JPH0333698B2

JPH0333698B2 -

Info

Publication number: JPH0333698B2
Application number: JP4949183A
Authority: JP
Inventors: Akira Terahara; Minoru Tanaka
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1983-03-24
Filing date: 1983-03-24
Publication date: 1991-05-20
Also published as: JPS59175450A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は式（式中、R¹は基

【式】または

【式】を示す。R²およびR³は同一もしくは異なつて低級アルキル基
を示す。）を有するカルボン酸、その薬理上許容
しうる塩、そのエステルまたはその閉環ラクトン
体からなるML−236B誘導体に関する。従来、前記一般式（）において、R²が水素
原子であり、R³がメチル基である化合物および
その誘導体は特開昭57−2240号、同57−67575号、
同57−108039号および同58−10572号に記載され
ており、コレステロール合成阻害作用を示すこと
が知られている。本発明者らは、前記一般式（）を有するカル
ボン酸、その薬理上許容しうる塩、そのエステル
またはその閉環ラクトン体がいずれもコレステロ
ール合成阻害作用を示し、かつ安定性が高いこと
を見出し、本発明を完成した。前記一般式（）において、R²およびR³は同
一もしくは異なつてメチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチルのような低級アルキル基を
示す。本発明の前記一般式（）を有する化合物の薬
理上許容しうる塩としては例えば金属塩、アミノ
酸塩またはアミン塩である。金属塩としては例え
ばナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属塩、
カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金
属塩、およびアルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅
塩、ニツケル塩およびコバルト塩などがあげられ
るが、この中、アルカリ金属塩、アルカリ土類金
属塩およびアルミニウム塩が好適であり、さらに
ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩および
アルミニウム塩が最も好適である。アミノ酸塩と
しては例えばアルギニン、リジン、ヒスチジン、
α，γ−ジアミノ酪酸、オルニチンなどの塩基性
アミノ酸が好適である。アミン塩としては例えば
ｔ−オクチルアミン、ジベンジルアミン、ジシク
ロヘキシルアミン、モルホリン、Ｄ−フエニルグ
リシンアルキルエステル、Ｄ−グルコサミンなど
が好適である。前記一般式（）を有する化合物のエステルと
しては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、ペンチルなどの
アルキルエステルをあげることができる。好適に
はメチルである。前記一般式（）を有する化合物の閉環ラクト
ン体とは、式（）が次の閉環構造式で示される
化合物をいう。本発明の前記一般式（）において、置換分の
配置により以下のような幾何異性体が存在する。また、不斉炭素原子の存在により種々の光学異
性体も存在する。前記一般式（）においては、
これらの異性体およびこれらの異性体の混合物が
すべて単一の式で示されている。従つて、本発明
においては、前記一般式（）を有するカルボン
酸、その薬理上許容しうる塩、そのエステルまた
はその閉環ラクトン体には、前記一般式（）乃
至（）を有するカルボン酸、その薬理上許容し
うる塩、そのエステルまたはその閉環ラクトン体
のみならず、これらの異性体の混合物をも全て含
むものである。本発明の目的化合物は、コレステロールの合成
を阻害することにより血中の脂質を低下させる作
用を有し、例えば高脂血症治療剤、動脈硬化予防
薬として医薬に使用することができる。これらの化合物は経口的または非経口的に例え
ばカプセル剤、錠剤、注射剤等の形で投与するこ
とができる。投与量は年令、症状、体重等によつ
て異なるが、通常は成人に対し１日約0.2〜200mg
を３〜４回に分けて投与される。しかし必要に応
じてそれ以上の量を使用することもできる。本発明の目的化合物は式（式中、R²およびR³は前述したものと同意義
を示す。）を有するカルボン酸、その薬理上許容
しうる塩、そのエステルまたはその閉環ラクトン
体（原料化合物）を、３−ヒドロキシ化または６
−ヒドロキシ化変換菌またはその無細胞抽出液と
接触させて酵素的に水酸化し、次いで得られた変
換反応物を所望により加水分解反応、塩形成反
応、エステル化反応またはラクトン化反応に付
し、反応液から採取することによつて得られる。前記原料化合物を前記一般式（）を有するカ
ルボン酸、その薬理上許容しうる塩、そのエステ
ルまたはその閉環ラクトン体に変換せしめ得る微
生物としては接合菌類に属するノカルデイア
（Nocardia）属、シンセフアラストラム
（Syncephalastrum）属、ムコール（Mucor）
属、リゾーブス（Rhizopus）属、チゴリンクス
（Zygorynchus）属、シルシネラ（Circinella）
属、アクチノムコール（Actinomucor）属、ゴ
ングロネラ（Gongronella）属、フイコマイセス
（Phycomyces）属、アブシジア（Absidia）属、
カニンガメラ（Cunninghamella）属およびモル
チエレラ（Mortierella）属と接合菌以外のピク
ノポラス（Pychnoporus）属（旧名トラメテス
（Trametes）属）、ストレプトマイセス
（Streptomyces）属およびリゾクトニア
（Rhizoctonia）属があげられる。これらに属する微生物の中、特にノカルデイアオートトロフイカ（Nocardia
autotrophica）SANK62781（微工研菌寄第6181
号）ノカルデイアオートトロフイカsubsp.キヤン
ベリカsubsp.nov.（Nocardia autotrophica
subsp.canberrica subsp.nov）SANK62881（微工
研菌寄第6182号）ノカルデイアオートトロフイカsubsp.アメチ
スチナsubsp.nov.（Nocardia autotrophica
subsp.amethystina subsp.nov.）SANK62981（微
工研菌寄第6183号）ノカルデイアオートトロフイカ（Nocardia
autotrophica）IFO12743 ノカルデイアアステロイデス（Nocardia
asteroides）IFO3424 ノカルデイアフアルシニカ（Nocardia
farcinica）ATCC3318 ノカルデイアコエリアカ（Nocardia
coeliaca）ATCC17040 シンセフアラストラム・ニグリカンス
（Syncephalastrum nigricans）SANK42172（微
工研菌寄第6041号）同SANK42272（微工研菌寄第6042号）同SANK42372（微工研菌寄第6043号）シンセフアラストラム・ラセモーサム
（Syncephalastrum racemosum）IFO4814 同IFO4828 ムコール・ヒイマリス・ホルマ・ヒイマリス
（Mucor hiemalis f.hiemalis）IFO5834 同IFO5303 同IFO8567 同IFO8449 同IFO8448 同IFO8565 同CBS117.08 同CBS109.19 同CBS200.28 同CBS242.35 同CBS110.19 同CBS201.65 ムコール・バシリホルミス（Mucor
bacilliformis）NRRL2346 ムコール・シルシネロイデス・ホルマ・シルシ
ネロイデス（Mucor circinelloides f.
circinelloides）IFO4554 同IFO5775 ムコール・ヒイマリス・ホルマ・コルテイコル
ス（Mucor hiemalis f.corticolus）SANK34572
（微工研菌寄第5913号）ムコール・デイモルホスポラス（Mucor
dimorphosporus）IFO4556 ムコール・フラジリス（Mucor fragillis）
CBS23635 ムコール・ゲネベンシス（Mucor genevensis）
IFO4585 ムコール・グロボズス（Mucor globosus）
SANK35472（微工研菌寄第5915号）ムコール・シルシネロイデス・ホルマ・グリゼ
オーシアヌス（Mucor circinelloides f.
griseocyanus）IFO4563 ムコール・ヘテロスポルス（Mucor
heterosporus）NRRL3154 ムコール・スピネスセンス（Mucor
spinescens）IAM6071 リゾープス・シネンシス（Rhizopus
chinensis）IFO4772 リゾープス・シルシナンス（Rhizopus
circinans）ATCC1225 リゾープス・アリザス（Rhizopus arrhizus）
ATCC11145 チゴリンクス・モエレリ（Zygorynchus
moelleri）IFO4833 シルシネラ・ムスカエ（Circinella muscae）
IFO4457 シルシネラ・リジダ（Circinella rigida）
NRRL2341 シルシネラ・アンベラタ（Circinella
umbellata）IFO4452 同IFO5842 同NRRL1713 アクチノムコール・エレガンス
（Actinomucor elegans）ATCC6476 ゴングロネラ・ブトレリ（Gongronella
butleri）IFO8080 フイコマイセス・ブラケスレアヌス
（Phycomyces blakesleeanus）SANK45172（微
工研菌寄第5914号）アブシジア・コエルレア（Absidia coerulea）
IFO4423 アブシジア・グラウカ・バール・パラドキサ
（Absidia glauca var.paradoxa）IFO4431 カニンカメラ・ウチヌラータ
（Cunninghamella echinulata）IFO4445 同IFO4444 同ATCC9244 モルチエレラ・イサベリナ（Mortierella
isabellina）IFO6739 ピクノポラス・コクシネウス（Pycnoporus
coccineus）SANK11280（微工研菌寄第5916号）ストレプトマイセス・ロゼオクロモゲナス
（Streptomyces roseochromogenus）
NRRL1233 同IFO3363 同IFO3411 ストレプトマイセス・ハルステデイ
（Streptomyces halstedii）IFO3199 ストレプトマイセス・プラテンシス
（Streptomyces platensis）NRRL2364 ストレプトマイセス・フアルビシマス（Strep
−tomyces fulvissmus）NRRLB−1453 リゾクトニア・ソラニ（Rhizoctonia solani）
SANK22972（微工研菌寄第5917号）が好適である。本発明において好適に用いられる微生物はいず
れも微工研に寄託されているか、もしくは公的な
保存機関（IFO，CBS，ATCC，IAMまたは
NRRL）より入手可能である。本発明の方法を実施するに際して、酵素的に水
酸化する方法としては、変換菌をその生育に適し
た培養条件下で培養し、変換菌の培養の中間に
おいて、原料化合物を培地中に添加してさらに培
養し接触させる方法変換菌を培養・集菌し、得
られた変換菌菌体を原料化合物と接触させる方
法、および変換菌菌体から調製した無細胞抽出
液を原料化合物と接触させる方法で行なわれる。変換菌の培養方法としては、通常微生物が利用
しうる栄養物を含有する培地で培養することがで
きる。栄養源としては一般微生物培養に利用され
る公知のものが使用できる。例えば炭素源として
グルコース、シユークロース、澱粉、グリセリ
ン、水飴、糖蜜、大豆油等を使用しうる。また窒
素源としては大豆粉、小麦胚芽、肉エキス、ペプ
トン、コーンスチープリカー、乾燥酵母、硫酸ア
ンモニウム等を使用しうる。その他必要に応じて
食塩、塩化カリ、炭酸カルシウム、燐酸塩等のほ
か、菌の発育を助け、前記水酸化能を有する酵素
の生産促進に必要な添加物を適宜組合せ使用する
ことができる。培養方法としては微生物一般に用
いられる培養法例えば液体培養法が可能であり、
工業的には深部培養法が適している。培養は好気的条件で行なわれ、培養温度は20〜
37℃、好適には26〜28℃である。法は、変換菌の培養途中の培地に原料化合物
を添加し培養することによつて行なわれる。添加
時期は、使用する変換菌の至適培養条件、特に培
養装置、培地組成、培地温度等により異なるが、
変換菌の水酸化能が高まりはじめる時期がよく、
通常は変換菌の培養開始後２〜３日経過した時点
が好ましい。原料化合物の添加量は培地に対し
0.01〜5.0％の範囲から選ばれるが、0.05〜0.1％
の範囲が好適である。原料化合物添加後の培養は
好気的条件で上記培養温度で行なわれる。培養期
間は原料化合物の添加後３〜５日である。法は、上記の方法により変換菌を培養し、変
換菌の水酸化能が最大となるまで培養する。即
ち、水酸化能は培地の種類、温度等によつて異な
るが、通常は培養開始後４〜５日で最大となるの
で、この時点で培養を終了する。集菌は培養物を
遠心分離、過等の方法に付すことによつて行な
われる。集菌された変換菌菌体は通常生理食塩
水、緩衝液等で洗浄して使用するのが好ましい。このようにして得られた変換菌菌体を原料化合
物と接触させるには、通常は水性媒体中、例えば
PH５〜９の燐酸塩緩衝液中で行なわれる。反応温
度は20〜45℃、好適には25〜30℃である。原料化
合物の濃度は通常0.01〜5.0％の範囲から選ばれ
る。反応時間は原料化合物の濃度、反応温度等に
よるが、通常１〜５日位である。方法での無細胞抽出液は、上記の方法で得られ
た変換菌菌体に物理的または化学的手段を適用
し、例えば磨砕、超音波処理等によつて菌体破壊
物として、または界面活性剤、酵素処理等によつ
て菌体溶解液として得られる。このようにして得られた無細胞抽出液を原料化
合物と接触させる方法は、上記の変換菌菌体を原
料化合物と接触させる方法と同様に行なわれる。変換反応終了後、目的化合物は生成物から既知
の方法で直接採取、分離、精製することができ
る。例えば生成物を過し、得られた液を酢酸
エチルのような水と混和しにくい有機溶媒で抽出
し、抽出液から溶媒を留去させたのち、得られた
粗目的化合物をシリカゲル、アルミナ等を用いた
カラムクロマトグラフに付し、適切な溶離剤で溶
出することによつて分離、精製することができ
る。さらに、得られた生成物は所望により、化学的
常法に従つて加水分解反応、塩形成反応、エステ
ル化反応またはラクトン化反応に付すことによつ
て目的化合物に変え、容易に採取することができ
る。これらの方法はいずれも常法であり、例えば次
のような方法である。式（）を有するカルボン酸は、変換反応の生
成物がカルボン酸塩である場合、得られた液を
PH４以下、好ましくはPH３〜４に調整することに
よつて得られる。使用される酸としては目的化合
物に影響を与えるものでなければ有機酸または鉱
酸等に限定はなく、例えばトリフルオロ酢酸、塩
酸、硫酸などが好適に使用される。このようにして得られたカルボン酸は、抽出、
洗浄、脱水等の処理をした後、以下の反応に使用
することができる。式（）を有するカルボン酸の金属塩は、該金
属の水酸化物、炭酸塩等を水性溶媒中で上記カル
ボン酸と接触させることによつて得られる。使用
される水性溶媒としては例えば水；メタノール、
エタノールのようなアルコール類、アセトン、ｎ
−ヘキサン、酢酸エチルなどの有機溶媒と水との
混合溶媒が好適である。特に親水性有機溶媒と水
との混合溶媒が好適である。反応は通常室温付近
で好適に行なわれるが、必要に応じて加熱下で行
つてもよい。式（）を有するカルボン酸のアミン塩は、ア
ミンを水性溶媒中で上記カルボン酸と接触させる
ことによつて得られる。使用される水性溶媒とし
ては例えば水；メタノール、エタノールなどのア
ルコール類、テトラヒドロフランなどのエーテル
類、アセトニトリルなどのニトリル類と水との混
合溶媒等をあげることができるが、好ましくは含
水アセトンである。反応は通常PH７〜8.5で室温
以下、特に５〜10℃で好適に行なわれる。反応は
瞬時に完了する。あるいは例えば上記で得られた
カルボン酸金属塩を水性溶媒に溶解し、次いで目
的のアミンの鉱酸塩（例えば塩酸塩など）を上記
条件下で添加し、塩交換反応により得ることもで
きる。式（）を有するカルボン酸のアミノ酸塩は、
アミノ酸を水性溶媒中で上記カルボン酸と接触さ
せることによつて得られる。使用される水性溶媒
としては例えば水；メタノール、エタノールなど
のアルコール類、テトラヒドロフランなどのエー
テル類と水との混合溶媒等をあげることができ
る。反応は通常加熱下、好ましくは50〜60℃付近
で行なわれる。式（）を有するカルボン酸のアルキルエステ
ルは、上記で得られたカルボン酸をアルコールと
接触させることによつて得られる。この際、触媒
として塩酸、硫酸などの鉱酸あるいはフツ化ホウ
素、酸性イオン交換樹脂などが用いられ、溶媒と
しては同一のアルコールまたはベンゼン、クロロ
ホルム、エーテル等反応に関与しないものが使用
される。あるいは、上記で得られたカルボン酸を
ジアゾアルカンと接触させることによつて得られ
る。反応は通常ジアゾアルカンのエーテル溶液と
接触させることによつて行なわれる。あるいは、
上記で得られたカルボン酸の金属塩にハロゲン化
アルキルを接触させることによつて得られる。使
用される溶媒としては例えばジメチルホルムアミ
ド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシ
ド、アセトンなどが好適である。反応はいずれも室温付近で好適に行なわれる
が、反応系の種類によつては必要に応じて加熱下
で行なつてもよい。式（）を有するカルボン酸のラクトン体は、
上記で得られたカルボン酸を触媒量の酸と接触さ
せることによつて得られる。使用される酸として
は、例えばトリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸などの
有機酸または鉱酸が好適である。反応は通常室温
付近で好適に行なわれる。さらに、このようにして得られた目的化合物を
原料として、上記の化学的常法に従つて、他の目
的化合物に変えることもできる。このようにして得られた目的化合物は種々の方
法を適宜組合わせることによつて採取、分離、精
製することができる。例えば活性炭、シリカゲル
等の各種担体を用いる吸着またはイオン交換クロ
マト、あるいはセフアデツクスカラムによるゲル
過、エーテル、酢酸エチル、クロロホルムなど
の有機溶媒を用いての抽出などにより行なわれ
る。特に異性体の分離は、変換反応終了後、または
所望工程の終了後の適切な時期に上記の分離精製
手段により行なうことができる。本発明の原料化合物である前記一般式（）を
有するカルボン酸、その薬理上許容しうる塩、そ
のエステルまたはその閉環ラクトン体は新規な化
合物であり、例えばML−236A（特開昭51−
136885号参照）を次の工程に従つて処理すること
によつてその閉環ラクトン体が得られる。（式中、R²およびR³は前述したものと同じで
あり、Ｘはハロゲン原子を示す。）第一工程は前記式（）を有する化合物を製造
する工程であり、前記式（）を有するML−
236Aを不活性溶剤中で塩基の存在下でｔ−ブチ
ルジメチルシリルハロゲン化物と接触させること
によつて得られる。第二工程は前記一般式（）を有する化合物を
製造する工程であり、前記式（）を有する化合
物を不活性溶剤中、触媒の存在下で２，２−ジア
ルキルブチリルハロゲン化物と接触させることに
よつて得られる。第三工程は前記一般式（）を有する化合物を
製造する工程であり、前記一般式（）を有する
化合物を酸または塩基と接触させて水酸基の保護
基を除去することによつて得られる。各工程における目的化合物は、必要に応じて
種々の方法を適宜組合わせることによつて採取、
精製することができる。例えば抽出法、クロマト
グラフ法またはゲル過法などにより行なわれ
る。このようにして得られた前記一般式（）を有
する閉環ラクトン体は常法により前記一般式
（）を有するカルボン酸、その薬理上許容しう
る塩、そのエステルに変換して、本発明の原料化
合物として使用される。次に、本発明の原料化合物の製造例および実施
例を示すが、本発明はこれらに限定されるもので
はない。原料化合物の製造例１前記式（）を有する化合物の製造 ML−236A6.12g（0.02モル）を乾燥ジメチルホ
ルムアミド50mlに溶解した後、イミダゾール2.0g
（0.03モル）およびｔ−ブチルジメチルシリルク
ロライド3.6g（0.024モル）を加え、室温で90分間
撹拌した。反応終了後、反応混合物に酢酸エチル
500mlを加え、次いで順次水、1N塩酸、飽和食塩
水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥終
了後、反応混合物より溶剤を留去すると油状物
8.2gが得られた。得られた油状物をシリカゲル
160gを用いたクロマトグラフに付し、ｎ−ヘキ
サン−酢酸エチル（１：１）の系で溶出させると
表記化合物7.6g（収率90％）が白色粉末状として
得られた。 (1) 薄層クロマトグラフイー：Rf値0.37 吸着剤；メルク社製シリカゲルArt5715 展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１ (2) 元素分析値 C₂₄H₄₀O₄Siとして計算値Ｃ，68.53；Ｈ，9.58 実測値Ｃ，68.27；Ｈ，9.45 ２前記式（）を有する化合物（R²およびR³
はメチル基）の製造前記式（）を有する化合物8.4g（0.02モル）
を乾燥ピリジン50mlに溶解した後、２，２−ジメ
チルブチリルクロリド5.36g（0.04モル）およびジ
メチルアミノピリジンを触媒量加えて、油浴中70
〜80℃で３時間加熱した。次いで、２，２−ジメ
チルブチリルクロリド2.68g（0.02モル）を加えて
更に１時間加熱した。反応終了後、反応混合物を
氷水500mlに注入し、次いで6N塩酸を加えて酸性
にした。析出物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を
飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し
た。乾燥終了後、抽出液より溶剤を留去すると油
状物12.7gが得られた。得られた油状物をシリカ
ゲル260gを用いたクロマトグラフに付し、ｎ−
ヘキサン−酢酸エチル（９：２）の系で溶出させ
ると表記化合物3.6g（収率34.7％）が淡緑黄色油
状物として得られた。 (1) 薄層クロマトグラフイー：Rf値0.28 吸着剤；メルク社製シリカゲルArt5715 展開溶媒；ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝９：２ (2) 元素分析値 C₃₀H₅₀O₅Siとして計算値Ｃ，69.46；Ｈ，9.71 実測値Ｃ，69.34；Ｈ，9.68 (3) 核磁気共鳴スペクトル（δ：ppm）重クロロホルム中、内部標準にTMSを使用し
て、60MHzで測定した。 1.06（6H，一重線） 4.20（1H，多重線） 4.60（1H，多重線） 5.30（1H，多重線） 5.45（1H，多重線） 5.75（1H，四重線） 5.95（1H，二重線）３前記式（）を有する化合物（R²およびR³
はメチル基）の製造前記式（）を有する化合物（R²およびR³は
メチル基）3.1g（６ミリモル）を乾燥テトラヒド
ロフラン20mlに溶解した後、酢酸2.2ml（36ミリ
モル）およびテトラブチルアンモニウムフルオリ
ド（（ｎ−C₄H₉）₄NF）のテトラヒドロフラン溶
液（１ミリモル／ml濃度）18ml（18ミリモル）を
加えて40〜50℃で60分間撹拌した。反応終了後、
反応混合物より溶剤を留去し、得られた残留物を
酢酸エチル300mlに溶解し、次いで飽和食塩水で
５回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。反応混
合物より溶剤を留去すると油状物4.0gが得られ
た。得られた油状物をシリカゲル100gを用いた
クロマトグラフに付し、ベンゼン−酢酸エチル
（３：２）の系で溶出させると表記化合物1.4g（収
率57.8％）が白色泡沫状として得られた。 (1) 薄層クロマトグラフイー：Rf値0.20 吸着剤；メルク社製シリカゲルArt5715 展開溶媒；ベンゼン：酢酸エチル＝３：２ (2) 元素分析値 C₂₄H₃₆O₅として計算値Ｃ，71.25；Ｈ，8.97 実測値Ｃ，71.04；Ｈ，8.85 (3) 核磁気共鳴スペクトル（δ；ppm）重クロロホルム中、内部標準にTMSを使用し
て、60MHzで測定した。 1.06（6H，一重線） 4.35（1H，多重線） 4.70（1H，多重線） 5.28（1H，多重線） 5.55（1H，多重線） 5.85（1H，四重線） 6.05（1H，二重線） (4) マススペクトルＭ／Ｚ：404 実施例１式（）の閉環ラクトン体（R²および
R³はメチル基）下記組成の培地100mlを含有する500ml容三角フ
ラスコ10本にムコール・ヒイマリス・ホルマ・ヒ
イマリス IFO 5834を植菌し、26℃、220r.p.m.
で振盪培養し、４日後、式（）の閉環ラクトン
体（R²およびR³はメチル基）を最終濃度で0.05
％になるように添加して更に６日間26℃、220r.
p.m.で培養する。培地組成グルコール 1.0％ペプトン 0.2 肉エキス 0.1 酵母エキス 0.1 コーンスチープリカー 0.3 水道水残（PH未修正）培養終了後、変換反応液を過し、液をトリ
フルオロ酢酸でPH３に調整した。次いで、１の
酢酸エチルで３回抽出すると式（）のカルボン
酸（R²およびR³はメチル基）を含む区分が得ら
れる。式（）カルボン酸（R²およびR³はメチ
ル基）は薄層クロマトグラフイー（TLC）（プレ
ート；メルク社製シリカゲルArt5715溶媒；ベン
ゼン：アセトン：酢酸＝50：50：３）によりRf
値0.50を示す。変換率40％。上記抽出液を飽和食
塩溶液で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで脱水
後、触媒量のトリフルオロ酢酸を添加してラクト
ン化した。次いで上記抽出液を５％炭酸水素ナト
リウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水
後、濃縮乾固した。得られた残渣をローバー・カ
ラム（メルク社製Si60，サイズＡ）にかけ、ベン
ゼン：アセトン＝１：１の系で精製すると表記化
合物70mgが得られた。物性値１核磁共鳴スペクトル（第１図）（δ：ppm）重クロロホルム中、内部標準にTMSを使用
して、90MHzで測定した。２紫外部吸収スペクトル λメタノ哀

Claims

【特許請求の範囲】１式（式中、R¹は基
【式】または【式】を示す。R²およびR³は同一もしくは異なつて低級アルキル基
を示す。）を有するカルボン酸、その薬理上許容
しうる塩、そのエステルまたはその閉環ラクトン
体からなるML−236B誘導体。