JPH0377875A - チアゾリジン‐２，４‐ジオン誘導体およびその製造法 - Google Patents
チアゾリジン‐２，４‐ジオン誘導体およびその製造法Info
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- JPH0377875A JPH0377875A JP21383489A JP21383489A JPH0377875A JP H0377875 A JPH0377875 A JP H0377875A JP 21383489 A JP21383489 A JP 21383489A JP 21383489 A JP21383489 A JP 21383489A JP H0377875 A JPH0377875 A JP H0377875A
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- dione
- carbon atoms
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野］
本発明は一般式（Ｉ）：
１
（式中、Ｒ１は炭素数１〜Ｂのアルキル基または炭素数
３〜６のシクロアルキルＭ％ Ｒ２は水素原子または
炭素数１〜４のアルキルＪＬ Ｒ３は水素原子または
炭素数１〜・２のアルキル基、およびｎはθ〜３の整数
を表わす）で示されるチアゾリジン−２，４−ジオン誘
導体またはその非毒性塩の製造法に関する。
３〜６のシクロアルキルＭ％ Ｒ２は水素原子または
炭素数１〜４のアルキルＪＬ Ｒ３は水素原子または
炭素数１〜・２のアルキル基、およびｎはθ〜３の整数
を表わす）で示されるチアゾリジン−２，４−ジオン誘
導体またはその非毒性塩の製造法に関する。
［従来の技術〕
従来より糖尿病治療剤と１７ては、インシュリンや血糖
降下剤が広く用いられているが糖尿病は単なる糖代謝異
常のみならず種々の合併症を随伴する疾病であるため前
記の薬物のみでは不充分である。この糖尿病合併症治療
を目的とするもの仁たとえば特開昭５７−２８０７３号
、同５γ−２８Ｏ７４号・、同５７−２８０７５号、同
５７−４０４Ｈ号各公報、また本出願人による特開昭６
０＝ＬＨ５７５号、同Ｂ１−５３２７１号、同６４−５
２７６［１号公報、特願昭８８３−２７Ｈ１号各明細書
などがある。
降下剤が広く用いられているが糖尿病は単なる糖代謝異
常のみならず種々の合併症を随伴する疾病であるため前
記の薬物のみでは不充分である。この糖尿病合併症治療
を目的とするもの仁たとえば特開昭５７−２８０７３号
、同５γ−２８Ｏ７４号・、同５７−２８０７５号、同
５７−４０４Ｈ号各公報、また本出願人による特開昭６
０＝ＬＨ５７５号、同Ｂ１−５３２７１号、同６４−５
２７６［１号公報、特願昭８８３−２７Ｈ１号各明細書
などがある。
［発明が解決しようとする課題］
合併症としては神経障害、腎臓障害および血管陣官があ
げられ、また網膜症や白肉症のごとき眼疾患も重大な糖
尿病合併症であり高齢者盲目の最大の原因となりでいる
。これらの発症には細小血管症（ミクロアンジオパシー
）が重要であるが、それとともにある種の糖代Ｗ異常が
関係している（グー１エイチ・ガベイ（Ｋ、Ｈ。
げられ、また網膜症や白肉症のごとき眼疾患も重大な糖
尿病合併症であり高齢者盲目の最大の原因となりでいる
。これらの発症には細小血管症（ミクロアンジオパシー
）が重要であるが、それとともにある種の糖代Ｗ異常が
関係している（グー１エイチ・ガベイ（Ｋ、Ｈ。
Ｇａｂｂａｙ） ％アドバンス・イン・メタボリヴク・
ディスオーダーズ（Ａｄｖ、Ｍｅｔａｈ、Ｄｌｓｏｒｄ
、） ｓ ２ ＠（２）、 ４２４ 頁（１９７３）参
照） 、 ツ＊ Ｑ糖ｇ病状［テはソルビトールのごと
きポリオールが異常に餠積され、浸透圧の上昇による水
分貯留をひきおこしａｍ障害の原因となっている。した
がって、ポリオールを合成するアルドース還元酵素を阻
害すれば叙上のごとき疾患の予防や治療が可能である（
アールφジー・ジュジルミツシｘ （Ｒ，Ｇ。
ディスオーダーズ（Ａｄｖ、Ｍｅｔａｈ、Ｄｌｓｏｒｄ
、） ｓ ２ ＠（２）、 ４２４ 頁（１９７３）参
照） 、 ツ＊ Ｑ糖ｇ病状［テはソルビトールのごと
きポリオールが異常に餠積され、浸透圧の上昇による水
分貯留をひきおこしａｍ障害の原因となっている。した
がって、ポリオールを合成するアルドース還元酵素を阻
害すれば叙上のごとき疾患の予防や治療が可能である（
アールφジー・ジュジルミツシｘ （Ｒ，Ｇ。
Ｊｕｄｚｅｍｉｔｓｅｈ）ら、二ニーやイングランドφ
ジャーナル・オブφメディスン（Ｎｅｗ Ｈｎｇ、ｊ、
Ｍｅｄ、） 、３０８巻、１１９〜１２５頁（１９８３
）およびジェー・エイチ・キノシタ（Ｊ、Ｈ，Ｋｉｎｏ
ｓｌｔａ）ら、メタボリズム（Ｍｅｔａｂｏｌｌｓｖ）
、ｕ＠（１）、４Ｂ２ ＝４６９頁（１９７９）参照）
。
ジャーナル・オブφメディスン（Ｎｅｗ Ｈｎｇ、ｊ、
Ｍｅｄ、） 、３０８巻、１１９〜１２５頁（１９８３
）およびジェー・エイチ・キノシタ（Ｊ、Ｈ，Ｋｉｎｏ
ｓｌｔａ）ら、メタボリズム（Ｍｅｔａｂｏｌｌｓｖ）
、ｕ＠（１）、４Ｂ２ ＝４６９頁（１９７９）参照）
。
そこで本発明者らは、かかる実情に鑑み鋭意研究を重ね
た結果、アルドース還元酵素を強力に阻害しかつ毒性も
少ないチアゾリジン−２，４−ジオン誘導体を見出した
。
た結果、アルドース還元酵素を強力に阻害しかつ毒性も
少ないチアゾリジン−２，４−ジオン誘導体を見出した
。
［課題を解決するための手段］
本発明は、一般式（■）：
１
（式中、Ｒ１は炭素数１−８のアルキル基または炭素数
３〜Ｇのシクロアルキル基、Ｒ２は水素原子または炭素
数１−４のアルキル基、Ｒ３は水素原子または炭素数１
〜２のアルギル基、およびｎは０＝３の整数を表わす）
で示されるチアゾリジン−２，４−ジオン誘導体または
その非毒性塩、 一般式（Ｉ）： （式中、Ｒ’は炭素数１〜８のアルキル基または炭素数
３〜６のシクロアルキル基、Ｒ２は水素原子または炭素
数１〜４のアルキル基、Ｒ”は水素原子または炭素数１
〜２のアルキル基、およびｎは０〜３の整数を表わす）
で示される化合物を還元することを特徴とする一般式（
Ｉ）：１ 素原子または炭素数１〜４のアルキル基 Ｒ３は水素原
子または炭素数１〜２のアルキル基、およびｎは０〜３
の整数を表わす）で示されるチアゾリジン−２，４−ジ
オン誘導体またはその非毒性塩の製造法に関する。
３〜Ｇのシクロアルキル基、Ｒ２は水素原子または炭素
数１−４のアルキル基、Ｒ３は水素原子または炭素数１
〜２のアルギル基、およびｎは０＝３の整数を表わす）
で示されるチアゾリジン−２，４−ジオン誘導体または
その非毒性塩、 一般式（Ｉ）： （式中、Ｒ’は炭素数１〜８のアルキル基または炭素数
３〜６のシクロアルキル基、Ｒ２は水素原子または炭素
数１〜４のアルキル基、Ｒ”は水素原子または炭素数１
〜２のアルキル基、およびｎは０〜３の整数を表わす）
で示される化合物を還元することを特徴とする一般式（
Ｉ）：１ 素原子または炭素数１〜４のアルキル基 Ｒ３は水素原
子または炭素数１〜２のアルキル基、およびｎは０〜３
の整数を表わす）で示されるチアゾリジン−２，４−ジ
オン誘導体またはその非毒性塩の製造法に関する。
［実施例］
本発明の一般式（１）で示される化合物は以下のように
して合成することができる。
して合成することができる。
一般式（■）：
１
（式中、Ｒ１は炭素数１〜８のアルキル基または炭素数
３〜６のシクロアルキル基、Ｒ２は水（式中、Ｒ１は炭
素数１〜８のアルキル基または炭素数３〜６のシクロア
ルキル基、Ｒ２は水素原子または炭素数１〜４のアルキ
ル基、Ｒ３は水素原子または炭素数１〜２のアルキル基
、およびｎは０〜３の整数を表わす）で示される化合物
をメタノール、エタノール、プロパツールなどの低級ア
ルコールのごとき極性プロトン溶媒や、Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの極性非プ
ロトン溶媒に溶解し、−２０〜３０℃、好ましくは一１
Ｏ〜ｌＯ℃で１〜２０倍当量、好ましくは１〜ｌＯ倍当
量の水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナト
リウム、水素化リチウムアルミニウムのごとき金属性還
元剤を加え、さらに０．５〜５時間、好ましくは０．５
〜２時間、−２０〜３０℃、好ましくは一１０〜ｌＯ℃
で撹拌したのち、塩酸水溶液に加えエーテル、酢酸エチ
ルなどの溶媒で抽出し、溶媒を留去後残渣をエタノール
、メタノール、ジクロロメタン、ジクロロエタン、酢酸
エチル、エタノール−水、メタノール−水、ジクロロメ
タン−シクロヘキサン、ジクロロエタン−シクロヘキサ
ン混合液などの極性、非極性溶媒あるいはそれらの混合
溶媒から再結晶して一般式（１）の化合物をうる。
３〜６のシクロアルキル基、Ｒ２は水（式中、Ｒ１は炭
素数１〜８のアルキル基または炭素数３〜６のシクロア
ルキル基、Ｒ２は水素原子または炭素数１〜４のアルキ
ル基、Ｒ３は水素原子または炭素数１〜２のアルキル基
、およびｎは０〜３の整数を表わす）で示される化合物
をメタノール、エタノール、プロパツールなどの低級ア
ルコールのごとき極性プロトン溶媒や、Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの極性非プ
ロトン溶媒に溶解し、−２０〜３０℃、好ましくは一１
Ｏ〜ｌＯ℃で１〜２０倍当量、好ましくは１〜ｌＯ倍当
量の水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナト
リウム、水素化リチウムアルミニウムのごとき金属性還
元剤を加え、さらに０．５〜５時間、好ましくは０．５
〜２時間、−２０〜３０℃、好ましくは一１０〜ｌＯ℃
で撹拌したのち、塩酸水溶液に加えエーテル、酢酸エチ
ルなどの溶媒で抽出し、溶媒を留去後残渣をエタノール
、メタノール、ジクロロメタン、ジクロロエタン、酢酸
エチル、エタノール−水、メタノール−水、ジクロロメ
タン−シクロヘキサン、ジクロロエタン−シクロヘキサ
ン混合液などの極性、非極性溶媒あるいはそれらの混合
溶媒から再結晶して一般式（１）の化合物をうる。
または一般式（１）の化合物をメタノール、エタノール
、無水酢酸、酢酸などの極性溶媒あるいはそれらの混合
溶媒に溶解し一般式（１）の化合物の量に対し好ましく
は１〜１０重量％のパラジウム−炭素を加え２０〜１０
０℃、好ましくは２５〜７０℃で０．５〜ｌＯ時間、常
圧〜１５０気圧で水素ガスを作用させてえられた反応物
からパラジウム炭素を除き、溶媒を留去してえられた粗
製品をエタノール、メタノール、ジクロロメタン、ジク
ロロエタン、酢酸エチル、エタノール−水、メタノール
−水、ジクロロメタン−シクロヘキサン、ジクロロエタ
ン−シクロヘキサン混合液などの極性、非極性溶媒ある
いはそれらの混合溶媒から再結晶して一般式（１）の化
合物をうる。
、無水酢酸、酢酸などの極性溶媒あるいはそれらの混合
溶媒に溶解し一般式（１）の化合物の量に対し好ましく
は１〜１０重量％のパラジウム−炭素を加え２０〜１０
０℃、好ましくは２５〜７０℃で０．５〜ｌＯ時間、常
圧〜１５０気圧で水素ガスを作用させてえられた反応物
からパラジウム炭素を除き、溶媒を留去してえられた粗
製品をエタノール、メタノール、ジクロロメタン、ジク
ロロエタン、酢酸エチル、エタノール−水、メタノール
−水、ジクロロメタン−シクロヘキサン、ジクロロエタ
ン−シクロヘキサン混合液などの極性、非極性溶媒ある
いはそれらの混合溶媒から再結晶して一般式（１）の化
合物をうる。
本発明に用いる一般式（１）で示される化合物は、以下
のようにして合成することができる。
のようにして合成することができる。
一般式０１゜
［以下余白］
（式中、Ｒ’は炭素数１〜８のアルキル基または炭素数
３〜６のシクロアルキル基、輩２は水素原子または炭素
数１〜４のアルキル基、Ｒ３は水素原子または炭素数１
〜２のアルキル基、およびｎはθ〜３の整数を表わす）
で示される化合物をベンゼン、トルエン、四塩化炭素、
クロロホルム、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下、
ＤＭＦという）、ジオキサン、ジオキサン−水混合液な
どの極性、非極性溶媒あるいはそれらの混合溶媒に溶解
し、−２０〜８０℃、好ましくは一１ｏ−３０℃で１〜
５倍モル量、好ましくは３〜５倍モル量のＮ−ブロモコ
ハク酸イミドを０．５〜５時間の間に数回、好ましくは
２〜５回にわけて加え、さらに０．５〜５時間、−２０
〜Ｂｏ℃、好ましくは一１Ｏ〜３０℃で撹拌したのち、
氷水中に加えエーテル、酢酸エチルなどの溶媒で抽出し
、溶媒を溜去後残渣をエタノール、メタノール、ジクロ
ロメタン、ジクロロエタン、酢酸エチル、エタノール−
水、メタノール−水、ジクロロメタン−シクロヘキサン
、ジクロロエタン−シクロヘキサン混合液などの極性、
非極性溶媒あるいはそれらの混合溶媒から再結晶して一
般式（１）で示される化合物かえられる。
３〜６のシクロアルキル基、輩２は水素原子または炭素
数１〜４のアルキル基、Ｒ３は水素原子または炭素数１
〜２のアルキル基、およびｎはθ〜３の整数を表わす）
で示される化合物をベンゼン、トルエン、四塩化炭素、
クロロホルム、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下、
ＤＭＦという）、ジオキサン、ジオキサン−水混合液な
どの極性、非極性溶媒あるいはそれらの混合溶媒に溶解
し、−２０〜８０℃、好ましくは一１ｏ−３０℃で１〜
５倍モル量、好ましくは３〜５倍モル量のＮ−ブロモコ
ハク酸イミドを０．５〜５時間の間に数回、好ましくは
２〜５回にわけて加え、さらに０．５〜５時間、−２０
〜Ｂｏ℃、好ましくは一１Ｏ〜３０℃で撹拌したのち、
氷水中に加えエーテル、酢酸エチルなどの溶媒で抽出し
、溶媒を溜去後残渣をエタノール、メタノール、ジクロ
ロメタン、ジクロロエタン、酢酸エチル、エタノール−
水、メタノール−水、ジクロロメタン−シクロヘキサン
、ジクロロエタン−シクロヘキサン混合液などの極性、
非極性溶媒あるいはそれらの混合溶媒から再結晶して一
般式（１）で示される化合物かえられる。
さらに−軟式（１）で示される化合物は以下のようにし
ても合成することができる。
ても合成することができる。
−軟式（財）；
Ｉ
（式中、Ｒ’は炭ｊｌｌａｌ〜８のアルキル基または炭
素数３〜Ｇのシクロアルキル基、Ｒ”は水素原子また。
素数３〜Ｇのシクロアルキル基、Ｒ”は水素原子また。
は炭素数１〜４のアルキル基ｓ Ｒ３は水素原子また
は炭素数１〜２のアルキル基、Ｒ４は炭素数１〜２のア
ルキル基、およびｎは０〜３の整数を表わす）で示され
る化合物をエタノール、メタノール、テトラヒドロフラ
ン、水などの極性溶媒あるいはこれらの混合溶媒に溶解
し、等モル−５倍モル量、好ましくは等モル量の水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウムなどの無
機塩基あるいはその水溶液を加え０．５〜２４時間、−
２０〜６０℃、好ましくは−ｌＯ〜１０℃で撹拌したの
ち、冷却しながら塩酸水溶液に加えエーテル、酢酸エチ
ルなどの不活性有機溶媒で抽出し、溶媒を溜去後残渣を
エタノチル、メタノール、ジクロロメタン、ジクロロエ
タン、酢酸エチル、エタノール−水、メタノール−水、
ジクロロメタン−シクロヘキサン、ジクロロエタン−シ
クロヘキサン混合液などの極性、非極性溶媒あるいはそ
れらの混合溶媒から再結晶して一般式（１）で示される
化合物かえられる。
は炭素数１〜２のアルキル基、Ｒ４は炭素数１〜２のア
ルキル基、およびｎは０〜３の整数を表わす）で示され
る化合物をエタノール、メタノール、テトラヒドロフラ
ン、水などの極性溶媒あるいはこれらの混合溶媒に溶解
し、等モル−５倍モル量、好ましくは等モル量の水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウムなどの無
機塩基あるいはその水溶液を加え０．５〜２４時間、−
２０〜６０℃、好ましくは−ｌＯ〜１０℃で撹拌したの
ち、冷却しながら塩酸水溶液に加えエーテル、酢酸エチ
ルなどの不活性有機溶媒で抽出し、溶媒を溜去後残渣を
エタノチル、メタノール、ジクロロメタン、ジクロロエ
タン、酢酸エチル、エタノール−水、メタノール−水、
ジクロロメタン−シクロヘキサン、ジクロロエタン−シ
クロヘキサン混合液などの極性、非極性溶媒あるいはそ
れらの混合溶媒から再結晶して一般式（１）で示される
化合物かえられる。
また、−軟式（財）で示される化合物をエタノール、メ
タノール、酢酸などの極性プロトン溶媒に溶解し塩酸を
加え０．５〜２４時間、５Ｏ−１５０℃、好ましくはｇ
Ｏ＝ １００℃で加熱したのち、溶媒を溜去後、残渣を
エーテル、酢酸エチルなどの溶媒で抽出し、溶媒を溜去
後残渣をエタノール、メタノール、ジクロロメタン、ジ
クロロエタン、酢酸エチル、エタノール−水、メタノー
ル−水、ジクロロメタンーシクロヘキザン、ジクロロエ
タンーシクロヘキザン混合液などの極性、非極性溶媒あ
るいはそれらの混合溶媒から再結晶して一般式（１）で
示される化合物かえられる。
タノール、酢酸などの極性プロトン溶媒に溶解し塩酸を
加え０．５〜２４時間、５Ｏ−１５０℃、好ましくはｇ
Ｏ＝ １００℃で加熱したのち、溶媒を溜去後、残渣を
エーテル、酢酸エチルなどの溶媒で抽出し、溶媒を溜去
後残渣をエタノール、メタノール、ジクロロメタン、ジ
クロロエタン、酢酸エチル、エタノール−水、メタノー
ル−水、ジクロロメタンーシクロヘキザン、ジクロロエ
タンーシクロヘキザン混合液などの極性、非極性溶媒あ
るいはそれらの混合溶媒から再結晶して一般式（１）で
示される化合物かえられる。
本発明に用いる一軟式動で示される化合物はたとえば以
下のようにして合成することができる。
下のようにして合成することができる。
−綾式Ｍ：
（式中、Ｒ３は水素原子または炭素数１〜２のアルキル
基、Ｒ４は炭素数１〜２のアルキル基、およびｎは０〜
３の整数を表わす）で示される化合物と一般式（資）： （式中、Ｒ’は炭素数１〜８のアルキル基または炭素数
３〜６のシクロアルキル基、およびＲ２は水素原子また
は炭素数１〜４のアルキル基を表わす）で示されるカル
ボニル化合物を塩基性触媒の存在下、溶媒中で反応させ
ることによりえられる。
基、Ｒ４は炭素数１〜２のアルキル基、およびｎは０〜
３の整数を表わす）で示される化合物と一般式（資）： （式中、Ｒ’は炭素数１〜８のアルキル基または炭素数
３〜６のシクロアルキル基、およびＲ２は水素原子また
は炭素数１〜４のアルキル基を表わす）で示されるカル
ボニル化合物を塩基性触媒の存在下、溶媒中で反応させ
ることによりえられる。
一般式Ｍの化合物は特公昭４７−４４６２１号公報に記
載されている方法でえた。
載されている方法でえた。
さらに詳しく説明すれば、−軟式動で示される化合物は
、一般弐Ｍで示される化合物またはその塩をＤＲＩＰ
、酢酸、エタノール、ジメチルスルホキシド、酢酸エチ
ルなどの極性溶媒またはそれらの混合溶媒に溶解し、酢
酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの塩基性触媒を一般式
Ｍで示される化合物またはその塩に対して０．５〜８倍
モル量、好ましくは１〜４倍モル量を加え、２０〜１０
０℃、好ましくは２０〜７０℃において一般式（資）で
示される等モル−１０倍モル量、好ましくは等モル−６
倍モル量のアルデヒドまたはケトンなどのカルボニル化
合物を滴下し２０−１５０℃、好ましくは８０〜１１０
℃で０．５〜２０時間反応させ、えられた反応物から触
媒と溶媒を除去したのち再結晶などの方法によりえられ
る。
、一般弐Ｍで示される化合物またはその塩をＤＲＩＰ
、酢酸、エタノール、ジメチルスルホキシド、酢酸エチ
ルなどの極性溶媒またはそれらの混合溶媒に溶解し、酢
酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの塩基性触媒を一般式
Ｍで示される化合物またはその塩に対して０．５〜８倍
モル量、好ましくは１〜４倍モル量を加え、２０〜１０
０℃、好ましくは２０〜７０℃において一般式（資）で
示される等モル−１０倍モル量、好ましくは等モル−６
倍モル量のアルデヒドまたはケトンなどのカルボニル化
合物を滴下し２０−１５０℃、好ましくは８０〜１１０
℃で０．５〜２０時間反応させ、えられた反応物から触
媒と溶媒を除去したのち再結晶などの方法によりえられ
る。
本発明に用いる一般式（２）で示される化合物はたとえ
ば以下のようにして合成することができる。
ば以下のようにして合成することができる。
一軟式＠：
（式中、Ｒ３は水素原子または炭素数１〜２のアルキル
基、およびｎは０〜３の整数を表わす）で示されるロー
ダニン誘導体またはその塩と一般式（Ｉ）： １ （式中、Ｒ’は炭素数１〜８のアルキル基または炭素数
３〜６のシクロアルキル基、およびＲ２は水素原子また
は炭素数１〜４のアルキル基を表わす）で示されるカル
ボニル化合物を塩基性触媒の存在下、溶媒中で反応させ
ることによりえられる。
基、およびｎは０〜３の整数を表わす）で示されるロー
ダニン誘導体またはその塩と一般式（Ｉ）： １ （式中、Ｒ’は炭素数１〜８のアルキル基または炭素数
３〜６のシクロアルキル基、およびＲ２は水素原子また
は炭素数１〜４のアルキル基を表わす）で示されるカル
ボニル化合物を塩基性触媒の存在下、溶媒中で反応させ
ることによりえられる。
さらに詳しく説明すれば、−軟式圓で示される化合物は
、−軟式一で示されるローダニン誘導体またはその塩を
Ｄ）４Ｆ 、酢酸、エタノール、ジメチルスルホキシド
、酢酸エチルなどの極性溶媒またはそれらの混合溶媒に
溶解し、酢酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの塩基性触
媒を一軟式■で示されるローダニン誘導体またはその塩
に対して０．５〜８倍モル量、好ましくは１〜４倍モル
量を加え、ついで２０〜１００℃、好ましくは２５〜７
０℃において一般式面で示されるアルデヒドまたはケト
ンなどのカルボニル化合物を一軟式働で示されるロ−ダ
ニン誘導体またはその塩に対して等モル−１０倍モル量
、好ましくは等モル−６倍モル量を滴下し２０〜１５０
℃、好マしくは４０〜１００℃で０．５〜ｌＯ時間反応
させ、反応終了後えられた反応生成物から触媒と溶媒を
除去したのち再結晶、カラムクロマトグラフィーなどの
方法によりえられる。
、−軟式一で示されるローダニン誘導体またはその塩を
Ｄ）４Ｆ 、酢酸、エタノール、ジメチルスルホキシド
、酢酸エチルなどの極性溶媒またはそれらの混合溶媒に
溶解し、酢酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの塩基性触
媒を一軟式■で示されるローダニン誘導体またはその塩
に対して０．５〜８倍モル量、好ましくは１〜４倍モル
量を加え、ついで２０〜１００℃、好ましくは２５〜７
０℃において一般式面で示されるアルデヒドまたはケト
ンなどのカルボニル化合物を一軟式働で示されるロ−ダ
ニン誘導体またはその塩に対して等モル−１０倍モル量
、好ましくは等モル−６倍モル量を滴下し２０〜１５０
℃、好マしくは４０〜１００℃で０．５〜ｌＯ時間反応
させ、反応終了後えられた反応生成物から触媒と溶媒を
除去したのち再結晶、カラムクロマトグラフィーなどの
方法によりえられる。
本発明においてこのようにしてえられた一般式（１）の
化合物とは下記の一般式（Ｉ）：１ （式中、Ｒ１は炭素数１〜８のアルキル基または炭素数
３〜６のシクロアルキル基、Ｒ”は水素原子または炭素
数１〜４のアルキル基ｓ Ｒ３は水素原子または炭素
数１〜２のアルキル基、およびｎは０〜３の整数を表わ
す）で示されるチアゾリジン−２，４−ジオン誘導体ま
たはその非毒性塩である。本発明のチアゾリジン−２，
４−ジオン誘導体の非毒性塩としては、ナトリウム塩、
カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などの塩、
およびメチルアミン、モルホリンなどの塩であり、これ
らは医薬として許容できる。
化合物とは下記の一般式（Ｉ）：１ （式中、Ｒ１は炭素数１〜８のアルキル基または炭素数
３〜６のシクロアルキル基、Ｒ”は水素原子または炭素
数１〜４のアルキル基ｓ Ｒ３は水素原子または炭素
数１〜２のアルキル基、およびｎは０〜３の整数を表わ
す）で示されるチアゾリジン−２，４−ジオン誘導体ま
たはその非毒性塩である。本発明のチアゾリジン−２，
４−ジオン誘導体の非毒性塩としては、ナトリウム塩、
カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などの塩、
およびメチルアミン、モルホリンなどの塩であり、これ
らは医薬として許容できる。
なお、本発明のチアゾリジン−２，４−ジオン誘導体は
光学異性体またはそれらの混合物を包含するものである
。
光学異性体またはそれらの混合物を包含するものである
。
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は強力なアルド
ース還元酵素阻害活性を存し、毒性もきわめて低いすぐ
れた糖尿病合併症治療薬である。
ース還元酵素阻害活性を存し、毒性もきわめて低いすぐ
れた糖尿病合併症治療薬である。
本発明の一般式（１）で示される化合物の具体例をその
構造とともに第１表に示す。
構造とともに第１表に示す。
なお、以下の説明において第１表の化合物を表示するば
あいには化合物番号で記載する。つぎにさらに詳しく説
明するが本発明はかかる実施例のみに限定されるもので
はない。
あいには化合物番号で記載する。つぎにさらに詳しく説
明するが本発明はかかる実施例のみに限定されるもので
はない。
製造例１
３−カルボキシメチル−５−（２，２−ジメチルプロピ
リデン）チアゾリジン−２，４−ジオンの製造ローダニ
ン−３−酢酸１０ｇ（０，０５２４モル）をＤＭＦｌｏ
ｏｍｌに溶解し酢酸８６５ｍ１および酢酸ナトリウム（
以下、ＡｃＯＮｍという） １１．６ｇ（０，０５２４
Ｘ ２．７モル）を加え、さらに２５℃でビバルアルデ
ヒド６．８ｇ（０，０５２４Ｘ Ｌ、Ｓモル）を加え
た。この混合物を８０〜１１５℃で５時間撹拌し、濾過
したのち、濾液から溶媒を溜去した残渣に希塩酸を加え
沈殿をえた。これをエタノール−水混合液またはジクロ
ロエタンから再結晶して３−カルボキシメチル−５−（
２，２−ジメチルプロピリデン）ローダニン１１．３ｇ
（収率Ｂ３％）をえた。えられた３−カルボキシメチル
−５−（２，２−ジメチルプロピリデン）ローダニン３
ｇ（０，０１１（１モル）をジオキサン２１ｍ１、水
９ｍｌの混合溶媒に溶解し、水冷下Ｎ−ブロモコハク酸
イミドｓ、２７ｇ（０，０５２１モル）を３０分おきに
３回にわけて加え、室温で３０分間撹拌したのち、氷水
中に加え酢酸エチル抽出し、酢酸エチル層よりえられた
粗製品をジクロロエタン−シクロヘキサン（１：３（容
量比、以下同様））混合溶媒から再結晶して２．０５ｇ
（収率７２．７％）の３−カルボキシメチル−５−（
２，２−ジメチルプロピリデン）チアゾリジン−２，４
−ジオンをえた。
リデン）チアゾリジン−２，４−ジオンの製造ローダニ
ン−３−酢酸１０ｇ（０，０５２４モル）をＤＭＦｌｏ
ｏｍｌに溶解し酢酸８６５ｍ１および酢酸ナトリウム（
以下、ＡｃＯＮｍという） １１．６ｇ（０，０５２４
Ｘ ２．７モル）を加え、さらに２５℃でビバルアルデ
ヒド６．８ｇ（０，０５２４Ｘ Ｌ、Ｓモル）を加え
た。この混合物を８０〜１１５℃で５時間撹拌し、濾過
したのち、濾液から溶媒を溜去した残渣に希塩酸を加え
沈殿をえた。これをエタノール−水混合液またはジクロ
ロエタンから再結晶して３−カルボキシメチル−５−（
２，２−ジメチルプロピリデン）ローダニン１１．３ｇ
（収率Ｂ３％）をえた。えられた３−カルボキシメチル
−５−（２，２−ジメチルプロピリデン）ローダニン３
ｇ（０，０１１（１モル）をジオキサン２１ｍ１、水
９ｍｌの混合溶媒に溶解し、水冷下Ｎ−ブロモコハク酸
イミドｓ、２７ｇ（０，０５２１モル）を３０分おきに
３回にわけて加え、室温で３０分間撹拌したのち、氷水
中に加え酢酸エチル抽出し、酢酸エチル層よりえられた
粗製品をジクロロエタン−シクロヘキサン（１：３（容
量比、以下同様））混合溶媒から再結晶して２．０５ｇ
（収率７２．７％）の３−カルボキシメチル−５−（
２，２−ジメチルプロピリデン）チアゾリジン−２，４
−ジオンをえた。
実施例１
３−カルボキシメチル−５−（２，２−ジメチルプロピ
ル）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物番号１）の
製造 製造例１でえられた３−カルボキシメチル−５−（２，
２−ジメチルプロピリデン）チアゾリジン−２，４−ジ
オンｌｏｇ（０，０４１１モル）をＮ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド５０ｍ１に溶解し、水冷下水素化ホウ素ナト
リウム １．２ｇ （０，０３２９モル）のＮ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（５０ｍ１ ）溶液を加え、水冷下
で１時間撹拌したのち、塩酸水溶液に加え二一チル抽出
して、エーテル層よりえられた粗製品をジクロロエタン
ーシクロヘキザン（ｉ：３ （容量比））混合溶媒から
再結晶して７．２７ｇ （収率７１．８％）の３−カル
ボキシメチル−５−（２，２−ジメチルプロピル）チア
ゾリジン−２＃４−ジオンをえた。
ル）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物番号１）の
製造 製造例１でえられた３−カルボキシメチル−５−（２，
２−ジメチルプロピリデン）チアゾリジン−２，４−ジ
オンｌｏｇ（０，０４１１モル）をＮ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド５０ｍ１に溶解し、水冷下水素化ホウ素ナト
リウム １．２ｇ （０，０３２９モル）のＮ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（５０ｍ１ ）溶液を加え、水冷下
で１時間撹拌したのち、塩酸水溶液に加え二一チル抽出
して、エーテル層よりえられた粗製品をジクロロエタン
ーシクロヘキザン（ｉ：３ （容量比））混合溶媒から
再結晶して７．２７ｇ （収率７１．８％）の３−カル
ボキシメチル−５−（２，２−ジメチルプロピル）チア
ゾリジン−２＃４−ジオンをえた。
つぎにえられた化合物の特性を示す。
ｓｐ： １１２〜１１５℃
ＩＨ−ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＣＤＣ＃ ３）δ： ０
．９Ｂ（９Ｈ，ｓ、−ＯＨ５）、１．７４（ＩＨ，ｄｄ
、−Ｃ１ｉ２Ｃ（ＣＨ３） ３）、２．４３（ＩＨ。
．９Ｂ（９Ｈ，ｓ、−ＯＨ５）、１．７４（ＩＨ，ｄｄ
、−Ｃ１ｉ２Ｃ（ＣＨ３） ３）、２．４３（ＩＨ。
ｄｄ 、−Ｃ出Ｃ（ＣＨｓ） ３）、４．１９（ＩＨ，
ｄｄ。
ｄｄ。
工ＩＣ）ｂ Ｃ（ＣＨｊ） ｓ＞、４．３７（２Ｈ，ｓ
、ンＮＣ１２−）、９．７８（ＬＨ，ｓ、−０Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ） ν（ａｓ−” ） ： ２７７Ｇ（
ＯＲ）、１７５７ａＸ （Ｃ−０） 、１７２４（Ｃ−０） 、１６９７（Ｃ−
０）ＭＳ ｖｔｈｌｚ： ２４５（Ｍ ） 、１８
９（基準）実施例２ ３−カルボキシメチル−５−（２−メチルプロピル）チ
アゾリジン−２，４−ジオン（化合物番号２）の製造 実施例１で用いた３−カルボキシメチル−５−（２゜２
−ジメチルプロピリデン）チアゾリジン−２，４−ジオ
ンを製造例１と同様にしてえられた３−カルボキシメチ
ル−５−（２−メチルプロピリデン）チアゾリジン−２
，４−ジオンにかえたほかは実施例１と同様にして３−
カルボキシメチル−５−（２−メチルプロピル）チアゾ
リジン−２，４−ジオンをえた（収率３５．１％）。
、ンＮＣ１２−）、９．７８（ＬＨ，ｓ、−０Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ） ν（ａｓ−” ） ： ２７７Ｇ（
ＯＲ）、１７５７ａＸ （Ｃ−０） 、１７２４（Ｃ−０） 、１６９７（Ｃ−
０）ＭＳ ｖｔｈｌｚ： ２４５（Ｍ ） 、１８
９（基準）実施例２ ３−カルボキシメチル−５−（２−メチルプロピル）チ
アゾリジン−２，４−ジオン（化合物番号２）の製造 実施例１で用いた３−カルボキシメチル−５−（２゜２
−ジメチルプロピリデン）チアゾリジン−２，４−ジオ
ンを製造例１と同様にしてえられた３−カルボキシメチ
ル−５−（２−メチルプロピリデン）チアゾリジン−２
，４−ジオンにかえたほかは実施例１と同様にして３−
カルボキシメチル−５−（２−メチルプロピル）チアゾ
リジン−２，４−ジオンをえた（収率３５．１％）。
つぎにえられた化合物の特性を示す。
ａｐ：９２〜９４℃
”Ｈ−ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＣＤＣ＃ ３）δ： ０
．９５（，３Ｈ，ｄ、−ＣＰＩｓ＞、１．０３（（１１
，ｄ、−ＯＨ５）、１．５０〜２．４２（３Ｈ。
．９５（，３Ｈ，ｄ、−ＣＰＩｓ＞、１．０３（（１１
，ｄ、−ＯＨ５）、１．５０〜２．４２（３Ｈ。
トンＣＨＣＴｏＣＨ（Ｃｈ） ２）、４．４２（ｌＨ，
ｄｄ。
ｄｄ。
ンＣ３ｉＣ）ｂ Ｃ１１（ＣＨｓ ）２ ）
、 ４．３９（２１１，Ｓ、 ンＮＣＨ２−）
、９．９８（ｌＨ，ｓ、−０Ｈ） ＩＲ（ＫＢｙ） ν （Ｑｌ−１） ：
２７ア０（ＯＲ）、 １７５０霞ａｘ （Ｃ−０） 、１７１２（Ｃ−０） 、 １６９７（Ｃ
−０）ＭＳ ｍｌｚ： ２３１（Ｍ ）、１７４（
基準）実施例３ ３−カルボキシメチル−５−（３−メチルブチル）チア
ゾリジン−２，４−ジオン（化合物番号３）の製実施例
１で用いた３−カルボキシメチル−５−（２゜２−ジメ
チルプロピリデン）チアゾリジン−２，４−ジオンを製
造例１と同様にしてえられた３−カルボキシメチル−５
−（３−メチルブチリデン）チアゾリジン−２，４−ジ
オンにかえたほかは実施例１と同様にして３−カルボキ
シメチル−５−（３−メチルブチル）チアゾリジン−２
，４−ジオンをえた（収率３７．１％）。
、 ４．３９（２１１，Ｓ、 ンＮＣＨ２−）
、９．９８（ｌＨ，ｓ、−０Ｈ） ＩＲ（ＫＢｙ） ν （Ｑｌ−１） ：
２７ア０（ＯＲ）、 １７５０霞ａｘ （Ｃ−０） 、１７１２（Ｃ−０） 、 １６９７（Ｃ
−０）ＭＳ ｍｌｚ： ２３１（Ｍ ）、１７４（
基準）実施例３ ３−カルボキシメチル−５−（３−メチルブチル）チア
ゾリジン−２，４−ジオン（化合物番号３）の製実施例
１で用いた３−カルボキシメチル−５−（２゜２−ジメ
チルプロピリデン）チアゾリジン−２，４−ジオンを製
造例１と同様にしてえられた３−カルボキシメチル−５
−（３−メチルブチリデン）チアゾリジン−２，４−ジ
オンにかえたほかは実施例１と同様にして３−カルボキ
シメチル−５−（３−メチルブチル）チアゾリジン−２
，４−ジオンをえた（収率３７．１％）。
つぎにえられた化合物の特性を示す。
ｍｐ：８２〜６９℃
”Ｈ−ＮＮＲ（８０ＭＨｚ、ＣＤＣ＃ ｓ）δ： ０
．９２（６Ｈ，ｄ。
．９２（６Ｈ，ｄ。
−ＯＨ５）、１．１１−２．４７（５Ｈ，園。
ンＣＨＣ）ｉｚ Ｃ１ｊｚＣｌｌ（ＣＨ３） ２）、４
．３０（１■、ｄｄ。
．３０（１■、ｄｄ。
ンＣＩＣＨｚ ＣＨ２ＣＨ（Ｃｈ） ２）、４．４１（
２Ｈ，ｓ。
２Ｈ，ｓ。
ンＮＣＨｒ） 、１１．５（ＩＨ，ｓ、−０１１）ＩＲ
（ＫＢｒ） ν（ｃｓ−１） ： ２７６０（ＯＨ）
、１７５３ａｘ （Ｃ−０） 、１７１８（Ｃ−Ｏ） 、１８９Ｂ（Ｃ−
０）ＭＳ ｍｌｚ： ２４５（Ｍ” ） 、
２２７（Ｍ” −１８）、１７５（基準） 実施Ｎ４ ３−カルボキシメチル−５−（１−メチルエチル）チア
ゾリジン−２，４−ジオン（化合物番号４）の製造 実施例１で用いた３−カルボキシメチル−５−（２゜２
−ジメチルプロピリデン）チアゾリジン−２，４−ジオ
ンを製造例１と同様にしてえられた３−カルボキシメチ
ル−５−（ｌ−メチルエチリデン）チアゾリジン−２，
４−ジオンにかえたほかは実施例１と同様にして３−カ
ルボキシメチル−５−（ｌ−メチルエチル）チアゾリジ
ン−２，４−ジオンをえた（収率１３．９％）。
（ＫＢｒ） ν（ｃｓ−１） ： ２７６０（ＯＨ）
、１７５３ａｘ （Ｃ−０） 、１７１８（Ｃ−Ｏ） 、１８９Ｂ（Ｃ−
０）ＭＳ ｍｌｚ： ２４５（Ｍ” ） 、
２２７（Ｍ” −１８）、１７５（基準） 実施Ｎ４ ３−カルボキシメチル−５−（１−メチルエチル）チア
ゾリジン−２，４−ジオン（化合物番号４）の製造 実施例１で用いた３−カルボキシメチル−５−（２゜２
−ジメチルプロピリデン）チアゾリジン−２，４−ジオ
ンを製造例１と同様にしてえられた３−カルボキシメチ
ル−５−（ｌ−メチルエチリデン）チアゾリジン−２，
４−ジオンにかえたほかは実施例１と同様にして３−カ
ルボキシメチル−５−（ｌ−メチルエチル）チアゾリジ
ン−２，４−ジオンをえた（収率１３．９％）。
つぎにえられた化合物の特性を示す。
ｍｐ ： １０５−１１１℃
ｌＨ−ＮＮＲ（８０ＭＨｚ、ＣＤＣ＃ ５）６８ ０．
９９（３Ｈ，ｄ、−ＣＩＬｓ）、１．０８（３ｕ、ｄ、
−ＯＨ５）、２．３０〜２．９４（ＩＨ。
９９（３Ｈ，ｄ、−ＣＩＬｓ）、１．０８（３ｕ、ｄ、
−ＯＨ５）、２．３０〜２．９４（ＩＨ。
ｍ 、 −Ｃｇ （ＣＨＩ ）２ ）、４．３２〜４．
３８（３１１，ｍ。
３８（３１１，ｍ。
；ＮＣ）１２−ａｎｄ＞ＣＩＣＩ（ＣＨｓ）２）、
７．９３（ＬＨ，ｓ。
７．９３（ＬＨ，ｓ。
−ＯＨ）
ＩＲ（ＫＢｒ） ｐ （ｃｘ−１） ： ２７８０
（ＯＨ）、１７５５１ａ！ （Ｃ−０） 、１７４０（Ｃ−０） 、１６７Ｇ（
Ｃ−０）ＭＳｍＨｚ： ２１７（Ｍ” ）、１２Ｂ
（基準）実施例５ ３−カルボキシメチル−５−（１−メチルプロピル）チ
アゾリジン−２，トジオン（化合物番号５）の製造 実施例１で用いた３−カルボキシメチル−５−（２゜２
−ジメチルプロピリデン）チアゾリジン−２，トジオン
を製造例１と同様にしてえられた３−カルボキシメチル
−５−（１−メチルプロピリデン）チアゾリジン−２，
トジオンにかえたほかは実施例１と同様にして３−カル
ボキシメチル−５−（１−メチルプロピル）チアゾリジ
ン−２，４−ジオンをえた（収率６３６８％）。
（ＯＨ）、１７５５１ａ！ （Ｃ−０） 、１７４０（Ｃ−０） 、１６７Ｇ（
Ｃ−０）ＭＳｍＨｚ： ２１７（Ｍ” ）、１２Ｂ
（基準）実施例５ ３−カルボキシメチル−５−（１−メチルプロピル）チ
アゾリジン−２，トジオン（化合物番号５）の製造 実施例１で用いた３−カルボキシメチル−５−（２゜２
−ジメチルプロピリデン）チアゾリジン−２，トジオン
を製造例１と同様にしてえられた３−カルボキシメチル
−５−（１−メチルプロピリデン）チアゾリジン−２，
トジオンにかえたほかは実施例１と同様にして３−カル
ボキシメチル−５−（１−メチルプロピル）チアゾリジ
ン−２，４−ジオンをえた（収率６３６８％）。
つぎにえられた化合物の特性を示す。
ｓｐ：Ｈ〜８３．５℃
’Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＩＩｚ、ＣＤＣＪ ｓ）δ：
１．０１（３Ｈ，ｔ。
１．０１（３Ｈ，ｔ。
−ＣＩＩ２ＣＩｓ ） 、 １．２５ 〜１．６７
（２１１，ｍ。
（２１１，ｍ。
−ＣＩｉ２ＣＨｓ） 、 １．０２（３Ｈ，ｄ、ンＣ
ＨＣＩｌ１ｇ） 、２．０２〜２．５５ （ＩＨ，ｍ
、；ＣＩＩＣ）ｂ）、４．２９〜４．４５（８Ｈ，ｍ。
ＨＣＩｌ１ｇ） 、２．０２〜２．５５ （ＩＨ，ｍ
、；ＣＩＩＣ）ｂ）、４．２９〜４．４５（８Ｈ，ｍ。
ｓ 、 −０Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ） ν （ｅｌｌ−’ ） ：
２８７Ｇ（０１１）、１７４２Ｗ＋ａＸ （Ｃ−０） 、 １８７ｇ（Ｃ−０）ＭＳ ｌ／Ｚ：
２３１（Ｍ ）、１２８（基準）実施例δ ３−カルボキシメチル−５−（１−エチルブチル）チア
ゾリジン−２８４−ジオン（化合物番号δ）の製造 実施例１で用いた３−カルボキシメチル−５−（２゜２
−ジメチルプロピリデン）チアゾリジン−２，４−ジオ
ンを製造例１と同様にしてえられた３−カルボキシメチ
ル−５−（ｌ−エチルブチリデン）チアゾリジン−２，
４−ジオンにかえたほかは実施例１と同様にして３−カ
ルボキシメチル−５−（１−エチルブチル）チアゾリジ
ン−２，４−ジオンをえた（収率５１．５％）。
２８７Ｇ（０１１）、１７４２Ｗ＋ａＸ （Ｃ−０） 、 １８７ｇ（Ｃ−０）ＭＳ ｌ／Ｚ：
２３１（Ｍ ）、１２８（基準）実施例δ ３−カルボキシメチル−５−（１−エチルブチル）チア
ゾリジン−２８４−ジオン（化合物番号δ）の製造 実施例１で用いた３−カルボキシメチル−５−（２゜２
−ジメチルプロピリデン）チアゾリジン−２，４−ジオ
ンを製造例１と同様にしてえられた３−カルボキシメチ
ル−５−（ｌ−エチルブチリデン）チアゾリジン−２，
４−ジオンにかえたほかは実施例１と同様にして３−カ
ルボキシメチル−５−（１−エチルブチル）チアゾリジ
ン−２，４−ジオンをえた（収率５１．５％）。
つぎにえられた化合物の特性を示す。
■ｐ：６８〜７２℃
”Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ、ＣＤＣｊ ｓ）δ ：
０．９７（８Ｈ，ｍ、−ＯＨ５）、４．２８（２Ｈ，ｓ
、′／ＮＣＨｚ −）、 ４．４２（ｌ１１．ｍ。
０．９７（８Ｈ，ｍ、−ＯＨ５）、４．２８（２Ｈ，ｓ
、′／ＮＣＨｚ −）、 ４．４２（ｌ１１．ｍ。
ＩＲ（ＫＢｒ） ｖ （ｃｍ−’） ： ２
７７Ｇ（ＯＨ）、１１４５■ａｘ （Ｃ−０） 、 １６８０（Ｃ−０）ＭＳ ｍｌｚ
： ２５９（Ｍ ）、１７５（基準）製造例２ ３−（ｌ−カルボキシエチル）−５−（ヘブチリデン）
チアゾリジン−２，４−ジオンの製造 ３−（１−エトキシカルボニルエチル）チアゾリジン−
２，４−ジオン５ ｇ（０，０２３モル）をＤＩＰ ５
０ｍ１に溶解し酢酸４．１４ｇ、 Ａｃ０Ｎａ ５．６
７ｇおよびｎ−ヘプチルアルデヒド１３．１ｇ（０，１
１５モル）を加え、この混合物を９０℃で３時間撹拌し
た。反応液を氷水に加えたのちエーテルで抽出し、エー
テル層からえられた粗製品をシリカゲルカラム（キエセ
ルゲル（Ｋｌｅｓｅｌｇｅｌ）６０７７３４：商品名、
メルク社製、３．５（内径）Ｘ１９ｃｓｔ、溶媒：ヘキ
サン）に加え、ヘキサン、ヘキサン：トルエン（３：１
）混合溶媒、ヘキサン：トルエン（１： １）混合溶媒
の順で溶出し、ヘキサン：トルエン（１：１）溶出画分
を減圧化で濃縮し油状物として３−（ｌ−エトキシカル
ボニルエチル）−５−（ヘブチリデン）チアゾリジン−
２，４−ジオン５．１８ｇ （収率７１．７％）をえた
。えられた３−（ｌ−エトキシカルボニルエチル）−５
−（ヘプチリデン）チアゾリジン−２，４−シオン４．
１ｇ（０，０１３１モル）を酢酸４０ｍ１に溶解し、濃
塩酸２０ｍ１を加え９０〜１００℃で３時間撹拌した。
７７Ｇ（ＯＨ）、１１４５■ａｘ （Ｃ−０） 、 １６８０（Ｃ−０）ＭＳ ｍｌｚ
： ２５９（Ｍ ）、１７５（基準）製造例２ ３−（ｌ−カルボキシエチル）−５−（ヘブチリデン）
チアゾリジン−２，４−ジオンの製造 ３−（１−エトキシカルボニルエチル）チアゾリジン−
２，４−ジオン５ ｇ（０，０２３モル）をＤＩＰ ５
０ｍ１に溶解し酢酸４．１４ｇ、 Ａｃ０Ｎａ ５．６
７ｇおよびｎ−ヘプチルアルデヒド１３．１ｇ（０，１
１５モル）を加え、この混合物を９０℃で３時間撹拌し
た。反応液を氷水に加えたのちエーテルで抽出し、エー
テル層からえられた粗製品をシリカゲルカラム（キエセ
ルゲル（Ｋｌｅｓｅｌｇｅｌ）６０７７３４：商品名、
メルク社製、３．５（内径）Ｘ１９ｃｓｔ、溶媒：ヘキ
サン）に加え、ヘキサン、ヘキサン：トルエン（３：１
）混合溶媒、ヘキサン：トルエン（１： １）混合溶媒
の順で溶出し、ヘキサン：トルエン（１：１）溶出画分
を減圧化で濃縮し油状物として３−（ｌ−エトキシカル
ボニルエチル）−５−（ヘブチリデン）チアゾリジン−
２，４−ジオン５．１８ｇ （収率７１．７％）をえた
。えられた３−（ｌ−エトキシカルボニルエチル）−５
−（ヘプチリデン）チアゾリジン−２，４−シオン４．
１ｇ（０，０１３１モル）を酢酸４０ｍ１に溶解し、濃
塩酸２０ｍ１を加え９０〜１００℃で３時間撹拌した。
反応溶液を減圧下、濃縮したのちエーテルで抽出し、エ
ーテル層からえた粗製品をジクロロエタン−シクロヘキ
サン（１：５）混合溶媒から再結晶して２．６９ｇ （
収率７２．０％）の３−（１−カルボキシエチル）−５
−（ヘプチリデン）チアゾリジン２．４−ジオンジオン
をえた。
ーテル層からえた粗製品をジクロロエタン−シクロヘキ
サン（１：５）混合溶媒から再結晶して２．６９ｇ （
収率７２．０％）の３−（１−カルボキシエチル）−５
−（ヘプチリデン）チアゾリジン２．４−ジオンジオン
をえた。
実施例７
３−（１−カルボキシエチル）−＝５−（ヘプチル）チ
アゾリジン−２，４−ジオン（化合物番号７）の製造 実施例１で用いた３−カルボキシメチル−５−（２゜２
−ジメチルプロピリデン）チアゾリジン−２，４−ジオ
ンを製造例２でえた３−（１−カルボキシエチル）−５
−（ヘブチリデン）チアゾリジン−２，４−ジオンにか
えたほかは実施例１と同様にして３−（１−カルボキシ
エチル）−５−（ヘプチル）チアゾリジン−２，４−ジ
オンをえた（収率９８．８％）。
アゾリジン−２，４−ジオン（化合物番号７）の製造 実施例１で用いた３−カルボキシメチル−５−（２゜２
−ジメチルプロピリデン）チアゾリジン−２，４−ジオ
ンを製造例２でえた３−（１−カルボキシエチル）−５
−（ヘブチリデン）チアゾリジン−２，４−ジオンにか
えたほかは実施例１と同様にして３−（１−カルボキシ
エチル）−５−（ヘプチル）チアゾリジン−２，４−ジ
オンをえた（収率９８．８％）。
つぎにえられた化合物の特性を示す。
ｍｐ：６１〜６５℃
’Ｈ−ＮＭＲ（ＢＯＭＨｚ、ＣＤＣＪｌ ｓ’）６８
０．８９（３１１，１：。
０．８９（３１１，１：。
−ＣＨ２Ｃル）、１．３２（１０１１，ｂｓ、−ＣＨｒ
）、１．５８（３Ｌｄ、 ′０：ＣＨＣ街）、２゜０
５（２１’、ｍ。
）、１．５８（３Ｌｄ、 ′０：ＣＨＣ街）、２゜０
５（２１’、ｍ。
−ＣＨ２−）、４．２２ （ＩＨ，ｄｄ、：：ＣＨＣＨ
ｒ）、４．９５（ＩＨ，ｑ、ンＣ７（ＣＨｓ）、８．９
４（１１，ｈｓ、−０Ｈ）ＩＲ（ＫＢＦ） ν（ｃｓ−
１） ： ２７８０（Ｏｕ）、１７５０ａＸ （ｅ−ｏ） 、１７１Ｂ（Ｃ−０） 、１６８９（Ｃ＝
０）ＭＳｍｌｚ： ２８７（Ｍ” ）、１１５（基準
）実施例８ ３−（１−カルボキシエチル）−ト（２，２−ジメチル
プロピル）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物番号
８）の製造 実施例１で用いた３−カルボキシメチル−５−（２，２
−ジメチルプロピリデン）チアゾリジン−２，４−ジオ
ンを製造例２と同様にしてえられた：１−（１−カルボ
キシエチル）−５−（２，２−ジメチルプロピリデン）
チアゾリジン−２，４−ジオンにかえたほかは実施例１
と同様にして３−（ｌ−カルボキシエチル）＝５−（２
，２−ジメチルプロピル）チアゾリジン−２，４−ジオ
ンをえた（収率７５．６％）。
ｒ）、４．９５（ＩＨ，ｑ、ンＣ７（ＣＨｓ）、８．９
４（１１，ｈｓ、−０Ｈ）ＩＲ（ＫＢＦ） ν（ｃｓ−
１） ： ２７８０（Ｏｕ）、１７５０ａＸ （ｅ−ｏ） 、１７１Ｂ（Ｃ−０） 、１６８９（Ｃ＝
０）ＭＳｍｌｚ： ２８７（Ｍ” ）、１１５（基準
）実施例８ ３−（１−カルボキシエチル）−ト（２，２−ジメチル
プロピル）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物番号
８）の製造 実施例１で用いた３−カルボキシメチル−５−（２，２
−ジメチルプロピリデン）チアゾリジン−２，４−ジオ
ンを製造例２と同様にしてえられた：１−（１−カルボ
キシエチル）−５−（２，２−ジメチルプロピリデン）
チアゾリジン−２，４−ジオンにかえたほかは実施例１
と同様にして３−（ｌ−カルボキシエチル）＝５−（２
，２−ジメチルプロピル）チアゾリジン−２，４−ジオ
ンをえた（収率７５．６％）。
つぎにえられた化合物の特性を示す。
１９８ １４０〜１４２℃
’Ｈ−ＮＭＩ？ （ＢＯＭＨｚ、ＣＤ（Ｊ ｓ”）δ：
１．０１（９Ｈ，ｓ。
１．０１（９Ｈ，ｓ。
−Ｃ（ＣＨ３） ｓ＞、１．６１（３Ｈ，ｄ、 ’；Ｃ
ＨＣＨ３）、１．７３（１１１，ｄｄ、ンＣＨＣＨｚ
Ｃ（ＣＨｓ） ３）、２．４４（１！（、ｄｄ、 ：；
ＣＩＩＣｊｂ Ｃ（ＣＩＩ３） ３）、４．１５（１１
！、ｄｄ、ンＣ！１ＣＨｚ Ｃ（ＣＨ３） ３）、５．
０１（ＩＨ，ｑ、 ンＣ３ＣＨａ） 、 １０．５２（
ＩＨ，ａ、−０１１）ＩＲ（ＭＢｒ） ｐ （
ｃｓ−’ ） ： ２７２０（ＯＨ）、１７６０ａｘ （Ｃ−０） 、１７’１７（Ｃ−０） 、１６８Ｂ（Ｃ
−０）ＭＳ ＊／ｚ： ２５９（Ｍ ）、１８９（
基準）製造例３ ３−（３−カルボキシプロピル）−５−（ブチリデン）
チアゾリジン−２，４−ジオンの９Ｊ １ＦＪ３−（３
−エトキシカルボニルプロビル）チアゾ’Ｊ シン−２
，４−ジオン５ ｇ（０，０２１５モル） ヲＤＮＦ１
５ｍｌに溶解し酢酸５０ｍ１、ＡｅＯＮａ ５．３ｇお
よびｎ−ブチルアルデヒド７．８ｇ（０，１０８モル）
を加え、この混合物を８０〜９０”Ｃで６時間撹拌した
。反応液を氷水に加えたのちエーテルで抽出し、エーテ
ル層からえられた粗製品をシリカゲルカラム（キエセル
ゲル（Ｋｉｅｓｅｌｌｌ）６０γ７３４８商品名、メル
ク社製、３．５（内径）Ｘ１９ｃｓ、溶媒：ヘキサン）
に加え、ヘキサン、ヘキザン：トルエン（３：１）混合
溶媒、ヘキザン：トルエン（ｉ ： ｔ）混合溶媒の順
で溶出し、ヘキサン：トルエン（１：１）溶出画分を減
圧化で濃縮し油状物どして３＝（８−エトキシカルボニ
ルプロビル）−５−（ブチリデン）チアゾリジン−２，
４−ジオン４゜５ｇ（収率ア３．５％）をえた。えられ
た３−（３−工Ｉ・キシカルボニルプロピルｌ−５−（
ブチリデン）チ°γシリジンー２，４−ジオン４゜５ｇ
（０，０１５８モル）を酢酸４５ｍ１に溶解し、製塩Ｍ
２２．５ｍｌを加え９０〜１００℃で５時間撹拌１、た
。反応溶液を減圧下、濃縮したのちエーテルで抽出し、
エーテル層からえた粗製品をジクロロエクンーシクロヘ
キザン（１： ５）混合溶媒から再結晶して３゜ｊ、３
ｇ（収率７７．２％）の３−（３−カルボキシプロピル
）−５−（ブチリデン）チアゾリジン−２，４−ジオン
をえた。
ＨＣＨ３）、１．７３（１１１，ｄｄ、ンＣＨＣＨｚ
Ｃ（ＣＨｓ） ３）、２．４４（１！（、ｄｄ、 ：；
ＣＩＩＣｊｂ Ｃ（ＣＩＩ３） ３）、４．１５（１１
！、ｄｄ、ンＣ！１ＣＨｚ Ｃ（ＣＨ３） ３）、５．
０１（ＩＨ，ｑ、 ンＣ３ＣＨａ） 、 １０．５２（
ＩＨ，ａ、−０１１）ＩＲ（ＭＢｒ） ｐ （
ｃｓ−’ ） ： ２７２０（ＯＨ）、１７６０ａｘ （Ｃ−０） 、１７’１７（Ｃ−０） 、１６８Ｂ（Ｃ
−０）ＭＳ ＊／ｚ： ２５９（Ｍ ）、１８９（
基準）製造例３ ３−（３−カルボキシプロピル）−５−（ブチリデン）
チアゾリジン−２，４−ジオンの９Ｊ １ＦＪ３−（３
−エトキシカルボニルプロビル）チアゾ’Ｊ シン−２
，４−ジオン５ ｇ（０，０２１５モル） ヲＤＮＦ１
５ｍｌに溶解し酢酸５０ｍ１、ＡｅＯＮａ ５．３ｇお
よびｎ−ブチルアルデヒド７．８ｇ（０，１０８モル）
を加え、この混合物を８０〜９０”Ｃで６時間撹拌した
。反応液を氷水に加えたのちエーテルで抽出し、エーテ
ル層からえられた粗製品をシリカゲルカラム（キエセル
ゲル（Ｋｉｅｓｅｌｌｌ）６０γ７３４８商品名、メル
ク社製、３．５（内径）Ｘ１９ｃｓ、溶媒：ヘキサン）
に加え、ヘキサン、ヘキザン：トルエン（３：１）混合
溶媒、ヘキザン：トルエン（ｉ ： ｔ）混合溶媒の順
で溶出し、ヘキサン：トルエン（１：１）溶出画分を減
圧化で濃縮し油状物どして３＝（８−エトキシカルボニ
ルプロビル）−５−（ブチリデン）チアゾリジン−２，
４−ジオン４゜５ｇ（収率ア３．５％）をえた。えられ
た３−（３−工Ｉ・キシカルボニルプロピルｌ−５−（
ブチリデン）チ°γシリジンー２，４−ジオン４゜５ｇ
（０，０１５８モル）を酢酸４５ｍ１に溶解し、製塩Ｍ
２２．５ｍｌを加え９０〜１００℃で５時間撹拌１、た
。反応溶液を減圧下、濃縮したのちエーテルで抽出し、
エーテル層からえた粗製品をジクロロエクンーシクロヘ
キザン（１： ５）混合溶媒から再結晶して３゜ｊ、３
ｇ（収率７７．２％）の３−（３−カルボキシプロピル
）−５−（ブチリデン）チアゾリジン−２，４−ジオン
をえた。
実施例９
３−（３−カルボキシプロピル）＝５−（ブチル）チア
ゾリジン−２，４−ジオン（化合物番号９）の製造 実施例１で用いた３−カルボキシメチル−５−（２゜２
−ジメチルプロピリデン）チアゾリジン−２，４−ジオ
ンを製造例３でえた３−（３−カルボキシプロピル）−
５−（ブチリデン）チアゾリジン−２，４−ジオンにか
えたほかは実施例１と同様にして３−（３−カルボキシ
プロピル）−５−（ブチル）チアゾリジン−２，４−ジ
オンをえた（収率３８．３％）。
ゾリジン−２，４−ジオン（化合物番号９）の製造 実施例１で用いた３−カルボキシメチル−５−（２゜２
−ジメチルプロピリデン）チアゾリジン−２，４−ジオ
ンを製造例３でえた３−（３−カルボキシプロピル）−
５−（ブチリデン）チアゾリジン−２，４−ジオンにか
えたほかは実施例１と同様にして３−（３−カルボキシ
プロピル）−５−（ブチル）チアゾリジン−２，４−ジ
オンをえた（収率３８．３％）。
つぎにえられた化合物の特性を示す。
ｓｐ：５２〜Ｂ２℃
”Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ、ＣＤＣｆ ３）δ： ０
．９３（ｌＩＨ，ｔ、−ＣＤ５）、１．１８ 〜１．６
１（４）１．ｍ、−Ｃｕｒ） 、 １．７８ 〜２
．８８（８Ｈ２ｌ、−Ｃａｌ２− ）、ａ、７１（２１
１，ｔ。
．９３（ｌＩＨ，ｔ、−ＣＤ５）、１．１８ 〜１．６
１（４）１．ｍ、−Ｃｕｒ） 、 １．７８ 〜２
．８８（８Ｈ２ｌ、−Ｃａｌ２− ）、ａ、７１（２１
１，ｔ。
）ＮＣＨ２−）、４．２１＜ＩＨ，ｄｄ、 ′／ｃｌｌ
（ＣＩ２） ｓＣＨｓ ）、９．８３（ＬＨ，ｓ、−０
Ｒ） ＩＲ（ＫＢｒ） ｖ （Ｃａｌ−１） ： ２８
６０（ＯＨ）、１７４２鳳ａＸ （Ｃ−０） 、１８９３（Ｃ−０） ＭＳ ＠／ｚ： ２５９（Ｍ ）、１７５（基準）
実施例１０ ３−（３−カルボキシプロピル）−５−（シクロヘキシ
ルメチル）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物番号
１０）の製造 実施例１で用いた３−カルボキシメチル−５−（２゜２
−ジメチルプロピリデン）チアゾリジン−２，４−ジオ
ンを製造例３と同様にしてえられた３−（８−カルボキ
シプロピル）−５−（シクロヘキシルメチレン）チアゾ
リジン−２，４−ジオンにかえたほかは実施例１と同様
にして３−（３−カルボキシプロピル）−５−（シクロ
ヘキシルメチル）チアゾリジン−２，４−ジオンをえた
（収率 ８１．３％）。
（ＣＩ２） ｓＣＨｓ ）、９．８３（ＬＨ，ｓ、−０
Ｒ） ＩＲ（ＫＢｒ） ｖ （Ｃａｌ−１） ： ２８
６０（ＯＨ）、１７４２鳳ａＸ （Ｃ−０） 、１８９３（Ｃ−０） ＭＳ ＠／ｚ： ２５９（Ｍ ）、１７５（基準）
実施例１０ ３−（３−カルボキシプロピル）−５−（シクロヘキシ
ルメチル）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物番号
１０）の製造 実施例１で用いた３−カルボキシメチル−５−（２゜２
−ジメチルプロピリデン）チアゾリジン−２，４−ジオ
ンを製造例３と同様にしてえられた３−（８−カルボキ
シプロピル）−５−（シクロヘキシルメチレン）チアゾ
リジン−２，４−ジオンにかえたほかは実施例１と同様
にして３−（３−カルボキシプロピル）−５−（シクロ
ヘキシルメチル）チアゾリジン−２，４−ジオンをえた
（収率 ８１．３％）。
つぎにえられた化合物の特性を示す。
膳ｐ：９６．５〜１０５℃
”Ｈ−ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＣＤＣｆ ３）δ：０．９
８〜２．５８（１７Ｈ，ｍ。
８〜２．５８（１７Ｈ，ｍ。
’：ＮＣｊｊｒ）、４．２５（１１（、ｄｄ、ンＣＨＣ
Ｈ２（） ）、９．０６（ＩＨ，ｂｓ、−０Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ） ｖ （Ｃ１ｌ−１） ：
８２５０（ＯＨ）、１７３７■ａｘ （Ｃ−０） 、１６６Ｇ（Ｃ−０） ＭＳ ｓ／ｚ： ２９９（Ｍも、２ｇ１（Ｍ −１８）
、１ｇ１１ （基準） 実施例１１ ３−（３−カルボキシプロピル）−５−（２−メチルプ
ロピル）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物番号１
１）の製造 実施例１で用いた３−カルボキシメチルート（２゜２−
ジメチルプロピリデン）チアゾリジン−２，４−ジオン
を製造例３と同様にしてえられたａ−（Ｓ−カルボキシ
プロピル）−５−（２−メチルプロピリデン）チアゾリ
ジン−２，４−ジオンにかえたほかは実施例１と同様に
して３−（３−カルボキシプロピル）−５−（２−メチ
ルプロピル）チアゾリジン−２゜４−ジオンをえた（収
率７２．０％）。
Ｈ２（） ）、９．０６（ＩＨ，ｂｓ、−０Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ） ｖ （Ｃ１ｌ−１） ：
８２５０（ＯＨ）、１７３７■ａｘ （Ｃ−０） 、１６６Ｇ（Ｃ−０） ＭＳ ｓ／ｚ： ２９９（Ｍも、２ｇ１（Ｍ −１８）
、１ｇ１１ （基準） 実施例１１ ３−（３−カルボキシプロピル）−５−（２−メチルプ
ロピル）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物番号１
１）の製造 実施例１で用いた３−カルボキシメチルート（２゜２−
ジメチルプロピリデン）チアゾリジン−２，４−ジオン
を製造例３と同様にしてえられたａ−（Ｓ−カルボキシ
プロピル）−５−（２−メチルプロピリデン）チアゾリ
ジン−２，４−ジオンにかえたほかは実施例１と同様に
して３−（３−カルボキシプロピル）−５−（２−メチ
ルプロピル）チアゾリジン−２゜４−ジオンをえた（収
率７２．０％）。
つぎにえられた化合物の特性を示す。
ｍｐｓ８８〜９４℃
ＩＨ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ、ＣＤＣｆ １）δ： ０
．９２（ＩＨ，ｄ、−ＣＤ５）、１．０１（３Ｈ，ｄ、
−ＣＩｌｓ）、１．４２〜２．５７（７Ｈ，ｓ＋、−Ｃ
Ｈ２−ａｎｄ −Ｃ且（ＣＨｓ） ２）、８．８９（
２Ｈ，ｔ、、ＮＣＩｈ−）、４．２１（ＬＨ，ｄｄ。
．９２（ＩＨ，ｄ、−ＣＤ５）、１．０１（３Ｈ，ｄ、
−ＣＩｌｓ）、１．４２〜２．５７（７Ｈ，ｓ＋、−Ｃ
Ｈ２−ａｎｄ −Ｃ且（ＣＨｓ） ２）、８．８９（
２Ｈ，ｔ、、ＮＣＩｈ−）、４．２１（ＬＨ，ｄｄ。
＞Ｃ旦ＣＨ２Ｃ１（ＣＨＩ ）２） 、 ９．８５
（ＩＨ，ｓ＋ｒＯＨ＞ＩＲ（ＫＢｒ） ν（ａｍ−１）
： ３２４０（ＯＨ）、１７３８麿ａ！ （Ｃ−０） 、１６ｌ６４−１−（Ｃ−０） ｍ＋／ｚ
： ２５９（Ｍ ）、２４１（Ｎ −ＩＩＩ）、
１８８ （基準） 製造例４ ３−（１−カルボキシプロピル）−５−（ブチリデン）
チアゾリジン−２，４−ジオンの製造 ＄−（１−エトキシカルボニルプロビル）チアゾリジン
−２，４−ジオン５ ｇ＜ ０．０２１５モル）をＤＭ
Ｐ１５ｍｌに溶解し酢酸５０ｍ１、Ａｃ０Ｎａ ５．３
ｇおよびｎ−ブチルアルデヒド７．８ｇ＜０．１０８モ
ル）を加え、この混合物を８０〜９０℃で７時間撹拌し
た。反応液を氷水に加えたのちエーテルで抽出し、エー
テル層からえられた粗製品をシリカゲルカラム（キエセ
ルゲル（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ）８０７７３４ ：商品名
、メルク社製、３．５（内径）Ｘ１９ａｓ、溶媒：ヘキ
サン）に加え、ヘキサン、ヘキサン：トルエン（３：ｌ
）混合溶媒、ヘキサン；トルエン（１：Ｌ）混合溶媒の
順で溶出し、ヘキサン：トルエン（１：ｌ）溶出画分を
減圧化で濃縮し油状物として３−（１−エトキシカルボ
ニルプロビル）−５−（ブチリデン）チアゾリジン−２
，４−ジオン４．５ｇ（収率７３．５％）をえた。えら
れた３−（ｌ−エトキシカルボニルプロビル）−５−（
ブチリデン）チアゾリジン−２，４−ジオン３．５ｇ（
０，０１２３モル） ヲ酢＊３５ｍ１ ニ溶解Ｌ、濃塩
酸１丁。５ｍｌを加えｇｏ−ｓｏ℃で３時間撹拌した。
（ＩＨ，ｓ＋ｒＯＨ＞ＩＲ（ＫＢｒ） ν（ａｍ−１）
： ３２４０（ＯＨ）、１７３８麿ａ！ （Ｃ−０） 、１６ｌ６４−１−（Ｃ−０） ｍ＋／ｚ
： ２５９（Ｍ ）、２４１（Ｎ −ＩＩＩ）、
１８８ （基準） 製造例４ ３−（１−カルボキシプロピル）−５−（ブチリデン）
チアゾリジン−２，４−ジオンの製造 ＄−（１−エトキシカルボニルプロビル）チアゾリジン
−２，４−ジオン５ ｇ＜ ０．０２１５モル）をＤＭ
Ｐ１５ｍｌに溶解し酢酸５０ｍ１、Ａｃ０Ｎａ ５．３
ｇおよびｎ−ブチルアルデヒド７．８ｇ＜０．１０８モ
ル）を加え、この混合物を８０〜９０℃で７時間撹拌し
た。反応液を氷水に加えたのちエーテルで抽出し、エー
テル層からえられた粗製品をシリカゲルカラム（キエセ
ルゲル（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ）８０７７３４ ：商品名
、メルク社製、３．５（内径）Ｘ１９ａｓ、溶媒：ヘキ
サン）に加え、ヘキサン、ヘキサン：トルエン（３：ｌ
）混合溶媒、ヘキサン；トルエン（１：Ｌ）混合溶媒の
順で溶出し、ヘキサン：トルエン（１：ｌ）溶出画分を
減圧化で濃縮し油状物として３−（１−エトキシカルボ
ニルプロビル）−５−（ブチリデン）チアゾリジン−２
，４−ジオン４．５ｇ（収率７３．５％）をえた。えら
れた３−（ｌ−エトキシカルボニルプロビル）−５−（
ブチリデン）チアゾリジン−２，４−ジオン３．５ｇ（
０，０１２３モル） ヲ酢＊３５ｍ１ ニ溶解Ｌ、濃塩
酸１丁。５ｍｌを加えｇｏ−ｓｏ℃で３時間撹拌した。
反応＃１液を減圧下、濃縮したのちエーテルで抽出し、
エーテル層からえた粗製品をジクロロエタン−シクロヘ
キサン（１：５）混合温媒から再結晶して２．９ｇ（収
率９１．９％）の３−（１−カルボキシプロピル）−ト
（ブチリデン）チアゾリジン−２゜４−ジオンをえた。
エーテル層からえた粗製品をジクロロエタン−シクロヘ
キサン（１：５）混合温媒から再結晶して２．９ｇ（収
率９１．９％）の３−（１−カルボキシプロピル）−ト
（ブチリデン）チアゾリジン−２゜４−ジオンをえた。
実施例１２
３−（１−カルボキシプロピル）−５−（ブチル）チア
ゾリジン−２，４−ジオン（化合物番号１２）の製造 実施例１で用いた３−カルボキシメチル−５−（２，２
−ジメチルプロピリデン）チアゾリジン−２＃４−ジオ
ンを製造Ｎ４でえた３−（１−カルボキシプロピル）−
５−（ブチリデン）チアゾリジン−２，４−ジオンにか
えたほかは実施例１と同様にして３−（ｌ−カルボキシ
プロピル）−５−（ブチル）チアゾリジン−２，４−ジ
オンをえた（収率６６．１％）。
ゾリジン−２，４−ジオン（化合物番号１２）の製造 実施例１で用いた３−カルボキシメチル−５−（２，２
−ジメチルプロピリデン）チアゾリジン−２＃４−ジオ
ンを製造Ｎ４でえた３−（１−カルボキシプロピル）−
５−（ブチリデン）チアゾリジン−２，４−ジオンにか
えたほかは実施例１と同様にして３−（ｌ−カルボキシ
プロピル）−５−（ブチル）チアゾリジン−２，４−ジ
オンをえた（収率６６．１％）。
つぎにえられた化合物の特性を示す。
ｓｐニア３〜７６℃
’Ｈ−Ｎ）４Ｒ（６０ＭＨｚ、ＣＤ（Ｊ ｓ）δ ：
０．７７’−１，００（６１１、ｍ 、 −ＣＨ３）、
１．４８（４１Ｎ、ｍ、−ＣＨｒ ）、２．１８ （
４Ｈ，ｍ、−Ｃ）ｂ−）、 ４．２７（１１１，ｄｄ。
０．７７’−１，００（６１１、ｍ 、 −ＣＨ３）、
１．４８（４１Ｎ、ｍ、−ＣＨｒ ）、２．１８ （
４Ｈ，ｍ、−Ｃ）ｂ−）、 ４．２７（１１１，ｄｄ。
：＞ＣＪＩ（Ｃ１１４） ｓＣ）ｂ ） 、 ４．７５
（１１１，ｄｄ。
（１１１，ｄｄ。
：＞ＣｕＣｌ２ ＣＨｓ）、 ６．６４（ＩＨ，ｂｓ、
＝ＯＢ）ＩＲ（ＫＢｒ） ν （ｅｓａ−１）
： ２６４０（ＯＨ）、１７４５鳳ａＸ （Ｃ−０） 、１７１４（Ｃ−０） 、１Ｂ８７（
Ｃ−０））Ｉｓ ｇｏ／ｚ： ２５９（Ｎ ）
、 ２４１（１４−１８）、１８６（基準） 実施例１３ ３−（１−カルボキシプロピル）−５−（２，２−ジメ
チルプロピル）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物
番号１３）の製造 実施例１で用いた３−カルボキシメチル−５−（２゜２
−ジメチルプロピリデン）チアゾリジン−２，４−ジオ
ンを製造例４と同様にしてえられたａ−（ｉ−カルボキ
シプロピル）−５−（２，２−ジメチルプロピリデン）
チアゾリジン−２，４−ジオンにかえたほかは実施例１
と同様にして３−（１−カルボキシプロピル）−５−（
２，２−ジメチルプロピル）チアゾリジン−２，４−ジ
オンをえた（収率３ｚ、９％）ｅつぎにえられた化合物
の特性を示す。
＝ＯＢ）ＩＲ（ＫＢｒ） ν （ｅｓａ−１）
： ２６４０（ＯＨ）、１７４５鳳ａＸ （Ｃ−０） 、１７１４（Ｃ−０） 、１Ｂ８７（
Ｃ−０））Ｉｓ ｇｏ／ｚ： ２５９（Ｎ ）
、 ２４１（１４−１８）、１８６（基準） 実施例１３ ３−（１−カルボキシプロピル）−５−（２，２−ジメ
チルプロピル）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物
番号１３）の製造 実施例１で用いた３−カルボキシメチル−５−（２゜２
−ジメチルプロピリデン）チアゾリジン−２，４−ジオ
ンを製造例４と同様にしてえられたａ−（ｉ−カルボキ
シプロピル）−５−（２，２−ジメチルプロピリデン）
チアゾリジン−２，４−ジオンにかえたほかは実施例１
と同様にして３−（１−カルボキシプロピル）−５−（
２，２−ジメチルプロピル）チアゾリジン−２，４−ジ
オンをえた（収率３ｚ、９％）ｅつぎにえられた化合物
の特性を示す。
ｍｐ；９３〜９５．５℃
’Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ ｓ）δ： ０
．９３（８１１，１゜−ＣＨｚＣＪｉｓ）、１．００（
９Ｈ，ｓ、−Ｃ（Ｃ１ｌｓ） ｓ）、１．５０〜２．５
８ （４Ｂ、ｍ、−ＣＨ２−）、４゜１５（１１，ｄｄ
、 ’＞ＣｌＩＣ８２Ｃ（ＣＨｓ） ｓ）、 ４．７９
（ｉｌｌ、ｄｄ。
．９３（８１１，１゜−ＣＨｚＣＪｉｓ）、１．００（
９Ｈ，ｓ、−Ｃ（Ｃ１ｌｓ） ｓ）、１．５０〜２．５
８ （４Ｂ、ｍ、−ＣＨ２−）、４゜１５（１１，ｄｄ
、 ’＞ＣｌＩＣ８２Ｃ（ＣＨｓ） ｓ）、 ４．７９
（ｉｌｌ、ｄｄ。
ンＮＣＨ：：）、９．７９（ｌｔｌ、ｓ、−０■）ＩＲ
（ＫＢｒ） ｖ （ａｇｉ−１） −： ２６２０
（ＯＨ）、１７５０１ｘ （Ｃ−０） 、１７１０（Ｃ−０） 、１６１Ｂ５（Ｃ
−０）ＭＳ ＠／Ｚ Ｈ２７３（Ｎ ”）、２５５（
Ｍ −ｔｇ）、１８Ｂ（基準） つぎに本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物の薬理作
用を詳細に説明する。
（ＫＢｒ） ｖ （ａｇｉ−１） −： ２６２０
（ＯＨ）、１７５０１ｘ （Ｃ−０） 、１７１０（Ｃ−０） 、１６１Ｂ５（Ｃ
−０）ＭＳ ＠／Ｚ Ｈ２７３（Ｎ ”）、２５５（
Ｍ −ｔｇ）、１８Ｂ（基準） つぎに本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物の薬理作
用を詳細に説明する。
（アルドース還元酵素阻害作用）
本発明の一般式（１）で示される化合物またはその非毒
性塩はアルドース還元酵素阻害活性を有しており、ポリ
オールの異常蓄積に起因する神経障害、糖尿病性網膜症
および白内障の予防または治療に有用である。たとえば
、実験室レベルの実映でラット水晶体からえたアルドー
ス還元酵素に対づ゛る阻害活性を調べたところ、第２表
に示すように１０−７〜１０４ Ｍで５０％阻害がみら
れた。
性塩はアルドース還元酵素阻害活性を有しており、ポリ
オールの異常蓄積に起因する神経障害、糖尿病性網膜症
および白内障の予防または治療に有用である。たとえば
、実験室レベルの実映でラット水晶体からえたアルドー
ス還元酵素に対づ゛る阻害活性を調べたところ、第２表
に示すように１０−７〜１０４ Ｍで５０％阻害がみら
れた。
実験方法
ハイマンらの方法（ニス・ハイマン、ジェイ昏エイチＯ
キノシタ、ジャーナルφオブＣバイオロジカルケミスト
リー（Ｊ、Ｂｌｏｌ、Ｃｈｅｍ、）、２４０巻、８７Ｔ
〜８８２頁（１９６５）参照）にしたがった。
キノシタ、ジャーナルφオブＣバイオロジカルケミスト
リー（Ｊ、Ｂｌｏｌ、Ｃｈｅｍ、）、２４０巻、８７Ｔ
〜８８２頁（１９６５）参照）にしたがった。
ウィスター系雄性ラット（８〜１２週令）を断頭Ｒ殺後
、水晶体を摘出し、０．ＩＮリン酸緩衝液（ｐｎｅ、ｓ
、ＩｓＭメルカプトエタノールおよび１ｍＭニコチンア
ミドアデニンジヌクレオチドリン酸（以下、ＮＡＤＰと
いう）含有）でホモジナイズした。ついでｉｏ、０ＯＯ
Ｘ ｇで１５分間遠心分離し、その上清を粗酵素液とし
て３ｍｌ整した。
、水晶体を摘出し、０．ＩＮリン酸緩衝液（ｐｎｅ、ｓ
、ＩｓＭメルカプトエタノールおよび１ｍＭニコチンア
ミドアデニンジヌクレオチドリン酸（以下、ＮＡＤＰと
いう）含有）でホモジナイズした。ついでｉｏ、０ＯＯ
Ｘ ｇで１５分間遠心分離し、その上清を粗酵素液とし
て３ｍｌ整した。
別に０゜２５ｓにのＮＡＤＰＩＩ （還元型ＮＡＤＰ
）および１゜５ｄのＤＬ−グリセルアルデヒドを含む０
．ＩＮリン酸緩衝液（ｐ＋［Ｉ６．２）を調整し、この
溶液に一般式（１）で示される化合物の各種の濃度溶液
を１５ｇｇ添加し、つぎにあらかじめ調整した粗酵素液
２５μｇを加えて反応を開始した。３４０ｎ−における
吸光度の減少を日立製作新製の１５０−２０型ダブルビ
一ム分光光度計を用いて測定した。それらの結果を５０
％抑制澁度（以下、ＩＣ５Ｄ （Ｍ）という）で表わし
、第２表に示す。
）および１゜５ｄのＤＬ−グリセルアルデヒドを含む０
．ＩＮリン酸緩衝液（ｐ＋［Ｉ６．２）を調整し、この
溶液に一般式（１）で示される化合物の各種の濃度溶液
を１５ｇｇ添加し、つぎにあらかじめ調整した粗酵素液
２５μｇを加えて反応を開始した。３４０ｎ−における
吸光度の減少を日立製作新製の１５０−２０型ダブルビ
一ム分光光度計を用いて測定した。それらの結果を５０
％抑制澁度（以下、ＩＣ５Ｄ （Ｍ）という）で表わし
、第２表に示す。
第 ２ 表
は３ｇ／ｋｇ体重以上であり、本発明のチアゾリジン−
２，４−ジオン誘導体がきわめて毒性の低い薬物である
ことが証明された。
２，４−ジオン誘導体がきわめて毒性の低い薬物である
ことが証明された。
実験方法
１群４匹の雄性ｄｄＹ系マウス（５退会）ｌ、：１０％
アラビアゴム水溶液に懸濁した供試化合物（０，７５ｇ
％１．５ｇ、 ３ｇ／ｋｇ体重）を強制的に経口投与
し、２週間にわたり死亡例を観察した。
アラビアゴム水溶液に懸濁した供試化合物（０，７５ｇ
％１．５ｇ、 ３ｇ／ｋｇ体重）を強制的に経口投与
し、２週間にわたり死亡例を観察した。
本発明によるチアゾリジン−２，４−ジオン誘導体また
はその非毒性塩は、強力にアルドース還元酵素を阻害し
、その毒性も非常に少なく糖尿病合併症治療薬として有
用である。
はその非毒性塩は、強力にアルドース還元酵素を阻害し
、その毒性も非常に少なく糖尿病合併症治療薬として有
用である。
（急性毒性）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は炭素数１〜８のアルキル基または炭素
数３〜６のシクロアルキル基、Ｒ＾２は水素原子または
炭素数１〜４のアルキル基Ｒ＾３は水素原子または炭素
数１〜２のアルキル基、およびｎは０〜３の整数を表わ
す）で示されるチアゾリジン−２，４−ジオン誘導体ま
たはその非毒性塩。 ２ 一般式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は炭素数１〜８のアルキル基または炭素
数３〜６のシクロアルキル基、Ｒ＾２は水素原子または
炭素数１〜４のアルキル基、Ｒ＾３は水素原子または炭
素数１〜２のアルキル基、およびｎは０〜３の整数を表
わす）で示される化合物を還元することを特徴とする一
般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は炭素数１〜８のアルキル基または炭素
数３〜６のシクロアルキル基、Ｒ＾２は水素原子または
炭素数１〜４のアルキル基、Ｒ＾３は水素原子または炭
素数１〜２のアルキル基、およびｎは０〜３の整数を表
わす）で示されるチアゾリジン−２，４−ジオン誘導体
またはその非毒性塩の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21383489A JPH0377875A (ja) | 1989-08-18 | 1989-08-18 | チアゾリジン‐２，４‐ジオン誘導体およびその製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21383489A JPH0377875A (ja) | 1989-08-18 | 1989-08-18 | チアゾリジン‐２，４‐ジオン誘導体およびその製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0377875A true JPH0377875A (ja) | 1991-04-03 |
Family
ID=16645800
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP21383489A Pending JPH0377875A (ja) | 1989-08-18 | 1989-08-18 | チアゾリジン‐２，４‐ジオン誘導体およびその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0377875A (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5326770A (en) * | 1992-07-17 | 1994-07-05 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Monoamine oxidase-B (MAO-B) inhibitory 5-substituted 2,4-thiazolidinediones useful in treating memory disorders of mammals |
| WO1998037073A1 (en) * | 1997-02-18 | 1998-08-27 | Smithkline Beecham Plc | Process for the preparation of substituted thiazolidinedione |
| AU774839B2 (en) * | 1997-02-18 | 2004-07-08 | Smithkline Beecham Plc | Process for the preparation of substituted thiazolidinedione |
| WO2014024897A1 (ja) * | 2012-08-06 | 2014-02-13 | Ｍｅｉｊｉ Ｓｅｉｋａファルマ株式会社 | チアゾリジンジオンおよびピロリジンジオン誘導体、並びにそれらを有効成分としてなる殺菌剤 |
-
1989
- 1989-08-18 JP JP21383489A patent/JPH0377875A/ja active Pending
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5326770A (en) * | 1992-07-17 | 1994-07-05 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Monoamine oxidase-B (MAO-B) inhibitory 5-substituted 2,4-thiazolidinediones useful in treating memory disorders of mammals |
| WO1998037073A1 (en) * | 1997-02-18 | 1998-08-27 | Smithkline Beecham Plc | Process for the preparation of substituted thiazolidinedione |
| AU774839B2 (en) * | 1997-02-18 | 2004-07-08 | Smithkline Beecham Plc | Process for the preparation of substituted thiazolidinedione |
| JP2009149616A (ja) * | 1997-02-18 | 2009-07-09 | Smithkline Beecham Plc | 置換チアゾリジンジオンの製造方法 |
| WO2014024897A1 (ja) * | 2012-08-06 | 2014-02-13 | Ｍｅｉｊｉ Ｓｅｉｋａファルマ株式会社 | チアゾリジンジオンおよびピロリジンジオン誘導体、並びにそれらを有効成分としてなる殺菌剤 |
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