02（1H、dd、Ｊ＝18.1、2.7Hz、21−Hb） 5.39（1H、dd、Ｊ＝2.7、1.4Hz、22−Ｈ）¹³ C−NMR（CDCl₃）：δ＝69.5（ｔ、Ｃ−４）、
70.9（ｄ、Ｃ−16）、75.6（ｔ、Ｃ−21）、82.8
（ｓ、Ｃ−14）、119.0（ｄ、Ｃ−22）、172.1（ｓ、
Ｃ−20）、173.9（ｓ、Ｃ−３）、175.8（ｓ、Ｃ−
23） MS：ｍ／ｚ＝404（M⁺） ＜薬理試験＞ 血液潅流摘出乳頭筋標本 体重８〜12Kgの雑種成犬にペントバルビター
ル・ナトリウム塩を30mg／Kgの用量で静脈内投与
し麻酔にかける。ヘパリンのナトリウム塩を
1000U／Kg容量で静脈内投与後脱血致死させ、心
臓を摘出する。標本は主に乳頭筋および心室中隔
からなり、前中隔動脈に挿入したカニユーレよ
り、供血犬から導かれた血液で100mmHgの定圧で
潅流される。供血犬は体重14〜30Kgで予めペント
バルビタール・ナトリウム塩30mg／Kgの静脈内投
与により麻酔され、ヘパリン・ナトリウム塩
1000U／Kgが静脈内投与されている。双極電極を
用い、閾値の1.5倍の電圧（0.5〜3V）、５ｍsecの
刺激幅、毎分120回の刺激頻度の矩形波で乳頭筋
を刺激する。乳頭筋の静止張力は1.5ｇで、乳頭
筋の発生張力は力変位交換器を介して測定する。
前中隔動脈の血流量は電磁流量計を用いて測定す
る。発生張力および血流量の記録はインク書き記
録計上に記録した。この方法の詳細は遠藤と橋本
により既に報告されている（Am.J.Phgsiol、第
218巻、第1459〜1463頁、1970年、Naunyn−
Schmiedeberg's Achieves of Pharmacology、
第278巻、第135〜150頁、1973年：心房筋標本）。
供試化合物は10〜30μの容量で４秒間で動脈内
投与した。供試化合物の変力作用は薬物投与前の
発生張力に対する％変化として表わした。 第１表に結果を示す。

【表】

【表】 製剤例 １ 化合物（Ia） 0.025mg デンプン 132mg マグネシウムステアレート 18mg乳 糖 50mg 計 約200mg 常法により１錠中、上記組成物の錠剤を製造し
た。 製剤例 ２ 化合物（Ib） 0.25mg デンプン 130mg マグネシウムステアレート 20mg乳 糖 50mg 計 約200mg 常法により１錠中、上記組成物の錠剤を製造し
た。 製剤例 ３ 化合物（Ia） 12.5mg ポリエチレングリコール（分子量：4000） 0.3ｇ 塩化ナトリウム 0.9ｇ ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート
0.4ｇ メタ重合硫酸ナトリウム 0.1ｇ メチル−パラベン 0.18ｇ プロピル−パラベン 0.02ｇ 注射用蒸溜水 100ml 上記パラベン類、メタ重亜硫酸ナトリウムおよ
び塩化ナトリウムを撹拌しながら80℃で蒸留水に
溶解する。得られた溶液を40℃まで冷却し、これ
に本発明化合物、ポリエチレングリコールおよび
ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートを
順次溶解させ、次にその溶液に注射用蒸溜水を加
えて最終の容量に調製し、適当なフイルターペー
パーを用いて滅菌過することにより滅菌して１
mlずつアンプルに分注し注射剤を調製する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中Ａは【式】基又は【式】基 を、R¹は【式】基を、R²及びR³は各々 水素原子又は水酸基を示す。〕 で表わされるラクトン誘導体。