JPH0373560B2 - - Google Patents

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【発明の詳細な説明】

本発明は、一般式： 〔式中C₁〓C₂はCC−単結合またはＣ＝Ｃ−二
重結合をあらわし、−Ａ−Ｂ−は基：

【式】 【式】

【式】

【式】 をあらわし、−Ｃ−Ｄ−は基：

【式】

【式】 をあらわし、かつＲはC₁〜₆のアルキル基または
C₂〜₆のアルケニル基をあらわす〕で示される、
新規17α−プレグネ−４−エン−３−オキソ−21
−カルボン酸エステルに関する。 アルキル基Ｒとしては、たとえばメチル、エチ
ル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イ
ソ−ブチルおよびTert.−ブチルが挙げられ、ア
ルケニル基としては、たとえば、ビニル、アリ
ル、およびメタリルが挙げられる。 特定の形の過緊張症、浮腫、初期のアルドステ
ロン症（Aldosteronismus）およびアルドステロ
ンにより惹起される他の内分泌障害の治療のため
および利尿剤として、ナトリウム塩およびカリウ
ム塩排泄に対するアルドステロンまたはデスオキ
シコルチコステロンの作用を逆転する物質（その
最も知られているものが既に以前から市販品とし
て提供されているスピロノラクトンである）が使
用される。しかし、スピロノラクトンによる治療
の際に、しばしば、スピロノラクトンの抗アンド
ロゲンおよびゲスターゲン作用により惹起され
る、所望でない内分泌的副作用が生じる。それで
スピロノラクトンを用いる男性患者の長期間にわ
たる治療の際に女性型乳房の発現〔Smith，W.
G.，“The Lancet”1962年、第886頁；Wann，
N.M.，米国医学会誌（JAMA）、1963年、第778
頁；Clark，E.，米国医学会誌（JAMA）1965
年、第157頁；Greenblatt，D.，米国医学会誌
（JAMA）1973年、第82頁、およびインポテンツ
の発現〔Greenblatt，D.J.，米国医学会誌
（JAMA）1973年、第82頁〕が観察され、これは
この作用物質の抗アンドロゲン副作用に帰する
〔Steelman，S.L.その他，Steroids”，1963年、第
449頁；Schane，H.P.，“J.of Clinical
Endocrinology and Metabolism”1978年、第
691頁。〕 これに反し、女性においてスピロノラクトンの
治療下に生じる無月経および月経周期不順のよう
な副現象は、スピロノラクトンのゲスターゲン副
作用による。双方の副作用は動物実験でも試験管
試験でもアンドロゲン−ないしはゲスターゲン受
容体を用いる受容対結合試験により立証される。 本発明の課題は、抗アルドステロン作用におい
てはスピロノラクトンよりも実際に僅かしかすぐ
れていないが、非常に減少した抗アンドロゲンお
よびゲスターゲン副作用を有する化合物を提供す
ることである。 抗アルドステロン作用はホルマン
（Hollmann）の試験モデル〔Ｇ，Hollmannその
他、“スピロノラクトンの尿細管輸送作用および
腎臓排泄”“NaunynーSchmiedberg，ｓ
Archiv fur Experimentelle Pathologie und
Pharmakologie”，第247巻（1964年），第419頁、
P.Marx“ｄーアルドステロンの腎臓作用および
その拮抗体スピロノラクトン”，自由ベルリン大
学医学部学位論文（Diss.Med.Fak.FU Berlin），
1966年、で確認され、測定された。 アンドロゲンー受容体ー結合試験： ラツト前立線のホモゲネートのチトゾールに含
有されているアンドロゲン受容体（プロテイン）
はジヒドロテストステロン（DHT）と高い親和
力および低い容量で結合する。この受容体は試験
される化合物の存在で3H−DHTが加えられる
と、受容体からの3HーDHTの排除の強さが、試
験される化合物の濃度および結合親和力に左右さ
れる。受容体に結合されたDHTを結合されてな
いDHTから分離した後、結合はパーセントで確
かめることが出来、この値を試験物質のモル濃度
の対数に対してプロツトする。そこで、対照物質
を完全に受容体から排除するのに必要な試験物質
の濃度が確かめられる。結合強さの尺度としての
競合係数（KF）は、試験物質の濃度対対照物質
の濃度の比として定義されているので、高いKF
値はわずかな結合強さを示すが、低いKF値は高
い親和力を示す。 ゲスターゲン−受容体−結合試験は、ラット子
宮ホモゲネートからのチトゾールの使用下に同じ
方法で行われる。 抗アルドロゲン作用は、それ自体はアンドロゲ
ン作用を有しないが、その高い結合親和力によ
り、スピロノラクトンにおいてある程度観察され
るような、生体に固有のアンドロゲンを受容体か
ら完全にまたは部分的に排除する化合物において
確かめられる。従つて、アンドロゲン−およびゲ
スターゲン−受容体−試験においては高い競合係
数が望ましい。 次表にはスピロノラクトンおよび本発明による
化合物、たとえば 17−ヒドロキシ−３−オキソ−17α−プレグ
ネ−４−エン−6β，7β，15β，16β−ジメチレン
−21−カルボン酸−メチルエステル 17−ヒドロキシ−３−オキソ−17α−プレグ
ナ−１，４−ジエン−6β，7β，15β，16β−ジメ
チレン−21−カルボン酸−メチルエステル 17−ヒドロキシ−３−オキソ−17α−プレグ
ネ−４−エン−6β，7β，15β，16β−ジメチレン
−21−カルボン酸−エチルエステル 17−ヒドロキシ−３−オキソ−17α−プレグ
ネ−４−エン−6β，7β，15β，16β−ジメチレン
−21−カルボン酸−プロピルエステル 17−ヒドロキシ−３−オキソ−17α−プレグ
ナ−１，４−ジエン−6β，7β，15β，16β−ジメ
チレン−21−カルボン酸−ブチルエステル 17−ヒドロキシ−３−オキソ−17α−プレグ
ネ−４−エン−6β，7β，15β，16β−ジメチレン
−21−カルボン酸−ペンチルエステル の抗アルドステロン−作用の強さの相対値（スピ
ノラクトン＝１）およびアンドロゲン受容体試験
（K_A）およびゲスターゲン受容体試験（Ｋ）にお
ける競合係数がまとめられている：

【表】 表は、本発明による化合物がゲスターゲン−お
よびアンドロゲン−受容体に対する結合力が強く
減少しているにもかかわらず、その抗アルドステ
ロン作用はスピロノラクトンよりも驚異的に優れ
ている事を示す。 通常の賦形剤は薬学的に許容しうる、有効な化合
物と有害な反応をおこさない、非経口、経腸また
は局所投与に適当な有機または無機のキャリヤ物
質である。適当な薬学的に許容しうるキヤリヤ
は、水に限らず、塩溶液、アルコレル、アラビア
ゴム、植物油、ポリエチレングリコール、ゼラチ
ン、ラクトース、アミロース、ステアリン酸マグ
ネシウム、タルク、ケイ酸、流動パラフイン、香
油、脂肪酸モノグリセリド、およびジグリセリ
ド、ペンタエリトリトール脂肪酸エストル、ヒド
ロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン
等を含有する。薬学的調剤は減菌する事が出来、
所望の場合には有効な化合物と有害な反応をしな
い助剤、たとえば滑剤、防腐剤、安定剤、湿潤
財、乳化剤、浸透圧調節塩、緩衝剤、色素、香味
付け物質および／または芳香物質等と混合する事
も出来る。 非経口投与に特に適当なのは、注射可能な無菌
溶液、望ましくは油性または水性の溶液ならびに
懸濁液、エマルジヨン、または、埋込み剤ならび
に座薬である。アンプルが便利な単位調剤であ
る。 経腸投与のためには、タルクおよび／または炭
水化物キヤリヤまたは結合剤を有する錠剤、糖衣
錠、座薬またはカプセルが特に適当であり、キヤ
リヤは望ましくはラクトースおよび／またはトウ
モロコシデンプン／またはバレイショデンプンで
ある。シロツプ、エリキジール剤等は、甘くした
賦形剤の使用される場合に使用する事が出来る。
接続放出性組成物を調製する事も出来、有効な化
合物が、異なる崩壊性を有するコレテイング、た
とえばマイクロカプセル被包、多層コーテイング
等によって保護されるものを包含する。 所定の指示に対する所定の患者のための用量
は、たとえば本発明による化合物の有効性と公知
医薬の有効性とを適当な常用の薬理学的報告書、
たとえば上記のものにより慣例比較する事によつ
て定める事が出来る。調書による公知の剤の活性
の通例の比較により決定する。 さらに本発明は、一般式で示される17α−プ
レグネ−４−エン−３−オキソ−21−カルボン酸
エステルの製法に関し、該方法は自体公知の方法
で一般式： 〔式中C₁〓C₂、−Ａ−Ｂ−および−Ｃ−Ｄ−は
一般式におけると同じものをあらわす〕で示さ
れる化合物を、式：RHal〔式中Ｒは上記のもの
をあらわし、Halは塩素、臭素、ヨウ素原子をあ
らわす〕で示される化合物と中性溶剤中で室温と
120℃の間の温度で反応させる事を特徴とする。 反応の際、反応に対して不活性であるすべての
溶剤またはそれら相互の混合物も使用出来る。適
当なのは、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、テト
ラヒドロフラン、アセトニトリル、ジオキサン、
エチレングリコール−ジメチルエーテル、ジエチ
レングリコール−ジメチルエーテルのような、水
と混じる中性溶剤である。 反応は、置換基ＲまたはHalの表の表わすも
の、または選択された反応温度に応じて、１時間
後または３日後にようやく終結する。望ましくは
室温で反応させる。反応は薄層クロマトグラフイ
ーにより追跡するのが好ましい。反応混合物は、
出発物質が変換したときに、後処理する。 反応終結後、反応混合物を通常の方法、たとえば
沈澱、抽出、最結晶および／またはカラムクロマ
トグラフィーにより後処理する。 全ての出発化合物は公知であり、および／また
は公知化合物で出発する完全に常用の方法を用い
て容易に製造する事が出来る。 原料カルボラクトンは米国特許第4129564号明
細書および米国特許出願第361164号明細書、（出
願日1982年３月23日）に記載されている。 たとえば、以下の例に認められるように、一般
式のカリウム塩は、相応する公知のカルボノラ
クトンから低級アルカノール（たとえばメタノー
ル、プロパノール等）中のKOHと約60℃から還
流温度までの温度で短時間、たとえば約30分間、
反応させ、引続き常用の後処理をする事によって
製造する事が出来る。カルボラクトンとKOHと
の反応は、米国特許出願第361164号明細書（出願
日1982年３月23日）に記載されている。 本発明はさらに一般式の化合物を含有する、
抗アルドステロン作用を含有する医薬に関する。 一般式の薬理作用を有する本発明による化合
物は、自体公知のガレーン法により、特に経口的
適用のための医薬に使用されうる。 この化合物は人間を含む哺乳動物において、ス
ピロノラクトンが使用される目的のために、たと
えば上記の目的のために使用する事が出来る。 一般式の本発明による化合物またはこれらの
いくつかの化合物からなる混合物の用量は、人間
の患者において、上述した治療に対して有効成分
の全量20〜500mg／日である。 従って単位用量は、たとえば10〜100mgと規定
される。投与は常用薬剤スピロノラクトンと同様
である。 以下の例で本発明による方法を詳述する。 例 １ Ａ メタノール30ml中の３−オキソ−17α−プ
レグネ−４−エン−21，17−カルボラクトン
10.0gの溶液にメタノール50ml中の水酸化カリウ
ム3.3gの溶液および活性炭2gを加え、30分間沸騰
するまで加熱する。熱時に吸引濾過し、メタノー
ル20mlで後洗浄し、濾液をジエチルエーテル1000
ml中へかくはん混入する。沈澱した17−ヒドロキ
シ−３−オキソ−17α−プレグネ−４−エン−21
ーカルボン酸のカリウム塩を吸引濾過し、真空下
に乾燥する。 Ｂ 17−ヒドロキシ−３−オキソ−17α−プレ
グネ−４−エン−21−カルボン酸のカリウム塩
4.0gとヨウ化メチル４mlとをジメチルスルホキシ
ド40ml中で室温で１時間かくはんする。反応混合
物を塩化ナトリウム含有の氷水に加え、沈澱した
生成物を濾別し、ジクロルメタンにとる。溶液を
炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄し、乾燥
し、真空下で蒸発濃縮する。残渣をケイ酸ゲルで
のクロマトグラフィーにかける。32〜34％の酢酸
エステル−ヘキサンで1.51gを溶離し、これをジ
エチルエーテル−石油ベンジンから再結晶する。
17−ヒドロキシ−３−オキソ−17α−プレグネ−
４−エン−21−カルボン酸−メチルエステル
1.27gを得る。融点：145℃。〔α〕_D＝＋62°（クロロ
ホルム）。UV：ε₂₄₀＝16500（メタノール）。 例 ２ 17−ヒドロキシ−３−オキソ−17α−プレグネ
−４−エン−21−カルボン酸のカリウム塩4.0g
を、例１−Ｂに記載された条件下で臭化エチル４
mlと反応させる。粗生成物をケイ酸ゲルでのクロ
マトグラフィーにかける。20〜30％の酢酸エステ
ル−ヘキサンで1.48gを溶離し、これをジエチル
エーテル−石油ベンジンから再結晶する。17−ヒ
ドロキシ−３−オキソ−17α−プレグネ−４−エ
ン−21−カルボン酸−メチルエステル1.17gを得
る。融点：116℃。〔α〕_D＝＋55°（クロロホルム）。
UV：ε₂₄₀＝16100（メタノール）。 例 ３ 17−ヒドロキシ−３−オキソ−17α−プレグネ
−４−エン−21−カルボン酸のカリウム塩4.0gと
臭化プロピル３mlとをジメチルスルホキシド20ml
中で室温で30分間かくはんする。。後処理は例１
に記載されたように実施する。粗生成物をケイ酸
ゲルでのクロマトグラフィーにかける。36〜43％
の酢酸エステル−ヘキサンを用い油状物2.42gを
得る。ジエチルエーテル−ジイソプルピルエーテ
ルから、17−ヒドロキシ−３−オキソ−17α−プ
レグネ−４−エン−21−カルボン酸−プロピルエ
ステル975mgが結晶する。 融点：87℃。〔α〕_D＝＋56°（クロロホルム）。
UV：ε₂₄₀＝16800（メタノール）。 例 ４ Ａ 6β，7β，15β，16β−ジメチレン−３−オ
キソ−17α−プレグネ−４−エン−21，17−カル
ボラクトン4.85gを、２−プロパノール72.8ml中
で、メタノール中の1N水酸化カリウム溶液15.5
mlとともに70℃で30分間かくはんする。氷で冷却
された反応溶液を氷冷されたジエチルエーテル
700ml中へかくはん混入する。析出した沈澱物を
吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥す
る。17−ヒドロキシ−6β，7β，15β，16β−ジメ
チレン−３−オキソ−17α−プレグネ−４−エン
−21−カルボン酸のカリウム塩4.5gを得る。融
点：189℃。 Ｂ 17−ヒドロキシ−6β，7β，15β，16β−ジ
メチレン−３−オキソ−17α−プレグネ−４−エ
ン−21−カルボン酸のカリウム塩1.0gを、ヘキサ
メチルリン酸トリアミド９ml中で、ヨウ化メチル
１mlとともに室温で１時間かくはんする。反応溶
液をジエチルエーテルで希釈し、水で洗浄し、乾
燥し、蒸発濃縮する。残渣をケイ酸ゲルでのクロ
マトグラフイーにかける。17−ヒドロキシ−6β，
7β，15β，16β−ジメチレン−３−オキソ−17α−
プレグネ−４−エン−21−カルボン酸メチルエス
テル900mgを油状物として得る。 UV：ε₂₆₇＝18400（メタノール）。〔α〕_D＝−195°
（クロロホルム）。 例 ５ 17−ヒドロキシ−6β，7β，15β，16β−ジメチ
レン−３−オキソ−17α−プレグネ−４−エン−
21−カルボン酸のカリウム塩1.0gを、ヘキサメチ
ルリン酸トリアミド９ml中で、臭化エチル１ml
と、例４−Ｂに記載されたように、反応させ、後
処理する。ケイ酸ゲルでのクロマトグラフィーに
かけた後、17−ヒドロキシ−6β，7β，15β，16β
−ジメチレン−３−オキソ−17α−プレグネ−４
−エン−21−カルボン酸−エチルエーテル890mg
を油状物として得る。 UV：ε₂₆₈＝18200（メタノール）。 〔α〕_D＝−193°（クロロホルム）。 例 ６ 17−ヒドロキシ−6β，7β，15β，16β−ジメチ
レン−３−オキソ−17α−プレグネ−４−エン−
21−カルボン酸のカリウム塩1.0gを、ヘキサメチ
ルリン酸トリアミド９ml中で、臭化エチル１ml
と、例４−Ｂに記載されたように、反応させ、後
処理する。ケイ酸ゲルでのクロマトグラフィーに
かけた後、油上記物として17−ヒドロキシ−6β，
7β，15β，16β−ジメチレン−３−オキソ−17α−
プレグネ−４−エン−21−カルボン酸−エチルエ
ーテル890mgを油状物として得る。 UV：ε₂₆₇＝18500（メタノール）。 〔α〕_D＝−188°（クロロホルム）。 例 ７ 17−ヒドロキシ−6β，7β，15β，16β−ジメチ
レン−３−オキソ−17α−プレグネ−４−エン−
21−カルボン酸−カリウム塩1.0gを、ヘキサメチ
ルリン酸トリアミド９ml中で、臭化ペンチル１ml
と、例４−Ｂに記載されたように反応させ、後処
理する。ケイ酸ゲルでのクロマトグラフイーにか
けた後、油状物として17−ヒドロキシ−6β，7β，
15β，16β−ジメチレン−３−オキソ−17α−プレ
グネ−４−エン−21−カルボン酸−ペンチルエス
テル960mgを得る。 UV：ε₂₆₇＝18100（メタノール）。 〔α〕_D＝−176°（クロロホルム）。 例 ８ Ａ 6β，7β，15β，16β−ジメチレン−３−オ
キソ−17α−プレグナ−１，４−ジエン−21，17
−カルボラクトン4.0gを２−プロパノール60ml中
で、メタノール中の1N水産化カリウム溶液12.7
mlとともに85℃で30分間かくはんする。反応混合
物を、例４−Ａに記載されたように後処理し、17
−ヒドロキシ−6β，7β，15β，16β−ジメチレン
−３−オキソ−17α−プレグナ−１、４−ジエン
−21−カルボン酸のカリウム塩3.5gを単離する。
融点：166〜172℃。 Ｂ 17−ヒドロキシ−6β，7β，15β，16β−ジ
メチレン−３−オキソ−17α−プレグネ−１，４
−ジエン−21−カルボン酸のカリウム塩1.0gを、
ヘキサメチルリン酸トリアミド９ml中で、ヨウ化
メチル１mlと、例４−Ｂに記載されたように、反
応させ、後処理する。ケイ酸ゲルでのクロマトグ
ラフイーにかけた後、油状物として17−ヒドロキ
シ−6β，7β，15β，16β−ジメチレン−３−オキ
ソ−17α−プレグナ−１，４−ジエン＝21−カル
ボン酸−メチルエステル860mgを得る。UV：ε₂₄₅
＝11200；ε₂₈₆＝9800（メタノール）。〔α〕_D＝−
186°（クロロホルム）。 例 ９ 17−ヒドロキシ−6β，7β，15β，16β−ジメチ
レン−３−オキソ−17α−プレグナ−１，４−ジ
エン−21−カルボン酸のカリウム塩810mgを、ヘ
キサメチルリン酸トリアミド81ml中で、臭化プロ
ピル0.81mlと例４−Ｂに記載されたように反応さ
せ、後処理する。ジイソプロピルエーテルと擦っ
た後、17−ヒドロキシ−6β，7β，15β，16β−ジ
メチレン−３−オキソ−17α−プレグナ−１，４
−ジエン−21−カルボン酸−プロピルエステル
710mgを得る。 融点：136.5℃。UV：ε₂₄₅＝11500；UV：ε₂₈₆＝
10000（メタノール）。 例 10 17−ヒドロキシ−6β，7β，15β，16β−ジメチ
レン−３−オキソ−17α−プレグナ−１，４−ジ
エン−21−カルボン酸のカリウム塩1.0mgを、ヘ
キサメチルリン酸トリアミド９ml中で、臭化プロ
ピル0.81mlと例４−Ｂに記載されたように反応さ
せ、後処理する。ケイ酸ゲルでのクロマトグラフ
イーにかけた後、17−ヒドロキシ−6β，7β，
15β，16β−ジメチレン−３−オキソ−17α−プレ
グナ−１，４−ジエン−21−カルボン酸−ブチル
エステル940mgを油状物として得る。 UV：ε₂₄₄＝11000；ε₂₈₆＝9700（メタノール）。
〔α〕_D＝−178°（クロロホルム）。 例 11 Ａ 6β，7β−メチレン−３−オキソ−17α−プ
レグナ−４−エン−21，17−カルボラクトン1.8g
を、２−プロパノール18ml中で1N水酸化カリウ
ム溶液５mlとともに70℃で30分間かくはんする。
例４−Ａに記載されたように後処理し、融点264
℃の17−ヒドロキシ−6β，7β−メチレン−３−
オキソ−17α−プレグネ−４−エン−21−カルボ
ン酸のカリウム塩1.5gを得る。 Ｂ 17−ヒドロキシ−6β，7β−メチレン−３
−オキソ−17α−プレグネ−４−エン酸のカリウ
ム塩500mgを、ジメチルスルホキシド10ml中で、
ヨウ化メチル0.5mlとともに室温で１時間かくは
んし、例４−Ｂに記載したように、後処理する。
ケイ酸ゲルでのクロマトグラフイーにかけた後、
油状物として17−ヒドロキシ−6β，7β−メチレ
ン−３−オキソ−17α−プレグネ−４−エン−21
−カルボン酸−21−カルボン酸−メチルエステル
450mgを得る。 UV：ε₂₆₆＝18500（メタノール）。 〔α〕_D＝−195°（クロロホルム）。 例 12 17−ヒドロキシ−6β，7β−メチレン−３−オ
キソ−17α−プレグネ−４−エン−21−カルボン
酸のカリウム塩500mgを、ジメチルスルホキシド
10ml中で臭化プロピル0.5mlと例４−Ｂに記載さ
れたように反応させ、後処理する。ケイ酸ゲルで
のクロマトグラフイーにかけた後、17−ヒドロキ
シ−6β，7β−メチレン−３−オキソ−17α−プレ
グネ−４−エン−カルボン酸−21−プロピルエス
テル430mgを油状物として得る。 UV：ε₂₆₆＝18700（メタノール）。 〔α〕_D＝−182°（クロロホルム）。 例 13 Ａ 6α、7α−メチレン−３−オキソ−17α−プ
レグネ−４−エン−21、17−カルボラクトン1.5g
を、２−プロパノール15ml中で、メタノール中の
1N水酸化カリウム溶液4.15mlとともに70℃で30
分間かくはんする。引き続いて例４−Ａに記載さ
れたように後処理し、融点249〜254°（分解下）の
17−ヒドロキシ−6β，7β−メチレン−３−オキ
ソ−17α−プレグネ−４−エン−21−カルボン酸
のカリウム塩1.34gを得る。 Ｂ 17−ヒドロキシ−6β，7β−メチレン−３
−オキソ−17α−プレグネ−４−エン−21−カル
ボン酸のカリウム塩500mgを、ジメチルスルホキ
シド10ml中で、臭化プロピル0.5ml例と４−Ｂに
記載したように、反応させ後処理する。ケイ酸で
のクロマトグラフイーにかけた後、油状物として
17−ヒドロキシ−6β，7β−メチレン−３−オキ
ソ−17α−プレグネ−４−エン−21−カルボン酸
−プロピルエステル450mgを得る。 UV：ε₂₅₉＝17000（メタノール）。 〔α〕_D＝＋90°（クロロホルム）。 例 14 Ａ ６−メチル−３−オキソ−17α−プレグナ
−４、６−ジエン−21，17−カルボラクトン1.5g
を、２−プロパノール15ml中で、メタノール中の
1N水酸化カリウム溶液4.15mlとともに70℃で30
分間かくはんする。引き続いて例４−Ａに記載さ
れたように後処理し、融点242〜246°（分解下で）
の17−ヒドロキシ−６−メチル−３−オキソ−
17α―プレグネ−４，６−ジエン−21−カルボン
酸のカリウム塩１。48gを得る。 Ｂ 17−ヒドロキシ−６−メチル−３−オキソ
−17α−プレグナ−４、６−ジエン−21−カルボ
ン酸のカリウム塩500mgを、ジメチルスルホキシ
ド10ml中で、ヨウ化メチル０。５mlと例４−Ｂに
記載したように反応させ、後処理する。油状物と
して17−ヒドロキシ−６−メチル−３−オキソ−
17α−プレグナ−４、６−ジエン−21−カルボン
酸−メチルエステル480mgを得るUV：ε₂₈₉＝
22800（メタノール）。〔α〕_D＝−1.3°（クロロホル
ム）。 例 15 17−ヒドロキシ−６−メチル−３−オキソ−
17α−プレグナ−４，６−ジエン−21−カルボン
酸のカリウム塩500mgを、ジメチルスルホキシド
10mlで、臭化プロピル0.5mlと例４−Ｂに記載し
たように反応させ、後処理する。ケイ酸ゲルでの
クロマトグラフイーにかけた後、融点145℃の17
−ヒドロキシ−６−メチル−３−オキソ−17α−
プレグナ−４，６−ジエン−21−カルボン酸−プ
ロピルエステル430mgを得る。 UV：ε₂₈₈＝23100（メタノール）。 〔α〕_D＝−2.3°（クロロホルム）。 例 16 Ａ ２−プロパノレル45ml中の15β，16β−メ
チレン−３−オキソ−17α−プレグネ−４−エン
−21，17−カルボラクトン3.0gの溶液に、メタノ
ール中の1N−水酸化カリウム溶液９mlを加え、
30分間還流下で煮沸する。冷却後、反応混合物を
氷冷ジエチルエーテル450ml中に加え、沈澱物を
濾別し、ジエチルエーテルで後洗浄する。17−ヒ
ドロキシ−15β，16β−メチレン−３−オキソ−
17α−プレグネ−４−エン−21−カルボン酸のカ
リウム塩3.1gを得る。 Ｂ ジメチルスルホキシド10ml中の17−ヒドロ
キシ−15β，16β−メチレン−３−オキソ−17α−
プレグネ−４−エン−21−カルボン酸のカリウム
塩1.0gの溶液にヨウ化メチル１mlを加え、室温で
２時間かくはんする。水中へかくはん混入した
後、ジクロルメタンで抽出し、炭酸水素ナトリウ
ム溶液および水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾
燥し、真空下で蒸発濃縮する。得られた粗生成物
をヘキサン−酢酸エステルを用いるケイ酸ゲルで
のカラムクロマトグラフイーにより精製する。17
−ヒドロキシ−15β，１ 6β−メチレン−３−オ
キソ−17α−プレグネ−４−エン−21−カルボン
酸−メチルエステル480mgを得る。 例 17 例16−Ｂに記載された条件下で、17−ヒドロキ
シ−15β，16β−メチレン−３−オキソ−17α−プ
レグネ−４−エン−21−カルボン酸のカリウム塩
900mgおよび臭化エチル１mlから出発し、17−ヒ
ドロキシ−15β，16β−メチレン−３−オキソ−
17α−プレグネ−４−エン−21−カルボン酸プロ
ピルエステル440mgを得る。 〔α〕_D＝＋41°（ク
ロロホルム）。 UV：ε₂₃₈＝14800（メタノール）。 例 18 例16−Ｂに記載された条件下で、17−ヒドロキ
シ−15β，16β−メチレン−３−オキソ−17α−プ
レグネ−４−エン−21−カルボン酸のカリウム塩
1.0gおよび臭化プロピル１mlから出発し、17−ヒ
ドロキシ−15β，16β−メチレン−３−オキソ−
17α−プレグネ−４−エン−21−カルボン酸プロ
ピルエステル400mgを得る。 〔α〕_D＝＋41°（クロロホルム）。 UV：ε₂₃₉＝15000（メタノール）。 例 19 Ａ 例16−Ａに記載された条件下で、7α−メ
トキシカルボニル−15β，16β−メチレン−３−
オキソ−17α−プレグネ−４−エン−21，17−カ
ルボラクトン1.0gから出発し、17−ヒドロキシ−
7α−メトキシカルボニル−15β，16β−メテレン
−３−オキソ−17α−プレグネ−４−エン−21−
カルボン酸のカリウム塩980mgを得る。 Ｂ 例16−Ｂに記載された条件下で、17−ヒド
ロキシ−7α−メトキシカルボニル−15β，16β−
メチレン−３−オキソ−17α−プレグネ−４−エ
ン−21−カルボン酸のカリウム塩980mgおよび臭
化エチル１mlら出発し、17−ヒドロキシ−7α−
メトキシカルボニル−15β，16β−メチレン−３
−オキソ−17α−プレグネ−４−エン−21−カル
ボン酸エチルエステル395mgを得る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式： 〔式中C₁〓C₂＝CC−単結合またはＣ＝Ｃ−二
   重結合をあらわし、−Ａ−Ｂ−は基：
   【式】，【式】，【式】， 【式】 をあらわし、−Ｃ−Ｄ−は基： 【式】【式】， をあらわし、かつＲはC₁〜₆のアルキル基または
   C₂〜₆のアルケニル基をあらわす〕で示される
   17α−プレグネ−４−エン−３−オキソ−21−カ
   ルボン酸エステル。 ２ −Ａ−Ｂ−が【式】であり、−Ｃ−Ｄ− が【式】である、特許請求の範囲第１項記 載の17α−プレグネ−４−エン−３−オキソ−21
   −カルボン酸エステル。 ３ Ｒがアルキル基である、特許請求の範囲第１
   項記載の17α−プレグネ−４−エン−３−オキソ
   −21−カルボン酸エステル。 ４ Ｒがアルケニル基である、特許請求の範囲第
   １項記載の17α−プレグネ−４−エン−３−オキ
   ソ−21−カルボン酸エステル。 ５ 17−ヒドロキシ−３−オキソ−17α−プレグ
   ネ−４−エン−6β，7β，15β，16β−ジメチレン
   −21−カルボン酸−メチルエステルである、特許
   請求の範囲第１項記載の17α−プレグネ−４−エ
   ン−３−オキソ−21−カルボン酸エステル。 ６ 17−ヒドロキシ−３−オキソ−17α−プレグ
   ナ−１，４−ジエン−6β，7β，15β，16β−ジメ
   チレン−21−カルボン酸−メチルエステルであ
   る、特許請求の範囲第１項記載の17α−プレグネ
   −４−エン−6β，7β，15β，16β−ジメチレン−
   21−カルボン酸エステル。 ７ 17−ヒドロキシ−３−オキソ−17α−プレグ
   ネ−４−エン−３−オキソ−21−カルボン酸−エ
   チルエステルである、特許請求の範囲第１項記載
   の17α−プレグネ−４−エン−３−オキソ−21−
   カルボン酸エステル。 ８ 17−ヒドロキシ−３−オキソ−17α−プレグ
   ネ−４−エン−6β，7β，15β，16β−ジメチレン
   −21−カルボン酸−プロピルエステルである、特
   許請求の範囲第１項記載の17α−プレグネ−４−
   エン−３−オキソ−21−カルボン酸エステル。 ９ 17−ヒドロキシ−３−オキソ−17α−プレグ
   ナ−１，４−ジエン−6β，7β，15β，16β−ジメ
   チレン−21−カルボン酸−ブチルエステルであ
   る、特許請求の範囲第１項記載の17α−プレグネ
   −４−エン−３−オキソ−21−カルボン酸エステ
   ル。 １０ 17−ヒドロキシ−３−オキソ−17α−プレ
   グネ−４−エン−6β，7β，15β，16β−ジメチレ
   ン−21−カルボン酸−ペンチルエステルである、
   特許請求の範囲第１項記載の17α−プレグネ−４
   −エン−３−オキソ−21−カルボン酸エステル。 １１ 一般式： 〔式中C₁〓C₂はＣ−単結合またはＣ＝Ｃ−二
   重結合をあらわし、−Ａ−Ｂ−は基：
   【式】【式】【式】 【式】 をあらわし、−Ｃ−Ｄ−は基： 【式】【式】 をあらわし、かつＲはC₁〜₆のアルキル基または
   C₁〜₆のアルケニル基をあらわす〕で示される
   17α−プレグネ−４−エン−３−オキソ−21−カ
   ルボン酸エステルの製法において自体公知の方法
   で一般式： 〔式中C₁〓C₂、−Ａ−Ｂ−および−Ｃ−Ｄ−は
   一般式におけると同じものをあらわす〕で示さ
   れる化合物を式：RHal〔式中Ｒは上記のものを
   あらわし、Halは塩素、臭素またはヨウ素原子を
   あらわす〕で示される化合物と中性溶剤中で室温
   と120℃の間の温度で反応させる事を特徴とする、
   17α−プレグネ−４−エン−３−オキソ−21−カ
   ルボン酸エステルの製法。 １２ 一般式： 〔式中C₁〓C₂はCC−単結合またはＣ＝Ｃ−二
   重結合をあらわし、−Ａ−Ｂ−は基： 【式】【式】【式】 【式】 をあらわし、−Ｃ−Ｄ−は基： 【式】【式】 をあらわし、かつＲはC₁〜₆のアルキル基または
   C₂〜₆のアルケニル基をあらわす〕で示される
   17α−プレグネ−４−エン−３−オキソ−21−カ
   ルボン酸エステルを含有する、抗アルドステロン
   作用を有する医薬。