JPH0379332B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は式 （式中、R¹は

【式】また は

【式】を示す。R²は炭素 数１乃至10個のアルキル基を示す。但し、ｓ−ブ
チル基を除く。）を有するカルボン酸、その薬理
上許容しうる塩、そのエステルまたはその閉環ラ
クトン体からなるMB−530B誘導体およびその
製法に関する。 今回、本発明者らは、前記一般式（）を有す
るカルボン酸、その薬理上許容しうる塩、そのエ
ステルまたはその閉環ラクトン体がいずれもコレ
ステロール合成阻害作用を示し、かつ安定性が高
いことを見出し、本発明を完成した。 前記一般式（）において、R²は炭素数１乃
至10個を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基を
示す。但し、ｓ−ブチル基を除く。R²としては、
例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペン
チル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、
デシル、イソプロピル、イソブチル、ｔ−ブチ
ル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔ−ペンチ
ル、イソヘキシル、１−エチルプロピル、１−メ
チルペンチル、１−エチル−１−メチルプロピ
ル、１，１−ジメチルペンチル、１，２−ジメチ
ルペンチル、１−メチルヘキシル、１，１−ジメ
チルヘキシル、１−メチルヘプチル、１，１−ジ
メチルヘプチル、１−メチルオクチル、１，１−
ジメチルオクチル、または１−メチルノニルを示
す。 本発明の薬理上許容しうる塩としては金属塩、
アンモニウム塩または有機アミンもしくはアミノ
酸の塩をあげることができる。 本発明の化合物の金属塩は、次式（）で示さ
れる。 （式中、R¹は前述したものと同意義を示し、
Ｍは金属原子を示し、ｎは金属原子Ｍの原子価を
示す）。 金属塩としては例えばナトリウム、カリウムな
どのアルカリ金属塩、カルシウムなどのアルカリ
土類金属塩、およびマグネシウム塩、アルミニウ
ム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニツケル塩およびコ
バルト塩などがあげられるが、この中、アルカリ
金属塩、アルカリ土類金属塩、マグネシウム塩お
よびアルミニウム塩が好適であり、さらにナトリ
ウム塩、カリウム塩、カルシウム塩およびアルミ
ニウム塩が最も好適である。 本発明の化合物のアンモニウム塩、有機アミン
塩およびアミノ酸塩は、次式（）で示される。 （式中、R¹は前述したものと同意義を示し、
Ａはアンモニア、アミノ酸または有機アミンを示
し、ｍは整数を示す）。ｍで示される整数は好ま
しくは１である。即ち、Ａがアミンまたはアミノ
酸を示す場合は、アミンまたはアミノ酸は好まし
くは一酸塩基である。 上記式（）中、Ａで示されるアミノ酸として
は例えばアルギニン、リジン、ヒスチジン、α，
γ−ジアミノ酪酸、オルニチンなどの塩基性アミ
ノ酸が好適である。 Ａが有機アミンである場合、脂肪族、芳香族、
脂環式、複素環式または炭水化物のモノアミンが
好適である。例えばオクチルアミン、ｔ−オクチ
ルアミン、２−エチルヘキシルアミンのような１
級アルキルアミン；ベンジルアミン、α−メチル
ベンジルアミン、フエネチルアミン、ジベンジル
アミン、Ｎ−メチルベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルベンジ
ルアミン、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルベンジルアミ
ン、トリベンジルアミンのような１級、２級また
は３級の炭素数７または８個のアラルキルアミ
ン；シクロペンチルアミン、シクロヘキシルアミ
ン、シクロヘプチルアミン、Ｎ−メチルシクロペ
ンチルアミン、Ｎ−エチルシクロヘキシルアミ
ン、Ｎ−エチルシクロヘプチルアミン、ジシクロ
ヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロペンチ
ルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキシルアミ
ン、Ｎ，Ｎ−ジエチルシクロヘプチルアミンのよ
うな１級、２級または３級の炭素数５乃至７個の
飽和脂環式アミン；ピロリジン、Ｎ−メチルピロ
リジン、ピペリジン、Ｎ−メチルピペリジンのよ
うなヘテロ原子として窒素原子１個を有する５乃
至６員のヘテロ環アミン；モルフオリン；ロイシ
ンメチルエステル、ジエチルグルタメート、フエ
ニルグリシンエチルエステル、β−フエニルアラ
ニンプロピルエステル、β−フエニルアラニンメ
チルエステルのような脂肪族または芳香族アミノ
酸の炭素数１乃至３個のアルキルエステル；グル
コサミンのような炭水化物のアミン誘導体をあげ
ることができる。 前述したアミノ酸およびアミンが立体異性体ま
たは光学異性体の形で存在する場合は、これら異
性体または混合物のいずれの形でも使用される。 好適なアミンとして、ｔ−オクチルアミン、ベ
ンジルアミン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルベンジルアミン、シクロヘキシルアミン、ジ
シクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロ
ヘキシルアミン、Ｎ−メチルピロリジン、モルフ
オリン、Ｌ−ロイシンアルキルエステル、ジアル
キルＬ−グルタメート、Ｄ−フエニルグリシンア
ルキルエステルおよびＤ−グルコサミンであり、
最も好適にはｔ−オクチルアミン、ジベンジルア
ミン、ジシクロヘキシルアミン、モルフオリン、
Ｄ−フエニルグリシンアルキルエステルおよびＤ
−グルコサミンである。 これらの塩のうち、特にアルカリ金属塩、最適
にはナトリウムまたはカリウム塩である。 本発明の化合物のエステルは、次式（）で示
される。 （式中、R¹は前述したものと同意義を示し、
Ｒはエステル残基を示し、ｐはＲの原子価を示
す）。 ｐが１である場合、Ｒは好適にはアルキル基、
非置換ベンジル基、アルキル、アルコキシ、ハロ
ゲンから選ばれた少くとも１個の置換分を有する
置換ベンジル基、非置換フエナシル基、アルキ
ル、アルコキシ、ハロゲンから選ばれた少くとも
１個の置換分を有する置換フエナシル基である。 Ｒがアルキル基を示す場合、直鎖状または分枝
鎖状の好ましくは炭素数１乃至６個を有する。こ
のような基としては、例えばメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキ
シルなどをあげることができる。 Ｒがベンジル基を示す場合、非置換または置換
でもよく、置換分として好ましくは炭素数１また
は２個のアルキル、アルコキシまたはハロゲンで
ある。置換分は１個またはそれ以上、好ましくは
１個、であり、１個より多い場合は同一でも異な
つていてもよい。例えばベンジル、２−メチルベ
ンジル、３−メチルベンジル、４−メチルベンジ
ル、２−エチルベンジル、３−エチルベンジル、
４−エチルベンジル、２−メトキシベンジル、３
−メトキシベンジル、４−メトキシベンジル、２
−エトキシベンジル、３−エトキシベンジル、４
−エトキシベンジル、２−クロロベンジル、３−
クロロベンジル、４−クロロベンジル、２−ブロ
モベンジル、３−ブロモベンジル、４−ブロモベ
ンジルなどである。 Ｒが非置換または置換フエナシル基を示す場
合、置換分として好ましくは炭素数１または２個
のアルキル、アルコキシまたはハロゲンである。
置換分は１個またはそれ以上、好ましくは１個、
であり、１個より多い場合は同一でも異なつてい
てもよい。例えばフエナシル、２−メチルフエナ
シル、３−メチルフエナシル、４−メチルフエナ
シル、２−エチルフエナシル、３−エチルフエナ
シル、４−エチルフエナシル、２−メトキシフエ
ナシル、３−メトキシフエナシル、４−メトキシ
フエナシル、２−エトキシフエナシル、３−エト
キシフエナシル、４−エトキシフエナシル、２−
クロロフエナシル、３−クロロフエナシル、４−
クロロフエナシル、２−ブロモフエナシル、３−
ブロモフエナシル、４−ブロモフエナシルなどで
ある。 ｐが２である場合、Ｒは２価のアルコール残基
を示し、好ましくは炭素数２乃至６個のアルキレ
ン基またはアルキリデン基をを示す。例えばエチ
レン、エチリデン、プロピレン、プロピリデン、
トリメチレン、テトラメチレン、ブチリデン、ペ
ンタメチレン、ペンチリデンなどであり、同様に
１個またはそれ以上の置換分、例えばヒドロキ
シ、ハロゲン、トリフルオロメチル、を有する場
合も含む。 ｐが３である場合、Ｒは３価のアルコール残基
を示し、好ましくは例えばヒドロキシ、ハロゲ
ン、トリフルオロメチルを置換分として１個また
はそれ以上有する炭素数２乃至６個の飽和脂肪炭
化水素基である。 好適にはｐが１であり、Ｒがアルキル基（最適
にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、ヘキシルなど）、適宜置換
されていてもよいベンジル基（最適にはベンジ
ル、４−メチルベンジル、４−メトキシベンジ
ル、４−クロロベンジルなど）、適宜置換されて
いてもよいフエナシル基（最適にはフエナシル、
４−メチルフエナシル、４−メトキシフエナシ
ル、４−ブロモフエナシルなど）である。 最も好適な基Ｒは、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチルである。 前記一般式（）を有する化合物の閉環ラクト
ン体とは、式（）が次の閉環構造式で示される
化合物をいう。 本発明の前記一般式（）においては、置換分
の配置により以下のような幾何異性体が存在す
る。 また、不斉炭素原子の存在により種々の光学異
性体も存在する。前記一般式（）においては、
これらの異性体およびこれらの異性体の混合物が
すべて単一の式で示されている。従つて、本発明
においては、前記一般式（）を有するカルボン
酸、その薬理上許容しうる塩、そのエステルまた
はその閉環ラクトン体には、前記一般式（）乃
至（）を有するカルボン酸、その薬理上許容し
うる塩、そのエステルまたはその閉環ラクトン体
のみならず、これらの異性体の混合物をも全て含
むものである。 本発明の目的化合物は、コレステロールの合成
を阻害することにより血中の脂質を低下させる作
用を有し、例えば高脂血症治療剤、動脈硬化予防
薬として医薬に使用することができる。 本発明のこれらの化合物は常法、例えば非経口
的（皮下、静脈内または筋肉内注射）または経口
的（錠剤、カプセル剤、粉末または顆粒剤）、に
より投与される。成人に対する投与量は年令、体
重、症状等によつて異なるが、通常は成人に対し
１日約0.2〜200mgを１回または３〜４回に分けて
投与される。 本発明の目的化合物は式 （式中、R²は前述したものと同意義を示す。）
を有するカルボン酸、その薬理上許容しうる塩、
そのエステルまたはその閉環ラクトン体（原料化
合物）を、３−ヒドロキシ化または６−ヒドロキ
シ化変換菌またはその無細胞抽出液と接触させて
酵素的に水酸化し、次いで得られた変換反応物を
所望により加水分解反応、塩形成反応、エステル
化反応またはラクトン化反応に付し、反応液から
採取することによつて得られる。 前記原料化合物を前記一般式（）を有するカ
ルボン酸、その薬理上許容しうる塩、そのエステ
ルまたはその閉環ラクトン体に変換せしめ得る微
生物としては接合菌類に属するムコール
（Mucor）属があげられる。 これらに属する微生物の中、特にムコール・ヒ
イマリス・ホルマ・ヒイマリス（Mucor
hiemalis f.hiemalis）IFO 5834 同 IFO 5303 同 IFO 8567 同 IFO 8449 同 IFO 8448 同 IFO 8565 ムコール・シルシネロイデス・ホルマ・シルシネ
ロイデス（Mucor circinelloides f.
circinelloides）IFO 4554 同 IFO 5775 ムコール・ヒイマリス・ホルマ・コルテイコルス
（Mucor hiemalis f.corticolus）SANK 34572 （微工研菌寄第5913号） ムコール・デイモルホスポラス（Mucor dimorp
−hosporus）IFO4556 ムコール・ゲネベンシス（Mucor genevensis） IFO 4585 ムコール・グロボズス（Mucor globosus）
SANK 35472（微工研菌寄第5915号） ムコール・シルシネロイデス・ホルマ・グリゼオ
ーシアヌス（Mucor circinelloides f.grise−
ocyanus）IFO 4563 が好適である。 本発明において好適に用いられる微生物はいず
れも微工研に寄託されているか、もしくは公的な
保存機関（IFO）より入手可能である。 前記一般式（）を有するカルボン酸、その薬
理上許容しうる塩、そのエステルまたはその閉環
ラクトン体（原料化合物）を本発明の化合物に変
換するには、培養における、または休止菌体系に
おける完全細胞微生物と接触させるか、あるいは
場合によつてはこれらの微生物の無細胞抽出液と
接触させることによつて達成される。得られる化
合物の種類は培養条件、使用された微生物の種
類、更には原料化合物の性質によつて異なる。例
えば，原料化合物の存在下で、完全細胞微生物を
培養した場合、得られる化合物は培養条件、特に
pH値によりカルボン酸、ラクトン体、エステル
（特にアルキルエステル）または塩（特にアルカ
リ金属塩）である。一方、原料化合物を休止菌体
系または無細胞抽出液と単に接触させた場合は、
得られる化合物はほとんどアルカリ金属塩の形で
ある。通常は３−ヒドロキシ体および６−ヒドロ
キシ体の混合物で得られる。 変換反応の進行は、変換速度を決定する反応の
途中で反応混合物の試料を測定することによつて
判明する。 本発明の化合物を得るため、原料化合物の存在
下で微生物を培養する場合、培養条件および使用
される培養培地は培養される特定微生物の要求性
により選択される。本発明の方法において、使用
に供される微生物は全て公知であり、従つてこれ
ら微生物の培養条件および使用される培養培地は
全て公知である。 本発明の化合物は反応混合物より常法により分
離される。例えば必要ならば微生物細胞を去
し、次いで残留混合物を薄層クロマトグラフイ
ー、カラムクロマトグラフイー、高速液体クロマ
トグラフイーの組合せに付すことによつて得られ
る。本発明の二つの異性体化合物は所望によりこ
れらのクロマト精製の途中で互に分離することが
できる。あるいは混合物としても分離することが
できる。 本発明の酵素による水酸化法の場合、カルボン
酸またはラクトンの形で得られ、これは化学反応
の常法により相当する塩またはエステルに変換す
ることができる。例えば金属塩〔式（）〕およ
びアミノ酸塩〔式（）においてＡがアミノ酸〕
である場合は、英国特許第1555831号明細書に記
載のML−236Bカルボン酸塩の製造方法に準じて
製造しうる。 アミン塩は化合物のカルボン酸アルカリ金属塩
を適当な溶媒中でアンモニアや有機アミンの鉱酸
塩（例えば塩酸）と反応させることによつて製造
される。溶剤の性質は反応に影響を与えないなら
ば特に限定はなく、好ましくは水性溶剤である。
このような溶剤の例としては水および水とアルコ
ール（例えばメタノール、エタノール）やケトン
（例えばアセトン）のような有機溶剤との混合溶
剤である。アミン塩の量は、カルボン酸金属塩に
対し当量乃至やや過剰モル量が好ましい。例えば
アミン塩：カルボン酸金属塩のモル比は１：１乃
至1.2：１である。反応は好ましくは7.0乃至8.5の
pH値で、室温以下、例えば０℃乃至10℃、好ま
しくは５℃乃至10℃で行なわれる。反応終了後、
得られた塩は反応混合物より酢酸エチルのような
適当な溶剤で抽出することにより分離される。 エステル〔式（）〕は、ラクトンやカルボン
酸、相当する塩（好ましくはアルカリ金属塩）を
例えば英国特許第1555831号明細書に記載の方法
に準じて製造しうる。例えばML−236Bカルボン
酸エステルの製造において、例えば原料化合物を
適当な触媒の存在下でアルコールと、またはジア
ゾ化合物、好ましくはジアゾメタンまたはＣ−置
換ジアゾメタン、と反応させる方法に準じて製造
しうる。 また、pH条件を適当に調整することにより、
カルボン酸を相当するラクトンに変換すること、
またその逆もできる。 更に、前述の適当な化学反応を適宜組合せるこ
とによつてエステルを塩に変換することもでき
る。 上述した変換反応は、原料化合物を培養物また
は反応混合物から分離・精製した後、あるいは分
離工程の前または途中で行なわれる。 原料化合物は相当するMB−530化合物をアシ
ル置換反応に付すことによつて製造するか、ある
いは好適にはMB−530A（特開昭56−138181）を
用いて英国特許第2073193号明細書記載の方法に
準じて、例えば次の方法で製造できる。 方法 １ MB−530Aを１位に導入される基R²COO−の
適切な酸クロライドまたは酸無水物と反応させ
る。反応は好ましくは塩基（酸結合剤として作
用）、例えばピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルピロリ
ジンまたはＮ−メチルモルホリンのような有機ア
ミン、の存在下で行なわれる。反応は好ましくは
溶剤の存在下で行なわれ、溶剤としては反応に影
響を与えないものであれば特に限定はない。溶剤
としてはクロロホルム、メチレンクロライド、ジ
エチルエーテルが好適である。過剰の試剤や塩基
を溶剤として反応に使用することもできる。反応
は広い温度範囲で行うこともできるが、反応を適
正に行うには比較的低温度が通常は好ましく、例
えば−20℃乃至室温、好適には−20℃乃至０℃で
ある。しかし、これ以上の温度でも所望により実
施できる。 方法 ２ カルボン酸をクロロカーボネートエステルまた
はスルホン酸クロライドと、例えば前述した有機
アミンのような塩基の存在下で処理して混合酸無
水物とし、次いでMB−530Aと反応させること
によつて製造される。反応は好ましくは溶剤の存
在下で行なわれ、反応に影響を与えないものであ
れば特に限定はない。溶剤としては例えばジエチ
ルエーテル、ベンゼン、クロロホルム、メチレン
クロライドである。反応は広い温度範囲で行なわ
れるが、−20℃乃至室温、好ましくは−20℃乃至
０℃である。 方法 ３ MB−530Aを例えばジシクロヘキシルカルボ
ジイミド、トリフエニルホスフイン、ジメチル亜
リン酸アミドの存在下でカルボン酸およびジアゾ
アルキルジカルボキシレートと反応させることに
よつて製造される。反応は好ましくは溶剤の存在
下で行なわれ、溶剤としては反応に影響を与えな
いものであれば特に限定はない。溶剤としては例
えばクロロホルム、メチレンクロライド、ベンゼ
ン、ジエチルエーテルであり、広い温度範囲で行
なわれる。 上記各反応は通常30分乃至５時間で完了するが
正確には試剤および反応温度による。反応終了
後、所望の化合物は反応混合物より常法に従つて
採取される。例えば所望の化合物を含む溶液（反
応混合物または反応混合物よりの抽出溶剤）より
溶剤を留去し、適宜、洗浄、乾燥し、次いでカラ
ムクロマトグラフイー、薄層クロマトグラフイ
ー、再結晶あるいはこれらの組合せに付して精製
することによつて得られる。 次に実施例を示す。 実施例 １ １−（２，２−ジメチルブチリルオキシ）−６−
ヒドロキシ−イソMB−530Bラクトン 下記組成の培地100mgを含有する500mg容三角フ
ラスコ20本にムコール・ヒイマリス・ホルマ・ヒ
イマリス IFO 5834を植菌し、26℃、220r.p.m
で振盪培養し、４日後、１−（２，２−ジメチル
ブチリルオキシ）−MB−530Bラクトンを最終濃
度で0.05％になるように添加して更に６日間、26
℃、220r.p.mで培養した。 培地組成 グルコース 1.0％ ペプトン 0.2 肉エキス 0.1 酵母エキス 0.1 コーン・スチープリカー 0.3 水道水 残 （pH無修正） 培養終了後、変換反液1.9が得られた。得ら
れた変換反応液をトリフルオロ酢酸でpH3.0に調
整した。次いで酢酸エチル１を用いて３回抽出
した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、ラクトン化するため、トリフルオ
ロ酢酸を触媒量加えた。ラクトン化した後、次い
で抽出液を５％炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥後、減圧乾固した。得られた
残留物をローパー・カラム（メルク社製、si60サ
イズＡ）を用い、酢酸エチルで精製すると所望の
目的化合物が得られた。 １ NMRスペクトル 重クロロホルム中、内部標準にTMSを使用し
て、90MHzで測定した。（CDC₃，δ：ppm） 0.82（3H，ｔ） 0.85（3H，ｄ） 1.12（6H，ｓ） 1.70（3H，ｓ） 3.92（1H，ｄ） 4.32（1H，ｍ） 4.63（1H，ｍ） 5.45（1H，ｍ） 5.58（1H，ｄ） ５。90（1H，broad） 実施例 ２ １−ピバロイルオキシ−６−ヒドロキシ−イソ
MB−530ラクトン 実施例１において、原料化合物１−（２，２−
ジメチルブチリルオキシ）−MB−530Bラクトン
の代りに、１−ピバロイルオキシ−MB−530B
ラクトンを用いて同様に処理すると、表記の目的
化合物が得られた。 １ NMRスペクトル 測定条件は実施例１と同じ。 0.87（3H，ｄ） 1.22（9H，ｓ） 1.70（3H，ｓ） 3.91（1H，ｄ） 4.32（1H，ｍ） 4.61（1H，ｍ） 5.42（1H，ｍ） 5.55（1H，ｄ） 5.87（1H，broad ｍ） 実施例 ３ １−イソブチリルオキシ−６−ヒドロキシ−イ
ソMB−530Bラクトン 実施例１において、原料化合物１−（２，２−
ジメチルブチリルオキシ）−MB−530Bラクトン
の代りに、１−イソブチリルオキシ−MB−
530Bラクトンを用いて同様に処理すると、表記
の目的化合物が得られた。 １ NMRスペクトル 測定条件は実施例１と同じ。 0.87（3H，ｄ） 1.11（6H，ｄ） 1.71（3H，ｓ） 3.93（1H，ｄ） 4.32（1H，ｍ） 4.60（1H，ｍ） 5.44（1H，ｍ） 5.57（1H，ｄ） 5.85（1H，broad ｓ） 実施例 ４ １−アセトキシ−６−ヒドロキシ−イソMB−
530Bラクトン 実施例１において、原料化合物１−（２，２−
ジメチルブチリルオキシ）−MB−530Bラクトン
の代りに、１−アセトキシ−MB−530Bラクト
ンを用いて同様に処理すると、表記の目的化合物
が得られた。 １ NMRスペクトル 測定条件は実施例１と同じ。 0.84（3H，ｄ） 1.71（3H，ｓ） 2.06（3H，ｓ） 3.90（1H，ｄ） 4.30（1H，ｍ） 4.66（1H，ｍ） 5.46（1H，ｍ） 5.53（1H，ｍ） 5.88（1H，broad ｓ） 実施例 ５ １−ブチリルオキシ−６−ヒドロキシ−イソ
MB−530ラクトン 実施例１において、原料化合物１−（２，２−
ジメチルブチリルオキシ）−MB−530Bラクトン
の代りに、１−ブチリルオキシ−MB−530Bラ
クトンを用いて同様に処理すると、表記の目的化
合物が得られた。 １ NMRスペクトル 測定条件は実施例１と同じ。 0.83（3H，ｄ） 0.98（3H，ｔ） 1.72（3H，ｓ） 3.87（1H，ｄ） 4.34（1H，ｍ） 4.64（1H，ｍ） 5.43（1H，ｄ） 5.54（1H，ｄ） 5.91（1H，broad ｓ） 実施例 ６ １−イソバレリルオキシ−６−ヒドロキシ−イ
ソMB−530ラクトン 実施例１において、原料化合物１−（２，２−
ジメチルブチリルオキシ）−MB−530Bラクトン
の代りに、１−イソバレリルオキシ−MB−
530Bラクトンを用いて同様に処理すると、表記
の目的化合物が得られた。 0.82（6H，ｄ） 0.88（3H，ｄ） 1.73（3H，ｓ） 3.91（1H，ｄ） 4.30（1H，ｍ） 4.65（1H，ｍ） 5.44（1H，ｍ） 5.54（1H，ｄ） 5.90（1H，broad ｓ） 実施例 ７ １−（２，２−ジメチルブチリルオキシ）−３−
ヒドロキシ−MB−530Bカルボン酸メチルエス
テル 下記組成の培地100mlを含有する500ml容三角フ
ラスコ20本にムコール・ヒイマリス・ホルマ・ヒ
イマリス IFO 5834を植菌し、26℃、220r.p.m.
で振盪培養し、４日後、１−（２，２−ジメチル
ブチリルオキシ）−MB−530Bラクトンを最終濃
度で0.05％になるように添加して更に６日間、26
℃、220r.p.m.で培養した。 培地組成 グルコース 1.0％ ペプトン 0.2 肉エキス 0.1 酵母エキス 0.1 コーン・スチープリカー 0.3 水道水 残 （pH無修正） 培養終了後、変換反応液を過し、液をダイ
ヤイオンHP−20（三菱化成工業（株）製品）を
用いたカラムに吸着させた。次いで70％メタノー
ルで溶出し、溶出液を留去した。次いでトリフル
オロ酢酸でpH3.0調整した。次いで酢酸エチル１
を用いて２回抽出すると１−（２，２−ジメチ
ルブチリルオキシ）−３−ヒドロキシ−MB−
530Bカルボン酸および１−（２，２−ジメチルブ
チリルオキシ）−６−ヒドロキシ−イソMB−
530Bカルボン酸を含む区分が得られた。得られ
た抽出液に直ちにジアゾメタンのエーテル溶液を
加え、30分間放置した。次いで抽出液を飽和食塩
水で洗浄後、減圧乾固した。得られた残留物をマ
イクロボンダバツクC₁₈（ウオーターズ社製）に付
し、53％メタノール系で抽出し、１−（２，２−
ジメチルブチリルオキシ）−３−ヒドロキシ−
MB−530Bカルボン酸メチルエステルを含む部
分を分離、採取し、精製すると１−（２，２−ジ
メチルブチリルオキシ）−３−ヒドロキシ−MB
−530Bカルボン酸メチルエステルが得られた。 １ NMRスペクトル 重クロロホルム中、内部標準にTMSを使用し
て、90MHzで測定した。 0.83（3H，ｔ） 0.91（3H，ｄ） 1.12（6H，ｓ） 1.34（3H，ｓ） 3.73（3H，ｓ） 3.81（1H，ｍ） 4.26（1H，ｑ） 5.45（2H，ｍ） 5.91（1H，ｄ−ｄ） 6.01（1H，ｄ） 実施例 ８ １−ピバロイルオキシ−３−ヒドロキシ−MB
−530Bカルボン酸メチルエステル 実施例７において、原料化合物１−（２，２−
ジメチルブチリルオキシ）−MB−530Bラクトン
の代りに、１−ピバロイルオキシ−MB−530B
ラクトンを用いて同様に処理すると、表記の目的
化合物が得られた。 １ NMRスペクトル 測定条件は実施例７と同じ。 0.90（3H，ｄ） 1.23（9H，ｓ） 1.33（3H，ｓ） 3.74（3H，ｓ） 3.82（1H，ｍ） 4.25（1H，ｑ） 5.44（2H，ｍ） 5.92（1H，ｄ−ｄ） 6.01（1H，ｄ） 実施例 ９ １−イソブチリルオキシ−３−ヒドロキシ−MB
−530Bカルボン酸メチルエステル 実施例７において、原料化合物１−（２，２−
ジメチルブチリルオキシ）−MB−530Bラクトン
の代りに、１−イソブチリルオキシ−MB−
530Bラクトンを用いて同様に処理すると、表記
の目的化合物が得られた。 １ NMRスペクトル 測定条件は実施例７と同じ。 0.92（3H，ｄ） 1.10（6H，ｄ） 1.36（3H，ｓ） 3.73（3H，ｓ） 3.83（1H，ｍ） 4.24（1H，ｑ） 5.43（2H，ｍ） 5.91（1H，ｄ−ｄ） 6.00（1H，ｄ） 実施例 10 １−アセトキシ−３−ヒドロキシ−MB−
530Bカルボン酸メチルエステル 実施例７において、原料化合物１−（２，２−
ジメチルブチリルオキシ）−MB−530Bラクトン
の代りに、１−アセトキシ−MB−530Bラクト
ンを用いて同様に処理すると、表記の目的化合物
が得られた。 １ NMRスペクトル 測定条件は実施例７と同じ。 0.92（3H，ｄ） 1.38（3H，ｓ） 2.07（3H，ｓ） 3.74（3H，ｓ） 3.84（1H，ｍ） 4.26（1H，ｑ） 5.45（2H，ｍ） 5.91（1H，ｄ−ｄ） 6.03（1H，ｄ） 実施例 11 １−ブチリルオキシ−３−ヒドロキシ−MB−
530Bカルボン酸メチルエステル 実施例７において、原料化合物１−（２，２−
ジメチルブチリルオキシ）−MB−530Bラクトン
の代りに、１−ブチリルオキシ−MB−530Bラ
クトンを用いて同様に処理すると、表記の目的化
合物が得られた。 １ NMRスペクトル 測定条件は実施例７と同じ。 0.90（3H，ｄ） 1.00（3H，ｔ） 1.36（3H，ｓ） 3.73（3H，ｓ） 3.85（1H，ｍ） 4.26（1H，ｑ） 5.42（2H，ｍ） 5.91（1H，ｄ−ｄ） 6.03（1H，ｄ） 実施例 12 １−イソバレリルオキシ−３−ヒドロキシ−
MB−530Bカルボン酸メチルエステル 実施例７において、原料化合物１−（２，２−
ジメチルブチリルオキシ）−MB−530Bラクトン
の代りに、１−イソバレリルオキシ−MB−
530Bラクトンを用いて同様に処理すると、表記
の目的化合物が得られた。 １ NMRスペクトル 測定条件は実施例７と同じ。 0.82（6H，ｄ） 0.92（3H，ｄ） 1.37（3H，ｓ） 3.73（3H，ｓ） 3.86（1H，ｍ） 4.25（1H，ｑ） 5.43（2H，ｍ） 5.92（1H，ｄ−ｄ） 6.02（1H，ｄ）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 （式中、R¹は【式】また は【式】を示す。R²は炭素 数１乃至10個のアルキル基を示す。但し、ｓ−ブ
   チル基を除く。）を有するカルボン酸、その薬理
   上許容しうる塩、そのエステルまたはその閉環ラ
   クトン体からなるMB−530B誘導体。 ２ 式 （式中、R¹は【式】また は【式】 を示す。R²は炭素数１乃至10個のアルキル基を
   示す。但し、ｓ−ブチル基を除く。）を有するカ
   ルボン酸、その薬理上許容しうる塩、そのエステ
   ルまたはその閉環ラクトン体からなるMB−
   530B誘導体の製造において、ムコール属に属す
   る３−ヒドロキシ化または６−ヒドロキシ化変換
   菌またはその無細胞抽出液を 式 （式中、R²は前述したものと同意義を示す。）
   を有するカルボン酸、その薬理上許容しうる塩、
   そのエステルまたはその閉環ラクトン体からなる
   原料化合物と接触させて酵素的に水酸化し、次い
   で得られた変換反応物を所望により、加水分解反
   応、塩形成反応、エステル化反応またはラクトン
   化反応に付し、反応液から上記MB−530B誘導
   体を採取することを特徴とするMB−530B誘導
   体の製造法。