JPH04244017A - リポソーム製剤 - Google Patents
リポソーム製剤Info
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- JPH04244017A JPH04244017A JP1115591A JP1115591A JPH04244017A JP H04244017 A JPH04244017 A JP H04244017A JP 1115591 A JP1115591 A JP 1115591A JP 1115591 A JP1115591 A JP 1115591A JP H04244017 A JPH04244017 A JP H04244017A
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- liposomes
- composition
- polyoxyethylene
- blood
- nonionic surfactant
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
- A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes or liposomes coated or grafted with polymers
- A61K9/1272—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes or liposomes coated or grafted with polymers comprising non-phosphatidyl surfactants as bilayer-forming substances, e.g. cationic lipids or non-phosphatidyl liposomes coated or grafted with polymers
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- Medicinal Preparation (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、リン脂質に非イオン性
界面活性剤を含有することにより、血液中での持続性を
増加させたリポソーム製剤に関する。
界面活性剤を含有することにより、血液中での持続性を
増加させたリポソーム製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】医薬の分野において、標的指向型製剤の
一つとして各種薬物を封入したリポソーム製剤の開発が
さかんである。リポソームには血液内に投与すると、肝
臓、脾臓、肺などの網内系（ＲＥＳ）に捕捉される性質
がある。これは薬物の標的臓器が肝臓や肺等であれば有
利な性質となるが、全身的な作用を目的とする薬物、標
的部位がＲＥＳ以外の薬物または肝臓、脾臓等に毒性が
強く現れる薬物では大きな欠点となる。
一つとして各種薬物を封入したリポソーム製剤の開発が
さかんである。リポソームには血液内に投与すると、肝
臓、脾臓、肺などの網内系（ＲＥＳ）に捕捉される性質
がある。これは薬物の標的臓器が肝臓や肺等であれば有
利な性質となるが、全身的な作用を目的とする薬物、標
的部位がＲＥＳ以外の薬物または肝臓、脾臓等に毒性が
強く現れる薬物では大きな欠点となる。
【０００３】これまでにリポソームのＲＥＳへの補足を
回避する手段として生体内の情報伝達物質であるガング
リオシドＧＭ１ 「フェブス レター（ＦＥＢＳ
Ｌｅｔｔ．）、 ２２３巻、４２頁、１９８７年」やホ
スファチジルイノシトール「プロシーデイング オブ
ナショナル アカデミー オブ サイエンシ
ズ ユー．エス．エー．（ Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａ
ｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．） 、８５巻、６９４９
頁、１９８８年」、また生体内で薬物の代謝作用に関与
するグルクロン酸誘導体「ケミカル アンド ファ
ーマセウテイカル ブルチン （Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒ
ｍ．Ｂｕｌｌ．）３８巻、１６６３頁、１９９０年」を
リポソームへ導入する技術が報告されている。また特開
昭６３−３１３７２４号公報にはリポソームにシアル酸
誘導体を導入することにより、投与２時間後の血液中存
在率を元のリポソームに対し約１．５倍増加させた技術
が開示されている。
回避する手段として生体内の情報伝達物質であるガング
リオシドＧＭ１ 「フェブス レター（ＦＥＢＳ
Ｌｅｔｔ．）、 ２２３巻、４２頁、１９８７年」やホ
スファチジルイノシトール「プロシーデイング オブ
ナショナル アカデミー オブ サイエンシ
ズ ユー．エス．エー．（ Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａ
ｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．） 、８５巻、６９４９
頁、１９８８年」、また生体内で薬物の代謝作用に関与
するグルクロン酸誘導体「ケミカル アンド ファ
ーマセウテイカル ブルチン （Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒ
ｍ．Ｂｕｌｌ．）３８巻、１６６３頁、１９９０年」を
リポソームへ導入する技術が報告されている。また特開
昭６３−３１３７２４号公報にはリポソームにシアル酸
誘導体を導入することにより、投与２時間後の血液中存
在率を元のリポソームに対し約１．５倍増加させた技術
が開示されている。
【０００４】一方、特開昭６２−９５１３４号公報には
リン脂質とリン脂質に対して１〜１５重量％の親水性非
イオン界面活性剤を含むリポソームの製造法が特許の請
求範囲で請求されており、リン脂質に対して約１０およ
び約１５％の非イオン性界面活性剤を添加したリポソー
ムの製造法の具体例がしめされているが、該リポソーム
を用いた場合の含有薬物の持続効果等は記載されていな
い。
リン脂質とリン脂質に対して１〜１５重量％の親水性非
イオン界面活性剤を含むリポソームの製造法が特許の請
求範囲で請求されており、リン脂質に対して約１０およ
び約１５％の非イオン性界面活性剤を添加したリポソー
ムの製造法の具体例がしめされているが、該リポソーム
を用いた場合の含有薬物の持続効果等は記載されていな
い。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、人体
に副作用となる生理作用を生じさす物質を加えること無
しにＲＥＳへの補足を回避して、血液中での持続性を増
加させたリポソーム製剤を提供することである。
に副作用となる生理作用を生じさす物質を加えること無
しにＲＥＳへの補足を回避して、血液中での持続性を増
加させたリポソーム製剤を提供することである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明は、リン脂質とそ
の３重量％以下の非イオン性界面活性剤とを含有するリ
ポソーム製剤に関する。
の３重量％以下の非イオン性界面活性剤とを含有するリ
ポソーム製剤に関する。
【０００７】本発明における非イオン性界面活性剤とは
、ソルビタン脂肪酸エステル，脂肪酸モノグリセリド等
の一般的な界面活性剤を用いることもできるが、好まし
くはポリオキシエチレン基をその分子構造の中に含有し
ている非イオン性界面活性剤を用いる。具体的には、ポ
リオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンセ
チルアルコール等ポリオキシエチレンアルコール類、エ
マルフォゲンＢＣ等ポリオキシエチレンイソアルコール
類、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル等ポ
リオキシエチレンｐ−ｔｅｒｔ−オクチルフェノール類
、ポリエチレングリコールモノ（ノニルフェニル）エー
テル等ポリオキシエチレンノニルフェノール類、ソルビ
タンモノオレート等ポリオキシエチレン脂肪酸エステル
類、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート等ポリ
オキシエチレンソルビトールエステル類が挙げられる。
、ソルビタン脂肪酸エステル，脂肪酸モノグリセリド等
の一般的な界面活性剤を用いることもできるが、好まし
くはポリオキシエチレン基をその分子構造の中に含有し
ている非イオン性界面活性剤を用いる。具体的には、ポ
リオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンセ
チルアルコール等ポリオキシエチレンアルコール類、エ
マルフォゲンＢＣ等ポリオキシエチレンイソアルコール
類、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル等ポ
リオキシエチレンｐ−ｔｅｒｔ−オクチルフェノール類
、ポリエチレングリコールモノ（ノニルフェニル）エー
テル等ポリオキシエチレンノニルフェノール類、ソルビ
タンモノオレート等ポリオキシエチレン脂肪酸エステル
類、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート等ポリ
オキシエチレンソルビトールエステル類が挙げられる。
【０００８】非イオン性界面活性剤の添加量は、膜構成
成分であるリン脂質に対して１０重量％未満用いられる
。
成分であるリン脂質に対して１０重量％未満用いられる
。
【０００９】リポソームを構成するリン脂質としては、
ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミ
ン、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸、ホスフ
ァチジルグリセロール、リゾホスファチジルコリン、ス
フィンゴミエリン、卵黄レシチン、大豆レシチン等の天
然または合成のリン脂質、水素添加リン脂質もしくはグ
リセロホスフォグリセロ糖脂質等を単独または２種以上
混合しているものを用いる。
ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミ
ン、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸、ホスフ
ァチジルグリセロール、リゾホスファチジルコリン、ス
フィンゴミエリン、卵黄レシチン、大豆レシチン等の天
然または合成のリン脂質、水素添加リン脂質もしくはグ
リセロホスフォグリセロ糖脂質等を単独または２種以上
混合しているものを用いる。
【００１０】リポソームは、必要により膜安定化剤とし
て、コレステロール等のステロール類、抗酸化剤として
トコフェロール等、あるいは荷電物質としてステアリル
アミン、ジセチルホスフェート、ガングリオシド等を添
加しているものを用いても良い。
て、コレステロール等のステロール類、抗酸化剤として
トコフェロール等、あるいは荷電物質としてステアリル
アミン、ジセチルホスフェート、ガングリオシド等を添
加しているものを用いても良い。
【００１１】リポソームの内殻及び外側の水溶液は、リ
ン酸、酢酸、クエン酸等の緩衝液を構成する物質、塩化
ナトリウム、グルコース、グリセリン等の等張化剤、ア
スコルビン酸、グルタチオン等の抗酸化剤、クロルブタ
ノール、パラベン等の防腐剤等を加えたものを用いても
良い。
ン酸、酢酸、クエン酸等の緩衝液を構成する物質、塩化
ナトリウム、グルコース、グリセリン等の等張化剤、ア
スコルビン酸、グルタチオン等の抗酸化剤、クロルブタ
ノール、パラベン等の防腐剤等を加えたものを用いても
良い。
【００１２】リポソームは、マルチラメラベシクル、ラ
ージユニラメラベシクル、スモールユニラメラベシクル
等いずれの形状のリポソームを用いても良い。
ージユニラメラベシクル、スモールユニラメラベシクル
等いずれの形状のリポソームを用いても良い。
【００１３】リポソームに封入する薬物は、水溶性、脂
溶性、両親媒性等のいずれの物性の薬物でも良く、シス
プラチン、カルボプラチン、アドリアマイシン、ダウノ
マイシン、エピルビシン、ダウノルビシン、ビンクリス
チン、ビンブラスチン、マイトマイシンＣ、アクチノマ
イシンＤ、ブレオマイシン、５−フルオロウラシル、ダ
カルバジン、メトトレキサート、シトシンアラビノシド
、ロイコボリン、ネオカルチノスタチン、プレドニゾロ
ン、Ｌ−アスパラギナ−ゼ、シクロホスファミド等の制
癌剤および制癌剤との併用剤、インターフェロン、コロ
ニー刺激因子、インターロイキン、腫瘍壊死因子、テイ
ッシュ・プラスミノーゲン・アクテイベーター、インシ
ュリン、カルシトニン等の各種成長因子、ウリカーゼ、
スーパーオキサイド デイスムターゼ、性腺刺激ホル
モン放出因子、デスモプレシン、副腎皮質刺激ホルモン
、シクロスポリン、モチリン、グラミシジンＳ、エンケ
ファリン、グルタチオン、第ＶＩＩＩ因子、ウロキナー
ゼ、アルカリホスファターゼ、ワクチン類等の生理活性
ペプチド、蛋白質および酵素類、ゲンタミシン、ストレ
プトマイシン、カナマイシン、（硫酸）ミクロノマイシ
ン、（硫酸）アストロマイシン、（硫酸）シソマイシン
、アミカシン、トブラマイシン、ベカナマイシン、セフ
ァクロル、セフメタゾール、セフピラミドナトリウム、
セフォチアム、セファゾリンナトリウム、ラタモキセフ
ナトリウム、セフメノキシム、スルバクタムナトリウム
、セフォペラゾンナトリウム、セフピラミドナトリウム
、アモキシシリン、バカンピシリン、タランピシリン等
の抗菌剤、アンホテリシンＢのような抗カビ剤、ビタミ
ンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ（トコフェロール）、ビ
タミンＫ、チアミン、リボフラビン、ビオチン、コリン
、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、ユビキノン、カルニチ
ン等のビタミン類およびビタミン様作用因子、アンチモ
ン酸メグルミン等の抗原虫薬、ヘパリン等の抗血液凝固
剤、オキサトミド、アモキサノクス等の抗アレルギー剤
、ムラミルジペプチド、ムラミルペプチド、レバミゾー
ル等の免疫賦活剤、リドカイン、クロルプロマジン、ジ
ブカイン、プロプラノロール、チモロール、キニジン、
ピロカルピン、ドパミン、セロトニン、イミプラミン、
ジフェンヒダントイン、キニン、クロロキニン等が用い
られる。
溶性、両親媒性等のいずれの物性の薬物でも良く、シス
プラチン、カルボプラチン、アドリアマイシン、ダウノ
マイシン、エピルビシン、ダウノルビシン、ビンクリス
チン、ビンブラスチン、マイトマイシンＣ、アクチノマ
イシンＤ、ブレオマイシン、５−フルオロウラシル、ダ
カルバジン、メトトレキサート、シトシンアラビノシド
、ロイコボリン、ネオカルチノスタチン、プレドニゾロ
ン、Ｌ−アスパラギナ−ゼ、シクロホスファミド等の制
癌剤および制癌剤との併用剤、インターフェロン、コロ
ニー刺激因子、インターロイキン、腫瘍壊死因子、テイ
ッシュ・プラスミノーゲン・アクテイベーター、インシ
ュリン、カルシトニン等の各種成長因子、ウリカーゼ、
スーパーオキサイド デイスムターゼ、性腺刺激ホル
モン放出因子、デスモプレシン、副腎皮質刺激ホルモン
、シクロスポリン、モチリン、グラミシジンＳ、エンケ
ファリン、グルタチオン、第ＶＩＩＩ因子、ウロキナー
ゼ、アルカリホスファターゼ、ワクチン類等の生理活性
ペプチド、蛋白質および酵素類、ゲンタミシン、ストレ
プトマイシン、カナマイシン、（硫酸）ミクロノマイシ
ン、（硫酸）アストロマイシン、（硫酸）シソマイシン
、アミカシン、トブラマイシン、ベカナマイシン、セフ
ァクロル、セフメタゾール、セフピラミドナトリウム、
セフォチアム、セファゾリンナトリウム、ラタモキセフ
ナトリウム、セフメノキシム、スルバクタムナトリウム
、セフォペラゾンナトリウム、セフピラミドナトリウム
、アモキシシリン、バカンピシリン、タランピシリン等
の抗菌剤、アンホテリシンＢのような抗カビ剤、ビタミ
ンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ（トコフェロール）、ビ
タミンＫ、チアミン、リボフラビン、ビオチン、コリン
、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、ユビキノン、カルニチ
ン等のビタミン類およびビタミン様作用因子、アンチモ
ン酸メグルミン等の抗原虫薬、ヘパリン等の抗血液凝固
剤、オキサトミド、アモキサノクス等の抗アレルギー剤
、ムラミルジペプチド、ムラミルペプチド、レバミゾー
ル等の免疫賦活剤、リドカイン、クロルプロマジン、ジ
ブカイン、プロプラノロール、チモロール、キニジン、
ピロカルピン、ドパミン、セロトニン、イミプラミン、
ジフェンヒダントイン、キニン、クロロキニン等が用い
られる。
【００１４】以下に本発明の非イオン性界面活性剤含有
リポソームの調製法を説明するが、本発明リポソームの
調製法は特に制限はなく、一般的なリポソームの調製法
を用いることができる。
リポソームの調製法を説明するが、本発明リポソームの
調製法は特に制限はなく、一般的なリポソームの調製法
を用いることができる。
【００１５】調製法
リン脂質および非イオン性界面活性剤を、必要により抗
酸化剤を添加しアルコール、クロロホルム等の有機溶媒
に溶解し、減圧下有機溶媒を除去後、水溶性薬物の入っ
た食塩水を添加した後、振とうすることによりマルチラ
メラベシクル状のリポソームを得ることができる。
酸化剤を添加しアルコール、クロロホルム等の有機溶媒
に溶解し、減圧下有機溶媒を除去後、水溶性薬物の入っ
た食塩水を添加した後、振とうすることによりマルチラ
メラベシクル状のリポソームを得ることができる。
【００１６】必要に応じて、リポソーム内に内包されな
かった薬物を遠心分離等の手段で除去しても良い。また
孔径１００ｎｍのポリカーボネート膜を用いてエクスト
ルーダー〔ライペックス バイオメンブランス（Ｌｉ
ｐｅｘ Ｂｉｏｍｅｍｂｒａｎｅｓ） 社製〕によりサ
イジングを行ってもよい。得られたリポソームはそのま
までも使用できるが、必要によりマンニトール、ラクト
ース、グリシン等の賦形剤を加え凍結乾燥もできる。
かった薬物を遠心分離等の手段で除去しても良い。また
孔径１００ｎｍのポリカーボネート膜を用いてエクスト
ルーダー〔ライペックス バイオメンブランス（Ｌｉ
ｐｅｘ Ｂｉｏｍｅｍｂｒａｎｅｓ） 社製〕によりサ
イジングを行ってもよい。得られたリポソームはそのま
までも使用できるが、必要によりマンニトール、ラクト
ース、グリシン等の賦形剤を加え凍結乾燥もできる。
【００１７】リポソームは注射剤として用いるのが一般
的であるが、経口剤、点鼻剤、点眼剤、経皮剤、坐剤、
吸入剤として加工して使用することもできる。
的であるが、経口剤、点鼻剤、点眼剤、経皮剤、坐剤、
吸入剤として加工して使用することもできる。
【００１８】以下に実施例および参考例を示す。
【００１９】
【００２０】実施例１
大豆ホスファチジルコリン１ｇ、リポソーム中の薬物と
してのα−トコフェロール４０ｍｇ、ポリオキシエチレ
ン硬化ヒマシ油〔ＨＣＯ−６０＊（＊以下商品名を示す
）〕１０ｍｇを１０ｍｌのメタノールに溶解後、約４０
℃の恒温槽で加温しながら、ロータリーエバポレーター
でメタノールを減圧下除去した。得られた脂質膜に最終
液量が１０ｍｌとなるように注射用蒸留水を加えて、ボ
ルテックスミキサーを用いて激しく振とう攪はんし、マ
ルチラメラベシクル状のリポソーム（組成物１）を得た
。この溶液を孔径１００μｍのポリカーボネート膜を装
着したエクストルーダーで１０回サイジングした。得ら
れたリポソームは動的光散乱法により粒子径がほぼ１０
０ｎｍであることを確認した。
してのα−トコフェロール４０ｍｇ、ポリオキシエチレ
ン硬化ヒマシ油〔ＨＣＯ−６０＊（＊以下商品名を示す
）〕１０ｍｇを１０ｍｌのメタノールに溶解後、約４０
℃の恒温槽で加温しながら、ロータリーエバポレーター
でメタノールを減圧下除去した。得られた脂質膜に最終
液量が１０ｍｌとなるように注射用蒸留水を加えて、ボ
ルテックスミキサーを用いて激しく振とう攪はんし、マ
ルチラメラベシクル状のリポソーム（組成物１）を得た
。この溶液を孔径１００μｍのポリカーボネート膜を装
着したエクストルーダーで１０回サイジングした。得ら
れたリポソームは動的光散乱法により粒子径がほぼ１０
０ｎｍであることを確認した。
【００２１】実施例２
大豆ホスファチジルコリン１ｇ、α−トコフェロール４
０ｍｇ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（ＨＣＯ−６
０）３０ｍｇの分量で実施例１と同様に操作し、粒子径
約１００ｎｍのリポソーム（組成物２）を調製した。
０ｍｇ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（ＨＣＯ−６
０）３０ｍｇの分量で実施例１と同様に操作し、粒子径
約１００ｎｍのリポソーム（組成物２）を調製した。
【００２２】実施例３
大豆ホスファチジルコリン１ｇ、α−トコフェロール４
０ｍｇ、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート（
Ｔｗｅｅｎ ８０＊）１０ｍｇを１０ｍｌのイソプロ
ピルアルコールに溶解し、以後実施例１と同様に操作し
、粒子径約１００ｎｍのリポソーム（組成物３）を調製
した。
０ｍｇ、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート（
Ｔｗｅｅｎ ８０＊）１０ｍｇを１０ｍｌのイソプロ
ピルアルコールに溶解し、以後実施例１と同様に操作し
、粒子径約１００ｎｍのリポソーム（組成物３）を調製
した。
【００２３】実施例４
大豆ホスファチジルコリン１ｇ、α−トコフェロール４
０ｍｇ、Ｔｗｅｅｎ８０（３０ｍｇ）を１０ｍｌのイソ
プロピルアルコールに溶解し、以後実施例１と同様に操
作し、粒子径約１００ｎｍのリポソーム（組成物４）を
調製した。
０ｍｇ、Ｔｗｅｅｎ８０（３０ｍｇ）を１０ｍｌのイソ
プロピルアルコールに溶解し、以後実施例１と同様に操
作し、粒子径約１００ｎｍのリポソーム（組成物４）を
調製した。
【００２４】実施例５
大豆ホスファチジルコリン１ｇ、α−トコフェロール４
０ｍｇ、ポリオキシエチレンセチルアルコールエーテル
（Ｂｒｉｊ ５８＊）１０ｍｇを１０ｍｌのイソプロ
ピルアルコールに溶解し、以後実施例１と同様に操作し
粒子径約１００ｎｍのリポソーム（組成物５）を調製し
た。
０ｍｇ、ポリオキシエチレンセチルアルコールエーテル
（Ｂｒｉｊ ５８＊）１０ｍｇを１０ｍｌのイソプロ
ピルアルコールに溶解し、以後実施例１と同様に操作し
粒子径約１００ｎｍのリポソーム（組成物５）を調製し
た。
【００２５】参考例１
大豆ホスファチジルコリン１ｇ、α−トコフェロール４
０ｍｇを１０ｍｌのイソプロピルアルコールに溶解し、
以後実施例１と同様に操作し、粒子径約１００ｎｍのリ
ポソーム（組成物ａ）を調製した。
０ｍｇを１０ｍｌのイソプロピルアルコールに溶解し、
以後実施例１と同様に操作し、粒子径約１００ｎｍのリ
ポソーム（組成物ａ）を調製した。
【００２６】参考例２
大豆ホスファチジルコリン１ｇ、α−トコフェロール４
０ｍｇを１０ｍｌのイソプロピルアルコールに溶解し、
これにホスファチジルイノシトール５５ｍｇを溶解させ
たクロロホルム５ｍｌを混合させた。約４０°Ｃの恒温
槽で加温しながら、ロータリーエバポレーターで溶媒を
減圧下除去した。得られた脂質膜に最終液量が２０ｍｌ
となるように注射用蒸留水を加え、以後実施例１と同様
に操作し、粒子径約１００ｎｍのリポソーム（組成物ｂ
）を調製した。
０ｍｇを１０ｍｌのイソプロピルアルコールに溶解し、
これにホスファチジルイノシトール５５ｍｇを溶解させ
たクロロホルム５ｍｌを混合させた。約４０°Ｃの恒温
槽で加温しながら、ロータリーエバポレーターで溶媒を
減圧下除去した。得られた脂質膜に最終液量が２０ｍｌ
となるように注射用蒸留水を加え、以後実施例１と同様
に操作し、粒子径約１００ｎｍのリポソーム（組成物ｂ
）を調製した。
【００２７】参考例３
大豆ホスファチジルコリン１ｇ、α−トコフェロール４
０ｍｇを１０ｍｌのイソプロピルアルコールに溶解し、
これにグルクロン酸パルミテ−ト２６．８ｍｇを溶解さ
せたクロロホルム５ｍｌを混合させた。以後実施例１と
同様に操作し、粒子径約１００ｎｍのリポソーム（組成
物ｃ）を調製した。
０ｍｇを１０ｍｌのイソプロピルアルコールに溶解し、
これにグルクロン酸パルミテ−ト２６．８ｍｇを溶解さ
せたクロロホルム５ｍｌを混合させた。以後実施例１と
同様に操作し、粒子径約１００ｎｍのリポソーム（組成
物ｃ）を調製した。
【００２８】参考例４
大豆ホスファチジルコリン９００ｍｇ、α−トコフェロ
ール４０ｍｇ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（ＨＣ
Ｏ−６０）１００ｍｇの分量で実施例１と同様に操作し
、粒子径約１００ｎｍのリポソーム（組成物ｄ）を調製
した。
ール４０ｍｇ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（ＨＣ
Ｏ−６０）１００ｍｇの分量で実施例１と同様に操作し
、粒子径約１００ｎｍのリポソーム（組成物ｄ）を調製
した。
【００２９】次に、本発明リポソームの血液中持続効果
を試験例で示す。
を試験例で示す。
【００３０】試験例１
ウレタン麻酔下、雄性ウイスター系ラットの大腿部静脈
および頸動脈にカニューレを挿入した。大腿部静脈より
組成物１〜５および対照として非イオン性界面活性剤を
含まない組成物ａを１ｍｌ／ｋｇ投与した。投与後２時
間まで経時的に頸動脈より採血し、ヘパリン処理の後、
遠心分離を行い血しょうを得た。得られた血しょう中の
α−トコフェロール濃度を高速液体クロマトグラフィー
法により定量し、その結果を第１図に示した。
および頸動脈にカニューレを挿入した。大腿部静脈より
組成物１〜５および対照として非イオン性界面活性剤を
含まない組成物ａを１ｍｌ／ｋｇ投与した。投与後２時
間まで経時的に頸動脈より採血し、ヘパリン処理の後、
遠心分離を行い血しょうを得た。得られた血しょう中の
α−トコフェロール濃度を高速液体クロマトグラフィー
法により定量し、その結果を第１図に示した。
【００３１】第１図によれば、組成物１〜５が、対照組
成物ａよりも高い血しょう中のα−トコフェロール濃度
を示し、リポソームの血液中での持続性の増加が認めら
れた。
成物ａよりも高い血しょう中のα−トコフェロール濃度
を示し、リポソームの血液中での持続性の増加が認めら
れた。
【００３２】試験例２
組成物２、組成物ａ並びに比較例としての組成物ｂおよ
びｃを試験例１と同様の方法により投与し、投与後の血
しょう中のα−トコフェロール濃度を測定した。結果を
第２図に示した。
びｃを試験例１と同様の方法により投与し、投与後の血
しょう中のα−トコフェロール濃度を測定した。結果を
第２図に示した。
【００３３】第２図によれば、組成物２が、組成物ｂお
よびｃよりも高い血しょう中のα−トコフェロール濃度
を示し、リポソームの血液中での持続性の増加が認めら
れた。
よびｃよりも高い血しょう中のα−トコフェロール濃度
を示し、リポソームの血液中での持続性の増加が認めら
れた。
【００３４】試験例３
ウレタン麻酔下、雄性ウイスター系ラットの大腿部静脈
および頸動脈にカニューレを挿入した。大腿部静脈より
組成物１〜５および対照として組成物ａおよび比較例と
して非イオン界面活性剤１０％を含んだ組成物ｄを１ｍ
ｌ／ｋｇ投与した。投与後２時間めにラットを断頭し、
肝臓、脾臓および肺臓を摘出し各臓器中のα−トコフェ
ロール量を高速液体クロマトグラフィー法により定量し
た。α−トコフェロール量の投与量に対する各臓器およ
び肝臓、脾臓および肺臓をＲＥＳとした場合の臓器分布
（％）を算出し、その結果を第１表に示した。
および頸動脈にカニューレを挿入した。大腿部静脈より
組成物１〜５および対照として組成物ａおよび比較例と
して非イオン界面活性剤１０％を含んだ組成物ｄを１ｍ
ｌ／ｋｇ投与した。投与後２時間めにラットを断頭し、
肝臓、脾臓および肺臓を摘出し各臓器中のα−トコフェ
ロール量を高速液体クロマトグラフィー法により定量し
た。α−トコフェロール量の投与量に対する各臓器およ
び肝臓、脾臓および肺臓をＲＥＳとした場合の臓器分布
（％）を算出し、その結果を第１表に示した。
【００３５】第１表によれば、組成物１〜５は、対照組
成物ａおよび組成物ｄよりもＲＥＳを構成する肝臓、脾
臓、肺臓への総合分布率が低いことが認められた。
成物ａおよび組成物ｄよりもＲＥＳを構成する肝臓、脾
臓、肺臓への総合分布率が低いことが認められた。
【００３６】
【表１】
【００３７】
【発明の効果】本発明により、ＲＥＳに補足されずに血
液中での持続性が長い、非イオン性界面活性剤を添加し
たリポソームが提供される。
液中での持続性が長い、非イオン性界面活性剤を添加し
たリポソームが提供される。
【図１】非イオン性界面活性剤添加リポソームの血液中
持続効果
持続効果
−−−Ｘ−−− 組成物ａ
───○─── 組成物１
───●─── 組成物２
───□─── 組成物３
───■─── 組成物４
───◎─── 組成物５
【図２】非イオン性界面活性剤添加リポソームと公知の
リポソームとの血液中持続効果の比較
リポソームとの血液中持続効果の比較
−−−Ｘ−−− 組成物ａ
───●─── 組成物２
−−−★−−− 組成物ｂ
−−−☆−−− 組成物ｃ
Claims (2)
- 【請求項１】 リン脂質とその３重量％以下の非イオ
ン性界面活性剤とを含有するリポソーム製剤。 - 【請求項２】 非イオン性界面活性剤がポリオキシエ
チレン基を含有する非イオン性界面活性剤である請求項
１記載のリポソーム製剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1115591A JP3272736B2 (ja) | 1991-01-31 | 1991-01-31 | リポソーム製剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1115591A JP3272736B2 (ja) | 1991-01-31 | 1991-01-31 | リポソーム製剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04244017A true JPH04244017A (ja) | 1992-09-01 |
| JP3272736B2 JP3272736B2 (ja) | 2002-04-08 |
Family
ID=11770134
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1115591A Expired - Fee Related JP3272736B2 (ja) | 1991-01-31 | 1991-01-31 | リポソーム製剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3272736B2 (ja) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5464696A (en) * | 1992-08-13 | 1995-11-07 | Bracco International B.V. | Particles for NMR imaging |
| WO2005021012A1 (ja) * | 2003-08-29 | 2005-03-10 | Terumo Kabushiki Kaisha | ゲムシタビン封入薬剤担体 |
| WO2006054589A1 (ja) * | 2004-11-18 | 2006-05-26 | Terumo Kabushiki Kaisha | 医薬組成物、製剤および組み合わせ製剤 |
| JP2008518976A (ja) * | 2004-11-07 | 2008-06-05 | エフ． ギルフォード ティモシー | 還元型グルタチオン経口投与のためのリポソーム処方物 |
| US7678415B2 (en) | 2000-10-04 | 2010-03-16 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Method of coating fine particles with lipid film |
-
1991
- 1991-01-31 JP JP1115591A patent/JP3272736B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5464696A (en) * | 1992-08-13 | 1995-11-07 | Bracco International B.V. | Particles for NMR imaging |
| US5545395A (en) * | 1992-08-13 | 1996-08-13 | Bracco Research, S.A. | Method of imaging using encapsulated magnetite particles |
| US5587199A (en) * | 1992-08-13 | 1996-12-24 | Bracco International B.V. | Process of preparing particles for NMR imaging |
| US7678415B2 (en) | 2000-10-04 | 2010-03-16 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Method of coating fine particles with lipid film |
| US9757344B2 (en) | 2000-10-04 | 2017-09-12 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Fine particles coated with lipid membrane |
| WO2005021012A1 (ja) * | 2003-08-29 | 2005-03-10 | Terumo Kabushiki Kaisha | ゲムシタビン封入薬剤担体 |
| JP2008518976A (ja) * | 2004-11-07 | 2008-06-05 | エフ． ギルフォード ティモシー | 還元型グルタチオン経口投与のためのリポソーム処方物 |
| WO2006054589A1 (ja) * | 2004-11-18 | 2006-05-26 | Terumo Kabushiki Kaisha | 医薬組成物、製剤および組み合わせ製剤 |
| JPWO2006054589A1 (ja) * | 2004-11-18 | 2008-05-29 | テルモ株式会社 | 医薬組成物、製剤および組み合わせ製剤 |
| JP5110880B2 (ja) * | 2004-11-18 | 2012-12-26 | テルモ株式会社 | 医薬組成物、製剤および組み合わせ製剤 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3272736B2 (ja) | 2002-04-08 |
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