JPH0381220A - 眼病用製薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は眼病治療の方法に関連し、製薬組成物、特に眼
に特異的ｔｌ薬理学的効果をもたらすところのえらばれ
たアントシアニジンの医薬組成物に関する。

アントシアニジンは末梢血管の病気の治療において価値
ある薬理学的性質をもつことが知られている。故に我々
は英国特許１．５８９．２９４号および１，５９５，５
３１号においてアントシアニジンを記載し、特許請求し
ているがそのアントシアニジンは、かさぶたの形成作用
、上皮を再生する作用、抗炎症作用、血管保護作用、血
中脂肪低下作用、血中７レステロ一ル低下作用及び血糖
低下作用をもつ。その低毒性の故に、これらの化合物は
末梢循還が損なわれている患者の長期間の治療に特に便
利である。

アントシアニジンのグリコシド（アントシアノシド）は
ある種の果実抽出液中に混合物として存在するが、視力
機能、特に夜間視力の改善に活性があると記載されてい
る。

（シブレ（Ｃｈｉｂデー０の１９６２年６月２５日のフ
ランス特許第１３６’ｌｆ）この化合物はロドプシン再
生を加速し、したがって暗所適応性を助長することは明
らかである。

出願人らは英国特許１，５８９，２９４号に記載のアン
トシアニジン、即ちベラルゴニジン（ｐｍｌａｒｇｏ％
ｊｄ（ｓ　）及びデルフィシン（ｄａｌｐｈｔｄｉ％）
が眼に対して意外な新規の活性をもつこと、特に毛様体
血管の透過性を減少せしめるに活性のあることを発見し
たのである。これらの血管は他の眼の血管とまた一般の
循還血管と解剖学的構造において異なり、また内部眼圧
の制御および血液房水関門の調整、および水性体液生成
に関与している。

この新しく発見された毛様体血管の透過性減少について
の活性はアントシアニン又はアントシアノシドの知られ
た性質からは全く予測でき々いものであった。

ベラルゴニジン及びデルフィシンの構造式は次のとおり
である。

Ｂｘ− （上式中Ｒはベラルゴニジン（化合物Ｉ）の場合水素で
あり、デルフィシン（化合物■）の場合Ｒはヒドロキシ
ルでありまたＸ−は製薬上許容されるアニオン、例えば
（Ｊｌ−である。） これらの化合物の眼に対する新規な活性は動物における
種々の生体内実験によって確認される。

故に本発明の１形態では患者に式： （上式中Ｒは化合物■においては水素をあられしまた化
合物ＨにおいてはヒドロキシをあられしかつＸ−は製薬
上許容されるアニオン例えばＣ７１−をあられす）をも
つアントシアニジンの有効薬量を投与することより成る
患者の眼の毛様体血管の過剰な透過性の減少方法が提供
されると共に上記式の化合物を有効成分とする医薬が提
供されるのである。

本発明の方法及び薬剤は特にケガ又は有害な薬剤により
おこされた眼の毛様体の血管の透過性増加を減少せしめ
るに特に有用である。

本発明は更に上記治療法及び薬剤のための製薬組成物の
製造に、上記式（Ｉ）及び（ｎ）をもつアントシアニジ
ン使用することにも関する。

本発明の方法を行なうに種々の投与法を使用できる。例
えばアントシアニジンは径口又は局所的に眼に投与でき
る。

本発明によってえられる竹異的な薬理学的効果を更に詳
細記述する。

穿刺又は結膜嚢中に水酸化ナトリウムの点滴によるかい
づれかによって毛様体血管の透過性の増加をおこして眼
の血液関門透過性における作用効果を測定し？＝試験下
に製品を眼に投与して生じた透過性減少性を検べた。

１、穿開法 体重平均２．８＃のニューシーラント（Ｎｅｗ　Ｚｅａ
ｌＧ−）アルピノ２ビツト８０匹を１０匹づつの８群に
分は試験に使った。

染色方法によって血管の透過性を検べた。０．５％濃度
エバンズ　ブルー（Ｅｇａ％ａ　Ｂ１％＃）１ｗＬｌを
耳介の周辺の静脈中に注射した。

１０分後左眼な穿刺し１２分後に水性体液試料を採取し
た。体液試料中のエバンス　ブルー量を眼の血液関門の
透過性の算定に使用した。その直後前探針（プローブ）
により化合物Ｉと■を１００又は２００１１ｇ／＃の薬
量で投与しれ 投与２又は４時間後右限を穿刺し１２分後に水性体液試
料をとった。

水性体液中のエバンス　ブルー量を６２３％鴨において
分光光度計によって測定しへ （Ｉｔ）反復投与法 急性投与法と同じ実験法を用いて体重平均２．５館のニ
ューシーラントラビット２０匹について実験した。

化合物を７日間１０η／＃／日の薬量で投与しまた最終
投与２４時間後、８日目に関門透過性に対する効果を検
べた。

化合物工および■の１回薬量１００又は２００■／＃を
投与してえた結果が表１に示されている。投与２時間又
は４時間後の毛様体の血管から出る染料の量は統計学的
に着しく減少した。化合物を反復投与すると効果は増加
した。

染料出現量の抑制率は１５％から２１−２２％に上昇し
また最終投与２４時間後もなお統計的に著しいものであ
った。

２、水酸化ナトリクム法 平均体重２．２＃のニューシーラントラビット５０匹を
用い実験した。化合物を毎日１回５０又は１００１９／
ｋｌの薬量で７日間投与した。対照群には水道水を与え
た。

最終投与３０分後に０．５％エバンス　ブルー溶液１−
を各ラビットの耳の縁部の静脈に投与した。３０分後左
膜嚢に０．２５Ｎ水酸化ナトリウム液２滴をたらして眼
の組織に炎症をおこさせた。２時間後ラビットに麻酔を
かげ体液試料をとって染料濃度測定をした。

表２に示すとおり化合物Ｉと■は共に刺戟剤によってお
こった毛様体血管の透過性を減少せしめた。１００ＷＩ
ｇ／ｋｌ投与後の減少を対照と比較すると統計学的に著
しいことが認められた。

表 Ｎｏ０Ｂによりおこされたラビットの眼の血液関門の透
過性に対する化合物■及びスチュデントの＠ｔ”検定に
よりｐ＜０．０５３゜ 角膜レンズ法 平均体ｚ　２．５　＃のニューシーラントラビット４０
匹を１０匹づつ３群に分けて実験を行った。

染料法により血管透過性を測定した：濃度０．５％エバ
ンス ブルー溶液１継を耳の縁部の静脈内に注入した。

後後に２％ヒスタミン塩酸塩液に入れておいた軟質角膜
レンズを左眼に３０分間つげた。

左眼の穿刺を行ない体液試料を採取した。

その後直ちに胃ゾンデにより化合物を１００η／＃の薬
量で与えた。投与２又は３時間後に上記のヒスタミン浸
漬レンズを３０分間右眼につけた。穿刺を行ない体液を
とり一 体液内のエバンス　ブルー量を１（１）に記載のとおり
測定した。

表３に示されたとおり化合物■およびＩはいづれもヒス
タミンによっておこされた毛様体の血管の透過性を減少
した。２時間および４時間後の効果は基準値と比較すれ
ば統計的にはつきりしたものと認められた。

Ｂ、急性毒性 冑探針によりねずみ及びはつかねづみに投与した後、こ
の試験を行なった。化合物■及び■を６２／＃薬量まで
与えても毒性症状も死亡もおこらｋかった。したがって
ＬＤ５０は６２／＃以上と推定される。

Ｃ５眼での許容性 ニューシーラントラビットの眼の前部（結膜、角糺虹彩
及び結晶レンズ）と後部（ガラス状液及び網膜）におけ
る化合物ｌ及び■に対する許容性は経口投与、局所投与
及び眼内注射後に検べた。

１ｏ経口投与 胃探針により２００Ｍ９７ｋｇ１回投与又は１００ＩＶ
／却７日間反復投与のいづれかにより両化合物を投与し
た。投与前と１回投与の１．２および４時間後および反
復投与の３日目と７日目および治療中止の５日後の生存
率を検べた。

２、局所投与 化合物の１％水溶液を毎日０．５−づつ３０日間結結膜
化注射した。

３、眼内注射 麻酔し前室を真空にした後０．１％濃度の化合物を前室
に注射した。注射１．２４および４８時間後に眼の構造
をスリットランプで検べた。

化合物■及び■の１回又は反復回の経口投与では結膜、
角膜、虹彩、結晶レンズ、ガラス状液及び網膜の変性を
おこさなかった。

局所投与も良好な許容性を示した。

眼房内（ｈ目デａａａｍ−デｓｊａデ）注射の後その構
造のブルー色が認めらへこれと共に結膜の充血（ｈｔｔ
ｐ−デａｇｍｉｓ）と炎症反応があられれたがこれらは
殆んど４８時間以内に消滅した。

反応の強さは２製品とも同じであった。

薬理学的及び臨床的活性に対する試験結果に基いて化合
物Ｉ及び■は有害な刺戟による細胞間結合の緩和、血液
房水関門の破壊及び前眼房内への血清蛋白質の漏洩を生
ずる毛管透過性増加状態の治療に使用できる。

この毛管脆弱状態はしばしば糖尿病の合併症である。し
たがって血管透過性における化合物Ｉと■の直接作用は
糖尿病患者の眼への影響を改良できることである。

本発明の方法を行なうには種々の投与方法が使用できる
。

例えばアントシアニジンは経口投与又は局所的に眼に投
与できる。

本発明による製品は経口用調剤、例えば錠剤、カプセル
及び小粒袋に使用できる。

下記実施例は本発明を例証するものであって、本発明を
限定するものではないのである。

実　施　例　１．（化合物Ｉ、１００ｍｇ、カプセル）
サイズ２の各カプセルは下記配合物を含む：化合物Ｉ　
　　　　　　　　　　　　　　１００■乳糖　　　　　
　　　　　　　　　　　　１３８■メチルセルロース　
　　　　　　　　　　　　４ηナトリウムカルボキシメ
チルセルロース　　　　　４ηステアリン酸マグネシウ
ム　　　　　　　　　２１１ｋｇメルク　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　２ηサイズ１の各カプセルは
下記配合物を含む：化合物ＩＩ　　　　　　　　　　　
　　　　　３００■メチルセルロース　　　　　　　　
　　　　　６ηナトリウムカルボキシメチルセルロース
　　　　　６ηタルク　　　　　　　　　　　　　　　
　　　３ｍ９ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　
　　３η実　施　例　３．（化合物■、１００Ｉｎ９．
錠剤）各１６０１紅９錠剤は下記配合物を含む：化合物
ＩＩ　　　　　　　　　　　　　　　　１００Ｉｎ９メ
チルセルロース　　　　　　　　　　　　　　２ηナト
リウムカルボキシメチルセルロース　　　　１０１ｔｊ
ｐ微粒セルロース　　　　　　　　　　　　　　３０η
乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１２Ｗ
ｉｇタルク　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３
ｒ１１ｇステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　
３呼各５００η錠剤は下記配合物を含む： 化合物Ｉ メチルセルロース 微粒セルロース 乳糖 ３００η ６η １００η ７０η ナトリウムカルボキシメチルセルロース８１ｖ ステアリン酸マグネシウム １１ｇ メルク ３１１ｇ 各１を袋は下記配合物を含む： 化合物１ ００Ｍ９ マンニトール ００１ｎ９ （ｇＬｙａｙｒｒｈｉｇｉｓａｔ）ａ、）調味料粉末 １０ダ メチルセルロース ５１に９ 乳糖 ４７５ダ 実 施 例 ６゜ （化合物■、 ３００η。

１粒袋） 各１２袋は下記配合物を含む： ３００１！Ｉ９ 化合物■ マンニトール ３００Ｍ９ 調味料粉末 ｌＯη メチルセルロース ５ダ 乳糖 ３７５■ 各”親油性”アンプルは下記のものを含む：化合物　　
　　　　　　　　　　　　　　１００ηマンニトール　
　　　　　　　　　　　　３００■各゛溶媒”アンプル
は下記の配合物を含む：ヒトロキシプロビルメチルセル
ロース　　　　　′４０ηベンザルコニウムクロライド
１１に９ １塩基性りん酸ナトリウム　　　　　　　　８２．８Ｍ
９２塩基性りん酸ナトリウム　　　　　　　２３．９ｑ
注射用水に上記のものをとかし１０紅とする。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （上式中（ I ）各Ｒは水素をあらわすか又は（II）各
   ＲはヒドロキシをあらわしかつＸ＾−は製薬上許容され
   るアニオン１当量をあらわす）で示されるアントシアニ
   ジンを有効成分とすることを特徴とする眼の毛様体血管
   の過透過性の減少化剤。 ２、該薬剤中のアントシアニジンが全身的投与形態のも
   のである請求項１に記載の剤。 ３、該薬剤中のアントシアニジンが経口投与形態のもの
   である請求項１に記載の剤。 ４、該薬剤中のアントシアニジンが眼用局所投与形態の
   ものである請求項１に記載の剤。５、該薬剤中のアント
   シアニジンが眼の血液関門の透過性の減少に有効な形態
   とされている請求項１から４までのいずれか一つに記載
   の剤。 ６、該薬剤中のアントシアニジンが変性網膜症、近視、
   及び糖尿病による眼の合併症治療用のものである請求項
   １から４までのいずれか一つに記載の剤。 ７、該剤が、血管及び代謝疾患又は網膜過敏症による二
   次的な眼の病気の治療用のものである請求項１から４ま
   でのいずれか一つに記載の剤。 ８、請求項１から７までに記載の剤製造のための製薬組
   成物の形態にある請求項１に記載の式（ I ）又は（II
   ）をもつアントシアニジンの配合物。 ９、請求項１に記載の式（ I ）又は（II）をもつアン
   トシアニジン及び眼に許容される稀釈剤とより成り眼の
   血管の過剰透過性の減少化用の患者の眼に局所投与する
   に適する局所製薬組成物。 １０、点眼剤、眼用軟膏又は目薬の形の請求項８に記載
   の組成物。