JPH04327540A - カルシトニン含有医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、初老期及び老人性の特発性白内
障の治療におけるカルシトニンの局所使用、並びに、カ
ルシトニンを含有する医薬組成物に係る。

【０００２】老人性白内障は、どの国でも視力低下の主
な原因の１つであり、また開発途上国では失明の主な原
因の１つである。

【０００３】老人性白内障は患者の年齢と関係している
。白内障の発病年齢及び進行は、患者によって、また地
域によって様々に異なっている。危険を招く主な要素と
して、照明、人種、地理的要因、全身の健康状態（糖尿
病、緑内障、動脈高血圧、脂質代謝）、栄養、社会的要
因などがある（Ｂ．Ｌｕｍｂｒｏｓｏ他、Ｒｅｃｏｒｄ
ｓ　　ｏｆ　　ｔｈｅ　　Ｃｏｎｇｒｅｓｓ：Ｃａｔａ
ｒａｔｔａ　　ｅｄ　　Ｅｔａ−Ｒｏｍｅ、２５　　Ｎ
ｏｖ．１９８９、２７〜３９頁）。

【０００４】初老期白内障及び老人性白内障の正確な原
因病理はまだ不明であり、いくつかの学説がある。最も
信ぴょう性のある説の１つが欧州特許第０２１３０９１
号に開示されており、該特許は、３つの主なメカニズム
、即ち、構造タンパク質の酸化とこれに伴う不溶性集塊
の形成、水晶体タンパク質の変性、及び、水晶体膜の透
過性の変化を記載している。

【０００５】また、別の研究者等は、白内障の病理発生
メカニズムとして３つの説、即ち、上皮説、嚢説または
生化学説を唱えている。

【０００６】第１の説、即ち上皮説では、初期の上皮変
質と二次的な繊維変質との間に因果関係があると考える
。

【０００７】生化学説では、水晶体繊維に関する代謝的
変質の結果として可溶性の水晶体タンパク質が沈殿して
不溶性になるので水晶体が混濁すると説明している。

【０００８】嚢説では、水晶体嚢の透過性の変化によっ
て水晶体が混濁すると考えている。水晶体嚢の透過性は
上皮説では低下し、生化学説では上昇する。

【０００９】結局現在では、明らかに異なる２つの病理
発生メカニズムが、臨床的に２種類の白内障、即ち核性
白内障及び皮質性白内障に対応すると断定されている。

【００１０】核性白内障では水晶体タンパク質の酸化が
生じる。可溶性の水晶体タンパク質が次第に不溶化して
、アンバーグリス状の色を帯びるようになる。

【００１１】皮質性白内障で生じる主な変化は、ナトリ
ウム及びカルシウムが増加してカリウムが減少すること
によってナトリウムカチオンとカリウムカチオンとの平
衡が変わることである（Ｌ．Ｓｃｕｌｌｉｃａ，　　Ｒ
ｅｃｏｒｄｓ　　ｏｆ　　ｔｈｅＣｏｎｇｒｅｓｓ“Ｃ
ａｔａｒａｔｔａ”，　　Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ　　ｏｆ
　　Ｔａｏｒｍｉｎａ，　　１９８９）。

【００１２】初老期及び老人性の特発性白内障に伴って
ときには、水晶体のタンパク性−ＳＨ基及び非タンパク
性基の大量酸化が生じることも観察された（Ｍ．Ｔｅｓ
ｔａ他、Ｅｘｐ．Ｅｙｅ　　Ｒｅｓ．１９６９、８、４
４７〜４６０）。

【００１３】生物体液の酸化活性（ＢＬＯＡ）と初老期
及び老人性の白内障との間に直接的な相関関係が存在す
ることも注目されている（Ｍ．Ｔｅｓｔａ他、Ｊ．ｏｆ
　　Ｏｃｕｌａｒ　　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　　１
９８６、２、２５１〜２６６）；Ｇ．Ｉｕｌｉａｎｏ他
、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ　　ｏｆ　　３ｒｄ　　Ｉｎ
ｔ．Ｃｏｎｇｒｅｓｓ　　ｏｆ　　ｔｈｅ　　Ｉｎｔｅ
ｒｎ．Ａｓｓｏｃ．ｆｏｒＣａｔａｒａｃｔ　　Ｒｅｌ
ａｔｅｄ　　Ｒｅｓｅａｒｃｈ，　　Ｓ．Ｍａｒｇｈｅ
ｒｉｔａ　　Ｌｉｇｕｒｅ　　１９８７）。

【００１４】Ｂｅｎｄａｚａｃ（ＩＮＮ）及びＢｅｎｚ
ｙｄａｍｉｎｅ（ＩＮＮ）のようなある種の抗炎症剤（
ＮＳＡＩＤ）の抗白内障作用は、水晶体のレドックス電
位を変化させ得る代謝物（例えばベンジルアルコール）
の形成に起因すると推定されている。

【００１５】従って、抗白内障作用は薬剤の還元特性と
密接に関係している。

【００１６】また、水晶体中のＣａ／ホスフェート比及
びその異常変動が白内障の形成に重要な役割を果たすこ
とも開示されている（Ｖ．Ｋ．Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ他
、Ａｍｎ．Ｏｐｈｔａｌｍｏｌ．，１９８９，　　２１
（４），　　１４９〜１５２）。

【００１７】カルシウムレベルに対するカルシトニンの
作用をヒツジ水晶体でｉｎ　　ｖｉｔｒｏで研究するこ
とによって、カルシトニンがインキュベーション時間に
比例してカルシウムレベルを上昇させることが判明した
が、このメカニズムはまだ解明されていない（Ｖ．Ｋ．
Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ他、Ｃｕｒｒ．Ｓｃｉ．１９８８
，　　５７（６），　　２９５〜２９６）。

【００１８】この論文を発表した研究者等はまた、ビタ
ミンＤ２とブタカルシトニンとをラットに非経口投与す
ると、水晶体中で高カルシウム血症、血漿中で低カルシ
ウム血症が夫々発症することを証明した。

【００１９】従って、彼等は、有効薬用量のビタミンＤ
２とカルシトニンとを投与することによって、白内障の
形成に極めて重要な役割を果たすカルシウムレベルを調
節できる可能性を示唆した（Ｖ．Ｋ．Ｓｒｉｖａｓｔａ
ｖａ他、Ｉｎｄｉａｎ　　Ｊ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．１９
８７、２５（５），　　３４５〜３４６）。

【００２０】現状では、初老期及び老人性の特発性白内
障を消散させる薬物治療法は存在せず、最終的には外科
手術に頼らざるを得ない。

【００２１】この最終段階に至るまでに、有効な抗炎症
作用を発揮する対症薬剤が使用されることもある。この
ような薬剤は、白内障の成熟及び視力の低下を鈍化させ
るという特性を有していなければならない。

【００２２】これらの薬剤の効力が余り高いレベルでな
いことはよく知られており、従って、白内障の薬物治療
法は未だ解決されていない問題である。

【００２３】日本特許出願第６１−１７８．９２８号は
、天然カルシトニンまたはそのアミノスベリン酸アナロ
グを視力調節剤として非経口、直腸内、真皮内、または
経口投与することを提案している。

【００２４】カルシトニンは３２のアミノ酸から構成さ
れた簡単なポリペプチドホルモンである。種々の動物毎
にカルシトニンのアミノ酸の配列及びパターンは多少と
も顕らかな違いを有しているが、このホルモンの生理学
的機能は実質的に変わらない。

【００２５】即ち、このホルモンの機能は、骨、腸器官
、腎臓、などに作用して血液中のカルシウムイオン及び
無機リンの濃度を降下させることである。カルシトニン
は、パジェット病、骨粗しょう症、高カルシウム血症、
及び、血液中のカルシウム過剰に関連するほぼすべての
疾患の治療に使用される。これらの疾患に対して通常は
、カルシトニンを非経口投与または経鼻孔投与する。

【００２６】このポリペプチドを全身性投与の代わりに
眼内投与することは理論的にはできるが、涙による洗浄
作用、酵素による防御、涙のタンパク質と角膜領域のタ
ンパク質との結合、などによって吸収が低下するので実
際には使用されていない。従って、眼内投与したカルシ
トニン吸収に関する実験データは知られていない（Ｌｅ
ｅ他、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１９８６，　　２９，
　　４３〜５１；Ｌｅｅ他、Ｐｈａｒｍ．Ｔｅｃｈｎｏ
ｌ．１９８７，　　２６〜３８）。

【００２７】本発明において、「カルシトニン」なる用
語は、サケ、ブタ、ウナギ、またはヒトなどに由来の天
然起原のカルシトニンを意味しており、また、同様の構
造及び薬理学的活性を有する半合成または全合成の誘導
体も意味する。これらの物質はいずれも市販されており
、科学文献に広く記載されている。

【００２８】意外にも、カルシトニンを局所使用すると
、顕著な全身性作用を伴うことなく白内障の成熟が明ら
かに鈍化し視力が比較的安定化すること、その結果とし
て、外科手術による治療を遅らせることができるという
知見が得られた。

【００２９】本発明の目的は、初老期及び老人性の特発
性白内障の治療用の局所投与薬の調製において、有効成
分としてカルシトニンを使用することである。

【００３０】上記の目的で使用される医薬組成物は、投
与単位０．０５Ｉ．Ｕ．〜２０Ｉ．Ｕ．のカルシトニン
を有効成分として含有している。本明細書で使用した「
国際単位」（Ｉ．Ｕ．）なる用語は、Ｎａｔｉｏｎａｌ
　　Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ　　ｆｏｒ　　Ｂｉｏｌｏｇｉ
ｃａｌ　　Ｓｔａｎｄａｒｄｓ　　ａｎｄ　　Ｃｏｎｔ
ｒｏｌ（ＮＩＢ−ＳＡＣ），　　Ｓｏｕｔｈ　　Ｍｉｉ
ｍｓ，　　Ｐｏｔｔｅｒｓ　　ｂａｒ，　　Ｈｅｒｔｆ
ｏｒｄｓｈｉｒｅ，　　ＥＮ６　　３０Ｇ，　　Ｕｎｉ
ｔｅｄ　　Ｋｉｎｇｄｏｍによって提供された種々の動
物に由来のカルシトニン（ヒト、ブタ、サケ及びウナギ
のカルシトニン）の生物学的アッセイ用の国際標準品（
ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＲｅｆｅｒｅｎｃｅ　　Ｐ
ｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ）に関してＷＨＯによって規定
された定義に対応する。

【００３１】この医薬組成物は、有効成分であるカルシ
トニンと、局所投与薬の調製に有用な医薬的に許容され
る担体とを含有している。

【００３２】本発明の眼内投与用医薬組成物は、適当な
医薬形態、例えば、点眼剤及び洗眼浴の形態で提供され
る。点眼剤の調製に使用される有効成分は、適当な純度
を有する必要があり、担体は例えば、発熱物質非含有の
滅菌脱イオン水から成る。

【００３３】例えば、クエン酸塩及びリン酸塩のごとき
バッファ混合物、塩化ナトリウムのごとき等張化剤、、
メチル−またはプロピル−ｐ−ヒドロキシベンゾエート
のような酸化防止剤、第四級アンモニウム塩及び五環性
トリテルペンのような湿潤剤、などを担体に添加し得る
。また、必要な場合、水晶体嚢（ｌｅｎｔｉｃｕｌａｒ
　　ｂａｒｒｉｅｒ）の浸透調節剤も添加し得る。

【００３４】本発明に記載のごとく点眼剤を調製する場
合、エルカトニンを投与単位０．０５Ｉ．Ｕ．〜２０Ｉ
．Ｕ．で使用するのが特に好ましい。即ち、発熱物質非
含有の滅菌脱イオン水から成る５〜１５ｍｌの担体にエ
ルカトニンを含有させる。担体に対しては、好ましくは
全合成法で得られたクエン酸とクエン酸ナトリウムとの
バッファをｐＨ５．０〜７．０になるように添加し、グ
リシレチン酸アンモニウム、ナトリウムまたはカリウム
及びベンズアルコニウムクロリドのような界面活性剤、
メチル−またはプロピル−ｐ−ヒドロキシベンゾエート
のような保存剤を添加し、更に、水晶体嚢の浸透調節剤
を組成物の総容量の０．１〜０．５容量％の濃度で添加
する。 所望の場合、密封アンプルに収容した医薬用担体と、別
の容器に収容した有効成分とから成る用時調製型の点眼
剤を調製してもよく、有効成分は、経時的に安定な粉末
または小さい滅菌タブレットの形態のカルシトニンから
成る。

【００３５】上記のごとき担体を調製するために、発熱
物質非含有の滅菌脱イオン水に、好ましくは全合成法に
よって得られたｐＨ５．０〜７．０にするためのクエン
酸とクエン酸ナトリウムとのバッファ混合物と、グリシ
レチン酸アンモニウム、ナトリウムまたはカリウム及び
ベンズアルコニウムクロリドのような界面活性剤と、メ
チル−またはプロピル−ｐ−ヒドロキシベンゾエートの
ような保存剤と、組成物の総容量の０．１〜０．５容量
％の濃度の水晶体嚢の浸透調節剤とを添加する。

【００３６】本発明に記載の医薬組成物は、眼の水晶体
嚢を透過する特性を有しており、初老期または老人性の
特発性白内障の有効な治療効果を発揮する。本発明組成
物のこのような活性を、以下に記載の薬理学的アッセイ
によって定量した。

【００３７】房水及び血清中の点眼剤の生物学的利用率
後述の実施例１に記載のごとく調製した点眼剤を全角膜
を有するウサギに局所投与し、この点眼剤の眼内吸収を
定量した。

【００３８】約３ｋｇ重の４２羽のオスのニュージーラ
ンド種のウサギを使用した。

【００３９】２％のフロオレセインを点滴注入し、次い
で生理的溶液で洗浄した後で、薬理学的処置の前に全部
のウサギの角膜を丁寧に観察し、薬剤の角膜透過に影響
を与える角膜上皮の変質の有無を検査した。

【００４０】点眼剤を５０００Ｕ．ＭＲＣ．のパーセン
ト濃度で使用した。

【００４１】動物を２つのグループに分け、第１グルー
プの各ウサギに対しては、５Ｕ．ＭＲＣに対応する０．
１ｍｌの点眼剤を右眼の結膜嚢に点滴注入し、第２グル
ープの各ウサギに対しては、０．１ｍｌのプラシーボ点
眼剤（賦形剤だけを含有）を右眼の結膜嚢に点滴注入し
た。

【００４２】薬剤を均等に分布させるために、点眼剤の
点滴注入後に上下の眼瞼を静かに閉じ合わせた。

【００４３】サンプルの感染を防ぐために、角膜及び結
膜を生理的溶液で洗浄し、３％カルボカインで眼球を表
面麻酔した後で、角膜穿刺によって前眼房から０．２ｍ
ｌの房水を採取した。

【００４４】同時に、血清中の薬剤を定量するために、
耳の周辺静脈から血液サンプルを採取した。

【００４５】血清中及び房水中のエルカトニンを定量す
るためにＲＩＡ方法を使用した。

【００４６】治療とプラシーボとの比較の信頼性を確認
するために、得られたデータをスチューデントｔ−テス
トで分析した。

【００４７】治療したウサギの房水中のエルカトニン濃
度は高く、ほとんど分散していないことが観察された。 薬剤の眼内吸収は速く、投与１時間後に既に薬剤が高レ
ベルで存在している。

【００４８】これに対応して血漿中の濃度はそれだけ低
いが、２時間後にピークになる傾向は同じである。

【００４９】全身性の薬剤不耐現象及び局所性の中毒現
象特に角膜上皮の中毒現象を示した動物はなかった。

【００５０】角膜穿刺の後で、２％のフルオレセインを
点滴注入し生理的溶液で洗浄して新たな角膜表面集合試
験を行なった。

【００５１】その結果、エルカトニンは全身性投与より
も局所投与が適当であることが判明した。その理由は、
房水中で治療有効量に到達し全身性不耐の危険を生じな
いからである。

【００５２】実施例１ １６００μｇのエルカトニン（６５００Ｉ．Ｕ．／ｍｇ
活性）を正確に計量し、滅菌窒素流下で室温で攪拌しな
がら、３７ｍｇのクエン酸と６３ｍｇのクエン酸二ナト
リウムとをバッファ剤として含有し、１３０ｍｇのメチ
ル−ｐ−ヒドロキシベンゾエートと２０ｍｇのプロピル
−ｐ−ヒドロキシベンゾエートとを保存剤として含有し
、Ｈ２Ｏで１００ｍｌにした担体に溶解した。

【００５３】１ＮのＮａＯＨでｐＨを６．０に調整した
。

【００５４】実施例２ ２００ｍｇの酢酸と２００ｍｇの三水和酢酸ナトリウム
（全合成品質）とをバッファ剤として使用し実施例１と
同様にして組成物を調製した。１ＮのＨＣｌを添加して
ｐＨを５．０に固定した。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　有効成分としてカルシトニンを使用し
   ていることを特徴とする初老期及び老人性の特発性白内
   障の治療用局所投与薬。
2. 【請求項２】　　カルシトニンを０．０５Ｉ．Ｕ．〜２
   ０Ｉ．Ｕ．の投与単位で含有することを特徴とする請求
   項１に記載の医薬。
3. 【請求項３】　　有効成分であるカルシトニンと、白内
   障治療薬の調製に使用し得る医薬に適した担体とを含有
   することを特徴とする請求項１または２に記載の医薬組
   成物。
4. 【請求項４】　　有効成分であるエルカトニンと、医薬
   形態の点眼剤の調製に使用し得る医薬に適した担体とを
   含有することを特徴とする請求項１から３のいずれか一
   項に記載の医薬組成物。