JPH0380773B2

JPH0380773B2 -

Info

Publication number: JPH0380773B2
Application number: JP58007487A
Authority: JP
Inventors: Oogusutain Joakimu; Aamedo Makubuuru
Original assignee: Fisons Ltd
Current assignee: Fisons Ltd
Priority date: 1982-01-22
Filing date: 1983-01-21
Publication date: 1991-12-26
Also published as: JPS58128318A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は薬学的組成物に関するものでありそし
て特に吸入用物質の製剤に関する。

ナトリウムクロモグリケートはアレルギー症状
例えば喘息、枯草熱および春季角膜結膜炎の治療
に多年知られている。しかしながらこれはその作
用持続が比較的短いという欠点がある。

本発明によれば、リポソームおよびナトリウム
クロモグリケートからなる薬学的組成物が提供さ
れる。

本発明のリポソームを直接アレルギー状態の場
所例えば肺に投与することにより、その場所での
ナトリウムクロモグリケート保有レベルを増大さ
せることが可能であり、それにより作用期間の増
大が達成される。

本発明によるリポソーム調製の最初の段階は好
都合には当業上記載された操作に従う。すなわち
脂質出発物質を溶媒例えばエタノールまたはクロ
ロホルム中に溶解させ、これを次に蒸発させる。
次に得られた脂質層を適当な濃度のナトリウムク
ロモグリケートを含有する選択された水性媒体に
分散せしめる。しかしながら通常の実施とは逆
に、かくして調製されたリポソームを超音波処理
しないことが好ましい。何故ならばこのような処
理はリポソームの寸法を小さくするからである。
本発明方法により調製されたリポソームは通常あ
る範囲の寸法をしていよう。本発明のリポソーム
は直径100nm〜10μｍを有するのが好ましく、よ
り好ましくは直径1μｍ〜7μｍを有する。例えば、
5000nmまでの直径を有するリポソームは容易に
食作用されうることが知られている。リポソーム
を分別して100nm以下好ましくは1μｍ以下の直径
を有するものを実質上すべて除去するのが好まし
い。分別は好都合には例えば交叉結合デキストラ
ンまたはアガロースを使用してカラムゲルクロマ
トグラフイーにより遂行でき、ゲルの寸法は所望
されるリポソーム寸法に従つて選択される。ある
いはまた、リポソームは超遠心分離を用いるかま
たは例えばポリカーボネート膜過を用いる透析
により分別されうる。

広い種類の脂質物質が天然レシチン例えば卵お
よび大豆に由来するもの、および合成レシチンを
包含するリポソームを形成させるのに使用されう
る。非免疫原性でありそして生物体により分解さ
れうる脂質が好ましい。脂質の性質、例えばその
相転移温度は標的である器官中へのリポソームの
保有ならびに吸収に対して顕著な影響を及ぼしう
るので、その理由から充分に規定された合成レシ
チンの方が天然レシチンより好ましい。使用され
うる合成レシチンをそれらの各相転移温度と共に
あげれば、ジ（テトラデカノイル）ホスフアチジ
ルコリン（以下「DTPC」と略記する）（23℃）、
ジ（ヘキサデカノイル）ホスフアチジルコリン
（以下「DHPC」と略記する）（41℃）およびジ
（オクタデカノイル）ホスフアチジルコリン（以
下「DOPC」と略記する）（55℃）である。ジ
（ヘキサデカノイル）ホスフアチジルコリンを単
独のレシチンとしてかまたは場合によりジ（オク
タデカノイル）またはジ（テトラデカノイル）化
合物の少量と一緒に主要量のレシチンとして使用
するのが好ましい。使用されうる他の合成レシチ
ンは不飽和合成レシチン、例えばジ（オレイル）
ホスフアチジルコリンおよびジ（リノレイル）ホ
スフアチジルコリンである。合成レシチン、また
は脂質混合物が35〜45℃の範囲の相転移温度を有
するのが好ましい。通常燐脂質である主要なリポ
ソーム形成性脂質または脂質類に加え、リポソー
ム膜の構造を修正してそれを主要なリポソーム形
成性脂質または脂質類の性質に応じてより流体状
またはより剛性となすために他の脂質例えばコレ
ステロールまたはコレステリルステアレートが
（例えば総脂質の５〜40％ｗ／ｗの割合で）包含
されうる。場合により包含されてもよい第３成分
は陰電荷を与える物質例えばホスフアチド酸、燐
酸ジセチルまたは牛脳ガングリオシドであるか、
または陽電荷を与える物質例えばステアリルアミ
ンアセテートまたはセチルピリジウムクロリドで
ある。荷電した成分は総脂質の１〜20％ｗ／ｗの
割合で包含されうる。

使用される脂質および状況の如何に応じてナト
リウムクロモグリケート対脂質の広範囲の割合が
形成の間に使用されうる。しかしながら、一般に
ナトリウムクロモグリケート１重量部対脂質0.01
〜100好ましくは0.05〜20重量部、最も好ましく
は0.1〜10重量部の範囲が適当であることが判明
した。使用可能なかぎり高い割合のナトリウムク
ロモグリケートを用いることが好ましい。

リポソーム形成期間中の水相におけるナトリウ
ムクロモグリケート濃度は好ましくは0.01〜50
mg／mlであり、そして好ましくは0.1〜20mg／ml、
例えば10または20mg／mlである。

水相が周期律表の第ａ、ｂ、ｂおよび
ｂ族および還移金属の金属イオン、特にPb⁺⁺、
Ca⁺⁺、Mg⁺⁺、Fe⁺⁺、Fe⁺⁺⁺およびZn⁺⁺イオンを
20ppm以下の量で含有することが好ましい。

水相は塩化ナトリウムを用いて等張性となされ
うる。更に加えて、水相は塩化カリウムをも含有
しうる。

水相は適当な酸または塩基の添加により、また
は適当な緩衝剤例えばトリス（ヒドロキシメチ
ル）メタナミン（トリス）の添加によりPH６〜
８、好ましくはPH6.5〜7.5に調整されうる。

水相中に分散される脂質の濃度は好ましくは
0.1〜150mg／ml、より好ましくは0.5〜50mg／ml
そして最も好ましくは１〜30mg／mlである。

リポソーム製剤が37℃で約12〜48時間好ましく
は12〜24時間の半減期（流出速度）を有すること
が好ましい。半減期は慣用の方法、例えば希釈法
により計測されうる。製剤の半減期はそのリポソ
ームをつくるのに使用される種々の脂質の割合を
変えることにより変動されうる。

本発明の組成物はナトリウムクロモグリケート
−リポソームの噴霧化された水性懸濁液を肺に注
入することにより喘息の治療に使用されうる。本
発明の組成物はアレルギー性の眼の状態、例えば
春季角膜結膜炎、枯草熱の眼の症侯および／また
は周縁浸潤の治療において点眼剤として使用され
うる。

この組成物はまた胃腸管疾患例えば潰瘍性大腸
炎および食品アレルギーの治療に食道投与により
使用されうる。本発明の組成物を混入する浣腸は
特にアレルギー起原の腸疾患の治療に使用されう
る。本発明の組成物はまた例えば鼻スプレーとし
て鼻に投与することにより枯草熱の治療に、そし
て皮膚状態、例えば哺乳類特に人間の慢性皮膚病
の治療にも使用されうる。治療されうる皮膚病に
は皮膚乳房細胞および／または抗体抗原反応を含
む皮膚病、および湿疹、薬物発疹、乾癬、皮膚
炎、ヘルペス状天疱瘡および慢性皮膚潰瘍が包含
される。

前記のように調製された組成物はナトリウムク
ロモグリケートが遊離の水相およびリポソーム相
の間に分配されたリポソームの水性懸濁液であ
る。

これら水性製剤は、水相がナトリウムクロモグ
リケートの最初の「下塗り」量を付与できそして
リポソーム相がナトリウムクロモグリケートの維
持量を付与しうるという点で有用で且つ予想され
ざる性質を有することを見出した。このことはナ
トリウムクロモグリケートの作用期間を増大させ
る効果を有する。

それゆえに本発明によれば、遊離の水相および
リポソーム相の間に分配されたナトリウムクロモ
グリケートからなる水性懸濁液が提供される。

水性懸濁液中のナトリウムクロモグリケートの
総濃度が0.01〜50mg／ml、好ましくは0.1〜20
mg／mlであることが好ましい。

リポソームと会合されたナトリウムクロモグリ
ケートの百分率が２〜35％ｗ／ｗ、例えば４〜20
％であることが好ましい。リポソームと会合され
たナトリウムクロモグリケートの百分率は常法例
えば遠心分離により測定されうる。

あるいはまた、水相とリポソーム相との間に分
配されたナトリウムクロモグリケートの水性懸濁
液は例えば遠心分離、限外過または透析により
濃縮されてリポソームゲルを生じうる。このゲル
はいくつかの方法で使用されうる。例えばこれは
軟膏基剤中に混入され、場合によりナトリウムク
ロモグリケートを含有してもよい水または等張性
の緩衝食塩溶液中に再懸濁されうる。かかる製剤
はリポソームゲル、および適当な付形剤から使用
直前に調製されうる。

与えられる薬用量は使用される個々の組成、処
置される症状およびその重篤さに応じて変動しよ
う。これら状態の治療においては有効量のナトリ
ウムクロモグリケートリポソームを使用すること
が好ましい（例えば喘息の吸入処置には0.1〜20
mg）。

以下の例により本発明を説明するが、本発明は
それらに限定されるものではない。

リポソーム含有ナトリウムクロモグリケートの
一般的調製所望量（例えば20mg）の適当な燐脂質または燐
脂質混合物（例えばレシチン、DTPC、DHPCま
たはDOPC）を、所望ならば任意の他の脂質可溶
性成分（例えばコレステロール、コレステリルス
テアレート）と共に丸底フラスコ中に秤量して入
れる。脂質成分を少量（約５ml）の適当な溶媒
（例えばエタノール）中に溶解させ、そして回転
膜蒸発器を用いて減圧下に蒸発乾固させてフラス
コの内部表面上に燐脂質の薄膜を得る。

適当な濃度（例えば１mg／１ml）のナトリウム
クロモグリケート水溶液は水性媒体（例えば0.9
％ｗ／ｖ食塩溶液、緩衝溶液等）20ml中に秤量し
た量のナトリウムクロモグリケートを溶解させそ
して所望の場合は得られた溶液のPHを酸またはア
ルカリの添加によつて６乃至８の範囲内の選択さ
れた値に調節することにより調製される。ナトリ
ウムクロモグリケートの水溶液を脂質（類）の相
転移温度より20℃上まで加温し、フラスコ中の脂
質膜に加え、そしてこのフラスコをすべての脂質
膜が分散するまで穏やかに振盪する。得られる懸
濁液は200nm〜10μｍの寸法をしたリポソームを
含有する。

この懸濁液を37℃で48時間平衝化させた。

これら懸濁液は遊離の水相とリポソーム相との
間に分配したナトリウムクロモグリケートを含有
する。

24時間後にはこの懸濁液は大抵の場合分離して
きてコロイド状の白色沈殿を形成し、これは振盪
すると容易に再分散される。

下記に例示されるナトリウムクロモグリケート
リポソーム組成物は前記した一般操作を用いて調
製された。

１卵レシチン 20mg ナトリウムクロモグリケート 200mg 脱ミネラル水 20ml ２卵レシチン 20mg ナトリウムクロモグリケート 20mg 脱ミネラル水 20ml ３ DTPC 20mg ナトリウムクロモグリケート２mg 0.9％ｗ／ｖ食塩溶液 20ml ４ DTPC 20mg ナトリウムクロモグリケート２mg 0.9％ｗ／ｖ食塩溶液 20ml ５ DTPC 20mg ナトリウムクロモグリケート 200mg 0.9％ｗ／ｖ食塩溶液 20ml ６ DTPC 200mg ナトリウムクロモグリケート 200mg 0.9％ｗ／ｖ食塩溶液 20ml ７ DTPC 400mg ナトリウムクロモグリケート 200mg 0.9％ｗ／ｖ食塩溶液 20ml ８ DHPC 200mg ナトリウムクロモグリケート 200mg 0.9％ｗ／ｖ食塩溶液 20ml ９ DOPC 200mg ナトリウムクロモグリケート 200mg 脱ミネラル水 20ml 10 DTPC 133mg コレステロールステアレート 67mg ナトリウムクロモグリケート 200mg 脱ミネラル水 20ml 11 DHPC 133mg コレステリルステアレート 67mg ナトリウムクロモグリケート 200mg 脱ミネラル水 20ml 12 DHPC 133mg コレステロール 67mg ナトリウムクロモグリケート 200mg 脱ミネラル水 20ml 13 DHPC 20mg ナトリウムクロモグリケート 200mg 0.9％ｗ／ｖ食塩溶液 20ml 14 DHPC 75mg ナトリウムクロモグリケート 102.5mg 水中の塩下カリウム（150mM）およびPH7.4
のトリス緩衝液（10mM）） 10ml 15 DHPC 70mg DTPC 30mg ナトリウムクロモグリケート 200mg 0.9％ｗ／ｖ食塩溶液 10ml 16 DHPC 180mg ナトリウムクロモグリケート 200mg セチルピリジニウムクロライド 20mg 0.9％ｗ／ｖ食塩溶液 200ml リポソームと会合したナトリウムクロモグリケー
ト％の測定平衝化されたナトリウムクロモグリケートリポ
ソーム分散物を70000Gで１時間遠心分離する。
上澄み液の１部分を紫外線分光光度計で326nmに
おいて分析して遊離のナトリウムクロモグリケー
ト濃度を測定する。

リポソームと会合したナトリウムクロモグリケ
ートの％を下記関係式から測定する。

リポソームと会合したナトリウムクロモグリケ
ート（クロモグリケート）の％＝〔総クロモグリケート〕−〔上澄み液
中のクロモグリケート〕／〔総クロモグリケート〕×10
0 下記会合％が測定された。

例５ 4.5％ｗ／ｖ例13 8.23％ｗ／ｖ例14 14.00％ｗ／ｖリポソームからのナトリウムクロモグリケート放
出速度およびリポソーム半減期リポソームからのナトリウムクロモグリケート
放出速度はナトリウムクロモグリケートリポソー
ムを前記のように70000Gで遠心分離し、上澄み
液を捨てそしてPH7.4に緩衝された等張食塩溶液
中に再懸濁させることにより測定されうる。37℃
で撹拌した再懸濁したリポソームの１部分を間隔
をおいて遠心分離し、そして上澄み液中のナトリ
ウムクロモグリケート濃度を紫外線分光光度計に
より測定した。リポソームの放出定数ｋはln〔放
出されたクロモグリケート〕対時間をプロツトす
ることにより測定される。

リポソームの半減期ｔ1/2は関係式ｔ1/2＝ln2／ｋにより与えられる。

リポソーム半減期はまたM.Ahmed氏他の
「Biochemical Pharmacology」第29巻第2361〜
2365頁（1980年）に記載された希釈法を用いても
測定されうる。

流量および透過係数の測定〔膜の調製〕雌雄いずれかの10〜12週令の白色無色マウスを
頚部をひねつて殺しそして背面の皮膚を最小限度
の処理で取り出した。個々の球として視認しうる
皮下脂肪を除去した。この皮膚試料を使用前に何
らか損傷の微侯がないか検査した。拡散セルにつ
いて皮膚試料１個を使用しそして表面側を上にし
て拡散セルの上方部分の開口部上に置きそして
「０」リングで固定した。過剰の皮膚はセルを組
み立てる前に削り落とした。

〔拡散セルの集成〕

膜を固定した後上方部分の「０」リングにシリ
コーングリース少量を適用した。次に上方部分を
下方の房内に正しく位置するまでしつかりと押し
た。この房を次に予め37℃に平衝化された食塩水
で充満した。各セルの容量は皮膚膜が水準に留ま
るように各個に調整された。充填容量は横腕に印
した。

〔実験操作〕

８個の拡散セル１組をサーモスタツト制御され
た37℃の水浴セツト中に保持された担体プレート
上に据えそして平衝化された。各セルを水中の磁
気撹拌器モーター上に位置させそして水レベルは
皮膚表面とほぼ同じに調整した。このことは皮膚
表面の温度が30℃のままであることを保証した。

研究される予定のビヒクルをミクロピペツトか
ら加えることにより適用した。次に小さなガラス
棒を用いて製剤を露出された皮膚表面上に均一に
分配した。適用された各種の重量はミクロピペツ
トまたは注射器により加えられた少くとも10個の
試料を正確に秤量することにより測定された。

ビヒクルルの適用に続いて磁気撹拌器のスイツ
チを入れそして適当な時間間隔をおいて受け容器
流体の試料1.0mlずつを横腕からとり出しそして
直ちに予め37℃に平衝化された新たな食塩水で置
換した。次にこれらの試料を高性能液体クロマト
グラフイー（HPLC）により薬物について分析す
るまで冷凍した。

研究される各製剤について少くとも３回反復し
て拡散セルが使用された。

〔データ処理〕

薬物が皮膚を移送される間に受働的拡散のみが
起ると仮定すると、透過速度はフイツクの法則
（Fick′s Law）により与えられうる。

ここでＪは流量、すなわち単位時間当り単位面
積当り拡散する薬物の量、Ｐは透過係数、△Ｃは
角質層の濃度差である。

試験例方法リポソーム調製ジ（ヘキサデカノイル）ホスフアジルコリン
（DHPC）266mgを長頸丸底フラスコに入れ、ジエ
チルエーテル／クロロホルム（１：１）に溶解し
た。0.9％NaCl中ナトリウムクロモグリケート
（SCG）の無菌3.2％溶液10mlをフラスコに添加
し、50℃において６分間音波処理して乳化を促進
した。有機溶媒を45℃においてゆつくり除去し、
懸濁液をポリカーボネート膜フイルター（孔径＝
1.0μｍ）を通して押し出し、１時間45℃に保つて
後透析サツクに入れて遊離クロモグリケートを除
去した。このリポソーム調製品を0.9％NaCl100
容に対して120時間４℃において透析し、24時間
に４回交換した。ボランテイアに投与する直前に
リポソームをサツクから取り出し、遊離及び全ナ
トリウムクロモグリケートについて分析した。

ヒトにおける研究年18〜40才、ナトリウムクロモグリケート対す
る過敏性が知られておらず、又正常肺機能（呼吸
容量、FEV、FEV₁）を有する５名の健康非喫煙
男子がこの研究に参加した。各人は、７日間隔の
２回の実験において、空気ジエツトネブライザー
（Hudson；Henleys Medical Supplies Ltd.，
UK）によつて送られるナトリウムクロモグリケ
ート20mgをａ 0.9％NaCl中水溶液ｂ DHPC／Col（１：１）リポソーム製剤とし
て吸入した。

噴霧される製品は、172kPa（25psi）の圧縮
空気によつて発生され、マウスピースを通して
吸入された。ボランテイアは、吐気の前に息を
止める期間を置いて深いゆつくりした吸気を保
ち、毎分６〜８サイクルの呼吸数とした。噴霧
は、20mgの用量の送達のために計算された時
間、遊離及びリポソームのナトリウムクロモグ
リケートについて夫々約８分及び15分継続され
た。

薬の吸入開始後０、2.5、５、7.5、10、15、
20、30、40、50及び60分、並びに２、３、４、
６、８及び10時間に、前腕静脈中に挿入された
留置カテーテルを通して血液試料５mlを取つ
た。10時間の試料の後、カテーテルを除き、24
時間及び25時間に静脈穿刺によつて更に２つの
血液試料を取つた。血液試料を10分間3000rpm
において遠心し、血漿をへパリンリチウム管に
移し、−20℃において貯蔵した。

薬の治療用量の吸入後のナトリウムクロモグリ
ケートの血漿濃度は、Brownら、J.Clin.
Pharmacol.，1981，11，425及びAnn.Clin.
Biochem.1983，20，31によつて開発されたラジ
オイムノアツセイを使用して求められた。

結果及び検討遊離の薬及びリポソームの薬について平均血漿
濃度時間プロフイルを図に示す。

Patelら、J.Clin.Phrmacol.，1986，21，231
は、ナトリウムクロモグリケートが4ng／ml又は
それ以上の血漿濃度である時、労作誘発端息に対
し最大66％の保護が得られ、2ng／mlの血漿濃度
では約50％の保護が生じることを示した。圧力パ
ツクエーロゾル（駆動あたり１mg又は５mg）を用
いる通常の治療では４回の駆動の後5ng／ml未満
のナトリウムクロモグリケートの血漿濃度が得ら
れ、短い作用の持続（約４時間）であつた。

この試験は、ナトリウムクロモグリケートの血
漿レベルがリポソーム製剤の１回の用量の吸入の
後、24時間を越えて検出可能なレベルに保たれる
ことができ、一方溶液として同じ用量で投与され
た薬が24時間の血漿試料中検出できなかつたこと
を実証した。

ナトリウムクロモグリケートの臨床使用は、喘
息の予防処置においてであり、その故に薬の一定
の治療血漿濃度を保つことが望ましい。このこと
を達成するためには、ナトリウムクロモグリケー
トは、通常多回投与方式で、１回４〜８回投与さ
れる（BNF，1986）。くり返して薬を投与すると
体内で薬が蓄積され、これは所望の血漿濃度時間
プロフイルを得るようにコントロールすることが
できる。この研究において調製されたリポソーム
製剤をくり返し投与して後のナトリウムクロモグ
リケートの最大、最小及び平均定常状態濃度を計
算することが可能である。図に示される血漿濃度
−時間プロフイルを生じる製剤を用いて多回投与
すれば、夫々6.53及び2.26ng／mlの最大及び最小
血漿ナトリウムクロモグリケートレベルが得ら
れ、3.17ng／mlの平均定常状態濃度となる。即
ち、労作誘発喘息の際保護作用を伴なうことが知
られているナトリウムクロモグリケートの血漿レ
ベル（Patelら、1986）を、24時間間隔でこの製
剤を吸入することによつて維持するとができるこ
とになる。

結論 24時間間隔でこのようなリポソーム製剤をくり
返し投与すると、治療効果を伴なうことが知られ
ているレベルに血漿濃度を保つことになろう。対
照的に、噴霧ナトリウムクロモグリケート溶液を
用いる通常の治療は１日数回の投薬を必要とす
る。

【図面の簡単な説明】

図は、ナトリウムクロモグリケート（SCG）
20mgを水溶液の形態（●―●）またはリポソーム
の形態（○―○）でヒトに投与した場合における
経過時間と血漿中のSCGの濃度の関係を表わす
グラフである。

Claims

【特許請求の範囲】１リポソームおよびナトリウムクロモグリケー
トを含む水性懸濁液であつて、ナトリウムクロモ
グリケートが遊離の水相とリポソーム相との間に
分配されており、前記リポソームは１種またはそ
れ以上の天然または合成レシチンからなり、前記
リポソームにおける脂質に対するナトリウムクロ
モグリケートの重量比は0.01〜100の範囲である
薬学的組成物。２リポソームが100nm〜10μｍの直径を有する
前記特許請求の範囲第１項記載の薬学的組成物。３レシチンまたはレシチン混合物が35〜45℃の
相転移温度を有する前記特許請求の範囲第１項記
載の薬学的組成物。４リポソームが、コレステロールおよび／また
はコレステリルステアレートを含有する前記特許
請求の範囲第１項記載の薬学的組成物。５リポソームが、ホスフアチド酸、燐酸ジセチ
ル、牛脳ガングリオシド、ステアリルアミンアセ
テートおよびセチルピリジニウムクロリドからな
る群から選択された陰電荷または陽電荷を有する
付加的成分を含有する前記特許請求の範囲第１項
記載の薬学的組成物。６ナトリウムクロモグリケートの総濃度が0.01
〜50mg／mlである前記特許請求の範囲第１項記載
の薬学的組成物。７リポソームと会合したナトリウムクロモグリ
ケートの百分率が２〜35％ｗ／ｗである前記特許
請求の範囲第１項記載の薬学的組成物。８レシチン類たるジ（テトラデカノイル）ホス
フアチジルコリン、ジ（ヘキサデカノイル）ホス
フアチジルコリンまたはジ（オクタデカノイル）
ホスフアチジルコリンの１種またはそれ以上から
なるリポソーム相と水相との間に分配された総濃
度0.1〜20mg／mlのナトリウムクロモグリケート
からなり、水相中に分散されたレシチン濃度が１
〜30mg／mlでありそしてリポソームと会合したナ
トリウムクロモグリケートの百分率が２〜35％
ｗ／ｗである前記特許請求の範囲第１項記載の薬
学的組成物。９リポソームおよびナトリウムクロモグリケー
トを含む水性懸濁液であつて、ナトリウムクロモ
グリケートが遊離の水相とリポソーム相との間に
分配されており、前記リポソームは１種またはそ
れ以上の天然または合成レシチンからなり、前記
リポソームにおける脂質に対するナトリウムクロ
モグリケートの重量比は0.01〜100の範囲である
薬学的組成物を製造するにあたり、0.01〜50mg／
mlのナトリウムクロモグリケート水溶液に、脂質
の濃度が0.1〜150mg／mlとなるような量の脂質を
分散させることを特徴とする方法。