JPH0381221A - イソオキサゾール化合物を有効成分とする抗うつ剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、後記一般式（１）で表わされる抗うつ作用を
有するインオキサゾール化合物に関する。

〔発明が解決しようとする課題〕

近年人口の高齢化に伴なう老人性疾患が急速に増加して
いるが、老人性５つ病もその一つであり、高齢者の自殺
の増加が社会問題になっている。このためにこれらの疾
病に対する治療剤の開発が望１れている。

本発明者らは、このような目的に沿った化学物質の探索
過程の中から、一般式（１）を有するインオキサゾール
誘導体が強い抗うつ作用をもつことを発見し、抗うつ剤
として有用であることを確認して本発明を完成するに至
った。

〔発明の構成〕

本発明は 一般式 （式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、置換基を有
してもよいベンジル基筐たは置換基を有してもよいアリ
ール基を示す。Ｒ２は、水素原子、低級アルキル基、置
換基を有してもよいアリール基、または置換基を有して
もよい異項環式基を示す。Ｒ３およびＲ４は水素原子、
低級アルキル基、置換基を有してもよいベンジル基また
は置換基を有してもよいアリール基を示し、またはＲ３
とＲ４は一緒になってそれらが結合する窒素原子と共に
形成する脂環アミノ基を示す。）で表わされるインオキ
サゾール化合物又はその酸付加塩に関するものである。

本発明において用いられる好適な化合物としては、前記
一般式（１）にかいて、Ｒ１は水素原子：フッ素、塩素
、臭素のようなハロゲン原子；メチル、エチル、Ｄ−７
’ロピル、イソフロビル、ｎ−ブチル、インブチル、ｔ
ｅｒｔ−ブチル、Ｄ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘ
キシルのような直鎖状若しくは有枝鎖状の炭素数１乃至
６個を有するアルキル基：ビニル、アリル、２−ブテニ
ル、２−メチルアリルのような直鎖状若しくは有枝鎖状
の炭素数２乃至４個を有するアルケニル基；エチニル、
２−プロピニルのような炭素数２乃至４個を有するアル
キニル基：芳香環にメチル、エチル、Ｄ−プロピル、イ
ソプロピルのような炭素数１乃至３個を有するアルキル
基、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、インプロポ
キシのよう女炭素数１乃至３個を有するアルコキシ基；
フッ素、塩素、臭素のようなハロゲン原子：ニトロ基、
アミノ基またはアセチルアミノ、プロピオニルアミノの
ような低級脂肪族アシルアミノ基を有するか有しないベ
ンジル基：前記ベンジル基の置換基と同一の置換基を有
するか有しないフェニルなどのアリール基を示す。

Ｒ２は水素原子；Ｒ１のアルキル基の例示と同一の直鎖
状若しくは有枝鎖状の炭素数１乃至４個を有するアルキ
ル基；前記Ｒ１のベンジル基の置換基を有するか有しな
いフェニルなどのアリール基：またはフリル、チエニル
、チアゾリル、ピリジルのような酸素原子、硫黄原子若
しくは窒素原子を有する５員猿または６員環の異項環式
基を示す。

Ｒ５ｋよびＲ４は水素原子：Ｒ１のアルキル基の例示と
同一の直鎖状若しくは有枝鎖状の炭素数１乃至６個を有
するアルキル基；前記Ｒ１のベンジル基の置換基と同一
の置換基を有するか有しないベンジル基あるいはフェニ
ルなどのアリール基；筐たはＲ３とＲ４が一緒になって
それらが結合する窒素原子と共に形成するモルホリノ、
１−ピペラジニル、４−メチル−１−ピペラジニル、１
−ピロリジニル、ピペリジノのような５または６員脂猿
状アミノ基を示してもよい。

本発明によって得られる前記一般式（１）で表わされる
具体的化合物としては、例えば以下に記載する化合物を
あげることができる。

前記一般式（１）を有するイソオキサゾール誘導体の薬
珍上許容される酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸
塩、硫酸塩のような鉱酸塩、およびシュウ酸塩、乳酸塩
、クエン酸塩、酒石酸ｊｚ、コハク酸塩、マレイン酸塩
、フマール酸塩、メタンスルホン酸塩のような有機酸塩
をあげることができる。

なお、前記一般式（１１を有する化合物においては、不
斉炭素原子が存在するために光学異性体を含むものであ
る。

本発明による新規化合物は以下に示す方法によって製造
することができる。

第一工程 （ＩＩ） （ｍ） 第二工程 （１） 上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ４は前述したもの
と同意義を示す。

本製造法は、巷開昭５２−３１０７０号公報に記載され
た方法に従って、同様な反応条件下で実施することがで
きる。す危わち、第一工程の反応は、３−ヒドロ十ジイ
ンオキサゾール（Ｉｌｌを塩基の存在下、エピハロヒド
リンと縮合することによって行なわれ、ついで第二工程
の反応は、得られたエポキシド（ｍ）をアミン類（ＩＶ
）と反応させることによって行なわれ、本発明の目的化
合物（１）が得られる。

〔発明の効果〕

本発明の前記一般式（１）を有する化合物は、薬理試験
によれば優れた抗レセルピン作用を示したが、以下にそ
れらの具体的なデーターを説明する。

対する作用 方法：雄性成熟（４週令、体重２２〜２７ｔ）ｄｄｙマ
ウスを１群３匹宛使用した。レセルピン２η＾を皮下投
与し、その９０分後に眼瞼下垂の程度を観察し、以下の
基準に従ってスコアとして表示した。即ち、マウスをケ
ージから取り出して台の上に置いた直後の目の形が正常
動物のように円である時な０点、１／３の眼瞼下垂が認
められる時を１点、凶の時を２点、眼瞼が開かなｈ時を
３点とした。被検化合物を適当な溶媒（生理食塩水、０
．５　’Ｉ　ＣＭＣ溶液又は１多ジメチルスルフオキサ
イド溶液）に溶解又は懸濁した上、レセルピン投与直前
に経口的に投与した。一方、対照群には夫々の溶媒を同
様に投与した。被検薬液を入れた瓶の表示を記号化し、
投与に際しては入シ乱れた順序で行ない、スコアラーに
はどの薬剤がどの動物に投与されたのか、分からない様
に配慮した。上記のスコアについて、以下の式に従って
各用量に於ける抑制率を算出した。

結果：試験成績を第２表に示すが、抑制率が７１係以上
を（＋）、４１係から７０係迄を（：ｔ１３．４０悌以
下を（→と判定した。

００ １ ０ ５ ００ １ ２、急性毒性 製造側化合物１，２および３を０．５　％　ＣＭＣ溶液
に懸濁させ、３００η角を５匹のマウスに経口投与し、
５日間観察したが金側生存した。

以上説明したように、前記一般式（Ｉ）を有する化合物
ｔｉ極めて低毒性で、有意な抗レセルピン作用を表わす
、いわゆる抗うつ作用を有するものである。本化合物の
経口吸収性は極めてよいことが明らかにされてかり、且
つ塩酸塩は水に溶解されるので、臨床的には静脈内投与
および経口投与が可能である。

なか、前記一般式（Ｉｌを有する化合物が、中枢性筋弛
緩作用を有する−（特願昭６３−１２６７６号）ことお
よび脳機能を改善する（特願昭６３−２８７３１４号）
こと／ｆｉ既に認められているが、抗うつ剤としてうつ
病の治療においても有用である。その投与形態としては
、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤
などによる経口投与方法、注射剤、坐剤などによる非経
口投与法があげられる。これらの各種製剤は、常法に従
って目的に応じて生薬に賦形剤、結合舞」、崩壊剤、滑
沢剤、矯味剤など医薬の製剤技術分野において通常使用
しうる既知の補助剤を用いて製剤化することができる。

その使用量は症状、年令、体重等によって異々るが、経
口投与の場合、通常は成人に対し、１回１０η乃至１０
０町を１日１乃至３回投与することができる。

次に製剤例、製造例および参考例を挙げて更に具体的に
説明する。

製剤例　カプセル剤 乳　　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　１５３．
６ｑトウモＩｆｆコシ澱粉　　　　　　　　　１００．
０ダステアリン酸マグネシウム　　　　　　１．４１９
計２８０．０！ 上記の処方の粉末を混合し、６０メツシユのふるいを通
した後、この粉末２８０ｇ！ｌＩを３号ゼラチンカプセ
ルに入れ、カプセル剤とした。

製造例　１ の合成 （１−１） ３−　（２，３−エポキシプロポキシ）−５−７エニル
インオキサゾーに４０．ｏｆのｇｔｏａ（＋ｏＯ１１１
）溶液にモルホリン　１７．６ｆを加え５時間加熱還流
する。反応液を減圧下濃縮して得られる固型物を酢酸エ
チルで再結晶化して、融点１２３〜１２４℃を示す無色
・柱状晶の標記目的物５０．０２を得た。

赤外吸収、Ｘ　ヘクト／Ｉ／　（ＫＢｒ）　ｔｘ−’　
：３１９０．１６２４，１５１１，１４４０゜核磁気共
鳴スペクトル（ＣＤＣＩ、）δｐｐｍ　：２．３０〜２
．８５（２Ｈｘ３．ｍ）、３．２０〜３．７０（ＩＨ。

ｂ）、３．７３（２ＨＸ２．ｔ、Ｊ＝４．５）、３．９
０〜４．５５（ＩＨ，ｍ）、４．１５〜４．５０　、２
　Ｈ、ｍ　）、６．１８（ＩＨ。

Ｓ）、７゜３５〜７．８５（５Ｈ，ｍ）。

（１−２） ３−（２−ヒドロキシ−３−モルホリノプロポキシ）−
５−フェニルイソオキサゾール・塩酸塩の合成 ３−　（２−ヒドロキシ−３−モルホリノプロ゛ポキシ
ー５−フェニルイソオキサゾールＳ、ＯＯｌの酢酸エチ
ル（２００１Ｌｌ）溶液に４Ｎ−ＭＣＩ／ジオキサン溶
液（５，０１７）を加え室温にて１ｏ分間攪拌する。反
応液を減圧下濃縮して得られる固型物を酢酸エチルで再
結晶化して、融点１４９〜１５０Ｃを示す無色・粉末品
の標記目的物５．２１ｔを得た。

ｆＦ外吸収スヘ／　）　ｋ　（ＫＢｒ）　ｃＩＬ−’　
：３２１５．１６２５．１５１３，１４６１゜核磁気共
鳴スペクトル（Ｄ２０）δｐｙｎ：３．６６〜４．１３
（２Ｈｘ３．ｍ）、４．５０（２Ｈｘ２．　ｔ。

Ｊ＝４．５）、４．６９（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝４．５）、４
．８０〜５．２０（ＩＨ，ｍ）、６．８３（ＩＨ，８）
、７．８０〜８．３０　（５Ｈ。

ｍ）。

製造例１と同様の方法によう、下記の製造例２〜７化合
物を合成した。

参考例 １ ヒ ドロキシ−５ フェニルイソオキサゾ ール１０．００ｆのへキサメチルホスホルアミド （５９ｍ／）溶液に無水炭酸カリウム１０．２Ｅｌ及び
エピクロルヒドリン６、８９　Ｆを加え室温にて２４時
間攪拌する。反応液の不溶物を炉去後、酢酸エチル（２
００１１Ｊ）を加え、１０１食塩水洗浄（２００−Ｘ２
）を行う。有機層を無水硫酸マグネシウム上にて乾燥後
、乾燥剤を炉去し溶剤を減圧下留去して得られる残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開剤；シクロ
ヘキサン／酢酸エチル：４／１）にて精製して、融点９
８〜９９℃を示す無色・針状晶の標記目的物１１．０Ｏ
ｆ（８２，０係）を得た。

赤外吸収スペクトル（ｘＢｒ）の　。

１６１５．１５８５，１５１１，１４５９，１４１８゜
核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ２）δｐｐｍ　：２．
７３（ＩＨ，ＡＢ−ｄｄ、Ｊ＝４．５，３．０）、２．
８７（ＩＨ。

ＡＢ−ａａ　、　Ｊ　＝４．５　、４．５　）、３．２
６〜３．５０　（Ｉ　Ｈ、ｍ　）、４．２０（ＩＨ，Ａ
Ｂ−ｄｄ、Ｊ＝１２．０，６．０）、４．５８（ＩＨ。

ＡＢ−ａｄ、　Ｊ　＝　１２．０　、３．０　）、６．
２０（ＩＨ，ｓ）、７．３０〜７．９０（５Ｈ，ｍ）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキ
   ル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、置換基を
   有してもよいベンジル基または置換基を有してもよいア
   リール基を示す。Ｒ＾２は、水素原子、低級アルキル基
   、置換基を有してもよいアリール基、または置換基を有
   してもよい異項環式基を示す。Ｒ＾３およびＲ＾４は水
   素原子、低級アルキル基、置換基を有してもよいベンジ
   ル基または置換基を有してもよいアリール基を示し、ま
   たはＲ＾３とＲ＾４は一緒になってそれらが結合する窒
   素原子と共に脂環アミノ基を形成してもよい。）で表わ
   されるイソオキサゾール化合物又はその酸付加塩を有効
   成分とする抗うつ剤。