SE466656B - Nya mellanprodukter anvaendbara foer framstaellning av 4-hydroxi-3-kinolinkarboxylsyraderivat - Google Patents

Nya mellanprodukter anvaendbara foer framstaellning av 4-hydroxi-3-kinolinkarboxylsyraderivat

Info

Publication number
SE466656B
SE466656B SE8703886A SE8703886A SE466656B SE 466656 B SE466656 B SE 466656B SE 8703886 A SE8703886 A SE 8703886A SE 8703886 A SE8703886 A SE 8703886A SE 466656 B SE466656 B SE 466656B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
formula
reduced pressure
under reduced
water
compound
Prior art date
Application number
SE8703886A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8703886L (sv
SE8703886D0 (sv
Inventor
F Clemence
Martret O Le
F Delevallee
Original Assignee
Roussel Uclaf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf filed Critical Roussel Uclaf
Publication of SE8703886L publication Critical patent/SE8703886L/sv
Publication of SE8703886D0 publication Critical patent/SE8703886D0/sv
Publication of SE466656B publication Critical patent/SE466656B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D265/20—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D265/22—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/38—Oxygen atoms in positions 2 and 3, e.g. isatin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

46% 656 2 R5 betecknar en väteatom samt additionssalter av föreningarna med formeln I med syror och baser.
När X betecknar en halogenatom rör det sig företrädesvis om en kloratom.
När X betecknar en alkylgrupp rör det sig företrädesvis om metyl-, etyl-, n-pröpyl-, n-butyl-, n-pentyl-, isopropyl- eller isobutylgruppen.
När X betecknar en alkoxigrupp rör det sig företrädesvis om metoxi-, etoxi- eller n-propoxigruppen. X När R3 betecknar en alkylgrupp rör det sig företrädesvis om metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl- eller isobutyl- gruppen.
När R4 betecknr en alkylgrupp rör det sig företrädesvis om metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl- eller isobutyl- gruppen.
Bland additionssalterna med syror kan man nämna de, som bildas med mineralsyror så som saltsyra, bromvätesyra, svavelsyra eller fosforsyra samt de, som bildas med sulfon- syror sâ som alkyl- eller arylsulfonsyror, t ex metansulfon- syra eller paratoluensulfonsyra.
Bland additionssalterna med baser kan man nämna de, som bildas med alkalimetaller såsom natrium och kalium och aminer t ex trimetylamin eller dimetylamin.
Uppfinningen avser i synnerhet de föreningar med formeln I för vilka X föreligger i 8-ställning och de för vilka X betecknar en trifluorometylgrupp.
Uppfinningen avser i synnerhet de föreningar med formeln I för vilka RI betecknar en väteatom och i synnerhet de för vilka R2 betecknar en tiazolylgrupp. ~ 466 656 3 Bland föreningarna enligt uppfinningen kan man isynnerhet nämna de föreningar för vilka R3, R4 och R5 på samma gång betecknar en väteatom och isynnerhet de för vilka R3 beteck- nar en väteatom och R4 en alkylgrupp.
Föreningarna med formeln II såsom de definieras ovan samt deras additionssalter med syror och baser har intressanta farmakologiska egenskaper. De har isynnerhet en mycket bra analgetisk aktivitet samt en icke försumbar anti-inflammato- risk aktivitet.
Dessa egenskaper berättigar deras användning inom terapin, och uppfinningen avser även såsom läkemedel de föreningar som definieras med formeln I ovan, samt farmaceutiskt godtagbara additionssalter av föreningarna med formeln I med syror och baser.
Föreningarna med formeln II kan användas vid behandlingen av muskelalgier, artikulära eller nervösa, reumatiska åkommor, tandsmärtor, bältroser och migrän samt vid behandling av inflammatoriska sjukdomar, isynnerhet artroser, lumbagos och även så som kompletterande behandling vid infektiösa och febriga tillstånd.
Föreningarna med formeln I enligt uppfinningen kan fram- ställas genom att man utsätter en förening med formeln (III): / C/ 3 III vari X, R3, R4 och X' har de ovan angivna betydelserna, för inverkan av en förening med formeln (IV): cH3 -coNH-Rz (IV) 466 656 4 vari R2 har den redan angivna betydelsen, för att erhålla en förening med formeln (V): COCH -CONHR 2 2 R3 v H co c/ X |\\R X' 4 vari X, X', R2, R3 och R4 bibehåller sina betydelser, vilken förening man cykliserar genom inverkan av ett alkaliskt medel för att intermediärt erhålla en förening med formeln (VI): OH ONHR2 i§i||“I||i;l ,,fR3 VI |\R x' 4 vari X, X', R2, R3 och R4 bibehåller sina betydelser, vilken förening med formeln (XI) man eventuellt isolerar och som omvandlas till en förening med formeln (I): H -R vari X, R2, R3 och R4 har de redan angivna betydelserna, vilken förening man behandlar med ett surt hydrolyserande medel för att erhålla en förening med formeln (II), vilken förening man om så önskas utsätter för inverkan av en syra eller en bas för att därav bilda saltet. 466 656 5 Det ovan beskrivna förfarandet kännetecknas dessutom av att man antingen behandlar föreningen med formeln V med ett alkaliskt medel vid rumstemperatur och företrädesvis erhåller föreningen med formeln VI eller behandlar man föreningen med formeln V med ett alkaliskt medel vid en högre temperatur och erhåller företrädesvis föreningen med formeln I.
En variant av förfarandet ovan, kännetecknas av att man isolerar föreningen med formeln VI, varefter man behandlar den med ett surt medel för att erhålla föreningen med formeln I.
Enligt en föredragen utföringsform av förfarandet ovan och dess variant: - är X' en kloratom, - äger omsättningen mellan föreningen med formeln III och föreningen med formeln IV rum i närvaro av en organisk litiumförening eller av en litiumamid, t ex i närvaro av butyllitium eller litiumdiisopropylamid, - utföres cykliseringen av föreningen med formeln V i närvaro av ett alkaliskt medel så som en alkalihydrid eller ett alkalikarbonat eller en amin t ex i närvaro av natrium- hydrid, natrium- eller kaliumkarbonat, piperidin, 4-amino- pyridin, dimetylaminopyridin, trietylamin och 1,5-diaza- bicyklo/4,3,0/non-5-en, 1,4-diazabicyklo-/2,2,2/oktan eller 1,5-diazabicyklo/5,4,0/undek-5-en, - utfördes cykliseringen av föreningen med formeln V i när varo av ett lösningsmedel, som företrädesvis är tetrahydro furan, men andra lösningsmedel såsom dimetylformamid, bensen eller toluen kan även användas.
För att företrädesvis erhålla produkter med formeln I arbetar man under återlopp av det använda lösningsmedlet, - den sura hydrolysen av föreningen med formeln I utföres företrädesvis med saltsyra men andra syror kan användas så som svavelsyra.
När produkten med formeln I erhålles genom cyklisering med hjälp av ett surt medel utgående från den isolerade produkten 466 656 6 med formeln VI, är det sura medlet företrädesvis ättiksyra, men andra syror såsom saltsyra eller svavelsyra kan användas.
Vissa av föreningarna med formeln III, V och VI beskrives och framställes med de förfaranden, som anges i den europeiska patentansökningen 0 040 573.
De föreningar med formlerna III, V och VI, som inte beskrives i denna europeiska patentansökan, kan erhållas genom använd- ning av de förfaranden, som anges däri.
Vissa föreningar med formlerna III och V är inte patentsökta i den europeiska patentansökningen 0 040 573 så som t ex.: - 2-/(kloro)-fenylmetyl/-8-trifluorometyl-4H-3,l-bensoxazin- -4-on, - 2-/(2-kloro-2-fenyl-acetyl)-amino/-ß-oxo-N-(2-tiazolyl)- -3-fluorometyl-bensen-propanamid.
Följande exempel beskriver uppfinningen utan att begränsa den på något sätt. metyl-3-kinolin-karboxamid (förening med formeln II Steg A: lyl)-8-(trifluorometyl)-bensen-propanamid Han sätter vid 0°C 28,6 cm3 n-butyllitium i hexan med en halt av 1,4 mol per liter till en lösning innehållande 2,84 g N- -(2-tiazolyl)-acetamid och 100 cm3 tetrahydrofuran.
Man kyler till -70°C och tillsätter 3,39 g 2-/(kloro)-fenyl- -metyl/-8-(trifluorometyl)-4H-3,1-bensoxazin-4-on (framställ- ning återges i slutet av exempel 5). Han häller på en bland- ning av is och 1N saltsyra, extraherar med eter, tvättar successivt med lN saltsyra sedan med vatten. Man förenar de organiska faserna, torkar, koncentrerar under sänkt tryck.
Man rör ut återstoden i 50 cm3 eter, centrifugerar, tvättar, torkar under sänkt tryck vid 50°C och erhåller 3,2 g av den önskade produkten, som smälter vid 185°C (sönderfall). 466 656 fluorometvl)-furo-/3.4-b/-kinolin-9-ol (förening med formeln I) Han satsar 1,82 g dimetylamino-pyridin i en lösning inne- hållande 6 g av den produkt, som erhölls i steg A ovan, i 150 cm3 tetrahydrofuran, rör 16 timmar vid rumstemperatur, destillerar tetrahydrofuranen under sänkt tryck.
Man återupptar det torra extraktet med 100 cm3 vatten och tillsätter 3 cm3 1N saltsyra, rör om 15 minuter vid rumstem- peratur, centrifugerar, tvättar med vatten, torkar under sänkt tryck vid 90°C och erhåller 5,34 g önskad produkt, som smälter vid 270°C (sönderfall).
Steg C: 4-hydroxi-2-(hydroxifenylmetyl)-N-(2-tiazolyl)-8- -trifluorometyl-3-kinolin-karboxamid Man satsar under omrörning 4,2 g av den produkt, som erhölls i det föregående steget B, i 150 cm3 vatten och 75 cm3 kon- centrerad saltsyra. Han bringar blandningen till återlopp under 45 minuter, kyler den därefter till rumstemperatur och iskyler den sedan. Man centrifugerar, tvättar med vatten, torkar vid 100°C och erhåller 4,2 g av den önskade produkten i form av klorhydrat, som smälter vid 210°C.
För att erhålla den önskade produkten i form av bas satsar man de 4,2 g produkt, erhållen ovan, i 200 cm3 vatten. Man rör 1 timme vid rumstemperatur, centrifugerar, tvättar med vatten, torkar under sänkt tryck vid 100°C. Han löser den erhållna råa produkten 1 400 cm3 acetonitril, filtrerar på aktivt kol, koncentrerar under sänkt tryck. Man iskyler under _16 timmar, centrifugerar, tvättar, torkar under sänkt tryck vid 80°C och erhåller 3,050 g önskad produkt, som smälter vid 240°C.
Analys: beräknat: C % 56,63 H % 3,17 N % 9,43 F % 12,80 S % 7,20 funnet: 56,4 3,1 9,4 12,8 7,3 466 656 8 Framställning av 2-1(kloro)-fenyl-metyl[-8-(trifluorometyl)- 4H-3,1-bensoxazín-4-on Man sätter under omrörning vid rumstemperatur i små portioner 12,3 g 2-amino-3-trifluorometyl-bensoesyra, framställd enligt det förfarande, som anges i J. Hed. Chem. 16 (2)101-6 (1973) i 30,25 g DLa-kloro-fenylättiksyra.
Han värmer successivt under 2 timmar, observerar en gas- utveckling vid 70 - 80°C samt att en massa bildas. Bland- ningen förvätskas därefter och man erhåller en lösning vid 140°C, varvid gasutvecklingen upphört.
Man eliminerar genom destillation överskottet av saltsyra, renar sedan den erhållna bruna oljan två gånger successivt med kromatografi på kiseldioxid under eluering med metylen- klorid. Man rör ut den så erhållna produkten till en deg i petroleumeter, centrifugerar, tvättar med petroleumeter, torkar under sänkt tryck vid rumstemperatur och erhåller 15,2 g önskad produkt, som smälter vid 85 - 88°C.
Exempel 2: metyl)-3-kinolin-karboxamid (förening med formeln II) Steg A: 2-1(2-kloro-1-oxopropyl)-amino¿-ß-oxo-N-(2- -pyridinyl)-3-trifluorometyl-bensen-propanamid Man satsar under 30 minuter under argon 14 cm3 av en bland- ning av butyllitium-hexan i en lösning kyld till -5°C/0°C innehållande 1,36 g N-(2-pyridinyl)-acetamid i 27,2 cm3 tetrahydrofuran.
Man blandar 15 minuter vid -5°C under argon, kyler sedan till -70°C. Han satsar därefter under 30 minuter under argon 1,38 g 2-(1-kloroetyl)-8-(trifluorometyl)-4H-3,1-bensoxazin- -4-on (framställning återges i steg A i exempel 14 i det europeiska patentet publicerat med nr 0 040 573) i lösning i 13,8 cm3 tetrahydrofuran. Man rör 1 timme vid -70°C, häller sedan i en blandning av 200 cm3 isat vatten och 10 cm3 kon- centrerad saltsyra, rör om 30 minuter vid rumstemperatur, extraherar sedan tre gånger med 100 cm3 etylacetat. 466 656 9 Man förenar de organiska faserna, tvättar två gånger med 75 cm3 vatten, torkar och koncentrerar under sänkt tryck. Återstoden renas genom kromatografi på kiseldioxid under eluering med en blandning av etylacetat-cyklohexan (8-2). Man återupptar den råa produkten i etyleter, filtrerar, torkar och erhåller 1,2 g önskad produkt, som smälter vid 150°C. -trifluorometyl-furo¿3,4-b[-kinolin-9-ol (Förening med formeln I) Man suspenderar i 90 cm3 tetrahydrofuran 4,5 g av den pro- dukt, som erhölls i steg A ovan, tillsätter 1,60 g dimetyl- aminopyridin, återloppskokar 4 timmar. Man eliminerar tetra- hydrofuranen under sänkt tryck och återupptar återstoden med 90 cm3 vatten, rör 30 minuter, centrifugerar, tvättar med vatten, torkar under sänkt tryck vid 70°C och erhåller 4,50 g önskad produkt, som man omkristalliserar i etanol 100.
Analys: beräknat: C % 60,17 H % 3,37 N % 11,69 F % 15,86 funnet: 60,2 3,4 11,5 15,6 Steg C: 4-hydroxi-2-(1-hydroxietyl)-N-(2-pyridinyl)-8- -(trifluorometyl)-3-kinolin-karboxamid Man satsar 32 cm3 6N saltsyra i 3,2 g av den produkt, som erhölls i det föregående steget, rör 1 timme vid rumstempera- tur, centrifugerar, tvättar med vatten, torkar under sänkt tryck vid 80°C. Man rör ut i värme i 50 volymer etanol 100 den så erhållna råa produkten, centrifugerar, koncentrerar till 20 volymer, kyler till 0°C, omkristalliserar produkten i 25 volymer etanol 100, filtrerar, koncentrerar till 5 voly- mer, kyler till 0°C. Man renar den erhållna produkten genom kromatografi på kiseldioxid under eluering med en blandning av kloroform-metanol (9-1) och erhåller 1 g av den önskade produkten.
Analys: beräknat: C % 57,30 H % 3,74 N % 11,14 F % 15,10 funnet: 57,0 3,8 10,9 14,9 (466 656 10 Exempel 3: -karboxamid (förening med formel II) Steg A: 2-L(2-kloro-1-oxo-propyl)-amino¿-3-oxo-N-(2- -tiazolyl)-bensen-propanamid Man satsar vid 0°C och under argon 191 cm3 n-butyllitium i hexan med en halt av 1,4 mol per liter i en lösning av 19,05 g N-(2-tiazolyl)-acetamid i 580 cm3 tetrahydrofuran.
Man kyler till -70°C/-75°C och tillsätter 14,04 g 2-(1-kloro- etyl)-4H-3,1-bensoxazin-4-on (framställning återges i slutet av exempel 3), i 100 cm3 tetrahydrofuran, häller blandningen i vatten-2N saltsyra. Det erhållna olösliga materialet centrifugeras, tvättas med vatten, torkas sedan under sänkt tryck vid 80°C. Man erhåller sålunda 16,6 g av den önskade produkten. smp.:2o4°c.
Steg B: 1,3-dihydro-3-metyl-1-(2-tiazolyl-imino)-furo[3,4- -blkinolin-9-ol (förening med formeln I) Han bringar till återlopp under 24 timmar en blandning av 7 g av den produkt, som erhölls i steg A ovan, 50 cm3 tetrahydro- furan och 2,92 g 4-dimetylaminopyridin.
Han kyler därefter blandningen till rumstemperatur, iskyler sedan, centrifugerar, tvättar med tetrahydrofuran och torkar under sänkt tryck vid 90°C. Den råa produkten omröres i 100 cm3 vatten vid rumstemperatur. Man centrifugerar, tvättar med vatten, torkar under sänkt tryck vid 90°C och erhåller 3,5 g önskad produkt. Smp.: > 270°C.
Steg C: 4-hydroxi-2-(1-hydroxietyl)-N-(2-tiazolyl)-3- kinolin-karboxamid Han värmer vid 50°C under 7 timmar en blandning av 3,5 g av den produkt, som erhölls i det föregående steget, i 70 cm3 6N saltsyra, kyler därefter till rumstemperatur, centrifugerar, tvättar med vatten, torkar under sänkt tryck vid 90°C och erhåller 3,2 g av den önskade produkten i form av klorhydrat. 466 656 11 Man tillsätter 60 cm3 vatten, rör 1 timme vid rumstemperatur, centrifugerar, tvättar med vatten, torkar under sänkt tryck vid 100°C. Man erhåller 2,75 g önskad produkt i form av bas, som sönderfaller utan att smälta vid 270°C.
Analys: beräknat: c % 57,13 H % 4,16 N % 13,32 s % 10,17 funnet: 57,1 4,2 13,1 9,9 Framställning av 2-(1-kloroetyl)-4H-3,1-bensoxazin-4-on Man sätter under omrörning vid rumstemperatur 17,47 cm3 2-kloropropionklorid i en lösning i 10,3 g 2-aminobensoesyra i 20 cm3 toluen.
Man värmer successivt till 65°C. Man observerar att en massa bildas och en gasutveckling, varefter blandningen förvätskas.
Man håller därefter 1 timme och 30 minuter under återlopp.
Man koncentrerar under sänkt tryck, rör sedan ut den erhållna återstoden till en deg i petroleumeter (kokpunkt 60 - 80°C), iskyler, centrifugerar, tvättar och torkar under sänkt tryck vid 50°C.
Man erhåller 14,45 g önskad produkt, som smälter vid 90°C.
EXGIIIQEI 4 2 -kinolin-karboxamid (förening med formeln II) Steg A: 2-1(2-kloro-1-oxopropyl)-amino¿-ß-oxo-N-(2- -tiazolyl)-3-fluoro-bensen-propanamid Han förfar såsom anges i steg A i exempel 2 utgående från 17 g N-(2-tiazolyl)-acetamid i lösning i 340 cm3 tetrahydro- furan, 160 cm3 blandning av butyllitium-hexan och 0,06 mol 2- (1-kloroetyl)-8-fluoro-4H-3,1-bensoxazin-4-on (framställning återges i slutet av exempel 4) i lösning i 130 cm3 tetrahy- drofuran.
Man erhåller 8,7 g önskad produkt, som smälter vid 170°C. 466 656 -furo¿3,4-b¿-kinolin-9-ol (förening med formeln I) Han arbetar såsom anges i steg B i exempel 6 utgående från 8,5 g produkt, som erhölls i steg A ovan, i 85 cm3 tetra- hydrofuran och 3,37 g dimetylaminopyridin.
F) Han erhåller 6,5 g önskad produkt, som smälter vid 210°C.
Steg C: -3-kinolin-karboxamid Man värmer vid 50°C 5 g produkt, erhållen i steg B ovan, i 50 cm3 6N saltsyra, håller denna temperatur 5 timmar, till- sätter 50 cm3 vatten, kyler till 0/+5°C under 30 minuter, centrifugerar, tvättar med vatten och torkar under sänkt tryck vid 80°C. Efter två successiva kromatograferingar på kiseldioxid under eluering med en blandning av kloroform- metanol (9-1) erhåller man 1,15 g önskad produkt.
Analys: beräknat: C % 54,05 H % 3,63 F % 5,70 N % 12,60 S % 9,62 funnet: 53,7 3,7 5,7 12,4 9,4 Framställning av 2-(1-kloroetvl)-8-fluoro-4H-3.1-bensoxazin- -4-on 1) Framställning av 2-amino-3-fluorobensoesyra Steg A: N- 2-fluorofen l -2-h droxiimino-acetamid Man blandar 886 g natriumsulfat hydratiserat med 10 moler vatten och 64,55 g klorhydrat i 850 cm3 vatten.
Man tillsätter 39,4 g 2-fluoroanilin i 32,4 cm3 koncentrerad HCl och 215 cm3 vatten, sedan 77,6 g hydroxylaminklorhydrat i lösning i 355 cm3 vatten. Man värmer under omrörning till återlopp under 45 minuter, upprätthåller återloppet 5 minu- ter, kyler till 25°C och håller denna temperatur 45 minuter, tvättar med vatten, torkar vid rumstemperatur sedan vid 70°C under sänkt tryck och utvinner 56,8 g önskad produkt, som smälter vid 120°C. 466 656 13 ëteeb= Man satsar vid 75 - 77°C på 1 timme och 5 minuter 31,3 g av den produkt, som framställdes tidigare, i 155 cm3 koncentre- rad HZSO4, värmer sedan vid 90°C under 10 minuter, håller denna temperatur 10 minuter, kyler sedan till 20°C. Han häller reaktionsblandningen på 750 g is, rör tills isen smälter, filtrerar, mättar med natriumklorid, extraherar flera gånger med etylacetat, tvättar extrakten med en vatten- lösning mättad med natriumklorid till neutralitet, torkar, filtrerar, eliminerar lösningsmedlen genom destillation under sänkt tryck. Den erhållna återstoden löses i 350 cm3 xylen under återlopp. Man filtrerar i värme, tvättar filtratet med 20 cm3 kokande xylen, iskyler, centrifugerar, tvättar med xylen, torkar vid 80°C under sänkt tryck och erhåller 12,85 g av den önskade produkten, som smälter vid l98°C.
Steg c: 2-amino-3-fluorobensoesyra Man rör vid 70°C 19,27 g av den tidigare erhållna produkten och 197 cm3 10N natriumhydroxid. Man upphör med värmningen för att satsa 36,5 cm3 30-procentig väteperoxid under 20 minuter, temperaturen stiger till 80°C, sjunker sedan till 70°C. I slutet av satsningen återvärmer man till 80°C, man håller denna temperatur 10 minuter. Efter kylning observerar man att en massa bildas, man tillsätter då 200 cm3 vatten, rör samt surgör till pH 1 med koncentrerad saltsyra vid en temperatur under 20°C.
Han rör på nytt 1 timme och 30 minuter, centrifugerar, rör ut två gånger till en deg med isat vatten, torkar vid 70°C under sänkt tryck. Produkten omkristalliserades i 100 cm3 blandning av etanol-vatten (1/1) och 3 cm3 ättiksyra. Han iskyler 1 timme, centrifugerar, rör ut till en deg med en blandning av (1/1) etanol-vatten, torkar vid 70°C under sänkt tryck och erhåller 14,8 g av den önskade produkten, som smälter vid l88°C. 2) 2-(1-kloroetyl)-8-fluoro-4H-3,1-bensoxazin-4-on Han återloppskokar 3 timmar 9,3 g 2-amino-3-f1uoro-bensoe- syra i suspension i 18,6 cm3 a-kloropropionylklorid. 466 656 14 Han eliminerar överskottet av syraklorid genom destillation och koncentrerar återstoden under sänkt tryck vid 70°C under 2 timmar. Han använder produkten såsom i steg A i exempel 8. w Exempel 5: få zolyl)-3-(trifluorometyl)-bensen-propanamid Man arbetar såsom anges i steg A i exempel 2 utgående från 6,94 g N-(2-tiazolyl)-acetamid i lösning i 280 cm3 tetra- hydrofuran, 70 cm3 blandning av butyllitium-hexan och 7,8 g 2-(1-klorobutyl)-8-(trifluorometyl)-4H-3,1-bensoxazin-4-on (framställning återges i slutet av exempel 9) i 40 cm3 tetra- hydrofuran.
Han erhåller 8,3 g av den önskade produkten, som smälter vid 184 - 186°C. fluorometyl-furo-[3,4-b[-kinolin-9-ol (förening med formeln I) Man arbetar såsom anges i steg B i exempel 2 utgående från 7 g produkt, erhållen i ovanstående steg A, i 70 cm3 tetra- hydrofuran och 2,2 g dimetylaminopyridin.
Man erhåller 6,1 g önskad produkt, som smälter vid 228°C (med sönderfall). fluorometyl)-3-kinolin-karboxamid Han värmer vid 50°C under 5 timmar 6,1 g produkt, erhållen i steg B ovan, i 60 cm3 vatten och 60 cm3 6N saltsyra, kyler T sedan till rumstemperatur och iskyler. Man centrifugerar, tvättar med vatten, placerar den erhållna produkten i 100 cm3 vatten, extraherar med etylacetat.
Man tvättar de förenade organiska faserna med vatten, torkar, filtrerar, koncentrerar filtratet under sänkt tryck. Man 466 656 15 erhåller 6,4 g av ett skum, till vilket man sätter 50 cm3 etyleter. Han iskyler, centrifugerar, tvättar med eter, torkar under sänkt tryck vid 60°C och erhåller 3,9 g önskad produkt, som smälter vid 190°C.
Framställning av 2-(1-klorobutyl)-8-(trifluorometyl)-4H-3,1- -bensoxazin-4-on Han bringar till återlopp under 1 timme 10,25 g 2-amino-3- -trifluorometyl-bensoesyra, 20 cm3 toluen och 20,3 g 2-k1oro- hexansyraklorid (framställd enligt J. Org. Chem. 40, 23420 (1975)).
Man eliminerar toluenen och syrakloriden i överskott under sänkt tryck. Man renar den erhållna återstoden genom kroma- tografi på kiseldioxid under eluering med metylenklorid, sedan genom kromatografi på kolonn under tryck under eluering med en blandning av etylacetat-petroleumeter (kokpunkt so/so°c).
Man erhåller 8,4 g önskad produkt i form av en olja, som användes som den är i steg A i exempel 9.
Exempel 6: metyl)-3-kinolin-karboxamid (förening med formeln II) Steg A: ' zolyl)-3-trifluorometyl-bensen-propanamid Man arbetar såsom anges i steg A i exempel 2 utgående från 16,58 g N-(2-tiazolyl)-acetamid i lösning i 340 cm3 tetra- hydrofuran, 155 cm3 blandning av butyllitium-hexan och 17 g 2-(1-kloropropyl)-8-trifluorometyl-4H-3,1-bensoxazin-4-on (framställning ges i slutet av exempel 10) i en lösning i 170 cm3 tetrahydrofuran. Han erhåller 5,5 g önskad produkt, som smälter vid 170°C. 466 656 16 Steg B: 1,3-dihydro-3-etyl-1-L(2-tíazolyl)-imino¿-5- -(trifluorometvl)-furo/3.4-b/-kinolin-9-ol (förening med formeln I) Man bríngar till återlopp under 1 timme och 30 minuter en lösning innehållande 1 g produkt erhållen i steg A ovan, i 20 cm3 tetrahydrofuran, till vilken man sätter 0,34 g di- metylaminopyridin. Han eliminerar tetrahydrofuranen under sänkt tryck, tillsätter 10 cm3 vatten, centrifugerar, torkar under sänkt tryck vid 70°C och utvinner 0,8 g av den önskade produkten, som smälter vid 250 - 260°C. fx Steg C: 4-hydroxi-2-(1-hydroxipropyl)-N-(2-tiazolyl)-8- -(trifluorometyl)-3-kinolin-karboxamid Man värmer 4 timmar vid 50°C 4 g produkt erhållen i steg B ovan i 40 cm3 6N saltsyra. Man kyler, centrifugerar, tvättar med vatten, torkar under sänkt tryck vid 100°C och erhåller 4,15 g produkt i form av klorhydrat.
Man rör 2 timmar vid rumstemperatur 1,8 g klorhydrat i 36 cm3 etanol 100 och 4,1 cm3 av blandningen kaliumhydroxid-1N etanol, filtrerar olösligt material, koncentrerar under sänkt tryck. Man återupptar återstoden med 10 cm3 tetrahydrofuran, torkar, koncentrerar under sänkt tryck, återupptar återstoden med 5 cm3 isopropyleter, centrifugerar, torkar under sänkt tryck vid 70°C. Man erhåller 0,81 g av den önskade produkten i form av gas, till vilken man sätter 0,53 g produkt utvunnen genom utröring av det olösliga materialet till en deg i tetrahydrofuran.
Analys: _beräknat: C % 51,38 H % 3,55 F % 14,34 N % 10,57 S % 8,07 funnet: 51,2 3,5 14,5 10,6 8,1 Q Framställning av 2-(1-kloropropyl)-8-trifluorometyl-4H-3,1- ; -bensoaxazin-4-on Man satsar 20,3 g 2-klorobutyrylklorid i en suspension av 12,3 g 2-amino-3-trifluorometyl-bensoesyra i toluen och återloppskokar under 1 timme under sänkt tryck. Man koncen- trerar under sänkt tryck, häller den resterande oljan på -466 656 17 100 cm3 iskylt vatten, rör om 1 timme, centrifugerar, tvättar med vatten, torkar under sänkt tryck vid 50°C. Han erhåller 17 g önskad produkt, som smälter vid 65 - 70°C.
Exempel 7: metyl)-3-kinolin-karboxamid (förening med formeln II) Steg A: 1,3-dihydro-3-metyl-1-¿(2-tiazolyl)-imino[-5- -trifluoromet l-fu o 3 4-b -kino in-9-o (Förening med formeln I) Man satsar 50 cm3 ättiksyra i 6 g 2-(1-kloroetyl)-4-hydroxi- -N-(2-tiazolyl)-8-(trifluorometyl)-3-kinolin-karboxamid, beskriven i exemplen 5 och 14 i det europeiska patentet 0 040 573.
Man satsar blandningen i ett oljebad, värmer till l40°C och håller vid denna temperatur 9 minuter. Man kyler till rums- temperatur, sedan till 16°C under 1 timme, centrifugerar, tvättar med ättiksyra, sedan med eter, torkar under sänkt tryck vid 80°C.
Man erhåller 5,4 g produkt i form av acetat, till vilket man sätter 100 cm3 vatten, försatt med en vattenlösning mättad med natriumvätekarbonat tills pH 6 erhålles. Man centrifuge- rar, tvättar med vatten, torkar under sänkt tryck vid 70°C och erhåller 4,2 g önskad produkt, som smälter vid 260°C (sönderfall). fluorometyl)-3-kinolin-karboxamid Man arbetar så som antyds i steg C i exempel 6 utgående från 3 g produkt erhållen i steg A ovan. Man erhåller 1,5 g önskad produkt, som smälter vid 205°C sedan vid 235°C.
Afišåïš* °16H12°3N3F3S beräknat: c % 50,13 H % 3,16 N % 10,96 F % 14,87 s % 8,36 funnet: 50,3 3,1 10,9 14,7 s,s. 466 656 18 Som andra produkter, som kan erhållas med mellanprodukten enligt uppfinningen, kan man ytterligare nämna: - 4-hydroxi-2-(1-hydroxibutyl)-N-(2-tiazolyl)-8-trifluoro- metyl-3-kinolin-karboxamid. Smp. = 180°C. - 4-hydroxi-2-(1-hydroxi-2-metyl-propyl)-N-(2-tiazolyl)-8- -trifluorometyl-3-kinolin-karboxamid. Smp. = 220°C.
Exempel 8: Man har framställt tabletter med följande sammansättning: produkt enligt exempel 6 30 mg utdrygningsmedel q.s.p. för en tablett upp till 350 mg (exempel på utdrygningsmedel: laktos, talk, stärkelse, magne- siumstearat).
Farmakologisk studie av produkten i exemplen 2 och 6 1) Undersökning av analgetisk aktivitet Det använda testet är baserat på det faktum, som framhållits av R. Koster et Coll,. (Fed. Proc. 1959,lB 412) enligt vilket den intraperitoneala injektionen av ättiksyra på mus orsakar upprepade spännings-sträckningsrörelser, som kan hålla i sig under mer än 6 timmar. Analgetika förhindrar eller minskar detta syndrom, som kan betraktas som manifestering av en diffus buksmärta. Han använder en 1-procentig ättiksyralös- ning i vatten. Den dos, som tar bort syndromet, är under dessa betingelser 0,01 cm3/g eller 100 mg/kg ättiksyra.
Den undersökta produkten administreras oralt 1/2 timme före injektionen av ättiksyra, varvid mössen är fastande sedan dagen före experimentet.
Utsträckningarna observeras och räknas för varje mus under en observationstid på 15 minuter med början omedelbart efter ättiksyrainjektionen.
Resultaten uttryckes med DA50, d v s den dos, som tillåter att man erhåller en 50-procentig minskning av antalet ut- sträckningar i förhållande till kontrolldjuren.
DASO har visar sig vara 0,3 mg/kg för produkten i exempel 6. 466 656 19 2) Undersökning av den anti-inflammatoriska aktiviteten Den anti-inflammatoriska aktiviteten har bestämts med testet med tassödem, orsakat av karragenin på råtta.
Han administrerar till hanråttor med en vikt av 130 till 150 g 0,05 cm3 av en 1-procentig steril karrageninsuspension i skenbens-vristleden i en baktass.
Samtidigt administrerar man den produkt, som skall under- sökas, oralt i en suspension av 0,25% karboximetylcellulosa och 0,02% Tween.
Tassens volym mätes före administreringen, sedan 2 timmar, 4 timmar, 6 timmar, 8 timmar och 20 timmar efteråt.
Inflammationens intensitet är maximal 4 till 6 timmar efter karragenininjektionen. Skillnaden i tassarnas volym hos de behandlade djuren och kontrolldjuren visar läkemedlets anti- inflammatoriska verkan.
Man bestämmer ADSO, d v s den dos, som medger en minskning av ödemet med 50%.
DA50 har visat sig vara 12 mg/kg för föreningen i exempel 6.

Claims (1)

1. 466 656 20 Patentkrav Mellanprodukt med formeln I H -R2 \\\ I X R R 3 användbar för framställning av läkemedelssubstanser med formeln II OH ON-R /LX | 2 R / )R3 II N -R \ 4 O-RS i vilka formler X i 5-, 6-, 7- eller 8-ställning betecknar en väteatom, en halogenatom, en rak eller grenad alkylgrupp innehållande från 1 till 5 kolatomer, en rak eller grenad alkoxigrupp innehållande från 1 till 4 kolatomer, en tri- fluorometylgrupp, en trifluorometyltiogrupp eller en tri- fluorometoxigrupp, R1 betecknar en väteatom, R2 betecknar en grupp vald bland tiazolyl- och pyridinyl- grupperna, R3 betecknar en väteatom, en alkylgrupp innehållande från 1 till 4 kolatomer eller en fenylgrupp, R4 betecknar en väteatom, en alkylgrupp innehållande från 1 till 4 kolatomer eller en fenylgrupp, R5 betecknar en väteatom samt additionssalter av föreningarna med formeln I med syror och baser.
SE8703886A 1982-06-03 1987-10-08 Nya mellanprodukter anvaendbara foer framstaellning av 4-hydroxi-3-kinolinkarboxylsyraderivat SE466656B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8209654A FR2530633A1 (fr) 1982-06-03 1982-06-03 Nouveaux derives de l'acide 4-hydroxy 3-quinoleine carboxylique substitues en 2, leur preparation, leur application comme medicament, et les compositions les renfermant

Publications (3)

Publication Number Publication Date
SE8703886L SE8703886L (sv) 1987-10-08
SE8703886D0 SE8703886D0 (sv) 1987-10-08
SE466656B true SE466656B (sv) 1992-03-16

Family

ID=9274589

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8302474A SE461041B (sv) 1982-06-03 1983-05-02 4-hydroxi-3-kinolein-karboxylsyraderivat, substituerade i 2-staellning, framstaellning daerav, anvaendning daerav som laekemedel samt farmaceutiska kompositioner innehaallande naemnda derivat
SE8703886A SE466656B (sv) 1982-06-03 1987-10-08 Nya mellanprodukter anvaendbara foer framstaellning av 4-hydroxi-3-kinolinkarboxylsyraderivat

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8302474A SE461041B (sv) 1982-06-03 1983-05-02 4-hydroxi-3-kinolein-karboxylsyraderivat, substituerade i 2-staellning, framstaellning daerav, anvaendning daerav som laekemedel samt farmaceutiska kompositioner innehaallande naemnda derivat

Country Status (13)

Country Link
US (3) US4486438A (sv)
JP (1) JPS58225066A (sv)
AT (1) AT385034B (sv)
BE (1) BE896941A (sv)
CA (1) CA1204116A (sv)
CH (2) CH659469A5 (sv)
DE (1) DE3320102A1 (sv)
FR (1) FR2530633A1 (sv)
GB (1) GB2123817B (sv)
IT (1) IT1174760B (sv)
LU (1) LU84841A1 (sv)
NL (1) NL8301963A (sv)
SE (2) SE461041B (sv)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2553769B1 (fr) * 1983-10-20 1986-03-14 Roussel Uclaf Nouveau procede de preparation de derives de l'acide 4-hydroxy 3-quinoleine carboxylique substitues en 2
FR2564835B1 (fr) * 1984-05-23 1986-10-24 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 4-hydroxy 3-quinoleine carboxylique substitues en 2 par un groupement soufre, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant
FR2566405B1 (fr) * 1984-06-25 1986-09-26 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 4-hydroxy 3-quinoleine carboxylique substitues en 2 par une fonction aminee, leur preparation, leur application comme medicaments, les compositions les renfermant et les intermediaires nouveaux obtenus
US4845105A (en) * 1984-10-30 1989-07-04 Roussel Uclaf 4-OH-quinoline carboxylic acid amides having analgesic and anti-inflammatory activity
FR2572404B2 (fr) * 1984-10-30 1987-12-11 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 4-oh-3-quinoleine carboxylique substitues en 2, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant
FR2585356B1 (fr) * 1985-07-25 1987-10-23 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 4-oh quinoleine carboxylique substitues en 2 par deux fonctions hydroxyle eventuellement etherifiees ou esterifiees, leurs procedes de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant
US5166348A (en) * 1989-12-04 1992-11-24 Uralsky Politekhnichesky Institut Bornyl and isobornyl esters of carboxylic acids of condensed tetrahydroquinoxalines
GT200600180A (es) * 2005-04-29 2006-11-22 Proceso para preparar isatinas con control de formacion de subproductos
RU2683788C2 (ru) * 2013-01-31 2019-04-02 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Амиды хинолина и хиназолина, полезные в качестве модуляторов натриевых каналов

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB610619A (en) * 1945-05-17 1948-10-19 Rhone Poulenc Sa Process for the separation of isomeric substituted quinoline carboxylic acids and esters thereof
GB1007331A (en) * 1960-12-01 1965-10-13 Fisons Pest Control Ltd Quinazolin-3-oxides and benzo-1,2,3-triazine-3-oxides
US3491138A (en) * 1964-06-26 1970-01-20 American Home Prod Benzodiazepine intermediates
FR2340735A1 (fr) * 1976-02-11 1977-09-09 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 3-quinoleine carboxylique, leur procede de preparation et leur application comme medicament
FR2482596A1 (fr) * 1980-05-19 1981-11-20 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 4-hydroxy 3-quinoleine carboxylique substitues en 2, leur procede de preparation et leur application comme medicament

Also Published As

Publication number Publication date
SE8703886L (sv) 1987-10-08
US4596875A (en) 1986-06-24
FR2530633B1 (sv) 1984-12-28
JPH0354658B2 (sv) 1991-08-20
ATA204083A (de) 1987-07-15
SE461041B (sv) 1989-12-18
JPS58225066A (ja) 1983-12-27
FR2530633A1 (fr) 1984-01-27
GB8315132D0 (en) 1983-07-06
IT1174760B (it) 1987-07-01
SE8302474L (sv) 1983-12-04
NL8301963A (nl) 1984-01-02
DE3320102A1 (de) 1983-12-08
SE8302474D0 (sv) 1983-05-02
AT385034B (de) 1988-02-10
US4736033A (en) 1988-04-05
GB2123817A (en) 1984-02-08
DE3320102C2 (sv) 1992-07-02
CH659818A5 (fr) 1987-02-27
BE896941A (fr) 1983-12-02
CA1204116A (fr) 1986-05-06
GB2123817B (en) 1985-09-04
SE8703886D0 (sv) 1987-10-08
CH659469A5 (fr) 1987-01-30
US4486438A (en) 1984-12-04
LU84841A1 (fr) 1984-03-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2762680C (en) Methyl sulfanyl pyrmidmes useful as antiinflammatories, analgesics, and antiepileptics
ES2476605T3 (es) Derivados de aminohidrotiazina sustituidos con grupos cíclicos
DK169890B1 (da) 3-Substitueret 2-carboxy-indolderivater, farmaceutisk præparat indeholdende forbindelserne, fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne samt anvendelse af forbindelserne til fremstilling af et lægemiddel
DK148280B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af thienothiazinderivater
US4299831A (en) 2-Trifluoromethyl-3-quinoline carboxamides, analgesic and anti-inflammatory compositions and methods employing them
JPH06507625A (ja) アンギオテンシンｉｉアンタゴニストとしての酸官能基を有する置換ピリミジノン
CA2104883A1 (fr) Derives d'acide thienyl ou pyrrolyl carboxyliques, leur preparation et medicaments les contenant
JPH0232058A (ja) ４―アミノ―３―カルボキシキノリン類およびナフチリジン類、製法および医薬用途
CZ413991A3 (en) Bicyclic compounds, their salts, solvates, hydrates and esters
KR100464895B1 (ko) Nmda길항제로서의테트라히드로퀴놀린
FI77030C (sv) Förfarande för framställning av nya i 2-ställningen substituerade 4-hy droxi-3-karboxylsyrakinoliner.
SE466656B (sv) Nya mellanprodukter anvaendbara foer framstaellning av 4-hydroxi-3-kinolinkarboxylsyraderivat
US4845105A (en) 4-OH-quinoline carboxylic acid amides having analgesic and anti-inflammatory activity
WO2009044134A1 (en) Indolizine derivatives with crth2 receptor affinity for the treatment of inflammatory diseases
HU203238B (en) Process for producing antiinflammatory tricyclic oxindole derivatives
JPH0378854B2 (sv)
JPH09509957A (ja) 免疫調節剤としてのキノリン誘導体
JPS6169773A (ja) イソインドリノン誘導体
JPS63243074A (ja) ピリジンの新誘導体、それらの製造法及び中間体、薬剤としての使用並びにそれらを含む組成物
SK9312000A3 (en) N-phenylamide and n-pyridylamide derivatives, method of preparing them and pharmaceutical compositons containing them
JP2003231633A (ja) 医薬組成物
EP0735029B1 (en) Benzothiazole derivatives
DK172034B1 (da) 4-OH-quinolincarboxylsyrederivater, deres fremstilling, mellemprodukter ved deres fremstilling samt lægemidler med indhold deraf
JPH07252260A (ja) 新規チエノチアジン誘導体、その製造方法及びその使用方法
FI70574B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya farmaceutiskt anvaendbara derivat av 2-((4-kinolinyl)-amino)-5-fluor- bensoesyra

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8703886-5

Effective date: 19941210

Format of ref document f/p: F

NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8703886-5

Format of ref document f/p: F