JPH0374359A - ４―（ｎ―置換アミノ）―２―ブチニル―１―尿素およびチオ尿素ならびにそれらの誘導体 - Google Patents
４―（ｎ―置換アミノ）―２―ブチニル―１―尿素およびチオ尿素ならびにそれらの誘導体Info
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- JPH0374359A JPH0374359A JP2202622A JP20262290A JPH0374359A JP H0374359 A JPH0374359 A JP H0374359A JP 2202622 A JP2202622 A JP 2202622A JP 20262290 A JP20262290 A JP 20262290A JP H0374359 A JPH0374359 A JP H0374359A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、薬剤として有用な新規な４−（Ｎ置換アミノ
）−２−ブチニル−１＝尿素およびチオ尿素およびその
誘導体、これらの化合物の製法、これらの化合物および
薬学的に許容し５ 得る担体を含有する薬学的組成物および薬学的治療方法
に関するものである。さらに詳しくは、本発明の新規な
化合物は、初老の患者における認識衰退の症候の治療に
有用な中枢的に作用するムスカリン様薬剤である。
）−２−ブチニル−１＝尿素およびチオ尿素およびその
誘導体、これらの化合物の製法、これらの化合物および
薬学的に許容し５ 得る担体を含有する薬学的組成物および薬学的治療方法
に関するものである。さらに詳しくは、本発明の新規な
化合物は、初老の患者における認識衰退の症候の治療に
有用な中枢的に作用するムスカリン様薬剤である。
認識の不調は、一般に、健忘症、錯乱、記憶喪失、注意
不足および（または）ある場合においては感情障害の症
候により特徴づけられる。
不足および（または）ある場合においては感情障害の症
候により特徴づけられる。
これらの症候は、一般的な老化過程の結果としておよび
（または）脳疾患、脳血管疾患、頭損傷または発育また
は遺伝欠損から起こる。
（または）脳疾患、脳血管疾患、頭損傷または発育また
は遺伝欠損から起こる。
老化過程に付随する認識機能の一般的な減少は、よく認
められている。同じ現象は、ヒトを包含する高級動物の
特定の薬剤の有用性をスクリーニングしそして予期する
ための薬理学的試験プログラムに使用される動物を包含
する多くの低級動物において、観察されそして証明され
ている。
められている。同じ現象は、ヒトを包含する高級動物の
特定の薬剤の有用性をスクリーニングしそして予期する
ための薬理学的試験プログラムに使用される動物を包含
する多くの低級動物において、観察されそして証明され
ている。
６
認識の不調は、しばしば一般的な老化過程に付随するけ
れども、初老および老年期の一次的変性痴呆は、初老に
おける精神痴呆のもっとも普通に認められている原因で
ある。６０才の平伏の人々の少なくとも１０％が、実際
にはげしい精神痴呆にかかっていることが算定されてい
る。
れども、初老および老年期の一次的変性痴呆は、初老に
おける精神痴呆のもっとも普通に認められている原因で
ある。６０才の平伏の人々の少なくとも１０％が、実際
にはげしい精神痴呆にかかっていることが算定されてい
る。
非常に多くの数の人々が、人々の活動を妨げるのに十分
な程度の認識衰退を経験している。
な程度の認識衰退を経験している。
認識の不調特に損傷された記憶の症候の多くは、減少さ
れたアセチルコリン合皮およびコリン受容ニューロンの
損傷と関係がある。例えば、−次的変性痴呆にかかった
患者の海馬および脳皮質においては、酵素コリンアセデ
ルトランスフェラーゼ（ＣＡＴ）のレベルは９０％はど
多く減少される〔例えば、Ｄａｖｉｅｓ Ｐ、等、Ｔｈ
ｅ Ｌａｎｃｅｔ、 ２、Ｗｂｉｔｅ Ｐ、等、Ｔｂｅ
ＬａｎｃｅＬ、 Ｉ、６６８−６７０頁（１９７７
）を参照されたい〕。
れたアセチルコリン合皮およびコリン受容ニューロンの
損傷と関係がある。例えば、−次的変性痴呆にかかった
患者の海馬および脳皮質においては、酵素コリンアセデ
ルトランスフェラーゼ（ＣＡＴ）のレベルは９０％はど
多く減少される〔例えば、Ｄａｖｉｅｓ Ｐ、等、Ｔｈ
ｅ Ｌａｎｃｅｔ、 ２、Ｗｂｉｔｅ Ｐ、等、Ｔｂｅ
ＬａｎｃｅＬ、 Ｉ、６６８−６７０頁（１９７７
）を参照されたい〕。
ＣＡＴは、プレカーサーであるコリンおよびアセチルコ
エンザイムＡからのアセチルコリンの合皮を接触するの
で、ＣＡＴの喪失は、海馬および脳皮質におけるコリン
作動またはアセチルコリン−放出神経終末の喪失を反映
する。海馬におけるコリン作動末端が記憶形成に対して
弁型であるということを示す多くの証拠かある。
エンザイムＡからのアセチルコリンの合皮を接触するの
で、ＣＡＴの喪失は、海馬および脳皮質におけるコリン
作動またはアセチルコリン−放出神経終末の喪失を反映
する。海馬におけるコリン作動末端が記憶形成に対して
弁型であるということを示す多くの証拠かある。
コリン作動仮説は、アセチルコリンレベルまたはコリン
作動機能（すなわち、コリン様作動の機能）を回復する
薬剤は、神経伝達物質におけるこの欠損を矯正するのに
有効でありそして脳不全の記憶損傷症候の治療に役立つ
ということを教示している。かなりな数の生化学的、薬
理学的および電気生理学的証拠が、コリン作動系の欠損
が老午医学の認識機能障害の基礎をなすという仮説を支
持している（Ｐｅｔｅｒｓｏｎ Ｃ，およ２５〜３０頁
（１９８３））。認識力の減少した年とったヒトおよび
ヒトでない霊長動物は、例えはフィゾスチグミンのよう
なアセチルコリンエステラゼ阻害剤で処理した場合に、
改善された記憶を示す。これらの薬剤は、アセチルコリ
ンの加水分解を阻害することにより、シナプスアセデル
コリンの利用可能な供給を増大する。
作動機能（すなわち、コリン様作動の機能）を回復する
薬剤は、神経伝達物質におけるこの欠損を矯正するのに
有効でありそして脳不全の記憶損傷症候の治療に役立つ
ということを教示している。かなりな数の生化学的、薬
理学的および電気生理学的証拠が、コリン作動系の欠損
が老午医学の認識機能障害の基礎をなすという仮説を支
持している（Ｐｅｔｅｒｓｏｎ Ｃ，およ２５〜３０頁
（１９８３））。認識力の減少した年とったヒトおよび
ヒトでない霊長動物は、例えはフィゾスチグミンのよう
なアセチルコリンエステラゼ阻害剤で処理した場合に、
改善された記憶を示す。これらの薬剤は、アセチルコリ
ンの加水分解を阻害することにより、シナプスアセデル
コリンの利用可能な供給を増大する。
３４−ジアミノピリジンのようなアミノピリジンは、シ
ナプス前の神経末端からのアセチルコリ〉・の放出を増
加しそしてその結果シナプスアセチルコリンを増加する
ことによって、年令に関係した認識欠損を改善する（Ｄ
ａｖｉｓ Ｈ，Ｐ等、Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ａｇ
ｉｎｇＲｅｓｅａｒｃｈ、 ９．２１１−２１４頁（１
９８３）を参照されたい〕。
ナプス前の神経末端からのアセチルコリ〉・の放出を増
加しそしてその結果シナプスアセチルコリンを増加する
ことによって、年令に関係した認識欠損を改善する（Ｄ
ａｖｉｓ Ｈ，Ｐ等、Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ａｇ
ｉｎｇＲｅｓｅａｒｃｈ、 ９．２１１−２１４頁（１
９８３）を参照されたい〕。
しＩＪらくの間、天然アルカロイドであるムスカリンが
、自律効果細胞において比較的選択的に作用して定性的
にアセグルコリンと同し作用を示す能力を有していると
いうことが知られて９ いた。２種の他の薬剤ピロカルピンおよびオキソトレモ
リンは、ムスカリンおよびアセチルコリンと同じ主な作
用部位を有しそしてその結果″ムスカリン様″作用を有
するものとして分類されている。これらの薬剤は、薬理
学的手段として大きな価値を有するけれども、現在の臨
床学的使用は、主に縮瞳薬としてのピロカルビンの使用
に制限されている。
、自律効果細胞において比較的選択的に作用して定性的
にアセグルコリンと同し作用を示す能力を有していると
いうことが知られて９ いた。２種の他の薬剤ピロカルピンおよびオキソトレモ
リンは、ムスカリンおよびアセチルコリンと同じ主な作
用部位を有しそしてその結果″ムスカリン様″作用を有
するものとして分類されている。これらの薬剤は、薬理
学的手段として大きな価値を有するけれども、現在の臨
床学的使用は、主に縮瞳薬としてのピロカルビンの使用
に制限されている。
オキソトレモリン（ｌ−ピロリジノ−４−（２−オキソ
ピロリジノ）−２−ブチン）は、トレモリンの薬理学的
作用を調査している間に発見されたものである。マウス
における薬剤のスクリーニングの過程において、トレモ
リン（１，４−ジピロリジノー２−ブヂン）が１時間以
上持続した頭および手足の顕著なしんせんを生ずるとい
うことが観察されている〔例えば、ＥｖｅｒｅｔｔＧ、
Ｍ、、５ｃｉｅｎｃｅｓ １２４．７９頁（１９５９）
を参照されたい〕。後で、トレモリンが薬理学的性質の
原因０ になるオキソトレモリンに変換されることが発見された
。
ピロリジノ）−２−ブチン）は、トレモリンの薬理学的
作用を調査している間に発見されたものである。マウス
における薬剤のスクリーニングの過程において、トレモ
リン（１，４−ジピロリジノー２−ブヂン）が１時間以
上持続した頭および手足の顕著なしんせんを生ずるとい
うことが観察されている〔例えば、ＥｖｅｒｅｔｔＧ、
Ｍ、、５ｃｉｅｎｃｅｓ １２４．７９頁（１９５９）
を参照されたい〕。後で、トレモリンが薬理学的性質の
原因０ になるオキソトレモリンに変換されることが発見された
。
中枢神経系刺激剤として有用な一連のＮ−（４−アミノ
−２−ブチニル）−Ｎ−アルキルカルボキサミドが、米
国特許第３，３５４，１７８号に開示されている。
−２−ブチニル）−Ｎ−アルキルカルボキサミドが、米
国特許第３，３５４，１７８号に開示されている。
中枢神経系刺激剤および抑制剤として有用な一連のＮ−
（４−アミノ−２−ブチニル）イミドが、米国特許第４
，０６５，４７１号に開示されている。
（４−アミノ−２−ブチニル）イミドが、米国特許第４
，０６５，４７１号に開示されている。
オキソトレモリンに関連した一連のアセチレン系アミン
の中枢および末梢活性が、Ｂｅｂｂｉｎｇｔｏｎ Ａ、
等（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌｏｇｙ１２６．５６〜６７頁（１９６６）：
］によって開示されている。
の中枢および末梢活性が、Ｂｅｂｂｉｎｇｔｏｎ Ａ、
等（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌｏｇｙ１２６．５６〜６７頁（１９６６）：
］によって開示されている。
さらに、オキソトレモリンの構造変形物質の薬理学的性
質がＮｅｕｍｅｙｅｒ Ｊ、Ｌ、等（Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １０．
６１５−６２０頁（１９６７））によって開示されてい
る。
質がＮｅｕｍｅｙｅｒ Ｊ、Ｌ、等（Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １０．
６１５−６２０頁（１９６７））によって開示されてい
る。
しかしながら、前述した文献に開示された化合物は、何
れの化合物も、以下に記載する本発明の化合物の構造的
変化の組み合わせを示唆していない。さらに、前述した
化合物は、初老の患者の認識衰退の症候の治療に使用す
ることについては、開示されていない。
れの化合物も、以下に記載する本発明の化合物の構造的
変化の組み合わせを示唆していない。さらに、前述した
化合物は、初老の患者の認識衰退の症候の治療に使用す
ることについては、開示されていない。
したがって、本発明は、式■
Ｒ−Ｎ−Ｃ−Ｎ−ＣＨ２−ＣミＣ−Ｃ）＋２−Ｎ−Ｒ３
ＩＲＩ Ｒ２Ｒ４ の化合物またはその薬学的に許容し得る酸イ」加塩に関
するものである。
ＩＲＩ Ｒ２Ｒ４ の化合物またはその薬学的に許容し得る酸イ」加塩に関
するものである。
上記式において、
Ｘは、酸素または硫黄であり、
Ｒは水素でありそしてＲ１は水素、１〜６個の炭素原子
のアルキル、ヒドロキンまたは１〜４個の炭素原子のア
ルコキシにより置換された１〜６個の炭素原子のアルキ
ル、３〜６個の炭素原子のアルケニル、ヒドロキシまた
は１〜４個の炭素原子のアルコキシにより置換された３
〜６個の炭素原子のアルケニル、３〜６個の炭素原子の
アルキニル、ヒドロキシまたは１〜４個の炭素原子のア
ルコキシにより置換された３〜６個の炭素原子のアルキ
ニル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであるか、
またはＲおよびＲ１は、これらが結合している窒素原子
と一緒になっている場合は、 〔式中、ｎはＯまたは１・〜８の整数でありそしてＲ５
は水素、１−１０個の炭素原子のアルキル、ヒドロキシ
または１〜４個の炭素原子のアルコキシにより置換され
た１−１０個の炭素原子のアルキル、２〜１０個の炭素
原子のアルケニル、ヒドロキシまたは１〜４個の炭素原
子のアルコキ３ シにより置換された２〜１０個の炭素原子のアルケニル
、２〜１０個の炭素原子のアルキニルまたはヒドロキシ
または１〜４個の炭素原子のアルコキシにより置換され
た２〜１０個の炭素原子のアルキニルである〕により示
される環を形成し、 Ｒ２は、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、ヒドロ
キシまたは１〜４個の炭素原子のアルコキシにより置換
された１〜６個の炭素原子のアルキル、３〜６個の炭素
原子のアルケニル、ヒドロキシまたは１〜４個の炭素原
子により置換された３〜６個の炭素原子のアルケニル、
３〜６個の炭素原子のアルキニル、ヒドロキシまたは１
〜４個の炭素原子のアルコキシにより置換された３〜６
個の炭素原子のアルキニル、３〜６個の炭素原子のシク
ロアルキルであるか、まプこ は Ｒ２は、Ｒと一緒になって、 ４ χ １ 〔式中、ｎｌ：ｌｌ−３の整数でありモしてＸおよびＲ
１は前述した通りである〕により示される環を形威し、 Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、１〜２０
個の炭素原子のアルキル、ヒドロキシまたは１〜４個の
炭素原子のアルコキシにより置換された１〜２０個の炭
素原子のアルキル、３〜２０個の炭素原子のアルケニル
、ヒドロキシまたは１〜４個の炭素原子のアルコキシに
より置換された３〜２０個の炭素原子のアルケニル、３
〜２０個の炭素原子のアルキニル、ヒドロキシまたは１
〜４個の炭素原子のアルコキシにより置換された３〜２
０個の炭素原子のアルキニル、３〜８個の炭素原子のシ
クロアルキル、フェニルまたは１〜４個の炭素原子のア
ルキル、ヒドロキンまたは１〜４個の炭素原子のアルコ
キシにより置換された１〜４個の炭素原子のアルキル、
１〜４個の炭素原子のアルコキシ、塩素、臭素、ヒドロ
キシ、ニトロまたはトリフルオロメチルにより置換され
たフェニルであるか、またはＲ３およびＲ４は、これら
が結合している窒素原子と一緒になって、 〔式中、ｎおよびＲ５は前述した通りである〕、〔式中
、Ｘは前述した通りである〕または〔式中、Ｒ６は、水
素または１〜６個の炭素原子のアルキルである〕により
示される環を形成する。
のアルキル、ヒドロキンまたは１〜４個の炭素原子のア
ルコキシにより置換された１〜６個の炭素原子のアルキ
ル、３〜６個の炭素原子のアルケニル、ヒドロキシまた
は１〜４個の炭素原子のアルコキシにより置換された３
〜６個の炭素原子のアルケニル、３〜６個の炭素原子の
アルキニル、ヒドロキシまたは１〜４個の炭素原子のア
ルコキシにより置換された３〜６個の炭素原子のアルキ
ニル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであるか、
またはＲおよびＲ１は、これらが結合している窒素原子
と一緒になっている場合は、 〔式中、ｎはＯまたは１・〜８の整数でありそしてＲ５
は水素、１−１０個の炭素原子のアルキル、ヒドロキシ
または１〜４個の炭素原子のアルコキシにより置換され
た１−１０個の炭素原子のアルキル、２〜１０個の炭素
原子のアルケニル、ヒドロキシまたは１〜４個の炭素原
子のアルコキ３ シにより置換された２〜１０個の炭素原子のアルケニル
、２〜１０個の炭素原子のアルキニルまたはヒドロキシ
または１〜４個の炭素原子のアルコキシにより置換され
た２〜１０個の炭素原子のアルキニルである〕により示
される環を形成し、 Ｒ２は、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、ヒドロ
キシまたは１〜４個の炭素原子のアルコキシにより置換
された１〜６個の炭素原子のアルキル、３〜６個の炭素
原子のアルケニル、ヒドロキシまたは１〜４個の炭素原
子により置換された３〜６個の炭素原子のアルケニル、
３〜６個の炭素原子のアルキニル、ヒドロキシまたは１
〜４個の炭素原子のアルコキシにより置換された３〜６
個の炭素原子のアルキニル、３〜６個の炭素原子のシク
ロアルキルであるか、まプこ は Ｒ２は、Ｒと一緒になって、 ４ χ １ 〔式中、ｎｌ：ｌｌ−３の整数でありモしてＸおよびＲ
１は前述した通りである〕により示される環を形威し、 Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、１〜２０
個の炭素原子のアルキル、ヒドロキシまたは１〜４個の
炭素原子のアルコキシにより置換された１〜２０個の炭
素原子のアルキル、３〜２０個の炭素原子のアルケニル
、ヒドロキシまたは１〜４個の炭素原子のアルコキシに
より置換された３〜２０個の炭素原子のアルケニル、３
〜２０個の炭素原子のアルキニル、ヒドロキシまたは１
〜４個の炭素原子のアルコキシにより置換された３〜２
０個の炭素原子のアルキニル、３〜８個の炭素原子のシ
クロアルキル、フェニルまたは１〜４個の炭素原子のア
ルキル、ヒドロキンまたは１〜４個の炭素原子のアルコ
キシにより置換された１〜４個の炭素原子のアルキル、
１〜４個の炭素原子のアルコキシ、塩素、臭素、ヒドロ
キシ、ニトロまたはトリフルオロメチルにより置換され
たフェニルであるか、またはＲ３およびＲ４は、これら
が結合している窒素原子と一緒になって、 〔式中、ｎおよびＲ５は前述した通りである〕、〔式中
、Ｘは前述した通りである〕または〔式中、Ｒ６は、水
素または１〜６個の炭素原子のアルキルである〕により
示される環を形成する。
中枢的に作用するムスカリン様薬剤であるので、式■の
化合物は、ヒトを包含する哺乳動物の苦痛を治療するだ
めの鎮痛剤として、睡眠助剤としておよび老年期痴呆、
アルツハイマー疾患、ハンチングトン舞踏病、晩発性運
動障害、過運動症、繰病または減少した脳アセチルコリ
ン生産または放出により特徴づけられる脳不全の同様な
疾患の症候を治療する薬剤として有用である。
化合物は、ヒトを包含する哺乳動物の苦痛を治療するだ
めの鎮痛剤として、睡眠助剤としておよび老年期痴呆、
アルツハイマー疾患、ハンチングトン舞踏病、晩発性運
動障害、過運動症、繰病または減少した脳アセチルコリ
ン生産または放出により特徴づけられる脳不全の同様な
疾患の症候を治療する薬剤として有用である。
本発明は、さらに、前述した治療方法で単位投与形態の
式■の化合物の有効量を投与する治療組成物に関するも
のである。
式■の化合物の有効量を投与する治療組成物に関するも
のである。
最後に、本発明は、式■の化合物の製法に関するもので
ある。
ある。
式■の化合物において、゛′アルキル″なる用語は、１
〜２０個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の炭
化水素基を意味しそして、例えば７ メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブ
チル、第２ブチル、インブチル、第３ブチル、ｎ−ペン
チル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ
−ノニル、ｎ−デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデ
シル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘ
プタデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコブシル
などを包含する。
〜２０個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の炭
化水素基を意味しそして、例えば７ メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブ
チル、第２ブチル、インブチル、第３ブチル、ｎ−ペン
チル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ
−ノニル、ｎ−デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデ
シル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘ
プタデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコブシル
などを包含する。
゛アルケニル″なる用語は、２〜２０個の炭素原子を有
する直鎖状または分枝鎖状の不飽和炭化水素基を意味し
そして、例えばエチニル、２−プロベニル、ｌ−ブテニ
ル、２−ブテニル、ｌ−ペンテニル、２−ペンテニル、
３−メチル−３−ブテニル、ｌ−へキセニル、２−へキ
セニル、３−へキセニル、３−ヘプテニル、１−オクテ
ニル、ｌ−ノネニル、ｌ−デセニル、１−ウンデセニル
、ｌ−ドデセニル、ｌ−トリデセニル、１−テトラデセ
ニル、ｌ−ペンタデシニル８ ル、１−へキサデセニル、１−へブタデセニル、ｌ−オ
クタデセニル、１−ノナデセニル、１−エイコブセニル
などを包含する。
する直鎖状または分枝鎖状の不飽和炭化水素基を意味し
そして、例えばエチニル、２−プロベニル、ｌ−ブテニ
ル、２−ブテニル、ｌ−ペンテニル、２−ペンテニル、
３−メチル−３−ブテニル、ｌ−へキセニル、２−へキ
セニル、３−へキセニル、３−ヘプテニル、１−オクテ
ニル、ｌ−ノネニル、ｌ−デセニル、１−ウンデセニル
、ｌ−ドデセニル、ｌ−トリデセニル、１−テトラデセ
ニル、ｌ−ペンタデシニル８ ル、１−へキサデセニル、１−へブタデセニル、ｌ−オ
クタデセニル、１−ノナデセニル、１−エイコブセニル
などを包含する。
″アルキニル″なる用語は、２〜２０個の炭素原子を有
する直鎖状または分枝鎖状の三重結合不飽和炭化水素基
を意味しそして、例えばエチニル、２−プロピニル、ｌ
−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、ｌ−ペンチ
ニル、３−ペンチニル、ｌ−ヘキシニル、２−へキシニ
ル、３−ヘキシニル、３−へブチニル、１−オクテニル
、２−オクテニル、ｌ−ノニニル、２−ノニニル、３−
ノニニル、４−ノニニル、ｌ−デシニル、２−デシニル
、２−ランデシニル、３ウンデシニル、３−デデシニル
、３−）リデシニル、■−テトラデシニル、３−テトラ
デシニル、３−ペンタデシニル、３−ヘキサデシニル、
１−へブタデセニル、３−オフタデ／ニル、３−ノナデ
シニル、３−エイコデシニルなどを包含する。
する直鎖状または分枝鎖状の三重結合不飽和炭化水素基
を意味しそして、例えばエチニル、２−プロピニル、ｌ
−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、ｌ−ペンチ
ニル、３−ペンチニル、ｌ−ヘキシニル、２−へキシニ
ル、３−ヘキシニル、３−へブチニル、１−オクテニル
、２−オクテニル、ｌ−ノニニル、２−ノニニル、３−
ノニニル、４−ノニニル、ｌ−デシニル、２−デシニル
、２−ランデシニル、３ウンデシニル、３−デデシニル
、３−）リデシニル、■−テトラデシニル、３−テトラ
デシニル、３−ペンタデシニル、３−ヘキサデシニル、
１−へブタデセニル、３−オフタデ／ニル、３−ノナデ
シニル、３−エイコデシニルなどを包含する。
″アルコキシ″なる用語は、パアルキル″に対して上述
したような１〜４個の炭素原子のアルキル−○−を意味
する。
したような１〜４個の炭素原子のアルキル−○−を意味
する。
゛′シシクアルキル″なる用語は、３〜８個の炭素原子
を有する飽和炭化水素環を意味しそして、例えばシクロ
プロピル、シクロブチル、シクロヘンチル、シクロヘキ
シル、シクロへ−ｉブチルシクロオクチルなどを包含す
る。
を有する飽和炭化水素環を意味しそして、例えばシクロ
プロピル、シクロブチル、シクロヘンチル、シクロヘキ
シル、シクロへ−ｉブチルシクロオクチルなどを包含す
る。
″ハロゲン″は、弗素、塩素、臭素または沃素である。
弐Ｉの化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩は、非毒性
の無機酸例えば、塩酸、硝酸、燐酸、硫酸、臭化水素酸
、沃化水素酸、亜燐酸などから誘導された塩、ならびに
、非毒性の有機酸例えば、脂肪族のモノ−およびジカル
ボン酸、フェニル−置換アルカン酸、ヒドロキンアルカ
ン酸、アルカンジオイノファンラド、芳香族酸、脂肪族
および芳香族スルホン酸などから誘導された塩を包含す
る。このような塩は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、酸性硫酸塩
、亜硫酸塩、酸性亜硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩、−水素リ
ン酸塩、二水素リン酸塩、メタホスフェート、ピロホス
フェト、クロライド、ブロマイド、アイオダイド、酢酸
塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、蓚酸
塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スペリン酸塩、セバシン
酸塩、７マール酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安
息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニ
トロ安息香酸塩、フタール酸塩、ベンゼンスルホン酸塩
、トルエンスルホン酸塩、フヱニル酢酸塩、クエン酸塩
、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸
塩なとを包含する。また、アミノ酸の塩、例えばアルギ
ネートなどおよびグルコネート、ガラクヂュロ不−トも
企図される〔例えば、Ｂｅｒｇｅ Ｓ、Ｍ等、“Ｐｈａ
ｒｍａｃｅｕｔｉｃａ１１ Ｓａｌｔｓ”、 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒ
ｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ５ｃｉｅｎｃｅ。
の無機酸例えば、塩酸、硝酸、燐酸、硫酸、臭化水素酸
、沃化水素酸、亜燐酸などから誘導された塩、ならびに
、非毒性の有機酸例えば、脂肪族のモノ−およびジカル
ボン酸、フェニル−置換アルカン酸、ヒドロキンアルカ
ン酸、アルカンジオイノファンラド、芳香族酸、脂肪族
および芳香族スルホン酸などから誘導された塩を包含す
る。このような塩は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、酸性硫酸塩
、亜硫酸塩、酸性亜硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩、−水素リ
ン酸塩、二水素リン酸塩、メタホスフェート、ピロホス
フェト、クロライド、ブロマイド、アイオダイド、酢酸
塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、蓚酸
塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スペリン酸塩、セバシン
酸塩、７マール酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安
息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニ
トロ安息香酸塩、フタール酸塩、ベンゼンスルホン酸塩
、トルエンスルホン酸塩、フヱニル酢酸塩、クエン酸塩
、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸
塩なとを包含する。また、アミノ酸の塩、例えばアルギ
ネートなどおよびグルコネート、ガラクヂュロ不−トも
企図される〔例えば、Ｂｅｒｇｅ Ｓ、Ｍ等、“Ｐｈａ
ｒｍａｃｅｕｔｉｃａ１１ Ｓａｌｔｓ”、 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒ
ｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ５ｃｉｅｎｃｅ。
Ｖｏｌ、６６、ｌ −１９頁（１９７７）を参照された
い〕。
い〕。
上記塩基性化合物の酸付加塩は、在来の方法で、遊離塩
基形態を塩を生皮させるのに十分な量の所望の酸と接触
させることにより製造される。在来の方法で、塩形前を
塩基と接触させそして遊離塩基を単離することによって
、遊離塩基形態を再生することができる。遊離塩基形態
は、極性溶剤中における溶解度のようなある物理的性質
において若干それぞれの塩形前とは異なっているけれど
も、他の点においでは、塩形前は本発明の目的に対して
遊離塩基と均等である。
基形態を塩を生皮させるのに十分な量の所望の酸と接触
させることにより製造される。在来の方法で、塩形前を
塩基と接触させそして遊離塩基を単離することによって
、遊離塩基形態を再生することができる。遊離塩基形態
は、極性溶剤中における溶解度のようなある物理的性質
において若干それぞれの塩形前とは異なっているけれど
も、他の点においでは、塩形前は本発明の目的に対して
遊離塩基と均等である。
本発明のある化合物は、非溶媒和形態ならびに水和形態
を包含する溶媒和形態で存在することができる。一般に
、水和形態を包含する溶媒和形態は、非溶媒和形態と均
等でありそして本発明の範囲に包含されるものである。
を包含する溶媒和形態で存在することができる。一般に
、水和形態を包含する溶媒和形態は、非溶媒和形態と均
等でありそして本発明の範囲に包含されるものである。
２
本発明のある化合物は、不斉炭素原子（光学的中心）を
有す。ラセミ体ならびに個々の鏡像体の何れも、本発明
の範囲に含すれるものである。
有す。ラセミ体ならびに個々の鏡像体の何れも、本発明
の範囲に含すれるものである。
式■の好ましい化合物は、
Ｘが酸素であり、
Ｒが水素であり、
Ｒ１が水素、１〜６個の炭素原子のアルキルまたは３〜
６個の炭素原子のアルケニルであり、Ｒ２が水素または
２〜６個の炭素原子のアルキルであり、そして Ｒ３およびＲ′が、それぞれ独立して、水素、１〜２０
個の炭素原子のアルキル、ヒドロキシまたは１〜４個の
炭素原子のアルコキシにより置換された１〜２０個の炭
素原子のアルキル、３〜２０個の炭素原子のアルケニル
、３〜２０個の炭素原子のアルキニルであるか、または Ｒ３またはＲ４が、これらが結合している窒素原子と 緒になって 〔式中、ｎは０または１〜８の整数である〕Ｒ３および
Ｒ′が、それぞれ独立して、水素、メチル、エチル、−
（ＣＨｚ）ｎ−ＯＨＣ式中、ｎは３〜４の整数である）
、−ＣＨ２Ｃ三ＣＨであるか、またはＲ３およびＲ４
が、これらが結合している窒素原子と一緒になって 〔式中、Ｘは酸素または硫黄である〕または〔式中、Ｒ
５は、水素または１〜６個の炭素原子のアルキルである
〕によって示される環を形成する化合物である。
６個の炭素原子のアルケニルであり、Ｒ２が水素または
２〜６個の炭素原子のアルキルであり、そして Ｒ３およびＲ′が、それぞれ独立して、水素、１〜２０
個の炭素原子のアルキル、ヒドロキシまたは１〜４個の
炭素原子のアルコキシにより置換された１〜２０個の炭
素原子のアルキル、３〜２０個の炭素原子のアルケニル
、３〜２０個の炭素原子のアルキニルであるか、または Ｒ３またはＲ４が、これらが結合している窒素原子と 緒になって 〔式中、ｎは０または１〜８の整数である〕Ｒ３および
Ｒ′が、それぞれ独立して、水素、メチル、エチル、−
（ＣＨｚ）ｎ−ＯＨＣ式中、ｎは３〜４の整数である）
、−ＣＨ２Ｃ三ＣＨであるか、またはＲ３およびＲ４
が、これらが結合している窒素原子と一緒になって 〔式中、Ｘは酸素または硫黄である〕または〔式中、Ｒ
５は、水素または１〜６個の炭素原子のアルキルである
〕によって示される環を形成する化合物である。
他の化合物は、
Ｘが酸素であり、
Ｒが水素であり、
Ｒ１が水素、メチルまたはエチルであり、Ｒ２が水素、
メチルまたはエチルであり、そし〔式中、ｎはＯまたは
１〜６の整数である〕〔式中、Ｒ６は、水素またはメチ
ルである〕により示される環を形成する式Ｉの化合物で
ある。
メチルまたはエチルであり、そし〔式中、ｎはＯまたは
１〜６の整数である〕〔式中、Ｒ６は、水素またはメチ
ルである〕により示される環を形成する式Ｉの化合物で
ある。
特に価値のある化合物は、次の通りである。
Ｎ、Ｎ’−ジメチル−Ｎ−Ｃ４−（１−ビロリジ５
ニル）−２−ブチニルツー尿素
Ｎ−Ｃ４−（ジメチルアミノ）−２−ブチニル）−Ｎ、
Ｎ’−ジメチル−尿素 Ｎ−Ｃ４−（ジエチルアミノ）−２−ブチニル：］−］
Ｎ、Ｎ’−ジメチルー尿 素Ｎ′尿素Ｎ−−エチルル−Ｎ−Ｃ４−（１−ピロリジ
ニル）−２−ブチニルツー尿素Ｎ−［：４−（ジメチル
アミノ）−２−ブチニル〕−Ｎ′−エチルーＮ−メチル
−尿素Ｎ Ｎ’−ジメチル−Ｎ−［４−（１−ピペリジ
ニル）−２−ブチニルツー尿素 Ｎ−（４−（ヘキサヒドロ−ＩＨ−アゼピン１−イル）
−２−ブチニル） −Ｎ、Ｎ’−ジメチル−尿素 Ｎ−エチル−Ｒ′−メチル−Ｎ−Ｃ４−（１ピロリジニ
ル）−２−ブチニル） −ＥＸＮ−（４−（ジメチルア
ミノ）−２−ブチニル）−Ｎ−エチル−Ｒ′−メチル−
尿素および６ Ｎ−（４−（１−ピロリジニル）−２−ブチニルツー尿
素または その薬学的に許容し得る酸付加塩。
Ｎ’−ジメチル−尿素 Ｎ−Ｃ４−（ジエチルアミノ）−２−ブチニル：］−］
Ｎ、Ｎ’−ジメチルー尿 素Ｎ′尿素Ｎ−−エチルル−Ｎ−Ｃ４−（１−ピロリジ
ニル）−２−ブチニルツー尿素Ｎ−［：４−（ジメチル
アミノ）−２−ブチニル〕−Ｎ′−エチルーＮ−メチル
−尿素Ｎ Ｎ’−ジメチル−Ｎ−［４−（１−ピペリジ
ニル）−２−ブチニルツー尿素 Ｎ−（４−（ヘキサヒドロ−ＩＨ−アゼピン１−イル）
−２−ブチニル） −Ｎ、Ｎ’−ジメチル−尿素 Ｎ−エチル−Ｒ′−メチル−Ｎ−Ｃ４−（１ピロリジニ
ル）−２−ブチニル） −ＥＸＮ−（４−（ジメチルア
ミノ）−２−ブチニル）−Ｎ−エチル−Ｒ′−メチル−
尿素および６ Ｎ−（４−（１−ピロリジニル）−２−ブチニルツー尿
素または その薬学的に許容し得る酸付加塩。
式■の化合物は、価値ある中枢的に作用するムスカリン
様薬剤である。本発明の化合物の生物学的活性は、多数
の試験を使用して評価される。中枢ムスカリン結合部位
アゴニストおよびアンタゴニストとしての本発明の化合
物の活性度を、測定する。すなわち、Ｗａｔｓｏｎ Ｍ
、等〔Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇ
ｙ ａｎｄ ＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＴｈｅｒａｐｅ
ｕｔｉｃｓ、 ２３７．４１１−４１８頁（＋９８６）
） によって十分に記載されているレセプター〔３Ｈ〕
キヌクリジニルベンジレ一ト結合試験（ＲＱＮＢ）にお
いて、ラットの脳皮質組織を既知のムスカリン結合部位
アンタゴニストである放射線標識したキヌクリジニルベ
ンジレートで処理する。次に、このムスカリンアンタゴ
ニストの結合の５０％を阻害するのに必要な化合物の濃
度を、測定する。
様薬剤である。本発明の化合物の生物学的活性は、多数
の試験を使用して評価される。中枢ムスカリン結合部位
アゴニストおよびアンタゴニストとしての本発明の化合
物の活性度を、測定する。すなわち、Ｗａｔｓｏｎ Ｍ
、等〔Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇ
ｙ ａｎｄ ＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＴｈｅｒａｐｅ
ｕｔｉｃｓ、 ２３７．４１１−４１８頁（＋９８６）
） によって十分に記載されているレセプター〔３Ｈ〕
キヌクリジニルベンジレ一ト結合試験（ＲＱＮＢ）にお
いて、ラットの脳皮質組織を既知のムスカリン結合部位
アンタゴニストである放射線標識したキヌクリジニルベ
ンジレートで処理する。次に、このムスカリンアンタゴ
ニストの結合の５０％を阻害するのに必要な化合物の濃
度を、測定する。
この操作は、中枢ムスカリンアンタボニス１〜部位に対
する試験化合物の親和度の測定を可能にする。同様に、
Ｖｉｃｋｒｏｙ Ｔ、Ｗ、等［：Ｊｏｕｒｎａｌ ｏ
ｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍ
ｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ。
する試験化合物の親和度の測定を可能にする。同様に、
Ｖｉｃｋｒｏｙ Ｔ、Ｗ、等［：Ｊｏｕｒｎａｌ ｏ
ｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍ
ｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ。
２２９．７４７〜７５５頁（１９８４））によって十分
に記載されているＩ／セプター〔３Ｈ〕シスーメチルジ
オキザラン試験（ＲＣＭＤ）試験において、ラットの脳
皮質組織を既知のムスカリン結合部位アゴニストである
放射線標識したシスーメチルジオキザランで処理する。
に記載されているＩ／セプター〔３Ｈ〕シスーメチルジ
オキザラン試験（ＲＣＭＤ）試験において、ラットの脳
皮質組織を既知のムスカリン結合部位アゴニストである
放射線標識したシスーメチルジオキザランで処理する。
次にこのムスカリンアゴニストの結合の５０％を阻害す
るのに必要な試験化合物の濃度を測定する。この操作は
、中枢ムスカリンアゴニスト部位に対する試験化合物の
親和度の測定を可能にする。ＲＱＮＢおよびＲＣＭＤ試
験に対する値は、ＩＣ５ｏ濃度として表に示される通り
である。
るのに必要な試験化合物の濃度を測定する。この操作は
、中枢ムスカリンアゴニスト部位に対する試験化合物の
親和度の測定を可能にする。ＲＱＮＢおよびＲＣＭＤ試
験に対する値は、ＩＣ５ｏ濃度として表に示される通り
である。
ムスカリン誘起イノシトールホスフェ−］・蓄積試験（
ＭＩＰＡ）において、ムスカリン結合部位を有するヒト
の５Ｋ−Ｎ−３Ｈ細胞を、試験化合物と一緒に培養する
。次にイノシ）・−ルホスフェー１・の生皮を測定する
。イノシトールホスフェートターンオーバーの刺激は、
試験化合物のムスカリンアゴニスト活性の程度を反映す
る。次に、最高の５０％応答を生ずるのに必要な試験化
合物の濃度を測定する。
ＭＩＰＡ）において、ムスカリン結合部位を有するヒト
の５Ｋ−Ｎ−３Ｈ細胞を、試験化合物と一緒に培養する
。次にイノシ）・−ルホスフェー１・の生皮を測定する
。イノシトールホスフェートターンオーバーの刺激は、
試験化合物のムスカリンアゴニスト活性の程度を反映す
る。次に、最高の５０％応答を生ずるのに必要な試験化
合物の濃度を測定する。
−（１−ピロリジニル）−
２−ブチニルツー尿素塩酸
塩
２ Ｎ−Ｃ４−Ｃジメチルアミ ２７５ｎＭ １
００，０００ｎＭ １．８４刈Ｏ−５ノ）−２−ブチニ
ル）−Ｎ、Ｎ’ ジメチル−尿素モノ塩 酸塩 ９ 式■ Ｒ−Ｎ−Ｃ−Ｎ−ＣＨ２−ＣミＣ−ＣＨ２−Ｎ−Ｒ３Ｉ
Ｒ’ Ｒ２Ｒ’ 〔式中、 Ｘは、酸素または硫黄であり、 Ｒは、水素でありモしてＲ１は水素、１〜６個の炭素原
子のアルキル、ヒドロキシまたは１〜４個の炭素原子の
アルコキシにより置換された１〜６個の炭素原子のアル
キル、３〜６個の炭素原子のアルケニル、ヒドロキシま
たは１〜４個の炭素原子のアルコキシにより置換された
３〜６個の炭素原子のアルケニル、３〜６個の炭素原子
のアルキニル、ヒドロキシまたは１〜４個の炭素原子の
アルコキシにより置換された３〜６個の炭素原子のアル
キニルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであ
るか、または ０ ＲおよびＲ１は、これらが結合している窒素原子と一緒
になって （式中、ｎはＯまたは１〜８の整数でありそしてＲ５は
水素、１〜ＩＯ個の炭素原子のアルキル、ヒドロキシま
たは１〜４個の炭素原子のアルコキシにより置換された
１〜１０個の炭素原子のアルキル、２〜ｌＯ個の炭素原
子のアルケニル、ヒドロキシまたは１〜４個の炭素原子
のアルコキシにより置換された２〜１０個の炭素原子の
アルケニル、２〜１０個の炭素原子のアルキニルまたは
ヒドロキシまたは１〜４個の炭素原子のアルコキシによ
り置換された２〜１０個の炭素原子のアルキニルである
）により示される環を形成し、 Ｒ２は、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、ヒドロ
キシまたは１〜４個の炭素原子のアルコキシにより置換
されたｌ〜６個の炭素原子のアルキル、３〜６個の炭素
原子のアルケニル、ヒドロキシまたは１〜４個の炭素原
子のアルコキシにより置換された３〜６個の炭素原子の
アルケニル、３〜６個の炭素原子のアルキニル、ヒドロ
キシまたは１〜４個の炭素原子のアルコキンにより置換
されたアルキニルまたは３〜６個の炭素原子のシクロア
ルキルであるか、または Ｒ２は、Ｒと一緒になっている場合は、（式中、ｎは１
〜３の整数でありそしてＸおよびＲ１は前述した通りで
ある）により示される環を形成し、 Ｒ３およびＲ′は、それぞれ独立して、水素、１〜２０
個の炭素原子のアルキル、ヒドロキシマタは１〜４個の
炭素原子のアルコキシにより置換された１〜２０個の炭
素原子のアルキル、３〜２０個の炭素原子のアルケニル
、ヒドロキシまたは１〜４個の炭素原子のアルコキシに
より置換された３〜２０個の炭素原子のアルケニル、３
〜２０個の炭素原子のアルキニル、ヒドロキシマタハ１
〜４個の炭素原子のアルコキシにより置換された３〜２
０個の炭素原子のアルキニル、３〜８個の炭素原子のシ
クロアルキル、フェニルまたは１〜４個の炭素原子のア
ルキル、ヒドロキシまたは１〜４個の炭素原子のアルコ
キシにより置換された１〜４個の炭素原子のアルキル、
１〜４個の炭素原子のアルコキシ、塩素、臭素、ヒドロ
キノ、二１・口またはトリフルオロメチルにより置換さ
れたフェニルであるか、またはＲ３およびＲ′は、これ
らが結合している窒素原子と一緒になって、 ３ （式中、ｎおよびＲ５は前述した通りである）、（式中
、Ｘは前述した通りである）または（式中、Ｒ６は水素
または１〜６個の炭素原子のアルキルである）により示
される環を形成する〕の化合物またはその薬学的に許容
し得る酸付加塩は、バラホルムアルデヒド、例えば塩化
第一銅などのような触媒および例えばジオキサンなどの
ような溶剤の存在下において、約２５°Ｃ乃至溶剤の還
流温度で、式■ Ｒ−Ｎ−Ｃ−Ｎ−ＣＨ２−ＣミＣＨ１１４ （式中、Ｒ，Ｒ’、Ｒ２およびＸは前述した通りである
）の化合物を式■ Ｈ−Ｎ −Ｒ３ ■ ４ （式中、Ｒ３およびＲ４は前述した通りである）の化合
物と反応させて式Ｊの化合物を得ることによって、製造
することができる。
００，０００ｎＭ １．８４刈Ｏ−５ノ）−２−ブチニ
ル）−Ｎ、Ｎ’ ジメチル−尿素モノ塩 酸塩 ９ 式■ Ｒ−Ｎ−Ｃ−Ｎ−ＣＨ２−ＣミＣ−ＣＨ２−Ｎ−Ｒ３Ｉ
Ｒ’ Ｒ２Ｒ’ 〔式中、 Ｘは、酸素または硫黄であり、 Ｒは、水素でありモしてＲ１は水素、１〜６個の炭素原
子のアルキル、ヒドロキシまたは１〜４個の炭素原子の
アルコキシにより置換された１〜６個の炭素原子のアル
キル、３〜６個の炭素原子のアルケニル、ヒドロキシま
たは１〜４個の炭素原子のアルコキシにより置換された
３〜６個の炭素原子のアルケニル、３〜６個の炭素原子
のアルキニル、ヒドロキシまたは１〜４個の炭素原子の
アルコキシにより置換された３〜６個の炭素原子のアル
キニルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであ
るか、または ０ ＲおよびＲ１は、これらが結合している窒素原子と一緒
になって （式中、ｎはＯまたは１〜８の整数でありそしてＲ５は
水素、１〜ＩＯ個の炭素原子のアルキル、ヒドロキシま
たは１〜４個の炭素原子のアルコキシにより置換された
１〜１０個の炭素原子のアルキル、２〜ｌＯ個の炭素原
子のアルケニル、ヒドロキシまたは１〜４個の炭素原子
のアルコキシにより置換された２〜１０個の炭素原子の
アルケニル、２〜１０個の炭素原子のアルキニルまたは
ヒドロキシまたは１〜４個の炭素原子のアルコキシによ
り置換された２〜１０個の炭素原子のアルキニルである
）により示される環を形成し、 Ｒ２は、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、ヒドロ
キシまたは１〜４個の炭素原子のアルコキシにより置換
されたｌ〜６個の炭素原子のアルキル、３〜６個の炭素
原子のアルケニル、ヒドロキシまたは１〜４個の炭素原
子のアルコキシにより置換された３〜６個の炭素原子の
アルケニル、３〜６個の炭素原子のアルキニル、ヒドロ
キシまたは１〜４個の炭素原子のアルコキンにより置換
されたアルキニルまたは３〜６個の炭素原子のシクロア
ルキルであるか、または Ｒ２は、Ｒと一緒になっている場合は、（式中、ｎは１
〜３の整数でありそしてＸおよびＲ１は前述した通りで
ある）により示される環を形成し、 Ｒ３およびＲ′は、それぞれ独立して、水素、１〜２０
個の炭素原子のアルキル、ヒドロキシマタは１〜４個の
炭素原子のアルコキシにより置換された１〜２０個の炭
素原子のアルキル、３〜２０個の炭素原子のアルケニル
、ヒドロキシまたは１〜４個の炭素原子のアルコキシに
より置換された３〜２０個の炭素原子のアルケニル、３
〜２０個の炭素原子のアルキニル、ヒドロキシマタハ１
〜４個の炭素原子のアルコキシにより置換された３〜２
０個の炭素原子のアルキニル、３〜８個の炭素原子のシ
クロアルキル、フェニルまたは１〜４個の炭素原子のア
ルキル、ヒドロキシまたは１〜４個の炭素原子のアルコ
キシにより置換された１〜４個の炭素原子のアルキル、
１〜４個の炭素原子のアルコキシ、塩素、臭素、ヒドロ
キノ、二１・口またはトリフルオロメチルにより置換さ
れたフェニルであるか、またはＲ３およびＲ′は、これ
らが結合している窒素原子と一緒になって、 ３ （式中、ｎおよびＲ５は前述した通りである）、（式中
、Ｘは前述した通りである）または（式中、Ｒ６は水素
または１〜６個の炭素原子のアルキルである）により示
される環を形成する〕の化合物またはその薬学的に許容
し得る酸付加塩は、バラホルムアルデヒド、例えば塩化
第一銅などのような触媒および例えばジオキサンなどの
ような溶剤の存在下において、約２５°Ｃ乃至溶剤の還
流温度で、式■ Ｒ−Ｎ−Ｃ−Ｎ−ＣＨ２−ＣミＣＨ１１４ （式中、Ｒ，Ｒ’、Ｒ２およびＸは前述した通りである
）の化合物を式■ Ｈ−Ｎ −Ｒ３ ■ ４ （式中、Ｒ３およびＲ４は前述した通りである）の化合
物と反応させて式Ｊの化合物を得ることによって、製造
することができる。
さらに、式Ｉの化合物は、ホルムアルデヒドの水溶液お
よび例えば硫酸第二銅などのような触媒の存在下におい
て、式■の化合物および弐■の化合物を反応させそして
約り５℃〜約１００℃の温度で例えば弐■の化合物の水
溶液のような塩基の水溶液を添加することによりｐｎを
約８．５１：調節して弐Ｆの化合物を得ることによって
製造することができる。
よび例えば硫酸第二銅などのような触媒の存在下におい
て、式■の化合物および弐■の化合物を反応させそして
約り５℃〜約１００℃の温度で例えば弐■の化合物の水
溶液のような塩基の水溶液を添加することによりｐｎを
約８．５１：調節して弐Ｆの化合物を得ることによって
製造することができる。
ＲＩ Ｒ２
式Ｕａ
Ｘ
■
ｌＮ−Ｃ−Ｎ−ＣＨ，−ＣＥＣＨＴｉ ａＲＩ
Ｒ２ （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＸは前述した通りである）の
化合物は、例えばテトラ１＝ドロフランなトノような溶
剤中において約２５°Ｃ乃至溶剤の還流温度で、式ＩＶ
ａ Ｒ’−Ｎ＝Ｃ＝Ｘ ＩＶ ａ（式中、Ｒ
１およびＸは前述した通りである）の化合物を式■ ＨＮ−ＣＨ２−ＣｉＣＨＶ ２ の化合物と反応させて式ＩＩａの化合物を得ることによ
って製造することができる。
Ｒ２ （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＸは前述した通りである）の
化合物は、例えばテトラ１＝ドロフランなトノような溶
剤中において約２５°Ｃ乃至溶剤の還流温度で、式ＩＶ
ａ Ｒ’−Ｎ＝Ｃ＝Ｘ ＩＶ ａ（式中、Ｒ
１およびＸは前述した通りである）の化合物を式■ ＨＮ−ＣＨ２−ＣｉＣＨＶ ２ の化合物と反応させて式ＩＩａの化合物を得ることによ
って製造することができる。
式■
ＲＮ−Ｃ−Ｎ−ＣＨ２−ＣＥＣＨＩＩ
ＲＩ Ｒ２
（式中、Ｒ，Ｒ’、Ｒ２およびＸは前述した通りである
）の化合物は式■ ＲＮ−Ｃ−Ｃ１２ ■ １ （式中、Ｒ，Ｒ’８よびＸは前述した通りである）の化
合物を式Ｖの化合物と反応させて式■の化合物を得るこ
とによって製造することができる。
）の化合物は式■ ＲＮ−Ｃ−Ｃ１２ ■ １ （式中、Ｒ，Ｒ’８よびＸは前述した通りである）の化
合物を式Ｖの化合物と反応させて式■の化合物を得るこ
とによって製造することができる。
弐ｎｂ
（式中、ｎは１〜３の整数でありそしてＸおよびＲ１は
前述した通りである）の化合物は、式■（式中 Ｒ１お
よびｎは前述した通りである）の／１７ 化合物を式■ （式中、Ｘは酸素または硫黄である）の化合物と反応さ
せて式■ｂの化合物を得ることによって製造することが
できる。
前述した通りである）の化合物は、式■（式中 Ｒ１お
よびｎは前述した通りである）の／１７ 化合物を式■ （式中、Ｘは酸素または硫黄である）の化合物と反応さ
せて式■ｂの化合物を得ることによって製造することが
できる。
このようにする代りに、式Ｉ（Ｒ，Ｒ’、Ｒ２、Ｒ３、
Ｒ４およびＸは前述した通りである）の化合物は、式■ ＨＮ−Ｃ−Ｎ−ＣＨ２−Ｃ＝Ｃ−ＣＨＪｒ
ＴＸＲＩ Ｒ２ （式中 Ｒ１、Ｒ２およびＸは前述した通りである）の
化合物を弐■の化合物と反応させて式Ｉの化金物を得る
ことによって製造することができる。
Ｒ４およびＸは前述した通りである）の化合物は、式■ ＨＮ−Ｃ−Ｎ−ＣＨ２−Ｃ＝Ｃ−ＣＨＪｒ
ＴＸＲＩ Ｒ２ （式中 Ｒ１、Ｒ２およびＸは前述した通りである）の
化合物を弐■の化合物と反応させて式Ｉの化金物を得る
ことによって製造することができる。
式■の化合物は、例えばジエチルエーテルのような溶剤
中において約２５°Ｃで式Ｉａ８ χ ■ Ｈ−Ｎ−Ｃ−Ｎ−ＣＨ２−ＣＥＣ−ＣＨ２−Ｎ−ＣｚＨ
ｓ Ｉ ａＲ’ Ｒ２Ｃ２Ｈ３ （式中、Ｒ１，Ｒ２およびＸは前述した通りである）の
化合物を臭化シアンと反応させて式■の化合物を得るこ
とによって製造することができる。
中において約２５°Ｃで式Ｉａ８ χ ■ Ｈ−Ｎ−Ｃ−Ｎ−ＣＨ２−ＣＥＣ−ＣＨ２−Ｎ−ＣｚＨ
ｓ Ｉ ａＲ’ Ｒ２Ｃ２Ｈ３ （式中、Ｒ１，Ｒ２およびＸは前述した通りである）の
化合物を臭化シアンと反応させて式■の化合物を得るこ
とによって製造することができる。
式■、式ＩＶａ、式■、弐■、式■および式■の化合物
は、既知であるかまたは当該技術において知られている
方法によって製造することができる。
は、既知であるかまたは当該技術において知られている
方法によって製造することができる。
本発明の化合物は、種々な経口および非経口投与形態で
製造しそして投与することができる。
製造しそして投与することができる。
当業者に明らかであるように、次の投与形態は、活性成
分として弐丁の化合物または式■の化合物の相当する薬
学的に許容し得る塩を含有することができる。
分として弐丁の化合物または式■の化合物の相当する薬
学的に許容し得る塩を含有することができる。
本発明の化合物から薬学的組成物を製造するに際しては
、薬学的に許容し得る担体は、固体または液体の何れで
あってもよい。固体形態の製剤は、粉剤、錠剤、ピル、
カプセル、カシェ、単剤および分散性顆粒を包含する。
、薬学的に許容し得る担体は、固体または液体の何れで
あってもよい。固体形態の製剤は、粉剤、錠剤、ピル、
カプセル、カシェ、単剤および分散性顆粒を包含する。
固体の担体は、希釈剤、風味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸
濁剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤または封入物質とし
ても作用し得る１種または２種以上の物質であることが
できる。
濁剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤または封入物質とし
ても作用し得る１種または２種以上の物質であることが
できる。
粉剤においては、担体は、微細な活性成分と混合される
微細な固体である。
微細な固体である。
錠剤においては、活性成分を適当な割合°で必要な結合
性を有する担体と混合しそして所望の形状およびサイズ
に圧縮する。
性を有する担体と混合しそして所望の形状およびサイズ
に圧縮する。
粉剤および錠剤は、好ましくは、活性化合物５または１
０〜約７０％を含有する。適当な担体は、炭酸マグネシ
ウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクト
−ス、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、１−
ラガンｈゴム、メチルセルロース、ナトリウムカルボキ
シメチルセルロース、低融点ワックス、ココアバターな
どである。製剤なる用語は、他の担体を有しているか有
していない活性成分が、担体によって囲まれそしてその
結果担体が、活性成分と一緒になったカプセルを与える
担体としての封入物質と活性化合物との処方を包含する
よう企図するものである。同様に、カシェ−およびロゼ
ンジも包含する。錠剤、粉剤、カプセル、ピル、カンニ
ーおよびロゼンジは、経口投与に適した固体投与形態と
して使用することができる。
０〜約７０％を含有する。適当な担体は、炭酸マグネシ
ウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクト
−ス、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、１−
ラガンｈゴム、メチルセルロース、ナトリウムカルボキ
シメチルセルロース、低融点ワックス、ココアバターな
どである。製剤なる用語は、他の担体を有しているか有
していない活性成分が、担体によって囲まれそしてその
結果担体が、活性成分と一緒になったカプセルを与える
担体としての封入物質と活性化合物との処方を包含する
よう企図するものである。同様に、カシェ−およびロゼ
ンジも包含する。錠剤、粉剤、カプセル、ピル、カンニ
ーおよびロゼンジは、経口投与に適した固体投与形態と
して使用することができる。
単剤の製造に際しては、脂肪酸グリセライドの混合物ま
たはココアバターのような低融点ワソクスを、はじめに
融解しそして活性成分を撹拌によってその中に均一に分
散する。次に、融解した均一な混合物を普通のサイズの
型に注入し、冷却しそしてそれによって固化させる。
たはココアバターのような低融点ワソクスを、はじめに
融解しそして活性成分を撹拌によってその中に均一に分
散する。次に、融解した均一な混合物を普通のサイズの
型に注入し、冷却しそしてそれによって固化させる。
液状形態の製剤は、溶液、懸濁液および乳濁液、例えは
水または水プロピレングリコール溶液を包含する。非経
口注射液においては、液状製剤は、ポリエチレングリコ
ール水溶液中の溶液として処方することができる。
水または水プロピレングリコール溶液を包含する。非経
口注射液においては、液状製剤は、ポリエチレングリコ
ール水溶液中の溶液として処方することができる。
経口使用に適した水溶液は、活性成分を水に溶解しそし
て必要に応じて適当な着色剤、風味料、安定剤および濃
化剤を添加することによって製造することができる。
て必要に応じて適当な着色剤、風味料、安定剤および濃
化剤を添加することによって製造することができる。
経口使用に適した水性懸濁液は、微細な活性成分を、粘
稠物質例えは、天然または合皮ゴム、拘脂、メチルセル
ロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび
他の公知の懸濁剤と緒に、水に分散することによって製
造することができる。
稠物質例えは、天然または合皮ゴム、拘脂、メチルセル
ロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび
他の公知の懸濁剤と緒に、水に分散することによって製
造することができる。
また、使用直前に、経口投与するために液状形態の製剤
に変換するように企図した固体形態の製剤も包含される
。このような液状形態は、溶液、懸濁液および乳濁液を
包含する。これらの製剤は、活性成分のほかに、着色剤
、風味料、２ 安定剤、緩衝剤、人工および天然甘味料、分散剤、濃化
剤、可溶化剤などを含有することができる。
に変換するように企図した固体形態の製剤も包含される
。このような液状形態は、溶液、懸濁液および乳濁液を
包含する。これらの製剤は、活性成分のほかに、着色剤
、風味料、２ 安定剤、緩衝剤、人工および天然甘味料、分散剤、濃化
剤、可溶化剤などを含有することができる。
薬学的製剤は、好ましくは、単位使用形態にある。この
ような形態においては、製剤は、活性成分の適当な量を
含有する単位投与量に細分される。この単位使用形態は
、包装された錠剤、カプセルおよびバイアルまたはアン
プル中の粉末のような製剤の不連続量を含有する包装さ
れた製剤となし得る。また、単位使用形態は、カプセル
、錠剤、カシェ−またはロゼンジそれ自体であってもよ
くまたはそれは包装された形態のこれらの何れかの適当
な数のものであってもよい。
ような形態においては、製剤は、活性成分の適当な量を
含有する単位投与量に細分される。この単位使用形態は
、包装された錠剤、カプセルおよびバイアルまたはアン
プル中の粉末のような製剤の不連続量を含有する包装さ
れた製剤となし得る。また、単位使用形態は、カプセル
、錠剤、カシェ−またはロゼンジそれ自体であってもよ
くまたはそれは包装された形態のこれらの何れかの適当
な数のものであってもよい。
単位投与製剤中の活性成分の量は、特定の適用および活
性成分の力価によって、０．７〜７０００ｍｇに変化ま
たは調節することができる。必要に応して、組成物は、
また、他の相容性の治療剤を含有することができる。
性成分の力価によって、０．７〜７０００ｍｇに変化ま
たは調節することができる。必要に応して、組成物は、
また、他の相容性の治療剤を含有することができる。
中枢的に活性なムスカリン様薬剤としての治療的使用に
おいて、本発明の薬学的方法において利用される化合物
は、１日につき１ｋｇ当たり約０．０１〜１００１１１
１７の初期投与量で投与される。しかしながら、この投
与量は、患者の必要性、治療される病気の程度および使
用される化合物によって変化することができる。特定の
状況に対する適当な投与量の決定は、当業者の熟練の範
囲にある。一般に、治療は、化合物の最適の投与量以下
の少ない投与量ではじめられる。その後、情況下におけ
る最適の効果に達するまで、投与量を少しずつ増加させ
る。便宜上、全体の１日当たりの投与量は分割しそして
１日中少量ずつ投与することができる。
おいて、本発明の薬学的方法において利用される化合物
は、１日につき１ｋｇ当たり約０．０１〜１００１１１
１７の初期投与量で投与される。しかしながら、この投
与量は、患者の必要性、治療される病気の程度および使
用される化合物によって変化することができる。特定の
状況に対する適当な投与量の決定は、当業者の熟練の範
囲にある。一般に、治療は、化合物の最適の投与量以下
の少ない投与量ではじめられる。その後、情況下におけ
る最適の効果に達するまで、投与量を少しずつ増加させ
る。便宜上、全体の１日当たりの投与量は分割しそして
１日中少量ずつ投与することができる。
以下の実施例は、本発明の化合物を製造する好適な方法
を示す。しかしながら、これらの実施例は、本発明を限
定するために示すものではない。
を示す。しかしながら、これらの実施例は、本発明を限
定するために示すものではない。
実施例 ｌ
Ｎ、Ｎ’−ジメチル−Ｎ−（４−（１−ピペリジニル）
−２−ブチニルツー尿素 無水のジオキザン１５０ｍＱ中のＮ、Ｎ’−ジメチルＮ
−（２−プロピニル）尿素（２，５ｇ、０．０２モル）
（実施例Ａ）、パラホルムアルデヒド（０，６ｇ、０．
０２モル）、ピペリジン（１，７ｇ、０．０２モル）お
よび塩化第一銅のヘラ状チップの溶液を、２時間還流す
る。冷却後、溶液を塩酸の２Ｎ溶液で強酸性にしモして
ジエチルエーテルで洗滌する。
−２−ブチニルツー尿素 無水のジオキザン１５０ｍＱ中のＮ、Ｎ’−ジメチルＮ
−（２−プロピニル）尿素（２，５ｇ、０．０２モル）
（実施例Ａ）、パラホルムアルデヒド（０，６ｇ、０．
０２モル）、ピペリジン（１，７ｇ、０．０２モル）お
よび塩化第一銅のヘラ状チップの溶液を、２時間還流す
る。冷却後、溶液を塩酸の２Ｎ溶液で強酸性にしモして
ジエチルエーテルで洗滌する。
次に、水溶液を、飽和するまで固体の炭酸カリウムを添
加することによって塩基性にし、次いでジエチルエーテ
ル（２×）で抽出する。ジエチルエーテル溶液を、硫酸
マグネシウム上で乾燥し、濾過し次に濃縮して黄色の油
を得る。核磁気共鳴スペク（・ル（ＮＭＲ）（ＣＤＣｆ
２３） ＋ ４．８１（ｂｒｓ、ＩＨ）、４．１１（Ｌ
、、Ｊ＝１．９１（Ｚ、２Ｈ）、３．２４（ｔ、Ｊ＝１
．９Ｈｚ、２Ｈ）、５ ２．９３（ｓ、３）ｉ）、２．８１（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈ
ｚ、３Ｈ）、２．４８（ｍ、４Ｈ）、１．６３（ｍ、６
Ｈ）。
加することによって塩基性にし、次いでジエチルエーテ
ル（２×）で抽出する。ジエチルエーテル溶液を、硫酸
マグネシウム上で乾燥し、濾過し次に濃縮して黄色の油
を得る。核磁気共鳴スペク（・ル（ＮＭＲ）（ＣＤＣｆ
２３） ＋ ４．８１（ｂｒｓ、ＩＨ）、４．１１（Ｌ
、、Ｊ＝１．９１（Ｚ、２Ｈ）、３．２４（ｔ、Ｊ＝１
．９Ｈｚ、２Ｈ）、５ ２．９３（ｓ、３）ｉ）、２．８１（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈ
ｚ、３Ｈ）、２．４８（ｍ、４Ｈ）、１．６３（ｍ、６
Ｈ）。
適当な出発物質を使用して、実施例１と同様な方法で、
式■の相当する化合物が製造される。
式■の相当する化合物が製造される。
実施例 １ａ
Ｎ、Ｎ’−ジメチル−Ｎ−（４−（１−ピロリジニル）
−２−ブチニルツー尿素塩酸塩 融点１１５〜１２０°Ｏ（ｄ） 実施例 １ｂ Ｎ−Ｃ４−Ｃジエチルアミノ）−２−ブチニル〕−Ｎ、
Ｎ’−ジメチルー尿素 コハク色の粘稠な液体。ＮＭＲ（ＣＤＣ（２３） ’
４．８１（ｂｒｓ、ＬＨ）、４．１０（ｔ、Ｊ＝１．９
Ｈｚ、２Ｈ）、３．４］（ｔ、Ｊ＝１．９Ｈ２，２）１
）、２．９３（ｓ 、 ３Ｈ）、２．８２（ｄ、Ｊ＝４
．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．５３（ｑ、Ｊ＝７゜３ｔ（ｚ、
２１（）、１．０６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
−２−ブチニルツー尿素塩酸塩 融点１１５〜１２０°Ｏ（ｄ） 実施例 １ｂ Ｎ−Ｃ４−Ｃジエチルアミノ）−２−ブチニル〕−Ｎ、
Ｎ’−ジメチルー尿素 コハク色の粘稠な液体。ＮＭＲ（ＣＤＣ（２３） ’
４．８１（ｂｒｓ、ＬＨ）、４．１０（ｔ、Ｊ＝１．９
Ｈｚ、２Ｈ）、３．４］（ｔ、Ｊ＝１．９Ｈ２，２）１
）、２．９３（ｓ 、 ３Ｈ）、２．８２（ｄ、Ｊ＝４
．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．５３（ｑ、Ｊ＝７゜３ｔ（ｚ、
２１（）、１．０６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例 １ｃ
Ｎ′−エチル−Ｎ−メチル−Ｎ−［：４−（１−ピロ６
リジニル）−２−ブチニルツー尿素
金色の粘稠な液体。ＮＭＲ（ＣＤＣ（ｉ３） ： ４．
４２（ｂｒｓＩＨ）、４．０９ （ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ
、２Ｈ）、３．３８ （ｔ 、 Ｊ＝２．０Ｈｚ２Ｈ）
、３．２５（ｍ、２Ｈ）、２．９１（ｓ、３Ｈ）、２．
５８ （ｍ、４Ｈ）、１．７４（ｍ、４Ｈ）、１．０５
（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３ｔ（）。
４２（ｂｒｓＩＨ）、４．０９ （ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ
、２Ｈ）、３．３８ （ｔ 、 Ｊ＝２．０Ｈｚ２Ｈ）
、３．２５（ｍ、２Ｈ）、２．９１（ｓ、３Ｈ）、２．
５８ （ｍ、４Ｈ）、１．７４（ｍ、４Ｈ）、１．０５
（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３ｔ（）。
実施例 １ｄ
Ｎ−（４−（ヘキサヒドロ−ＩＨ−アゼピンｌ−イル）
−２−ブチニル） −Ｎ、Ｎ’−ジメチル−尿素エタン
ジオニー１−（１：ｌ）（塩）融点１３３〜１３６°Ｃ 実施例 １ｅ Ｎ−エチル−Ｎ′−メチル−Ｎ−Ｃ４−（１−ピロリジ
ニル）−２−ブチニル〕−尿素エタンジオエート（ｌ
：１）（塩） 融点１２０〜１２２°Ｃ 実施例 ｉｆ Ｎ −（（（４−（１−ピロリジニル）−２−ブチニル
〕アミノ〕カルボニル〕−ベンズアミド融点１０７〜１
０９℃ 実施例 ２ Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）−２−ブチニル〕−Ｎ、
Ｎ’−ジメチルー尿素モノ塩酸塩 水（５００ｍ（２）中の４０％水性ジメチルアミン（６
７，５ｍＱ、 ０．６モル）の溶液を、濃硫酸の添加に
よってｐＨ９に調節する。ホルムアルデヒドＣ３２ｍＱ
、 ０．５モル）、Ｎ、Ｎ’−ジメチル−Ｎ−（２−プ
ロピオニル）尿素（５０，４ｇ、０．４モル）（実施例
Ａ）および硫酸第二銅（１，５ｇ）を加えそしてｐＨを
水性ジメチルアミンの添加によって８．５に調節する。
−２−ブチニル） −Ｎ、Ｎ’−ジメチル−尿素エタン
ジオニー１−（１：ｌ）（塩）融点１３３〜１３６°Ｃ 実施例 １ｅ Ｎ−エチル−Ｎ′−メチル−Ｎ−Ｃ４−（１−ピロリジ
ニル）−２−ブチニル〕−尿素エタンジオエート（ｌ
：１）（塩） 融点１２０〜１２２°Ｃ 実施例 ｉｆ Ｎ −（（（４−（１−ピロリジニル）−２−ブチニル
〕アミノ〕カルボニル〕−ベンズアミド融点１０７〜１
０９℃ 実施例 ２ Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）−２−ブチニル〕−Ｎ、
Ｎ’−ジメチルー尿素モノ塩酸塩 水（５００ｍ（２）中の４０％水性ジメチルアミン（６
７，５ｍＱ、 ０．６モル）の溶液を、濃硫酸の添加に
よってｐＨ９に調節する。ホルムアルデヒドＣ３２ｍＱ
、 ０．５モル）、Ｎ、Ｎ’−ジメチル−Ｎ−（２−プ
ロピオニル）尿素（５０，４ｇ、０．４モル）（実施例
Ａ）および硫酸第二銅（１，５ｇ）を加えそしてｐＨを
水性ジメチルアミンの添加によって８．５に調節する。
溶液をドライアイスコンデンサー下においてｌ ００
’０に２．５時間加熱する。冷却後、溶液を一夜撹拌す
る。溶液を、セライトを通して濾過しそして固体の炭酸
カリウムで塩基性にする。溶液を、クロロホルム（５Ｘ
３００ｍｆｆ）で抽出し、硫酸マグ不ソウム上で乾燥
しそして濃縮する。得られた油を、高真空下におけるバ
ルブ−バルブ蒸留によって精製しそしてモノ塩酸塩を形
成させる。
’０に２．５時間加熱する。冷却後、溶液を一夜撹拌す
る。溶液を、セライトを通して濾過しそして固体の炭酸
カリウムで塩基性にする。溶液を、クロロホルム（５Ｘ
３００ｍｆｆ）で抽出し、硫酸マグ不ソウム上で乾燥
しそして濃縮する。得られた油を、高真空下におけるバ
ルブ−バルブ蒸留によって精製しそしてモノ塩酸塩を形
成させる。
融点９４〜９７°Ｃ０
適当な出発物質を使用して実施例２と同様な方法で、式
Ｉの相当する化合物を製造する。
Ｉの相当する化合物を製造する。
実施例 ２ａ
Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）−２−ブチニル〕−Ｎ′
−エチルーＮ−メチル−尿素エタンジオエート（１：ｌ
）（塩） 融点８９〜９１０Ｃ 実施例 ２ｂ Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）−２−ブチニル〕Ｎ−エ
チルーＮ′−メチル−尿素エタンジオエト（１：ｌ）（
塩） 融点１１７〜１１８°Ｃ 実施例 ３ Ｎ−Ｃ４−（１−ピロリジニル）−２−ブチニル〕−尿
素 ８０°Ｃの水酸化す１−リウム（０，１モル）の溶液に
、９ Ｎ −（［：［：４−（１−ピロリジニル）−２−ブチ
ニル〕アミノ〕カルボニル〕−ベンズアミド（４，３９
，０，０１５モル）（実施例ｉｆ）を１度に加える。
−エチルーＮ−メチル−尿素エタンジオエート（１：ｌ
）（塩） 融点８９〜９１０Ｃ 実施例 ２ｂ Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）−２−ブチニル〕Ｎ−エ
チルーＮ′−メチル−尿素エタンジオエト（１：ｌ）（
塩） 融点１１７〜１１８°Ｃ 実施例 ３ Ｎ−Ｃ４−（１−ピロリジニル）−２−ブチニル〕−尿
素 ８０°Ｃの水酸化す１−リウム（０，１モル）の溶液に
、９ Ｎ −（［：［：４−（１−ピロリジニル）−２−ブチ
ニル〕アミノ〕カルボニル〕−ベンズアミド（４，３９
，０，０１５モル）（実施例ｉｆ）を１度に加える。
溶液を、１２分撹拌し、冷却し、クロロホルムで抽出し
、硫酸マグネシウム上で乾燥し次に濃縮して油を得る。
、硫酸マグネシウム上で乾燥し次に濃縮して油を得る。
この油は放置によって固化する。
融点７１〜７３°Ｃ０
出発物質の製造
実施例 Ａ
Ｎ Ｎ’−ジメチル−Ｎ−（２−プロピニル）尿素
無水のテトラヒドロフラッフ５０ｍＱ中のＮ−メチルプ
ロパルギルアミン（５０ｇ、０．７２モル）およびメチ
ルイソシアネート（４１ｇ、０．７２モル）の溶液を、
１時間還流し、冷却し、水を加えそして水性層をジエチ
ルエーテルで抽出する。ジエチルエーテル溶液を、硫酸
マグネシウム上で乾燥し、濾過し次に濃縮して明るい黄
色の固体９０．７０ ９を得る。融点６８〜６９°Ｃ０
ロパルギルアミン（５０ｇ、０．７２モル）およびメチ
ルイソシアネート（４１ｇ、０．７２モル）の溶液を、
１時間還流し、冷却し、水を加えそして水性層をジエチ
ルエーテルで抽出する。ジエチルエーテル溶液を、硫酸
マグネシウム上で乾燥し、濾過し次に濃縮して明るい黄
色の固体９０．７０ ９を得る。融点６８〜６９°Ｃ０
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I の化合物またはその薬学的に許容し得る酸付加塩。 上記式において、 Ｘは、酸素または硫黄であり、 Ｒは水素でありそしてＲ＾１は水素、１〜６個の炭素原
子のアルキル、ヒドロキシまたは１〜４個の炭素原子の
アルコキシにより置換された１〜６個の炭素原子のアル
キル、３〜６個の炭素原子のアルケニル、ヒドロキシま
たは１〜４個の炭素原子のアルコキシにより置換された
３〜６個の炭素原子のアルケニル、３〜６個の炭素原子
のアルキニル、ヒドロキシまたは１〜４個の炭素原子の
アルコキシにより置換された３〜６個の炭素原子のアル
キニルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであ
るか、またはＲおよびＲ＾１は、これらが結合している
窒素原子と一緒になって ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ｎは０または１〜８の整数でありそしてＲ＾５
は水素、１〜１０個の炭素原子のアルキル、ヒドロキシ
または１〜４個の炭素原子のアルコキシにより置換され
た１〜１０個の炭素原子のアルキル、２〜１０個の炭素
原子のアルケニル、ヒドロキシまたは１〜４個の炭素原
子のアルコキシにより置換された２〜１０個の炭素原子
のアルケニル、２〜１０個の炭素原子のアルキニルまた
はヒドロキシまたは１〜４個の炭素原子のアルコキシに
より置換された２〜１０個の炭素原子のアルキニルであ
る〕により示される環を形成し、Ｒ＾２は、水素、１〜
６個の炭素原子のアルキル、ヒドロキシまたは１〜４個
の炭素原子のアルコキシにより置換された１〜６個の炭
素原子のアルキル、３〜６個の炭素原子のアルケニル、
ヒドロキシまたは１〜４個の炭素原子により置換された
３〜６個の炭素原子のアルケニル、３〜６個の炭素原子
のアルキニル、ヒドロキシまたは１〜４個の炭素原子の
アルコキシにより置換された３〜６個の炭素原子のアル
キニル、または３〜６個の炭素原子のシクロアルキルで
あるか、または Ｒ＾２は、Ｒと一緒になって、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ｎは１〜３の整数でありそしてＸおよびＲ＾１
は前述した通りである〕により示される環を形成し、 Ｒ＾３およびＲ＾４は、それぞれ独立して、水素、１〜
２０個の炭素原子のアルキル、ヒドロキシまたは１〜４
個の炭素原子のアルコキシにより置換された１〜２０個
の炭素原子のアルキル、３〜２０個の炭素原子のアルケ
ニル、ヒドロキシまたは１〜４個の炭素原子のアルコキ
シにより置換された３〜２０個の炭素原子のアルケニル
、３〜２０個の炭素原子のアルキニル、ヒドロキシまた
は１〜４個の炭素原子のアルコキシにより置換された３
〜２０個の炭素原子のアルキニル、３〜８個の炭素原子
のシクロアルキル、フェニル、または１〜４個の炭素原
子のアルキル、ヒドロキシまたは１〜４個の炭素原子の
アルコキシにより置換された１〜４個の炭素原子のアル
キル、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、塩素、臭素、
ヒドロキシ、ニトロまたはトリフルオロメチルにより置
換されたフェニルであるか、または Ｒ＾３およびＲ＾４は、これらが結合している窒素原子
と一緒になって、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ｎおよびＲ＾５は前述した通りである〕、▲数
式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｘは前述した通りである〕または ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾６は、水素または１〜６個の炭素原子のア
ルキルである〕により示される環を形成する。 ２）Ｘが酸素であり、 Ｒが水素であり、 Ｒ＾１が水素、１〜６個の炭素原子のアルキルまたは３
〜６個の炭素原子のアルケニルであり、 Ｒ＾２が水素または２〜６個の炭素原子のアルキルであ
り、そして Ｒ＾３およびＲ＾４が、それぞれ独立して、水素、１〜
２０個の炭素原子のアルキル、ヒドロキシまたは１〜４
個の炭素原子のアルコキシにより置換された１〜２０個
の炭素原子のアルキル、３〜２０個の炭素原子のアルケ
ニル、３〜２０個の炭素原子のアルキニルであるか、ま
たは Ｒ＾３またはＲ＾４が、これらが結合している窒素原子
と一緒になって ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ｎは０または１〜８の整数である〕▲数式、化
学式、表等があります▼ 〔式中、Ｘは酸素または硫黄である〕または▲数式、化
学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾６は、水素または１〜６個の炭素原子のア
ルキルである〕によって示される環を形成する請求項１
記載の化合物。 ３）Ｘが酸素であり、 Ｒが水素であり、 Ｒ＾１が水素、メチルまたはエチルであり、Ｒ＾２が水
素、メチルまたはエチルであり、そして Ｒ＾３およびＲ＾４が、それぞれ独立して、水素、メチ
ル、エチル、−（ＣＨ＿２）＿ｎ−ＯＨ〔式中、ｎは３
〜４の整数である〕、−ＣＨ＿２Ｃ≡ＣＨであるか、ま
たは Ｒ＾３およびＲ＾４が、これらが結合している窒素原子
と一緒になつて ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ｎは０または１〜６の整数である〕▲数式、化
学式、表等があります▼ または ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾６は水素またはメチルである〕により示さ
れる環を形成する請求項２記載の化合物。 ４）Ｎ，Ｎ′−ジメチル−Ｎ−〔４−（１−ピロリジニ
ル）−２−ブチニル〕−尿素である請求項３記載の化合
物。 ５）Ｎ−〔４−（ジメチルアミノ）−２−ブチニル〕−
Ｎ，Ｎ′−ジメチル−尿素である請求項３記載の化合物
。 ６）Ｎ−〔４−（ジエチルアミノ）−２−ブチニル〕−
Ｎ，Ｎ′−ジメチル−尿素である請求項３記載の化合物
。 ７）Ｎ′−エチル−Ｎ−メチル−Ｎ−〔４−（１−ピロ
リジニル）−２−ブチニル〕−尿素である請求項３記載
の化合物。 ８）Ｎ−〔４−（ジメチルアミノ）−２−ブチニル〕−
Ｎ′−エチル−Ｎ−メチル−尿素である請求項３記載の
化合物。 ９）Ｎ，Ｎ′−ジメチル−Ｎ−〔４−（１−ピペリジニ
ル）−２−ブチニル〕−尿素である請求項３記載の化合
物。 １０）Ｎ−〔４−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１
−イル）−２−ブチニル〕−Ｎ，Ｎ′−ジメチル−尿素
である請求項３記載の化合物。 １１）Ｎ−エチル−Ｎ′−メチル−Ｎ−〔４−（１−ピ
ロリジニル）−２−ブチニル〕−尿素である請求項３記
載の化合物。 １２）Ｎ−〔４−（ジメチルアミノ）−２−ブチニル〕
−Ｎ−エチル−Ｎ′−メチル−尿素である請求項３記載
の化合物。 １３）Ｎ−〔４−（１−ピロリジニル）−２−ブチニル
〕−尿素である請求項３記載の化合物。 １４）請求項１記載の化合物のコリン作動性的に有効な
量を投与することからなる初老患者の認識衰退の症候を
治療する方法。 １５）薬学的に許容し得る担体と組み合わされた請求項
１４記載の化合物のコリン作動性的に有効な量からなる
初老患者の認識衰退の症候を治療するための薬学的組成
物。 １６）パラホルムアルデヒド、触媒および溶剤の存在下
において、約２５℃乃至約溶剤の還流温度で、式II ▲数式、化学式、表等があります▼II （式中、Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＸは後述する通りで
ある）の化合物を式III ▲数式、化学式、表等があります▼III （式中、Ｒ＾３およびＲ＾４は後述する通りである）の
化合物と反応させて式 I の化合物を得、そして、必要
に応じて、式 I の化合物を普通の手段によって相当す
る薬学的に許容し得る酸付加塩に変換し、そして必要に
応じて、この相当する薬学的に許容し得る酸付加塩を普
通の手段によって式 I の化合物に変換することからな
る式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、 Ｘは、酸素または硫黄であり、 Ｒは、水素でありそしてＲ＾１は水素、１〜６個の炭素
原子のアルキル、ヒドロキシまたは１〜４個の炭素原子
のアルコキシにより置換された１〜６個の炭素原子のア
ルキル、３〜６個の炭素原子のアルケニル、ヒドロキシ
または１〜４個の炭素原子のアルコキシにより置換され
た３〜６個の炭素原子のアルケニル、３〜６個の炭素原
子のアルキニル、ヒドロキシまたは１〜４個の炭素原子
のアルコキシにより置換された３〜６個の炭素原子のア
ルキニルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルで
あるか、または ＲおよびＲ＾１は、これらが結合している窒素原子と一
緒になって ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎは０または１〜８の整数でありそしてＲ＾５
は水素、１〜１０個の炭素原子のアルキル、ヒドロキシ
または１〜４個の炭素原子のアルコキシにより置換され
た１〜１０個の炭素原子のアルキル、２〜１０個の炭素
原子のアルケニル、ヒドロキシまたは１〜４個の炭素原
子のアルコキシにより置換された２〜１０個の炭素原子
のアルケニル、２〜１０個の炭素原子のアルキニルまた
はヒドロキシまたは１〜４個の炭素原子のアルコキシに
より置換された２〜１０個の炭素原子のアルキニルであ
る）により示される環を形成し、 Ｒ＾２は、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、ヒド
ロキシまたは１〜４個の炭素原子のアルコキシにより置
換された１〜６個の炭素原子のアルキル、３〜６個の炭
素原子のアルケニル、ヒドロキシまたは１〜４個の炭素
原子のアルコキシにより置換された３〜６個の炭素原子
のアルケニル、３〜６個の炭素原子のアルキニル、ヒド
ロキシまたは１〜４個の炭素原子のアルコキシにより置
換されたアルキニルまたは３〜６個の炭素原子のシクロ
アルキルであるか、または Ｒ＾２は、Ｒと一緒になっている場合は、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎは１〜３の整数でありそしてＸおよびＲ＾１
は前述した通りである）により示される環を形成し、 Ｒ＾３およびＲ＾４は、それぞれ独立して、水素、１〜
２０個の炭素原子のアルキル、ヒドロキシまたは１〜４
個の炭素原子のアルコキシにより置換された１〜２０個
の炭素原子のアルキル、３〜２０個の炭素原子のアルケ
ニル、ヒドロキシまたは１〜４個の炭素原子のアルコキ
シにより置換された３〜２０個の炭素原子のアルケニル
、３〜２０個の炭素原子のアルキニル、ヒドロキシまた
は１〜４個の炭素原子のアルコキシにより置換された３
〜２０個の炭素原子のアルキニル、３〜８個の炭素原子
のシクロアルキル、フェニル、または１〜４個の炭素原
子のアルキル、ヒドロキシまたは１〜４個の炭素原子の
アルコキシにより置換された１〜４個の炭素原子のアル
キル、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、塩素、臭素、
ヒドロキシ、ニトロまたはトリフルオロメチルにより置
換されたフェニルであるか、または Ｒ＾３およびＲ＾４は、これらが結合している窒素原子
と一緒になって、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎおよびＲ＾５は前述する通りである）、▲数
式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘは前述する通りである）または ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾６は水素または１〜６個の炭素原子のアル
キルである）により示される環を形成する〕の化合物ま
たはその薬学的に許容し得る酸付加塩の製法。
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