JPH037718A - 大腸内分解性ポリウレタンおよび該ポリウレタンを主成分とする製剤用補助剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野コ 本発明は新規な大腸内分解性ポリウレタンおよび該ポリ
ウレタンを主成分とする製剤用補助剤に関する。さらに
詳しく述べると、大腸内に豊富に存在する腸内細菌が産
生ずるアゾ還元酵素によって分解されるポリウレタンお
よび該ポリウレタンを主成分とする経口投与用固形製剤
のための製剤用補助剤に関するものである。

［発明の背景］ 一般に経口投与された薬剤は、小腸で吸収され、小腸下
部や大腸（結腸および直腸）へはほとんど到達しないこ
とが判明している。そこで従来は小腸下部や大腸へ送達
させる方法として、ｐｎの上昇で皮膜が溶けて、製剤中
の薬剤が放出される様に考案された腸溶製剤があるが、
生体側の消化管ｐＨの口内変動や食事の影響が大きく、
また個体差も大きく小腸上部で吸収されたり、反対にそ
の製剤が崩壊されずに排泄されたりすることが判明して
きた。

また別の大腸への送達工夫として、薬剤に化学的修飾を
行ったプロドラッグが考案されてきたが、やはり小腸上
部で吸収されたり、大腸へ高濃度に薬剤を送達できず、
高投与量を余儀なくされ、副作用も増大する。さらにプ
ロドラッグの場合、修飾した基が代謝され、遊離してく
るためその毒性に由来する副作用も判明している。例え
ばＰｅｐｐｅｒｃｏｒｎ　Ｍ、Ａら（Ｊ、　Ｐｈａｍａ
ｃｏｌ、　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ、１８１：５５５〜５６
２．１９７２）が報告しているサリチルアゾスルファピ
リジンは、５−アミノリサチル酸のプログラックであり
、修飾基のスルファピリジンの毒性が判明している（Ｉ
ｎｔｅｒｎａｔｏｎａｌ　ＰｈａｒｍａｃｙＪｏｕｒｎ
ａｌ　１（Ｂ）、　２２３−２２６．１９８７）。

一方、インスリンやパップレシン等のベプタイドは、経
口投与では、小腸内のベプチターゼ等の消化酵素で分解
失活するため、極端に生物学的利用率が低いことが判明
している。そこで消化酵素等の分解酵素が局在しない大
腸からの吸収を計ることは、合目的的であるが、経口投
与製剤として未だ開発されていない。

［従来技術とその問題点］ 他の消化器官と異なり、大腸内での代謝の大部分は腸内
細菌によって担われており、大腸で特異的に分解される
皮膜性高分子を得るには、この腸内細菌の作用を利用し
た分子設計が効果的と考えられる。例えば、大腸菌によ
り代謝を受けることがよく知られているセルロース類は
大腸分解性高分子としての要件を備えており、色々な利
用が図られてきた。しかしながらセルロースもしくはそ
の誘導体は分解速度の制御が容易ではない。

腸内細菌によって切断される、その他の結合として芳香
族アゾ結合がある。該結合は腸内細菌の放出するアゾ還
元酵素によってアミノ基に還元され、次式の様に切断さ
れることが知られている。

この酵素反応を利用し、消化管下部への送達を目的とし
た被膜性ポリマーが米国特許第４６６１３０８号で提案
されている。該ポリマーはエチレン性不飽和モノマー（
例えば、酢酸ビニル、アクリル酸、メタアクリル酸等）
からなる重合体を主鎖とし、これが一般式 （式中、ＲａおよびＲｂは水素原子、ハロゲン原子、ニ
トロ基地の置換基を表わす。）で示されるジビニルアゾ
ベンゼンによって架橋されたような構造を有するもので
ある。

しかしながら、このポリマーは光に対して不安定である
こと、分子量を高めに（いことなどから種々の溶媒に対
する溶解性が低く皮膜性に欠けるという欠点がある。さ
らに放出速度の制御等の能動的な分子設計も困難である
。

［問題点を解決するための手段］ そこで、本発明者らは皮膜性にすぐれており、かつ大腸
内で特異的に分解される被膜用高分子化合物を見い出す
ため、鋭意検討を重ねた結果、主鎖内にアゾ基を含有す
るポリウレタンが目的を達成することを見い出し本発明
を完成した。

本発明のポリウレタンは、主鎖内にアゾ基を含０ 有していること、およびビニル系ポリマーではなくポリ
ウレタンである点において、前記米国特許に示されたポ
リマーとは大きく構造を異にしたまったく新規なポリマ
ーである。さらに、米国特許に示されたポリマーからは
予期されないすぐれた製剤学的特性を有しているもので
ある。

［発明の構成］ 従って、本発明は、 （１）次式Ａ、Ｂ、ＣおよびＤ Ｂ：　　−ａｚａ Ｃ：　　Ｚ−Ｒ２−Ｚ Ｄ　：　　−０−Ｒ３−０− で示される構造単位の組合せより生ずるＡ−Ｂ、Ａ−Ｃ
およびＡ−Ｄ ０　　　　　　　　０ １１１］ Ａ−Ｄ・　−ＣＮＨ−Ｒ■−ＮＨＣ−０−Ｒ３−０の構
造単位をセグメントとして有し、Ａ−Ｂ、Ａ−Ｃ，Ａ−
Ｄのセグメントモル比ｘ：ｙ：ｚが０．０１〜０．８：
Ｏ〜０．８０　：　０〜０．９９　（但し、ｘ＋ｙ＋ｚ
＝１．０である。）で、平均分子量が１０００〜１００
０００である複数のセグメントからな°るポリウレタン
、および （２）該複数のセグメントからなるポリウレタンを主成
分とする製剤用補助剤に関する。

前記の式中、Ｒ１はジイソシアネ−１・の骨格部分を表
わし、Ａ−Ｂ、Ａ−ＣおよびＡ−Ｄの各セグメント中の
３つのＲ１は同じであっても異なっていてもよく、 ａｚａは一般式 （式中、Ｙ　およびＹ２は、同じであっても異なってい
てもよく、それぞれ酸素原子、イミノ基（−ＮＨ−）ま
たは一般式 ％式％ （式中、Ｒ６はアルキレン基を表わし、＊印のついてい
る原子または基の末端がフェニル環に結合しているもの
とする。） で示される基を表わし、 ＲおよびＲ５はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、ニト
ロ基またはフェニル基を表わす。）で示される基を表わ
し、 Ｒ２はポリアルキレングリコール残基を表わし、Ｚは酸
素原子またはイミノ基を表わし、ふたつのＺは同一であ
り、 Ｒ３はアルキレン基または一般式 ％式％ （式中、Ｒ７およびＲ８は、同じであっても異なっても
よく、それぞれアルキレン基を表わし、Ｒ９はアルキル
基を表わす。） で示される基を表わす。

また、ポリウレタンの各セグメントはｘ＋Ｙ＋２の組成
比で含まれているものであり、その結合の仕方はブロッ
ク状、ランダム状あるいはその組合せのいずれでもよい
。

本発明においては、特に指示しない限り、アルキル基お
よびアルキレン基には直鎖のものだけでなく、分枝鎖の
ものも含まれる。

また、ベンゼン環に対する結合は、ｏ−、ｍｐ−のいず
れの位置でもよい。

このセグメントポリウレタンはＡ−Ｄの４個の繰り返し
単位からなり、ＡとＢの結合したアゾセグメントＡ−Ｂ
、ＡとＣの結合した親水的なソフトセグメントＡ−ＣＳ
ＡとＤの結合した疎水的なハードセグメンｌ−Ａ　−Ｄ
の結合によって構成される。Ａ−ＢＳＡ−Ｃ，Ａ−Ｄの
セグメントの組成比をそれぞれｘ、　　ｙ、　　ｚとす
るならば、Ｘは０．０１〜ｏ、ｇ、ｙは０〜０．８０．
２は０〜０．９９の範囲にあり、かつｘ＋ｙ＋ｚ−１，
０を満たす任意の値をとる。ただし、該ポリウレタンの
平均分子量は１０００〜１０００００の範囲にある。

詳述すると、Ａ、−Ｂセグメントは腸内細菌により還元
され、化学変化を受ける芳香族アゾ基を有しており、ポ
リウレタンの分解はこのセグメントの化学変化により起
こる。Ａ−Ｃセグメントはポリウレタンの親水性を制御
するためのセグメントであり、腸内細菌との親和性を高
めるだけではなく、ポリウレタンの一部に水溶性を付与
し、ポリウレタン皮膜等の形状物の崩壊性を高める働き
がある。Ａ−Ｄセグメントはポリウレタンの物理的性状
を決定する疎水的なハードセグメントであり、ポリウレ
タンの溶媒への溶解性や力学的性質を支配し、形状物の
強度や特性に対しても大きな影響を及ぼす。これら３つ
のセグメントはいずれもジイソシアナートと二官能性ジ
オールもしくはジオールと共に適当量のジアミンの重付
加によって形成される単位であることは言うまでもない
。

５ 構造単位Ａ中のＲ１としては、高分子を取り扱う当業者
にとって公知であるあらゆる二価基が含まれる。そのよ
うな基の具体的な例としては、（ＣＨ）　　　（ＣＨ２
）６． ２　４’ ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ
２，１に のような基を与えるジイソシアネートとしては、テトラ
メチレンジイソシアネート、ヘキサメチレンジイソシア
ネート、２．　２．　５４リメチルへキサメチレンジイ
ソシアネート、オクタメチレンジイソシアネート、ｏ−
、ｍ−またはｐ−フェニレンジイソシアネート、２，４
−または２，６トリレンジイソシアネート（ＴＤＩと略
記する。）　、４．４’　−ジフェニルメタンジイソシ
アネート（ＭＤＩと略記する。）、ｏ　−、ｍ−または
ｐ−キシリレンジイソシアネート、ナフタレン１．５−
ジイソシアネート、水素添加ＴＤＩ、水素添加ＭＤＩ、
ジシクロへキシルジメチルメタン４．４′−ジイソシア
ネート、イソホロンジイソシアネート等が挙げられる。

このほかにも活性なジイソシアネートを適当なブロッキ
ング剤で安定化したイソシアナート前駆体を用いること
もできる。好ましくは、Ｒ１は炭素数４〜８のアルキレ
ン、１〜４個のメチル基で置換されているかまたは置換
されていない、ベンゼンまたはシクロヘキシルの二価基
を表わし、かつ直接かまたはひとつのメチル基を介して
シアネート残基と結合しているものであり、より好まし
いＲ１としてはへキサメチレン、３．　５．　５−トリ
メチルシクロヘキサン−１−イル−３−イルメチルおよ
びキシリレン基が挙げられる。

構造単位Ｂが表わすアゾ含有基としては（１）のような
アゾ基をひとつ有するものおよび（１１）のようなアゾ
基をふたつ有するもののいずれかであっても本発明の目
的は達成される。ＹｌおよびＹ２は同じであっても異な
っていてもよいが、好ましくは同一である。またＹｌお
よびＹ２のフェニル環に対する結合位置も同じであって
も異なっていてもよい。具体的には酸素原子、イミノ基
、またＲ４およびＲ５が表わす基としては、水素原子、
塩素原子、ニトロ基、フェニル基などが挙ケられる。こ
のような基を与えるモノマーである二官能性アゾベンゼ
ンとしては、４．４’−１３゜３′−１３，４’−１２
，４’−１２，２′−ジヒドロキシアゾベンゼン、１，
４−ビス［（４−ヒドロキシフェニル）アゾベンゼン、
４．４’、３．　３’−１２，２′　−ジヒドロキシメ
チルアゾベンゼン、４．４’−１３，３’−１２゜２′
　−ジヒドロキシエチルアゾベンゼン、４゜４′　−５
３，３’−１２，２′　　−ジアミノアゾベンゼン、も
しくはこれらから誘導される４、４′−ビス（２−ヒド
ロキシエトキシ）アゾベンゼンの様なジオール、３，３
′−ビス（アミノアセチルアミノ）アゾベンゼンの様な
ジアミン、３−（３−ヒドロキシプロピルオキシ）　−
４’　　−（４−アミノプロピルカルバミル）アゾベン
ゼンの様なモノオールアミン等がある。

ただし、アゾ基のオルト位の官能基の導入されたモノマ
ーを用いる際は、得られるポリウレタンの分子量が低く
なることが多い。

好ましくは、ＹｌおよびＹ２は酸素原子、イミノ基、ま
たは式＊Ｒ６−０または＊Ｒ６−ＮＨ（式中、Ｒ６は炭
素数１〜４のアルキレンを表わす。）で示される基であ
り、より好ましくは酸素９ 原子、イミノ基または＊ＣＨ２Ｏである。

好ましいａｚａとしては、 が挙げられる。

構造単位Ｃ中のＲ２が表わすポリアルキレングリコール
残基としては、 （ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ｏ左ｃＨ２ｃＨ２ｃＨ２ｃ
Ｈ２（式中、ｐは繰り返し度であり、１〜５００の整数
、より好ましくは４０〜５００の整数を表わ０ す。）のような基が挙げられる。ふたつのＺは同じ基で
酸素原子またはイミノ基を表わすが、好ましくは酸素原
子を表わす。

このような基を与えるポリアルキレングリコールとして
は、平均分子量約７０〜約４００００　、より好ましく
は約１０００〜約２５０００のポリエチレングリコール
、ポリプロピレングリコール、ポリテトラメチレングリ
コール、ポリ（エチレンプロピレン）グリコール（エチ
レンオキシドとプロピレンオキシドの共重合体で両末端
にヒドロキシ基を有する）が挙げられる。また両末端に
アミノ基を有するポリエーテルも効果的に使用できる。

好ましくは、ポリアルキレングリコールは炭素数１〜４
のアルキレングリコールのポリマーであり、より好まし
くはポリエチレングリコールが挙げられる。

構造単位り中のＲ３が表わす基としては、のような基が
挙げられる。このような基を与えるモノマーとしては、
エチレングリコール、１，２−プロピレングリコール、
トリメチレングリコール、テトラメチレングリコール等
の脂肪族のジオール化合物、ジエチレングリコール、Ｎ
−（２ヒドロキシエチル）Ｎ−メチルエタノールアミン
等の他の官能基を含むジオールまたは芳香族を含むジオ
ール等が例として挙げられる。またこれらのジオールに
イソシアナートと反応しない適当な置換基が含まれてい
てもさしつかえない。

好ましくは、Ｒ３は炭素数１〜６のアルキレンまたは式
Ｒ−０−Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ炭素数
１〜６のアルキレンを表わす。）で示される基であり、
より好ましくは、プロピレン、テトラメチレンまたは３
−オキサペンタメチレンである。

該ポリウレタンの合成は公知の方法により行われる。す
なわち、通常は、構造単位Ｂを与える二官能性アゾベン
ゼン［以下、単にアゾ化合物（Ｂ）という。］と、構造
単位Ｃを与えるポリマー［以下、ポリマー（Ｃ）という
。］および／または構造単位りを与えるジオール化合物
［以下、単にジオール化合物（Ｄ）という。］を適当な
モル比で混合し、それら３種のモル数の和に等しい量の
、構造単位Ａを与えるジイソシアネート［以下、単にジ
イソシアネート（Ａ）という。］を重付加反応させるこ
とにより達成される。得られる重合体のＡ−ＢＳＡ−Ｃ
，Ａ−Ｄセグメントの組成Ｘ。

ｙ＋Ｚは、仕込のアゾ化合物（Ｂ）とポリマー（Ｃ）と
ジオール化合物（Ｄ）のモル比によって定まることは言
うまでもないが、その配列は通常不規則となる。また、
例えば、アゾ化合物（Ｂ）と当量のジイソシアナート（
Ａ）の反応を行い、続いてポリマー（Ｃ）とそれと当量
のジイソシアナート（Ａ）の反応、および／またはジオ
ール化合物（Ｄ）と当量のジイソシアナート（Ａ）の反
応を行うといった分割反応法により、組成は同じでもブ
ロック状のセグメント配列を有するポリウレタンを合成
することができる。また上記３つの重付加反応を小刻み
に分割して行い、短いブロック連鎖を有するポリウレタ
ンを合成することもできる。これら後者の、いずれのポ
リウレタンにおいても、大腸内分解性は得られる。また
、ジイソシアナート（Ａ）に対して反応させる３種の化
合物のモル数の総和を変えることにより分子量の調節を
行うことができる。

重付加反応は、溶媒中で行ってもよいし、塊状で行って
もよい。また、適当な触媒の使用により円滑に反応を進
めることができる。

アゾ化合物（Ｂ）、ポリマー（Ｃ）およびジオール化合
物（Ｄ）の仕込比によって決定される各セグメントの組
成Ｘ、ｙ、ｚの比率は、ポリウレタンの特性並びに分解
速度を大きく変化させる。

腸内細菌による分解速度は一般に、Ａ−Ｂセグメント組
成比が高いほど、またＡ−Ｃセグメントの組成比が高い
ほど大きくなる。大腸内での分解性、被膜としての加工
性、薬物の放出性等を考慮した各セグメントの好ましい
組成モル比は、（１）Ａ−ＢセグメントとＡ−Ｃセグメ
ントからなる本発明ポリマーの場合、Ｘ：ｙは０．６以
下：０．４以上で３ ４ あり、（１１）Ａ　−ＢセグメントとＡ−Ｄセグメント
からなる本発明ポリマーの場合、Ｘ：ｚは０．２以下二
〇、８以上であり、さらに（１１１）　Ａ−Ｂセグメン
ト、Ａ−ＣセグメントおよびＡ−Ｄセグメントからなる
本発明ポリマーの場合、ｘ：ｙ：ｚは０．２以下二０．
１以下：０．７以上である。

ポリウレタンの分子量は目的によって調節されるが、皮
膜の安定性の点において、ポリスチレン換算平均分子量
で８０００〜４００００程度のものを用いるのがよい。

低分子量のものは他の皮膜形成高分子を混合して用いる
場合に適しており、複合膜などに応用することができる
。

さらに、本発明にはポリウレタンを主成分とする製剤用
補助剤が含まれる。ポリウレタンは、大腸内で特異的に
分解するので薬物を大腸内へ特異的、高濃度に送達する
ことを目的とした製剤用補助剤として利用することがで
きる。ここでいう製剤用補助剤には、経口投与用固形製
剤、例えば錠剤、顆粒剤、細粒剤、火剤およびカプセル
剤に対する外皮用被膜形成剤、および薬剤を包埋したシ
ート状製剤の基剤等が含まれる。

本発明に用いる薬物は、大腸内へのターゲティングを目
的とするものであれば、特に制限されることな（、いず
れであっても使用できる。

そのような薬物としては、例えばインスリン、パップレ
シン、インターフェロン、インターロイキン等のヘプチ
ド、メシル酸ガベキサート、メシル酸カモスタット、メ
シル酸ナファモスタツ！・等のグアニジノ安息香酸誘導
体、アスピリン等の抗炎症剤、９α、１１α−ジメチル
メタノ−１３−アザ−１４−オキソ−１５β−ヒドロキ
シ−１５−シクロペンチル−１６，１７，１８，１９゜
２０−ペンタノルー１１ａ−カルバトロンボ５Ｚ−エン
酸等のトロンボキサンＡ２拮抗剤が挙げられる。

外皮用被膜形成剤として用いる場合には、本発明のポリ
マーを適当な溶媒（例えば、塩化メチレン、クロロホル
ム、ジオキサン、アセトンおよびエタノールから選ばれ
る１種または２種以上の混合溶媒）に溶解または懸濁さ
せ、別途製造した経口投与用固形製剤にパンコーティン
グ法または流動コーティング法によりコーティングする
ことにより行なわれる。所望により、本発明のポリマー
だけでなく水不溶性ポリマー（例えば、エチルセルロー
ス、メタアクリル酸コポリマー等）を混合してもよい。

また、シート状製剤として用いる場合には、本発明のポ
リマーと薬物を適当な溶媒（前記と同様）で溶解または
懸濁混和し、フィルム成形器で常法に従いフィルムを作
製後、このフィルムを微粉砕しカプセル等に充填するこ
とにより行なわれる。

所望によりフィルム作製時に、水不溶性のポリマー（例
えば、エチルセルロース、メタアクリル酸コポリマー等
）や腸溶性ポリマー（ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチル
セルロース等）を混合してもよい。

［効果］ 本発明のポリウレタンは、適当な製剤用補助剤として薬
剤を包埋させたり、薬剤にコーティングすることにより
、経口投与後の小腸での吸収、分解がほとんどなく大腸
へ高濃度に、特異的に薬剤を送達できる結果、薬剤の投
与量が減り、副作用の少ない、生物学的利用率を改善さ
せた製剤設計が可能である。

［実施例］ 以下、実施例、参考例および実験例によって本発明を詳
述するが、本発明はこれらの実施例に限定されるもので
はない。

実施例１ ２．２′−ジヒドロキシアゾベンセン（ＯＤＨＡＢ）　
０．５　ｇ　（０，００２３ｍｏｌ　）とプロピレング
リコール（ＰＧ）　１．７　ｇ　（０，０２２４ｍｏｌ
　）を含むＮ。

Ｎ′−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１００ｍｌの溶
液を窒素気流中、撹拌しながら１５０℃に加熱した。Ｄ
ＭＦの還流が始まったとき、ヘキサメチレンジイソシア
ナート（ＨＭＤＩ）５ｇ（０，０３０ｍｏｌ）のＤＭＦ
５０ｍｌの溶液の半量を一度に滴下し、激しく撹拌した
。残りの半量は３時間かけて滴下し、さらに１時間還流
した。その後、７ ８ 室温まで冷却し、溶液をジエチルエーテル１０１００Ｏ
に注ぎ、沈殿した生成物をろ取し、減圧乾燥した。

収量は、３゜８ｇ、収率は４６％であった。

生成物はｄ　　−ＤＭＦを溶媒に用いて１ＨＮＭＲスペ
クトルを測定した結果、式ＩＡ−Ｂおよび工Ａ−Ｄのセ
グメントからなるポリウレタンであることを確認した。

その組成比ｘ　：　ｚ　＝０．０９　：０．９１であっ
た。また分子量は、生成物のテトラヒドロフラン１％溶
液を、ゲルろ過クロマトグラフィー（ＧＰＣ）で分析し
た結果、ポリスチレン換算数平均分子量（以下、分子量
はすべてポリスチレン換算数で表示する。）で１３００
であった。

実施例２ ｏ−ＤＨＡＢ　０．５ｇ　（０，００２３ｍｏｌ　）と
ＰＧｌ、７ｇ　（０，０２２４ｍｏｌ　）を含むＤＭＦ
２０ｍｌの溶液を窒素気流中、撹拌しながら加熱した。

１００°Ｃになってから、ｍ−キシリレンジイソシアナ
ート（ｍ−ＸＤ　Ｉ　）　５　ｇ　（０，０２８５ｍｏ
ｌ　）のＤＭＦ１０ｍｌ溶液の半量を一度に滴下し、激
しく撹拌した。残りの半量は３時間かけて滴下し、さら
に１時間保温した。その後、室温まで冷却し１、溶液を
ジエチルエーテル２００ｍ１に注ぎ、沈殿した生成物を
ろ取し、減圧乾燥した。収量は６．６ｇ、収率は９２％
であった。

■Ａ−Ｂ 生成物は前記実施例と同様に測定した結果、式■Ａ−Ｂ
および”Ａ−Ｄのセグメントからなるポリウレタンであ
ることを確認した。その組成比Ｘ：ｚ＝０．０９　：　
０．９１であった。また分子量は、前記実施例と同様に
測定した結果、平均分子量で１７００であった。

実施例３ ４．４′−ジアミノアゾベンゼン０．５ｇ（０，００２
４ｍｏｌ　）と平均分子量２０００のポリエチレングリ
コール（ＰＥＧ　−２０００）　５ｇ　（０，００２５
ｍｏｌ　）を含む１，４−ジオキサン２０ｍ１の溶液を
窒素気流中撹拌しながら加熱した。約１００℃で還流し
ながら、ｍ−ＸＤ　Ｉ　　Ｏ，８７ｇ　（０，００４９
ｍｏｌ　）の１．４−ジオキサン５ｍｌ溶液を３時間か
けて滴下し、さらに１時間還流した。その後室温まで冷
却し、溶液をジエチルエーテル２００ｍ１に注ぎ、沈殿
した生成物をろ取し、減圧乾燥した。収量は５．１ｇ、
収率は８０％であった。

■Ａ−Ｃ （式中、ｐは繰り返し度を表わす。） 生成物を前記実施例と同様に測定した結果、式■　　お
よび■Ａ−Ｃのセグメントからなるポリウ−Ｂ レタンであることを確認した。その組成比Ｘ：ｙ＝０．
４９　：　０．５であった。また分子量は、前記実施例
と同様に測定した結果、平均分子量で４８００であった
。

実施例４ ＰＧ　２．５ｇ　（０，０３２９ｍｏｌ　）とＰ　Ｅ　
Ｇ−２０００２，５ｇ　（０，００１３ｍｏｌ　）を含
む１，４−ジオキサン２０ｍ１の溶液を窒素気流中、撹
拌しながら加熱した。

約１００℃で還流しながら、４，４′−ジアミノアゾベ
ンゼン０．２５ｇ　（０，０ＯＬ２ｍｏｌ　）の１．４
−ジオキサン５ｍｌ溶液とｍ−ＸＤＩ　９．６ｇ　（０
−００５１ｍｏｌ）を同時に３時間かけて滴下し、さら
に１時間還流した。その後室温まで冷却し、溶液をジエ
チルエ１ ２ 一チル３００ｍ１に注ぎ、沈殿した生成物をろ取し、減
圧乾燥した。収量はｌＯ，６ｇ、収率は７１％であった
。

■Ａ−Ｂ ■Ａ−Ｃ （式中、ｐは繰り返し度を表わす。） 生成物は、前記実施例と同様に測定した結果、式■Ａ−
Ｂ　１■Ａ−Ｃおよび■Ａ−Ｄのセグメントから、。

なるポリウレタンであることを確認した。その組成比ｘ
　：　ｙ　：　ｚ　＝０．０４　：　０．０３　：　０
．９３であった。また前記方法と同様にして測定した平
均分子量は６４００であった。

実施例５ （ａ）３．３’　　−ジヒドロキシアゾベンゼン（ｍ−
ＤＨＡＢ）　１．０５ｇ　（０，００４９ｍｏｌ　）と
ＰＥＧ２０００　１０ｇ　（０，００５ｍｏｌ）とＰＧ
　　１０ｇ（０，１３１ｍｏｌ）を窒素気流中、撹拌し
ながら加熱し、１００℃になってから、ｍ−ＸＤＩ　　
Ｌｏｇ（０，０５３ｎ＋ｏｌ）の半分を一度に滴下し、
激しく撹拌し、残りを３時間かけて滴下し、その後、１
時間撹拌保温し、赤褐色透明固体を得た。この固体を１
．４−ジオキサン１００ｍ１に溶解し、溶液を、ｎ−ヘ
キサンｌｏｏｏｍｌに注ぎ、沈殿した生成物をろ取し、
減圧乾燥した。収量は２８．８ｇ、収率は９２％であっ
た。

前記方法と同様にして測定した結果、生成物は式■Ａ−
Ｂ　”　Ａ−Ｃおよび■Ａ−Ｄのセグメントからなるポ
リウレタンであることを確認した。その組成比ｘ　：　
ｙ　：　ｚ　＝０．０８５　：　０．０３５　：　０．
９３０であった。また前記方法と同様にして測定した数
平均分子量は１８０００であった。

ｖＡ−Ｂ ”Ａ−Ｃ （式中、ｐは繰り返し度を表わす。） （ｂ）　ｍ−ＤＨＡＢ　１．６９　ｇ　（０，００７９
ｍｏｌ　）とＰＥＧ　−２０００１１ｇ　（０，００５
５ｍｏｌ　）とＰＣＩ　１ｇ　（０，１４４ｍｏｌ）の
仕込比からは、組成比ｘ：ｙ：ｚ　＝０．０５０　　：
　０．０３５　：　０．９１５　、平均分子量１６１０
０のポリウレタンを得た。収量は３１．３ｇ、収率は９
３％であった。

（ｃ）　ｍ−ＤＨＡＢ　　Ｉｇ　（０，Ｏ０４７ｍｏｌ
　）とＰＥＧ　−２０００３，１ｇ　（０，００１６ｍ
ｏｌ　）とＰＧ　３．Ｌｇ５ （０，０４０７ｍｏｌ　）の仕込比からは、組成比ｘ：
ｙ：ｚ　＝０．１　：　０．０３　＋　０．８７、平均
分子量１８１００のポリウレタンを得た。収量は１５．
９ｇ、収率は９２％であった。

実施例６ ｍ−ＤＨＡＢ　１．６ｇ　（０，００７５ｍｏｌ　）と
数平均分子量２００００のポリエチレングリコール（Ｐ
ＥＧ−２００００）　１４　ｇ　（０，０００７ｍｏｌ
　）と１，４−ブタンジオール６ｇ（０，０６６７ｍｏ
ｌ　）を窒素気流中、撹拌しながら加熱し、１１５°Ｃ
になってから、ｍＸＤ　Ｉ　　１５　ｇ　（０，０７９
７ｍｏｌ　）を２時間かけて滴下し、その後３０分撹拌
保温し１、赤褐色の固体を得た。収量は３３ｇ１収率は
９０％であった。

■Ａ−Ｂ ■Ａ−Ｃ ６ ■Ａ−Ｄ （式中、ｐは繰り返し度を表わす。） この生成物は、前記方法と同様にして測定した結果、式
ＶＩＡ−Ｂ　、　■Δ−Ｃおよび■Ａ−Ｄのセグメント
からなるポリウレタンであることを確認した。

その組成比ｘ　：　ｙ　二ｚ　＝０．ｌＯ：　０．０１
　：　０．８９テあった。また、前記方法と同様にして
測定した平均分子量は５ｏｏｏｏであった。

また、Ｃ成分として平均分子量が８３００のポリエチレ
ングリコールを用いて同様の方法により式（Ｖｌ）の誘
導体を合成した。

実施例７ ｍ−ＤＨＡＢ　０．９４５ｇ　（０，００４４ｍｏｌ　
）とＰＥＧ−２０００４ｇ　（０，００２ｍｏｌ）とジ
エチレングリコール４ｇ　（０，０３７７ｍｏｌ　）を
窒素気流中、撹拌しながら加熱し、１１０℃になってか
ら、ｍ−ＸＤＩ８．３　ｇ　（０，０４４１ｍｏｌ　）
を３０分で滴下し、その後３時間撹拌保温し、赤褐色の
固体を得た。この固体を１，４−ジオキサン１００ｍ１
に溶解し、溶液をｎ−ヘキサン１０１００Ｏ中に注いだ
。沈殿した生成物をろ取し、減圧乾燥した。収量はｉ５
．Ｏｇ、収率は８７％であった。

■Ａ−Ｂ ■Ａ−Ｃ ■Ａ−Ｄ （式中、ｐは繰り返し度を表わす。） この生成物は、前記方法と同様にして測定した結果、式
■Ａ−Ｂ　’■Δ−Ｃおよび■Ａ−Ｄのセグメントより
なるポリウレタンであることを確認した。

その組成比ｘ　：　ｙ　：　ｚ　＝０．１０　：　０．
０５　：　０．８５であった。また、前記方法と同様に
して測定した平均分子量は２００００であった。

実施例８ ｍ−ＤＨＡＢ　Ｏ，１１８ｇ　（０，０００５５ｍｏｌ
）とＰＥＧ２００００．５ｇ　（０，０００２５ｍｏｌ
）とジエチレングリコール０．５ｇ　（０，００４７１
ｍｏｌ）を窒素気流中、撹拌しながら加熱し、６５℃ま
で上昇し、均一になってから、ＨＭＤ　Ｉ　０．９２７
ｇ　（０，００５，５１ｍｏｌ）を加え、激しく撹拌し
ながら徐々に昇温し、１２０℃で６時間保温した。その
後、生成し、た固体を１，４−ジオキサン２０ｍ１に溶
解し、溶液をｎ−ヘキサン２００ｍ１中に注いだ。沈殿
した生成物をろ取し、減圧乾燥した。収量は１．９８ｇ
で、収率は９７％であった。

■Ａ−Ｄ （式中、ｐは繰り返し度を表わす。） この生成物は前記の方法と同様にして測定した結果、式
■　　　■　　および■Ａ−ＤのセグメンＡ−Ｂ　’　
　　Ａ−Ｃ トよりなるポリウレタンであることを確認した。

その組成比ｘ　：　ｙ　：　ｚ　＝０．１　：　０．０
４５　：　０．８５５であった。また、前記方法と同様
にして測定した平均分子量は２００００であった。

実施例９ ｍ−ＤＨＡＢ　１．２８　ｇ　（０，００６０ｍｏｌ　
）とＰＥＧ２０００　４ｇ　（０，００２ｍｏｌ）とＰ
Ｇ　　４ｇ　（０，０５２８ｍｏｌ　）を窒素気流中、
撹拌しながら加熱し、１１０℃になってから、ＨＭＤＩ
　　１０．２６ｇ（０，０６１ｍｏｌ）を３時間かけて
滴下し、その後さら９ ０ に１時間撹拌保温し、赤褐色透明の固体を得た。

この固体をエタノール：アセトン−１：１混合溶液２０
０ｍ１に溶解し、溶液をｎ−ヘキサン２０００ｍ１中に
注ぎ、沈殿した生成物をろ取し、減圧乾燥した。収量は
１８．１ｇ、収率は９８％であった。

（式中、ｐは繰り返し度を表わす。） この生成物は前記方法と同様にして測定した結果、式■
Ａ−Ｂ　’　■Ａ−Ｃ’　■Ａ−Ｄをセグメントとする
ポリウレタンであることを確認した。その組成比ｘ　：
　ｙ　：　ｚ　＝０．Ｌ　：　０．０３　：　０．８７
であった。また、前記方法と同様にして測定した平均分
子量は１４０００であった。

同様にｍ　−Ｄ　ＨＡ　ＢとＰＥＧ−２０００とＰＧの
仕込比を変えて、式（ＩＸ）の共重合組成の異なる誘導
体を数種合成した。その分子量の範囲は１１０００〜１
４０００であった。ｍ−ＤＨＡＢ　　１．０２９ｇ（０
，００４８ｍｏｌ　）とＰＥＧ−２０００７ｇ　（０，
００３５ｍｏｌ　）とＰＧ　　３ｇ　（０，０３９４ｍ
ｏｌ　）の仕込比からは、組成比ｘ　：　ｙ　：　ｚ　
＝０．ｌＯ：　０．０７４　：　０．８２Ｂのポリウレ
タンが得られ、ｍ−ＤＨＡＢ　１．ｌ１４ｇ（０，００
５２ｍｏｌ　）とＰ　Ｅ　Ｇ−２０００１，５ｇ　（０
，０００８ｍｏｌ　）とＰＧ　３．５ｇ　（０，０４６
０ｍｏｌ　）の仕込比からは組成比ｘ　：　ｙ　：　ｚ
　＝０．１０　＋　０．０１５　：　０．８８５のもの
が得られた。

実施例１０ ３．３′　−ジヒドロキシメチルアゾベンゼン（ｍ−Ｄ
ＨＭＡＢ）　３．６３ｇ　（０，０１５ｍｏｌ）とＰＥ
Ｇ−２０００１０ｇ　（０，００５ｍｏｌ）とＰＧ　　
１０ｇ（０，１３２ｍｏｌ　）を窒素気流中、撹拌しな
がら加熱し、１１０℃になってから、ＨＭＤ　Ｉ　　２
５．４ｇ（０，１５１ｍｏｌ　）を３時間かけて滴下し
、その後さらに１時間撹拌保温し、赤色透明の固体を得
た。

この固体をエタノール３００ｍ１に溶解し、溶液をｎ−
ヘキサン３　、０００ｍ１に注ぎ、沈殿した生成物をろ
取し、減圧乾燥した。収量は４８．２ｇ、収率は９８％
であった。

ＸＡ−Ｂ （式中、ｐは繰り返し度を表わす。） この生成物は、前記の方法と同様にして測定した結果、
式ＸＡ−８、ＸＡ−６およびＸＡ−Ｄのセグメントから
なるポリウレタンであることを確認した。

その組成比ｘ　：　ｙ　：　ｚ　＝０．１０　：　０．
０３　：　０．８７であっ３ た。また、前記方法と同様にして測定した平均分子量は
４３０００であった。

同様にｍ−ＤＨＭＡＢ　　５．０８ｇ　（０，０２１，
ｍｏｌ）とＰＥＧ−２０００６ｇ　（０，００３ｍｏｌ
）とＰＧ　　１４ｇ（０，１，８４ｍｏｌ）の仕込比か
らは組成比ｘ：ｙ：ｚ＝０．１０　：　０．０１　：　
０．８９、平均分子量１５０００のポリウレタンが得ら
れ、ｍ−ＤＨＭＡＢ　　２．３２ｇ　（０，００９６ｍ
ｏｌ　）とＰＥＧ−２０００１４ｇ　（０，００７ｍｏ
ｌ）とＰＧ　　６ｇ　（０，０７９ｍｏｌ）の仕込比か
らは、組成比ｘ　：　ｙ　：　ｚ　＝０．ｌＯ：　０．
０７　：　０．８３、平均分子量１８７００のものが得
られた。

実施例１１ １．４−ビス［（４−ヒドロキシフェニル）アゾ］ベン
ゼン０．７８ｇ　（０，００２３ｍｏｌ　）　Ｌ、ＰＧ
　１．７ｇ（０，０２２４ｍｏ！　）を含むＤＭＦｌｏ
ｏｍｌの溶液を窒素気流中、撹拌しながら１５０℃に加
熱した。

ＤＭＦの還流が始まった時、ＨＭＤＩ　　５ｇ（０，０
８０ｍｏｌ）のＤＭＦ溶液５０ｍ１の半量を一度に滴下
し激しく撹拌した。残りの半量は３時間かけて滴下し、
さらに１時間還流した。その後室温ま４ で冷却し、溶液をジエチルエーテル１０１００Ｏに注ぎ
、沈殿した生成物をろ取し、減圧乾燥した。収量は３．
５　ｇ１収率は４６％であった。

前記方法と同様にして測定した結果、生成物は、式Ｘ　
Ｉ　Ａ−ＢおよびＸＩΔ−Ｄのセグメントからなるポリ
ウレタンであることを確認した。その組成比ｘ　：　ｚ
　＝０．０９　：　０．９１であった。また、前記方法
と同様にして測定した平均分子量は１５０００であった
。

ソシアナート（Ｉ　Ｐ　Ｄ　Ｉ　）　６７．１３２ｇ　
（０，３０２ｍｏｌ）を３時間かけて滴下した。その後
さらに１時間撹拌保温し、赤色透明の固体を得た。この
固体をエタノール３００ｍ１に溶解し、溶液をジエチル
エーテル３０００ｍｌ中に注ぎ、沈殿した生成物をろ取
し、減圧乾燥した。収量は８７．１３１ｇ、収率は７６
％であった。

ＩＡ−Ｂ ｒＩＡ−Ｂ 実施例１２ ｍ　−Ｄ　ＨＭ　Ａ　Ｂ　７４１２ｇ　（０，０３０２
ｍｏｌ　）とＰ　Ｅ　Ｇ　−２０００２０ｇ　（０，Ｏ
ＬＯｍｏｌ）およびＰＧ２０　ｇ　（０，２６２ｍｏｌ
）を窒素気流中、撹拌しながら加熱し、１１０℃になっ
てから、イソホロンジイ（式中、ｐは繰り返し度を表わ
す。） この生成物は前記方法と同様にして測定した結果、式Ｘ
■　　、Ｘ■Δ−ｃおよびＸＩＩＡ−Ｄのセグ−Ｂ メントよりなるポリウレタンであることを確認した。そ
の組成比はｘ　：　ｙ　：　ｚ　＝０．１０　：　０．
０３　：　０．８７であった。また前記方法と同様にし
て測定した平均分子量は、１０１００であった。

参考例１ ｐ−（ｐ−グアニジノベンゾイルオキシ）フェニル酢酸
Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイルメチルエステルメタンス
ルホン酸塩５重量部、乳糖３重量部、微結晶セルロース
（アビセルＰＨＩＯＩ、旭化成社製）１重量部と低置換
度ノ１イドロキシプ口ピルセルロース（Ｌ−ＲＰＣ，信
越化学社製）１重量部を混合し、精製白糖の顆粒（ノン
ノくレル７ １０３、フロイン）・社製）を核に遠心造粒機（ＣＦグ
ラニユレータ−、フロイント社製）で、結合剤として５
％ハイドロキシプロピルセルロース（ＲＰＣ−Ｌ、信越
化学社製）水溶液を用い、常法に従い粉末コーティング
し、直径約１．２．３ｍｍの３種類のペレットを得た。

実施例１３ 参考例１で得たペレットに、実施例１で得た本発明のポ
リウレタンの５％溶液（アセトン／エタノール−１／１
混液）を用いて、パンコーティング法によりコーティン
グし、本発明の大腸内分解性製剤を得た。以下、同様に
して次表Ｉに示すポリウレタンおよび溶媒を用いて本発
明製剤を得た。

表Ｉ ８ 参考例２ ９α、１１α−ジメチルメタノ−１３−アザ−１４−オ
キソ−１５β−ヒドロキシ−１５−シクロペンチル−１
６，１７，１８，１９，２０−ペンタノルー１１ａ−カ
ルバトロンボ５Ｚ−エン酸Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン
塩（以下、化合物Ａと略記する。）１重量部、乳糖５重
量部、微結晶セルロース２重量部と低置換度ハイドロキ
シプロピルセルロース２重量部を混合し、精製白糖の顆
粒を核とし、遠心造粒機で結合剤として５％ハイドロキ
シプロピルセルロース水溶液を用い、常法に従い粉末コ
ーティングし、直径約１．２．３ｍｍの３種類のペレッ
トを得た。

実施例１４ 参考例２で得たペレットに、実施例１で得た本発明のポ
リウレタンの５％溶液（アセトン／エタノール−１／１
混液）を用いて、パンコーティング法によりコーティン
グし、本発明の大腸内分解性製剤を得た。以下、同様に
して次表■に示すポリウレタンおよび溶媒を用いて本発
明製剤を得た。

表■ 参考例３ 化合物Ａ２５０ｇ、　　トリカプリル酸グリセリン（パ
ナセート８００、日本油脂製）７４０ｇおよび大豆レシ
チン（豊年製油製）１０ｇを充分に混合撹拌した後、１
００メツシユ篩過したこの懸濁液を常法に従ってロータ
リーカプセル機で充填し、軟カプセル剤約２０００個を
得た。

実施例１５ 参考例３で得た軟カプセル剤に、実施例１で得た本発明
のポリウレタンの５％溶液（アセトン／エタノール＝２
／８混液）を用いて、パンコーティング法によりコーテ
ィングし、本発明の大腸内分解性製剤を得た。以下、同
様にして次表■に示ナポリウレタンおよび溶媒を用いて
本発明製剤を得た。

表■ 性製剤を得た。以下、同様にして次表■に示すポリウレ
タンおよび溶媒を使用して本発明製剤を得た。

参考例４ 硫酸バリウム５重量部、乳糖４重量部、微結晶セルロー
ス１重量部、低置換度ハイドロキシプロピルセルロース
４重量部を混合し、参考例１と同様に行い、直径１．２
．３ｍｍの３種類のペレットを得た。

実施例１６ 参考例４で得たペレットに、実施例１で得た本発明のポ
リウレタンの５％溶液（エタノール／アセトン−８／２
混液）を用いて、パンコーティング法によりコーティン
グし、本発明の大腸内分解実験例１ 本発明ポリウレタンの腸内細菌による分解性［実験方法
コ 実験は、光岡知足らの人糞培養法を応用して行った［感
染症学会雑誌第４５巻、第９号、４０６−４１９頁、１
９８１年］。

即ち、人糞約１ｇに、Ｇ　Ａ　Ｍ　（ｇｅｎｅｒａｌａ
ｎａｅｒｏｂｉｃ　ｍｅｄｉｕｍ）半流動性高層培地に
ッスイ社製）を加えて１０ｇとし、さらに１０倍希釈し
て１０−２菌液を作り、その菌液を約２００倍の１ ＣＡＭ半流動性高層培地中で、嫌気的に３７℃で培養を
行い２日目の培地を試験液とした。

この試験液２０ｍ１を含む培地中で、本発明のポリウレ
タンフィルムを２日間培養した後、該フィルムの分解性
を引っ張り強度、引っ張り伸びおよび分子量の点で検討
した。なお、対照として、人糞を含まない培地中で同じ
ように培養したポリウレタンフィルムについても実験し
た。結果を次表■に示す。

表■ ２ １）フィルムが水を吸収して膨潤したため測定が不可能
であった。電子顕微鏡写真によれば表面はなめらかであ
り、分解されていないことがわかった。

２）細かく分解されたため測定が不可能であった。

［考察］ 人糞非含有培地で培養したものと比較すると、人糞含有
培地で培養した本発明のポリウレタンのフィルムは、伸
びと強度が著しく減少していることがわかる。また分子
量も低下する傾向にある。

この事実は人糞内に生存する腸内細菌によって、ポリウ
レタン中のアゾ基が化学変化を起こし、これによってフ
ィルムの化学構造が変化し、伸びと強度が減少している
ことによるものと考えられる。

実験例２ 本発明ポリウレタンでコーティングした製剤における薬
物の放出性 ［実験方法］ 実施例１３　（、ｃ）　、１３　（ｄ）および１４　（
ｄ）で製造した製剤を、実験例１で用いた人糞含有およ
び非含有培地で培養し、経時的に培養液を採取して、該
培養液中の薬物を高速液体クロマトグラフィーで測定し
た。

［結果］ 結果を第１図、第２図および第３図に示す。

［考察コ 人糞非含有培地で培養したものと比較すると、人糞含有
培地で培養した本発明の製剤の薬物放出率は著しく向上
している。

また芳香族アゾ基を含むセグメントの比率Ｘを調節する
ことによりそれに応じた薬物の放出率が得られることも
理解される。

実験例３ 本発明ポリウレタンでコーティングした製剤の経口投与
による崩壊性 ［実験方法］ 実施例１６（ｄ）で製造した製剤（２５粒ずつ）を−晩
絶食したピーグル犬１４匹に水５０ｍ１と共に経口投与
した。一定時間後（２時間後に２例、３時間後に２例、
４時間後に６例、５時間後に４例）にベンドパルビター
ル静脈注射で麻酔後、すぐにレントゲン写真撮影を行い
、消化管内の製剤を追跡した。

［結果コ 第４図に示す。投与したペレットの全体量をひとつの長
方形で表わし、一定時間経過後のペレットの位置を図示
したものである。さらにそれぞれについて崩壊の割合を
表わしている。

［考察］ 本発明のポリウレタンでコーティングした製剤は、投与
後３時間で結腸に到達し、４時間目以降において、上行
結腸から横行結腸でほとんど崩壊し、薬物を放出してい
ることが認められる。

実験例４ 本発明ポリウレタンでコーティングした製剤の軽口投与
による薬物の吸収性 ［実験方法］ 実施例１４　（ｄ）および１５（ｄ）で製造した製剤を
一晩絶食したピーグル大に水５０ｍ１と共に経口投与し
た。一定時間経過後の薬物の血中濃度５ を高速液体クロマトグラフィーで測定した。

［結果］ 第５図に示す。

［考察］ 実験例３の結果より、口から結腸の入り口まで到達する
のに約３時間かかるということから、本実験の結果（２
〜３時間のラグタイムをおいて、血中に化合物が出現し
てくるということ）は整合性があり、本発明のポリウレ
タンでコーティングした製剤は、結腸に到達するまで崩
壊せず、結腸に到達して初めて腸内細菌で分解され、薬
物を放出する理想的製剤であることがわかる。

【図面の簡単な説明】 第１図は、実施例１３（ｃ）で製造した、本発明ポリウ
レタンでコーティングした製剤における薬物の放出性の
経時的変化を示すグラフ、第２図は、実施例１３（ｄ）
で製造した、本発明ポリウレタンでコーティングした製
剤における薬物の放出性の経時的変化を示すグラフ、第
３図は、実施例１４　（ｄ）で製造した、本発６ 明ポリウレタンでコーティングした製剤における薬物の
放出性の経時的変化を示すグラフ、第４図は、実施例１
６（ｄ）で製造した、本発明ポリウレタンでコーティン
グした製剤を経口投与した場合の、該製剤の消化管内で
の位置と崩壊性の経時的変化を示す図、 第５図は、実施例１４　（ｄ）および１５（ｄ）で製造
した、本発明ポリウレタンでコーティングした製剤およ
び参考例２で製造した製剤を経口投与した場合の、薬物
の血中濃度の経時的変化を示すグラフである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）次式Ａ、Ｂ、ＣおよびＤ Ａ：▲数式、化学式、表等があります▼ Ｂ：−ａｚａ− Ｃ：Ｚ−Ｒ＾２−Ｚ Ｄ：−Ｏ−Ｒ＾３−Ｏ− で示される構造単位の組合せより生ずるＡ−Ｂ、Ａ−Ｃ
   およびＡ−Ｄ Ａ−Ｂ：▲数式、化学式、表等があります▼ Ａ−Ｃ：▲数式、化学式、表等があります▼ Ａ−Ｄ：▲数式、化学式、表等があります▼ の構造単位をセグメントとして有し、Ａ−Ｂ、Ａ−Ｃ、
   Ａ−Ｄのセグメントモル比ｘ：ｙ：ｚが０．０１〜０．
   ８：０〜０．８０：０〜０．９９（但し、ｘ＋ｙ＋ｚ＝
   １．０である。）で、平均分子量が１０００〜１０００
   ００である複数のセグメントからなるポリウレタン ［式中、Ｒ＾１はジイソシアネートの骨格部分を表わし
   、Ａ−Ｂ、Ａ−ＣおよびＡ−Ｄの各セグメント中の３つ
   のＲ＾１は同じであっても異なっていてもよく、 ａｚａは一般式 （ｉ）▲数式、化学式、表等があります▼または （ｉｉ）▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙ＾１およびＹ＾２は、同じであっても異なっ
   ていてもよく、それぞれ酸素原子、イミノ基（−ＮＨ−
   ）または一般式 ＾＊Ｒ＾６−Ｏ、＾＊Ｒ＾６−ＮＨ、Ｏ−Ｒ＾６−Ｏ、
   ＾＊ＮＨＣＯ−Ｒ＾６−ＮＨまたは ＾＊ＣＯＮＨ−Ｒ＾６−ＮＨ （式中、Ｒ＾６はアルキレン基を表わし、＾＊印のつい
   ている原子または基の末端がフェニル環に結合している
   ものとする。） で示される基を表わし、 Ｒ＾４およびＲ＾５はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子
   、ニトロ基またはフェニル基を表わす。）で示される基
   を表わし、 Ｒ＾２はポリアルキレングリコール残基を表わし、Ｚは
   酸素原子またはイミノ基を表わし、ふたつのＺは同一で
   あり、 Ｒ＾３はアルキレン基または一般式 Ｒ＾７−Ｏ−Ｒ＾８、Ｒ＾７−ＮＨ−Ｒ＾８または▲数
   式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾７およびＲ＾８は、同じであっても異なっ
   てもよく、それぞれアルキレン基を表わし、Ｒ＾９はア
   ルキル基を表わす。） で示される基を表わす。また、ポリウレタンの各セグメ
   ントはｘ、ｙ、ｚの組成比で含まれているものであり、
   その結合の仕方はブロック状、ランダム状あるいはその
   組合せのいずれでもよい。］。 ２）Ｒ＾１が炭素数４〜８のアルキレン、１〜４個のメ
   チル基で置換されているかまたは置換されていない、ベ
   ンゼンまたはシクロヘキシルの二価基を表わし、かつ直
   接かまたはひとつのメチル基を介してシアネート残基と
   結合している請求項第１項記載のポリウレタン。 ３）Ｒ＾１がヘキサメチレン、３，５，５−トリメチル
   シクロヘキサン−１−イル−３−イルメチルまたはキシ
   リレン基である請求項第２項記載のポリレタン。 ４）ａｚａ基が式 （ｉ）▲数式、化学式、表等があります▼または （ｉｉ）▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｙ＾１およびＹ＾２は、同じであっても異なっ
   ていてもよく、それぞれ酸素原子、イミノ基または式 ＾＊Ｒ＾６−Ｏまたは＾＊Ｒ＾６−ＮＨ （式中、Ｒ＾６は炭素数１〜４のアルキレン基を表わす
   。） で示される基を表わし、Ｒ＾４およびＲ＾５はともに水
   素原子を表わす。］ で示される基を表わす請求項第１項記載のポリウレタン
   。 ５）Ｒ＾２が炭素数１〜４のアルキレングリコールのポ
   リマー残基である請求項第１記載のポリウレタン。 ６）Ｒ＾３が炭素数１〜６のアルキレンまたは式Ｒ＾７
   −Ｏ−Ｒ＾８（式中、Ｒ＾７およびＲ＾８は同じでも異
   なってもよく炭素数１〜６のアルキレンを表わす。）で
   示される基である請求項第１項記載のポリウレタン。 ７）セグメント比ｘ、ｙ、ｚが、ｘ：ｙが０．６以下：
   ０．４以上、ｘ：ｚが０．２以下：０．８以上またはｘ
   ：ｙ：ｚが０．２以下：０．１以下：０．７以上の範囲
   である請求項題１項記載のポリウレタン。 ８）Ｒ＾１が式▲数式、化学式、表等があります▼で示
   される基を表わし、Ａ−Ｂ、Ａ−ＣおよびＡ−Ｄの各セ
   グメント中の３つのＲ＾１は同じ基を表わし、 ａｚａが式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される基を表わし、 Ｚ−Ｒ＾２−Ｚがポリエチレングリコールの残基を表わ
   し、 Ｒ＾３が１，２−プロピレンを表わす請求項第１項記載
   のポリウレタン。 ９）請求項第１項記載のポリウレタンを主成分として含
   有する製剤用補助剤。