JPS6126557B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明の主題は、次式 〔ここでＡとＢは一緒になつて６α・７α位置若
しくは６β・７β位置にあるメチレン橋を形成す
るか、又は Ａは水素原子を表わし、Ｂは７α位置若しくは
７β位置にある１〜４個の炭素原子を含有するア
ルキル基を表わし、そして ＸとＹは次式 の基を表わすか、又は ＸはOH基を表わし、Ｙは基

【式】（Ｍは水素原子若しく はアルカリ金属原子又はNH₄基を表わす）を表わ
す〕 の新規な17−スピロスルチン誘導体及び対応する
γ−ヒドロキシ酸にある。 これらの化合物は、いおう原子の位置での２個
のジアステレオマーの形で存在し、通常の方法に
より互に、即ち異性体Ａと異性体Ｂに分離でき
る。異性体Ａが融点の高い異性体である。 置換基Ｂがアルキル基を表わすときは、これは
好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル又はｎ
−ブチル基である。 Ｍがアルカリ金属原子を表わすときは、これは
好ましくはリチウム、ナトリウム又はカリウム原
子である。 特に、本発明の主題は、Ｘ及びＹが次式 の基を表わす前記の式の化合物並びにＸがOH
基を表わし、Ｙが基

【式】（Ｍは水素原子若しく はアルカリ金属原子又はNH₄基を表わす）を表わ
す化合物である。 これらの化合物の中でも、特に、ＡとＢが一緒
になつて６α・７α位置又は６β・７β位置にあ
るメチレン標を形成するもの並びにＡが水素原子
を表わし、Ｂが７α位置にある１〜４個の炭素原
子を含有するアルキル基を表わすもの、特にＢが
７α位置にあるメチル基を表わすものをあげるこ
とができる。 式の化合物の中でも、特に実施例に記載の式
のいおう原子の位置でのジアステレオマー化合
物（即ち異性体Ａ及び異性体Ｂ）をあげることが
できる。 式の化合物は、興味ある薬理学的性質を有す
る。特に、それらはアルドステロンの拮抗質であ
り、有機カリウムを保持しつつナトリウム利尿を
増加させる。 さらに、それらは、抗アルドステロン活性を有
するその他の薬剤と異なつて、アンドロゲン受容
器に対して示す相対的親和力が無視できるか又は
全くないという利点を有し、しかしてこれらの受
容器がかかわる副作用、即ちアンドロゲン型又は
孔アンドロゲン型の副作用の不存在をこれらの化
合物について予言することができる。 式の化合物は、特に動脈高血圧及び心不全を
治療するのに用いることができる。 したがつて、式の化合物は薬剤として用いら
れる。 また、本発明の主題は、式の少なくとも１種
を活性成分として含有する製薬組成物にある。 活性成分は、これらの製薬組成物に一般に使用
される補助剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラ
クトース、でん粉、ステアリン酸マグネシウム、
ココアバター、水性又は非水性ビヒクル、動物又
は植物起源の脂肪質、パラフイン誘導体、グリコ
ール、各種の湿潤、分散若しくは乳化剤及び（又
は）保存剤中に配合することができる。 これらの組成物は、経口的に、直腸経路で、皮
下経路で又は静脈内経路で用いられる。それら
は、圧縮錠、圧縮糖衣錠、カシエー、カプセル、
顆粒、エマルジヨン、シロツプ、坐薬、注射用溶
液及び懸濁液の形で提供できる。 有効薬用量は、治療すべき疾病及び投与経路に
よつて変わる。例えば、それは成人の場合、経口
投与で１日当り100mg〜１ｇの活性成分とするこ
とができる。 また、本発明の主題は、Ｘ及びＹが次式 の基を表わす式の化合物の製造法であつて、次
式 （ここでalk₁は１〜４個の炭素原子を含有するア
ルキル基を表わす） の化合物にｎ−ブチルリチウムの存在下にメチル
ｔ−ブチルスルホキシドを作用させて次式 の化合物をいおう原子の立体配置に従うジアステ
レオマーＡとＢとの混合物の形で得、所望ならば
ジアステレオマーを分離し、次いでジアステレオ
マーの混合物か又はそのジアステレオマーのそれ
ぞれに別個に脱水素剤を作用させて次式 の化合物をジアステレオマーＡとＢとの混合物又
は１個のジアステレオマーの形で得、場合によつ
てはそのようにして得られたジアステレオマーの
それぞれを分離し、次いでこれに (i) 強塩基の存在下によう化トリメチルスルホニ
ウム及びよう化トリメチルスルホキソニウムよ
りなる群から選らばれる試剤を作用させて次式
の化合物を６α・７α異性体と６β・７β異性
体との混合物の形で得、所望ならばこようにし
て得られた異性体を分離するか、或いは (ii) 式（alk₂）CuLi（ここでalk₂は１〜４個の炭
素原子を含有するアルキル基を表わす）のジア
ルキルキユプロリチウム誘導体を作用させて次
式 の化合物を７α異性体と７β異性体との混合物
の形で得、所望ならばそのようにして得られた
異性体を分離し、次いで式又はの化合物に
−クロルスクシンイミド及びＮ−ブロムスクシ
ンイミドよりなる群から選ばれる試剤を作用さ
せて対応する次式_A （ここでＡ及びＢは前記と同じ意味を有する）
の化合物を得ることを特徴とする製造方法にあ
る。 また、本発明の主題は、前記の式の化合物
（ジアステレオマーＡとＢとの混合物の形か又は
ジアステレオマーのそれぞれの形で）に銅塩の存
在下に式（alk₂）MgX（ここでalK₂は前記の意味
を有し、Ｘはハロゲン原子を表わす）のハロゲン
化アルキルマグネシウムを作用させて前記の式
の化合物を７α異性体と７β異性体の混合物の形
で得ることを特徴とする前記の方法の別法にあ
る。 前述の製造法を実施する好ましい方法におい
て、alk₁はメチル、エチル、ｎ−プロピル又はｎ
−ブチル基を表わす。 脱水素剤はクロラニルであるが、２・３−ジク
ロル−５・６−ジシアノベンゾキノンのようなｐ
−ベンゾキノンのその他の誘導体も用いることが
できる。 よう化トリメチルスルホニウム及びよう化トリ
メチルスルホキソニウムに対応するイリドを形成
するのに用いられる塩基は、水素化ナトリウム又
はカリウムｔ−ブチラートである。 ジアルキルキユプロリチウム誘導体はジメチル
キユプロリチウム誘導体である。 スルチンに環化させるための試剤はＮ−クロル
スクシンイミドである。 ハロゲン化アルキルマグネシウムは塩化、よう
化又は臭化物である。例えば、臭化ｎ−プロピル
マグネシウムをあげることができる。銅塩は、例
えば塩化第一銅、臭化第一銅又はよう化第一銅で
あつてよい。 ハロゲン化アルキルマグネシウムが用いられる
ときは、好ましくは式の化合物の17−ヒドロキ
シル基は前もつてそのブロツキングが行なわれ
る。ブロツキングは、通常の方法で、例えばジヒ
ドロピランを用いて行なわれる。 ジアステレオマーを分離するためにはクロマト
グラフイー又は結晶化のような標準法が用いられ
る。 また、本発明の主題は、ＸがOH基を表わし、
Ｙが基

【式】（Ｍは水素原子 に若しくは金属原子又はNH₄基を表わす）を表わ
す式の化合物の製造法であつて、得られた式
_Aの化合物に水酸化アルカリ又はアンモニアを作
用させて、Ｍがアルカリ金属原子又はNH₄基を表
わす所期の化合物を得、所望ならばそのようにし
て得られた化合物に酸性化剤を作用させて、Ｍが
水素原子を表わす所期の化合物を得、最後に所望
ならばそのようにして得られた化合物にアルカリ
塩基を作用させて、Ｍがアルカリ金属原子を表わ
す所期化合物を得ることを特徴とする製造法にあ
る。 最後に、本発明の主題は、Ｂが１〜４個の炭素
原子を含有するアルキル基を表わす式の化合物
の製造法であつて、次式 （ここでalk₁及びalk₂は前記のものと同じ意味を
有する） 化合物に強塩基の存在下によう化トリメチルス
ルホニウム及びよう化トリメチルスルホキソニウ
ムよりなる群から選ばれる試剤を作用させて次式
の化合物を得、これにｎ−ブチルリチウムの存在
下にメチルｔ−ブチルスルホキシドを作用させ、
次いで酸を作用させて次式_A の化合物をいおう原子の立体配置に従うジアステ
レオマーの混合物の形で得、所望ならばジアステ
レオマーを分離し、次いでジアステレオマーの混
合物か又はジアステレオマーのそれぞれにＮ−ク
ロルスクシンイミド、Ｎ−ブロムスクシンイミド
及び塩化チオニルよりなる群から選ばれる試剤を
作用させて対応する次式 の化合物をジアステレオマーか又はジアステレオ
マーの混合物の形で得、次いで所望ならばジアス
テレオマーのそれぞれを分離することを特徴とす
る製造法にある。 用いられる強塩基は、好ましくは水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム又はカリウムｔ−ブチラー
トである。 用いられる酸は好ましくは塩酸、硫酸、酢酸又
はｐ−トルエンスルホン酸である。 また、本発明の主題は、式の化合物の製造に
有用な新規な工業用化合物である式、、、
及びの化合物にある。 出発物質として用いられる式の化合物は、一
般に知られている。 それらは、ベルギー特許第810644号に記載さ
れ、そして次式 （ここでT₂は水素原子又はメチル基を表わし、T₃
は１又は２個の炭素原子を有するアルキル基を表
わす） の化合物を塩基性試剤の存在下に次式 （CH₃）₃S⁺X^- （ここでＸは臭素又はよう素原子を表わす） のハロゲン化トリメチルスルホニウムと反応させ
て次式 （ここでT₂及びT₃は前記の意味を有する） の化合物を得ることを特徴とする方法により製造
することができる。式の化合物の製造例は実験
の部に示す。 別法の出発物質として用いられる式の化合物
は一般に知られており、米国特許第3383282号に
記載の方法により製造することができる。 ここで本発明の実施例を示すが、これらは何ら
制限的なものではない。 製造例 １ ３−エトキシスピロ−17β−オキシラニル−
３・５−アンドロスタジエン 45.2ｇの水素化ナトリウムを1500c.c.のジメチル
スルホキシドに懸濁させる。60℃に２時間加熱
し、周囲温度で一夜接触させておく。次いで、得
られた黒色溶液に1200c.c.のテトラヒドロフランを
加え、−５℃に冷却し、次いで1350c.c.のジメチル
スルホキシドに懸濁させた384ｇのよう化トリメ
チルスルホニウムを加える。−５℃に冷却した上
記混合物に、1200c.c.のテトラヒドロフランに溶解
した150ｇの３−エトキシ−３・５−アンドロス
タジエン−17−オン（A.Serini、H.Koster；Ber.
、1938、71、1766に従つて４−アンドロステン−
３・17−ジオンから製造）を導入する。周囲温度
に戻し、17時間かきまぜる。次いでその反応混合
物を15の氷水に注ぎ、１時間かきまぜる。生じ
た沈殿を真空過し、水性し、乾燥する。生成物
をアセトンより再結晶して精製し、139.7ｇの３
−エトキシスピロ−17β−オキシラニル−３・５
−アンドロスタジエンを無色結晶の形で得る。 MP＝105℃、〔α〕^２０ _Ｄ＝−161゜（ｃ＝１％、ピ
リジン１％を含むエタノール）。 分析：C₂₂H₃₂O₂ 計算：Ｃ％80.44 Ｈ％ 9.82 実測： 80.5 10.0 例 1′ （17R）６β・７β−メチレン−2′−オキシド
スピロ（アンドロスタ−４−エン−17.5′−
〔1′・2′〕オキサチオラン）−３−オン（異性体
Ｂ）及び（17R）６α・７α−メチレン−2¹−
オキシドスピロ（アンドロスタ−４−エン−
17.5′−〔1′・2′〕オキサチオラン）−３−オン
（異性体Ｂ） 工程Ａ：３−エトキシ−17−ヒドロキシ−21−ｔ
−ブチルスルフイニル（17α）プレグナ−３・
５−ジエン（異性体Ａ及び異性体Ｂ） ＋５℃に冷却した34.8ｇのｔ−ブチルメチルス
ルホキシドと500c.c.のテトラヒドロフランとの混
合物に窒素気流下に145c.c.のｎ−ブチルリチウム
の2Mシクロヘキサン溶液を45分にわたり導入す
る。次いで38ｇの３−エトキシスピロ−17β−オ
キシラニルアンドロスタ−３・５−ジエンを加え
る。常温で15時間反応させた後、水で希釈し、酢
酸エチルで抽出する。有機相を脱水し、溶媒を真
空蒸留により除去する。かくして52.3ｇの乾燥抽
出物を得、これを16KgのKieselgel Ｈで高圧下に
クロマトグラフイーする。８：２ベンゼン−アセ
トン混合物で溶離すると200〜205℃で融解する
18.05ｇの３−エトキシ−17−ヒドロキシ−21−
ｔ−ブチルスルフイニル（17α）プレグナ−３・
５−ジエン（異性体Ａ）を与える。 分析：O₂₇H₄₄O₃S＝448.714 計算：Ｃ％72.27 Ｈ％9.88 Ｓ％7.14 実測： 72.2 9.9 7.1 ５：５ベンゼン−アセトン混合物で溶離を続け
ると、140℃、次いで180℃の複融点を有する
20.53ｇの異性体Ｂを与える。 分 析 実測：Ｃ％71.9 Ｈ％9.7 Ｓ％7.0 工程Ｂ：17−ヒドロキシ−21−ｔ−ブチルスルフ
イニル（17α）プレグナ−４・６−ジエン−３
−オン（異性体Ａ） 200〜205℃の融点を有する工程Ａで製造された
8.2ｇの化合物を10％の水を含む320c.c.のアセトン
溶液に導入する。そのようにして得られた溶液に
5.3ｇのクロラニルを加える。得られた懸濁液を
周囲温度で４時間30分かきまぜる。得られた溶液
を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を洗
浄し、脱水し、蒸留乾固する。3.1ｇの残留物を
得、母液と洗浄液を集め、塩化ナトリウムを加
え、クロロホルムで抽出する。再び4.3ｇの残留
物を回収する。そのようにして得られた7.4ｇの
残留物をシリカでクロマトグラフイーする（溶離
液６：４ベンゼ−アセトン）。かくして6.7ｇの17
−ヒドロキシ−21−ｔ−ブチルスルフイニル（17
α）プレグナ−４・６−ジエン−３−オン（異性
体Ａ）を得る。この試料は、イソプロパノールか
ら再結晶後に260℃で融解する。 工程Ｃ：（17R）６β・７β−メチレン−2′−オ
キシドスピロ（アンドロスタ−４−エン−17・
5′−〔1′・2′〕オキサチオラン−３−オン（異性
体Ｂ）及び（17R）６α・７α−メチレン−
2′−オキシドスピロ（アンドロスタ−４−エン
−17・5′〔1′・2′〕オキサチオラン）−３−オン
（異性体Ｂ） 窒素気流下に60c.c.のテトラヒドロフランに1.2
ｇの57％の油中水素化ナトリウムを導入する。得
られた懸濁液に6.6ｇのよう化トリメチルスルホ
キソニウムを加える。25分後に2.2の工程Ｂで製
造した化合物を加える。反応混合物を３時間55℃
となし、次いで周囲温度で一夜かきまぜる。得ら
れた溶液を水−氷混合物に注ぎ、クロロホルムで
抽出し、水洗し、硫酸ナトリウムで脱水し、乾固
させる。 その残留物を60c.c.のテトラヒドロフランと30c.c.
を含む溶液に溶解する。得られた溶液に780mgの
Ｎ−クロルスクシンイミドを加える。15分反応さ
せた後にテトラヒドロフランを蒸発させる。ガム
質が分離するが、これをクロロホルムで抽出す
る。脱水し、蒸留乾固し、残留物をシリカでクロ
マトグラフイーする（溶離液50：50ベンゼン−酢
酸エチル）。350mgの（17R）６α・７α−メチレ
ン−2′−オキシドスピロ（アンドロスタ−４−エ
ン−17・5′−〔1′・2′〕オキサチオラン）−３−オ
ン、融点＝酢酸エチル−イソプロピルエーテル混
合物より再結晶化後200℃、〔α〕^２０ _Ｄ＝＋37゜±2.5
゜（ｃ＝0.5％、クロロホルム）、次いで800mgの
（17α）６β・７β−メチレン−2′−オキシドス
ピロ（アンドロスタ−４−エン−17・5′−〔1′・
2′〕オキサチオラン）−３−オン、融点＝酢酸エ
チルから再結晶化後208℃、〔α〕^２０ _Ｄ＝−247.5゜±
3.5゜〔ｃ＝１％、クロロホルム）、を順次得る。 例 ２ （17R）７α−メチル−2′−オキシドスピロ
（アンドロスタ−４−エン−17・5′−〔1′・2′〕
オキサチオラン）−３−オン（異性体Ｂ） 工程Ａ：３−エトキシ−７α−メチル（17R）ス
ピロアンドロスタ−３・５−ジエン−17・2′−
オキシラン 窒素気流下に４ｇのカリウムｔ−ブチラートを
30c.c.のジメチルスルホキシドに導入する。60℃で
15分かきまぜる。得られた溶液を−５℃となし、
20c.c.のテトラヒドロフランと6.4ｇのよう化トリ
メチルスルホニウムを加える。−５℃で10分かき
まぜ、次いで5.5ｇの３−エトキシ−７α−メチ
ルアンドロスタ−３・５−ジエン−17−オン（米
国特許第3383282号に記載の方法により製造）を
35c.c.のテトラヒドロフランに溶解した溶液を加え
る。周囲温度に戻し、30分後に反応混合物を水−
氷混合物に注ぐ。反応混合物を10分間かきまぜ続
け、真空過し、水洗し、乾燥する。かくして、
146℃で融解する5.7ｇの３−エトキシ−７α−メ
チル（17R）スピロアンドロスタ−３・５−ジエ
ン−17・2′−オキシランを得、そのまま次の工程
に用いる。 工程Ｂ：（17R）７α−メチル−17−ヒドロキシ
−21−ｔ−ブチルスルフイニル（17α）プレグ
ナ−４−エン−３−オン（異性体Ａ） 4.9ｇのｔ−ブチルメチルスルホキシドを70c.c.
のテトラヒドロフランに溶解して約＋５℃に冷却
した溶液に15分間にわたつて20.5c.c.のＮ−ブチル
リチウムの2Mヘキサン溶液を加える。10分後
に、5.6ｇの工程Ａで製造した化合物を20c.c.のテ
トラヒドロフランに溶解してなる溶液を加える。
常温に戻す。透明な溶液が得られるので、これを
一夜かきまぜる。次いで反応混合物を水−氷混合
物に注ぐ。塩化メチレンで抽出し、水洗し、硫酸
ナトリウムで脱水し、乾固させる。かくて7.3ｇ
の生成物を得、これを70c.c.のアセトンと10c.c.の
2N塩酸を含む溶液に溶解する。15分後に水で希
釈し、沈殿を真空過する。異性体の混合物
（6.3ｇ）を得、これをシリカでクロマトグラフイ
ーする（溶離液80：20クロロホルム−アセト
ン）。次いで2.5ｇの（17R）７α−メチル−17−
ヒドロキシ−21−ｔ−ブチルスルフイニル（17
α）プレグナ−４−エン−３−オン（異性体
Ａ）、融点＝塩化メチレン−メチルエチルケトン
混合物より再結晶化後270℃、〔α〕^２０ _Ｄ＝−15.5゜
±1.5゜（ｃ＝0.75％、クロロホルム）、次いで2.5
ｇの（17R）７α−メチル−17−ヒドロキシ−21
−ｔ−ブチルスルフイニル（17α）プレグナ−４
−エン−３−オン（異性体Ｂ）、融点＝メチルエ
チルケトン−イソプロピルエーテル混合物より再
結晶化後248℃、〔α〕^２０ _Ｄ＝＋108.5゜±２゜（ｃ＝
0.85％、クロロホルム）を順次得る。 工程Ｃ：（17R）７α−メチル−２−オキシドス
ピロ（アンドロスタ−４−エン−17・5′−
〔1′・2′〕オキサチオラン）−３−オン（異性体
Ｂ） 2.3ｇの（17R）７α−メチル−17−ヒドロキ
シ−21−ｔ−ブチルスルフイニル（17α）プレグ
ナ−４−エン−３−オン（異性体Ａ）、〔α〕^２０ _Ｄ＝
−15.5゜±1.5゜（ｃ＝0.75％、クロロホルム）を
30c.c.のテトラヒドロフランと15c.c.の水との混合物
に導入する。得られた懸濁液に680mgのＮ−クロ
ルスクシンイミドを加える。得られた溶液を常温
で30分間保持する。水で希釈し、テトラヒドロフ
ランを蒸発させる。得られた結晶を真空過し、
洗浄し、乾燥する。1.8ｇの生成物を得て、これ
を10c.c.の酢酸エチルに還流溶解する。過し、４
c.c.まで濃縮し、４c.c.のイソプロピルエーテルを加
える。得られた結晶を真空過し、洗浄し、乾燥
する。かくして、1.33ｇの（17R）７α−メチル
−２−オキシドスピロアンドロスタ−４−エン−
17・5′−〔1′・2′〕オキサチオラン）−３−オン
（異性体Ｂ）、融点180℃、〔α〕^２０ _Ｄ＝＋14゜±２
゜
（ｃ＝0.5％、クロロホルム）を得る。 例 ３ （17R）７α−メチル−2′−オキシドスピロ
（アンドロスタ−４−エン−17・5′−〔1′・2′〕
オキサチオラン）−３−オン（異性体Ｂ）及び
（17R）７β−メチル−2′−オキシドスピロ
（アンドロスタ−４−エン−17・5′−〔1′・2′〕
オキサチオラン）−３−オン（異性体Ｂ） 工程Ａ：17−ヒドロキシ−７α−メチル−21−ｔ
−ブチルスルフイニル（17α）プレグナ−４−
エン−３−オン（異性体Ａ）及び17−ヒドロキ
シ−７β−メチル−21−ｔ−ブチルスルフイニ
ル（17α）プレグナ−４−エン−３−オン（異
性体Ａ） 窒素気流下に2.2ｇのよう化第一銅を40c.c.の無
水エーテルに導入する。次いで、０℃で15c.c.メチ
ルリチウムの1.5Nエーテル溶液を加える。次い
で、420mgの17−ヒドロキシ−21−ｔ−ブチルス
ルフイニル（17α）プレグナ−４・６−ジエン−
３−オン（異性体Ａ）（例１の工程Ｂに従つて製
造）を25c.c.の無水テトラヒドロフランに溶解して
なる溶液を−10℃で加える。得られた溶液を10℃
で30分間保ち、30c.c.の2N塩酸溶液に注ぐ。得ら
れた沈殿を過する。その液に20c.c.の5N塩酸
溶液を加え、１時間かきまぜる。水性相に硫酸ア
ンモニウムを飽和させ、酢酸エチルで抽出し、硫
酸ナトリウムで脱水し、乾固させる。600mgの生
成物を得、これをシリカでクロマトグラフイー
（溶離液70：30クロロホルム−アセトン）して17
−ヒドロキシ−７α−メチル−21−ｔ−ブチルメ
チルスルフイニル（17α）プレグナ−４−エン−
３−オン（異性体Ａ）と17−ヒドロキシ−７β−
メチル−21−ｔ−ブチルメチルスルフイニル（17
α）プレグナ−４−エン−３−オン（異性体Ａ）
との混合物240mgを得る。 工程Ｂ：（17R）７α−メチル−2′−オキシドス
ピロ（アンドロスタ−４−エン−17・5′−
〔1′・2′〕オキサチオラン−３−オン（異性体
Ｂ）及び（17B）７β−メチル−2′−オキシド
スピロ（アンドロスタ−４−エン−17・5′−
〔1′・2′〕オキサチオラン−３−オン（異性体
Ｂ） 190mgの工程Ａで得られた混合物を2.5c.c.の水と
3.5c.c.のテトラヒドロフランを含む溶液に導入す
る。得られた懸濁液に60mgのＮ−クロルスクシン
イミドを加える。得られた溶液を30分間かきまぜ
続け、テトラヒドロフランを蒸発させ、酢酸エチ
ルで抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、乾固させ
る。かくして（17R）７α−メチル−2′−オキシ
ドスピロ（アンドロスタ−４−エン−17・5′−
〔1′・2′〕オキサチオラン−３−オン（異性体
Ｂ）と（17R）７β−メチル−2′−オキシドスピ
ロ（アンドロスタ−４−エン−17・5′−〔1′・2′〕
オキサチオラン−３−オン（異性体Ｂ）との混合
物162mgを得、これをクロマトグラフイーで分離
する。かくして７α−メチル誘導体を単離する。
〔α〕^２０ _Ｄ＝＋14゜（ｃ＝0.5％、クロロホルム）。 例 ４ （17R）７α−ｎ−プロピル−2′−オキシドス
ピロ（アンドロスタ−４−エン−17・5′−
〔1′・2′〕オキサチオラン）−３−オン（異性体
Ｂ） 工程Ａ：17−テトラヒドロピラニルオキシ−21−
ｔ−ブチルスルフイニル（17α）プレグナ−
４・６−ジエン−３−オン（異性体Ａ） ５ｇの例１の工程Ｂにより製造した17−ヒドロ
キシ21−ｔ−ブチルスルフイニル（17α）プレグ
ナ−４・６−ジエン−３−オン（異性体Ａ）、150
mlのテトラヒドロフラン及び50mlの３・４−ジヒ
ドロ（2H）ピランを混合し、次いで0.25ｇのｐ
−トルエンスルホン酸一水塩を加え、周囲温度で
16時間かきまぜ、重炭酸ナトリウム飽和溶液を用
いて洗浄し、有機相を脱水し、乾固させる。得ら
れた生成物をシリカでクロマトグラフイーし、
４：１クロロホルム−酢酸エチル混合物で溶離し
て精製し、5.13ｇの所期化合物を無定形で得る。 工程Ｂ：17−ヒドロキシ−７α−ｎ−プロピル−
21−ｔ−ブチルスルフイニル（17α）プレグナ
−４−エン−３−オン（異性体Ａ）及び17−ヒ
ドロキシ−７β−ｎ−プロピル−21−ｔ−ブチ
ルスルフイニル（17α）プレグナ−４−エン−
３−オン（異性体Ａ） 33.5mlの臭化ｎ−プロピルマグネシウムの
0.92Mエチルエーテル溶液と33.5mlのエチルエー
テル及び33.5mlのテトラヒドロフランを混合し、
−30℃に冷却し、0.25ｇの銅塩化物を加え、30分
間かきまぜ、次いで、5.13ｇの先の工程で得られ
た化合物を30mlのテトラヒドロフランに溶解して
なる溶液を30分間で加え、次いで30mlの6N塩酸
溶液を加え、反応混合物を周囲温度で30分かきま
ぜ、次いで有機相を分離し、これを脱水し、乾固
させる。得られた生成物をシリカゲルでクロマト
グラフイーし、４：１クロロホルム−アセトン混
合物で溶離して精製し、そして一方で1.01ｇの17
−ヒドロキシ−７α−ｎ−プロピル−21−ｔ−ブ
チルスルフイニル（17α）プレグナ−４−エン−
３−オン（異性体Ａ）、MP＝240℃、他方で2.47
ｇの17−ヒドロキシ−７β−ｎ−プロピル−21−
ｔ−ブチルスルフイニル（17α）プレグナ−４−
エン−３−オン（異性体Ａ）、MP＝232℃を得
る。 工程Ｃ：（17R）７α−ｎ−ピロピル−2′−オキ
シドスピロ（アンドロスタ−４−エン−17・
5′−〔1′・2′〕オキサチオラン）−３−オン（異
性体Ｂ） 17−ヒドロキシ−７α−ｎ−プロピル−21−ｔ
−ブチルスルフイニル（17α）プレグナ−４−エ
ン−３−オン（異性体Ａ）より出発し、例２の工
作Ｃに示したように実施して、所期化合物を得
る。MP＝190℃、〔α〕^２０ _Ｄ＝＋2.5±0.5゜（ｃ＝１
％、クロロホルム）。 例 ５ （17R）７α−ｎ−プロピル−2′−オキシドス
ピロ（アンドロスタ−４−エン−17・5′−
〔1′・2′〕オキサチオラン）−３−オン（異性体
Ｂ） ３−エトキシ−７α−ｎ−プロピルアンドロス
タ−３・５−ジエン−17−オンより出発し、例２
に示したように実施して、例４で得られたものと
同一の所期化合物を得る。 ３−エトキシ−７α−ｎ−プロピルアンドロス
タ−３・５−ジエン−17−オンは次の方法で製造
した。 17β−ヒドロキシ−７α−ｎ−プロピルアンド
ロスタ−４−エン−３−オン〔Steroids27、p759
（1976）に記載〕をHeilbron試薬（クロム酸270
ｇ、36N硫酸、１とするに要する水）によつて
酸化する。 ７α−ｎ−プロピルアンドロスタ−４−エン−
３・17−ジオン（MP＝192℃）を得、これをオル
トぎ酸エチル、無水エタノール及びｐ−トルエン
スルホン酸の混合物で処理する。 例 ６ 製薬組成物の例 下記の処方に相当する、活性成分として例１の
化合物（６β・７β異性体）50mgを含有する圧縮
錠剤を作つた。 例１の化合物 ……………50mg 補助剤（タルク、でんぷん、ステアリン酸マグネ
シウム） ……………１錠とするに要する量 薬理学的研究 (1) 動物での抗アルドステロン活性の研究 体重が180ｇであるスプラーグ・ドーレイ種
の雄ラツトから副腎を切除した。この瞬間か
ら、ラツトに、飲料水として生理学的血清を与
えた。31時間後、ラツトを断食状態においた。
次いで、飲料水としてグルコース５％を含む水
を与えた。47時間後、次の化合物： （17R）６β・７β−メチレン−2′−オキシ
ドスピロ（アンドロスタ−４−エン−17・5′−
〔1′・2′〕オキサチオラン）−３−オン（異性体
Ｂ、化合物）、（17R）６α・７α−メチレン
−2′−オキシドスピロ（アンドロスタ−４−エ
ン−17・5′−〔1′・2′〕オキサチオラン）−３−
オン（異性体Ｂ、化合物）および（17R）７
α−メチル−2′−オキシドスピロ（アンドロス
タ−４−エン−17・5′−〔1′・2′〕オキサチオラ
ン）−３−オン（異性体Ｂ、化合物） をカルボキシメチルセルロース中0.25％懸濁物
又は溶液形状で経口投与した。 48時間後、すなわち上記化合物を投与した１
時間後、動物の一部に対して、体重100ｇ当り
５mlの割合でナトリウム過剰量の９％生理学的
血清を腹腔内投与し、また別の部分にはアルド
ステロンモノアセテートの2.5％アルコール溶
液１μｇ/Kgを皮下投与した。動物を利尿測定
用のかごに入れ、４時間餌と飲料を与えずにお
いた。その後、膀胱に圧力を加えて強制排尿を
行つた。かくして、尿容量を50mlまで集めた。
ナトリウムおよびカリウムの測定を自動分析機
で行つた。 かくて得られた結果を、副腎切除したラツト
に皮下注射したアルドステロンモノアセテート
１μｇ/Kgのナトリウム濃度／カリウム濃度比
に及ぼす効果の抑止率として表わすとき、それ
は次の通りであつた。

【表】

【表】 (2) アンドロゲン受容器に対する親和性 J.P.レイナウド（Raynaud）等が「J.Ster.
Biochem」、1975、６、615〜622に記載したホ
ルモン受容器の方法によつて、化合物： （17R）６β・７β−メチレン−2′−オキシ
ドスピロ（アンドロスタ−４−エン）−17・
5′−〔1′・2′〕オキサチオラン）−３−オン（異
性体Ｂ、化合物）および（17R）７α−メチ
ル−2′−オキシドスピロ（アンドロスタ−４−
エン−17・5′−〔1′・2′〕オキサチオラン）−３
−オン（異性体Ｂ、化合物） を研究した。 方 法 24時間前に去勢した雄ラツトから切除せる前立
腺をトロメタミン10ｍＭ、0.25Mサツカロースお
よびHClの緩衝液（PH7.4）中でホモジナイズし
た。 ホモジネートを105000Gで１時間遠心処理す
る。次いで、上澄み液、即ち「細胞溶解画分
（cytosol）」を1/5（w/v）の希釈度になるように
調整した。 この細胞溶解画分を一定濃度のトリチウム化17
β−ヒドロキシ−17α−メチルエストラ−４・
９・11−トリエン−３−オン（以下、トリチウム
化化合物Ｒと呼ぶ）と共に、濃度を増加させた該
化合物と同じコール化合物（以下、コールド化合
物Ｒと呼ぶ）、テストステロン及び被検化合物の
存在下又は不存在下に０℃で２時間インキユベー
トした。 ２時間後、受容器に結合したトリチウム化化合
物の放射能をチヤーコール−デキストラン（1.25
％〜0.625％）による吸着方法によつて求めた。 次いで −結合したトリチウム化化合物Ｒの百分率（％）
をコールド化合物Ｒ、テストステロン又は添加
した被検化合物の濃度の対数関数として表わす
曲線と、 −縦座標および横座標の軸線に平行な直線I₅₀を
引いた。 Ｂ／Ｔ＝Ｂ／Ｔ Ｍａｘ＋Ｂ／Ｔ Ｍｉｎ／２ Ｂ／Ｔ Maxは、どの化合物を添加しなかつた
ときの結合したトリチウム化化合物Ｒの百分率
（％）である。 Ｂ／Ｔ Minは、最大量のコールド化合物Ｒを
添加したときの結合したトリチウム化化合物Ｒの
百分率（％）である。 この直線I₅₀と曲線との交点によつて、CTよび
CXの値を求めることができる。 CT：トリチウム化化合物Ｒの固定を50％まで抑
止するコールドテストステロンの濃度。 CX：トリチウム化化合物Ｒの固定を50％まで抑
止する被検化合物の濃度。 各被検化合物の相対親和性、すなわちRLA
は、次式によつて示される。 RLA＝100×ＣＴ／ＣＸ 下記の結果が得られた。

【表】 化合物および化合物は、アンドロゲン受容
器に対する親和性をほとんど又は全く有さなかつ
た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次式 〔ここでＡとＢは一緒になつて６α・７α位置若
   しくは６β・７β位置にあるメチレン橋を形成す
   るか、又は Ａは水素原子を表わし、Ｂは７α位置若しくは
   ７β位置にある１〜４個の炭素原子を含有するア
   ルキル基を表わし、 ＸとＹは次式 の基を表わすか、又は ＸはOH基を表わし、Ｙは基
   【式】（Ｍは水素原子若しく はアルカリ金属原子又はNH₄基を表わす）を表わ
   す〕 の化合物。 ２ Ｘ及びＹが次式 の基を表わす特許請求の範囲第１項記載の式の
   化合物。 ３ ＸがOH基を表わし、Ｙが基
   【式】（Ｍは水素原子若しく はアルカリ金属原子又はNH₄基を表わす）を表わ
   す特許請求の範囲第１項記載の式の化合物。 ４ Ａ及びＢが一緒になつて６α・６α位置又は
   ６β・７β位置にあるメチレン橋を形成する特許
   請求の範囲第１、２又は３項記載の式の化合
   物。 ５ Ａが水素原子を表わし、Ｂが７α位置にある
   １〜４個の炭素原子を含有するアルキル基を表わ
   す特許請求の範囲第１、２又は３項記載の式の
   化合物。 ６ Ｂが７α位置にあるメチル基を表わす特許請
   求の範囲第５項記載の式の化合物。 ７ （17R）６β・７β−メチレン−2′−オキシ
   ドスピロ（アンドロスタ−４−エン−17・5′−
   〔1′・2′〕オキサチオラン）−３−オン、 （17R）６α・７α−メチレン−2′−オキシド
   スピロ（アンドロスタ−４−エン−17・5′−
   〔1′・2′〕オキサチオラン）−３−オン、 （17R）７α−メチル−2′−オキシドスピロ
   （アンドロスタ−４−エン−17・5′−〔1′・2′〕−
   オ
   キサチオラン）−３−オン及び （17R）７β−メチル−2′−オキシドスピロ）
   アンドロスタ−４−エン−17・5′−〔1′・2′〕−オ
   キサチオラン）−３−オン よりなる群から選ばれる特許請求の範囲第１項記
   載の式のジアステレオマー化合物。 ８ （17R）７α−ｎ−プロピル−2′−オキシド
   スピロ（アンドロスタ−４−エン−17・5′−
   〔1′・2′〕オキサチオラン−３−オンである特許
   請求の範囲第１項記載の式の化合物。 ９ 次式 〔ここでＡとＢは一緒になつて６α・７α位置若
   しくは６β・７β位置にあるメチレン橋を形成
   し、 ＸとＹは次式 の基を表わす〕 の化合物を製造するにあたり、次式 （ここでalk₁は１〜４個の炭素原子を含有するア
   ルキル基を表わす） の化合物にｎ−ブチルリチウムの存在下にメチル
   −ｔ−ブチルスルホキシドを作用させて次式 の化合物をいおう原子の立体配置に従うジアステ
   レオマーＡとＢとの混合物の形で得、要すればこ
   のジアステレオマーの混合物を分離し、次いでジ
   アステレオマーの混合物か又はそのジアステレオ
   マーのいずれかに脱水素剤を作用させて次式 の化合物をジアステレオマーＡとＢとの混合物か
   又はジアステレオマーのいずれかの形で得、要す
   ればそのようにして得られたジアステレオマーの
   混合物をそれぞれに分離し、次いでこれに強塩基
   の存在下によう化トリメチルスルホニウム及びよ
   う化トリメチルスルホキソニウムよりなる群から
   選ばれる試剤を作用させて次式 の化合物を６α・７α異性体と６β・７β異性体
   との混合物の形で得、要すればこのようにして得
   られた異性体の混合物を分離し、次いで式の化
   合物にＮ−クロルスクシンイミド及びＮ−ブロム
   スクシンイミドよりなる群から選ばれる試剤を作
   用させて所望の化合物をジアステレオマーか又は
   ジアステレオマーの混合物の形で得、要すればジ
   アステレオマーの混合物をそれぞれに分離するこ
   とを特徴とする前記式の化合物の製造法。 １０ 次式 〔ここでＡは水素原子を表わし、Ｂは７α位置若
   しくは７β位置にある１〜４個の炭素原子を含有
   するアルキル基を表わし、 ＸとＹは次式 の基を表わす〕 の化合物を製造するにあたり、次式 （ここでalk₁は１〜４個の炭素原子を含有するア
   ルキル基を表わす） の化合物にｎ−ブチルリチウムの存在下にメチル
   ｔ−ブチルスルホキシドを作用させて次式 の化合物をいおう原子の立体配置に従うジアステ
   レオマーＡとＢとの混合物の形で得、要すればこ
   のジアステレオマーの混合物を分離し、次いでジ
   アステレオマーの混合物か又はそのジアステレオ
   マーのいずれかに脱水素剤を作用させて次式 の化合物をジアステレオマーＡとＢとの混合物か
   又はジアステレオマーのいずれかの形で得、要す
   ればそのようにして得られたジアステレオマーの
   混合物をそれぞれ分離し、次いでこれに式
   （alk₂）₂CuLi（ここでalk₂は１〜４個の炭素原子
   を含有するアルキル基を表わす）のジアルキルキ
   ユプロリチウム誘導体か又は第一銅塩の存在下に
   式（alk₂）MgX（ここでalk₂は前記の意味を有
   し、Ｘはハロゲン原子を表わす）のハロゲン化ア
   ルキルマグネシウムを作用させて次式 の化合物を７α異性体と７β異性体との混合物の
   形で得、要すればそのようにして得られた異性体
   の混合物を分離し、次いで式の化合物にＮ−ク
   ロルスクシンイミド及びＮ−ブロムスクシンイミ
   ドよりなる群から選ばれる試剤を作用させて所望
   の化合物をジアステレオマーか又はジアステレオ
   マーの混合物の形で得、要すればこのジアステレ
   オマーの混合物をそれぞれに分離することを特徴
   とする前記式の化合物の製造法。 １１ 次式 〔ここでＡとＢは一緒になつて６α・７α位置若
   しくは６β・７β位置にあるメチレン橋を形成し ＸはOH基を表わし、Ｙは基
   【式】（Ｍは水素原子若しく はアルカリ金属原子又はNH₄基を表わす）を表わ
   す〕 の化合物を製造するにあたり、次式 （ここでalk₁は１〜４個の炭素原子を含有するア
   ルキル基を表わす） の化合物にｎ−ブチルリチウムの存在下にメチル
   ｔ−ブチルスルホキシドを作用させて次式 の化合物をいおう原子の立体配置に従うジアステ
   レオマーＡとＢとの混合物の形で得、要すればこ
   のジアステレオマーの混合物を分離し、次いでジ
   アステレオマーの混合物か又はそのジアステレオ
   マーのいずれかに脱水素剤を作用させて次式 の化合物をジアステレオマーＡとＢとの混合物か
   又はジアステレオマーのいずれかの形で得、要す
   ればそのようにして得られたジアステレオマーの
   混合物をそれぞれに分離し、次いでこれに強塩基
   の存在下によう化トリメチルスルホニウム及びよ
   う化トリメチルスルホキソニウムよりなる群から
   選らばれる試剤を作用させて次式 の化合物を６α・７α異性体と６β・７β異性体
   との混合物の形で得、要すればこのようにして得
   られた異性体の混合物を分離し、次いで式の化
   合物にＮ−クロルスクシンイミド及びＮ−ブロム
   スクシンイミドよりなる群から選ばれる試剤を作
   用させて対応する次式Ｉ_A （ここでＡ及びＢは前記と同じ意味を有する） の化合物を得、式_Aの化合物に水酸化アルカリ
   又はアンモニアを作用させて、Ｍがアルカリ金属
   原子又はNH₄基を表わす所望の化合物を得、要す
   ればそのようにして得られた化合物に酸性化剤を
   作用させて、Ｍが水素原子を表わす所望の化合物
   を得ることを特徴とする前記式の化合物の製造
   法。 １２ 次式 〔ここでＡは水素原子を表わし、Ｂは７α位置若
   しくは７β位置にある１〜４個の炭素原子を含有
   するアルキル基を表わし、 ＸとＹは次式 の基を表わす〕 の化合物を製造するにあたり、次式 （ここでalk₁及びalk₂はそれぞれ１〜４個の炭素
   原子を含有するアルキル基を表わす） の化合物に強塩基の存在下によう化トリメチルス
   ルホニウム及びよう化トリメチルスルホキソニウ
   ムよりなる群から選ばれる試剤を作用させて次式
   の化合物を得、これにｎ−ブチルリチウムの存在
   下にメチルｔ−ブチルスルホキシドを作用させ、
   次いで酸を作用させて次式_A の化合物をいおう原子の立体配置に従うジアステ
   レオマーの混合物の形で得、要すればこのジアス
   テレオマーの混合物を分離し、次いでジアステレ
   オマーの混合物か又はジアステレオマーのいずれ
   かにＮ−クロルスクシンイミド、Ｎ−ブロムスク
   シンイミド及び塩化チオニルよりなる群から選ば
   れる試剤を作用させて所望の化合物をジアステレ
   オマーか又はジアステレオマーの混合物の形で
   得、要すれば、このジアステレオマーの混合物を
   それぞれに分離することを特徴とする前記式の
   化合物の製造法。 １３ 次式 〔ここでＡとＢは一緒になつて６α・７α位置若
   しくは６β・７β位置にあるメチレン橋を形成す
   るか、又は Ａは水素原子を表わし、Ｂは７α位置若しくは
   ７β位置にある１〜４個の炭素原子を含有するア
   ルキル基を表わし、 ＸとＹは次式 の基を表わすか、又は ＸはOH基を表わし、Ｙは基
   【式】（Ｍは水素原子若しく はアルカリ金属原子又はNH₄基を表わす）を表わ
   す〕 の化合物の少なくとも１種を活性成分として含有
   する動脈高血圧及び心不全治療剤組成物。