JPH0383932A - 静脈内投与可能なＩｇＧ、ＩｇＡ及びＩｇＭ含有薬物の製造方法 - Google Patents
静脈内投与可能なＩｇＧ、ＩｇＡ及びＩｇＭ含有薬物の製造方法Info
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- JPH0383932A JPH0383932A JP1299902A JP29990289A JPH0383932A JP H0383932 A JPH0383932 A JP H0383932A JP 1299902 A JP1299902 A JP 1299902A JP 29990289 A JP29990289 A JP 29990289A JP H0383932 A JPH0383932 A JP H0383932A
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- C07K—PEPTIDES
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- C07K16/06—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies from serum
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は、人血から分画によって得られ、濃縮した形の
ＩｇＧＳＩｇＡ、及び■ｇＭ型免疫グロブリンを含む蛋
白質分画を処理して行なう静脈内投与に適した免疫グロ
ブリン溶液の製造方法に関する。
ＩｇＧＳＩｇＡ、及び■ｇＭ型免疫グロブリンを含む蛋
白質分画を処理して行なう静脈内投与に適した免疫グロ
ブリン溶液の製造方法に関する。
（従来の技術並びに発明が解決しようとする課題）血漿
又は血清の分画によって得た蛋白質分画（例えばコーン
分画■）をコロイドケイ酸で処理してリポイドを除き、
ジエチルアミノエチル基を含む交さ結合デキシトランス
又はセルロース、好ましくはジエチルアミノエチル・セ
ファデックスＡ ５０で処理し、次にβプロピオラクト
で温度２０ないし３７℃、９Ｈ値７．０ないし８．５で
２ないし１０時間にわたってｐＨ値が一定になるまで処
理する静脈内投与可能な１ｇＭ含有蛋白質溶液の製造方
法が欧州特許第００１３９０１号に記載されている。コ
ーン分画■は所望の免疫グロブリンのほかに多量の変性
蛋白質、リポイド及び多くのプロテナーゼを含む。コー
ン分画■の静脈内禁忌性の原因はＩｇＧ重合体と蛋白質
分解活性が高いプロテナーゼ及びその他の変性蛋白質に
ある。
又は血清の分画によって得た蛋白質分画（例えばコーン
分画■）をコロイドケイ酸で処理してリポイドを除き、
ジエチルアミノエチル基を含む交さ結合デキシトランス
又はセルロース、好ましくはジエチルアミノエチル・セ
ファデックスＡ ５０で処理し、次にβプロピオラクト
で温度２０ないし３７℃、９Ｈ値７．０ないし８．５で
２ないし１０時間にわたってｐＨ値が一定になるまで処
理する静脈内投与可能な１ｇＭ含有蛋白質溶液の製造方
法が欧州特許第００１３９０１号に記載されている。コ
ーン分画■は所望の免疫グロブリンのほかに多量の変性
蛋白質、リポイド及び多くのプロテナーゼを含む。コー
ン分画■の静脈内禁忌性の原因はＩｇＧ重合体と蛋白質
分解活性が高いプロテナーゼ及びその他の変性蛋白質に
ある。
欧州特許第００１３９０１号で使用されるコロイドケイ
酸は適当なリポイド除去剤であるが、凝固因子を接触活
性化し、こうして更にコーン分画■に含まれる蛋白質分
解活性蛋白質の量を増加する。従って欧州特許第００１
３９０１号の方法ではこのプロテナーゼの吸着のために
ジエチルアミノエチル・セファテックスＡ ５０型の陰
イオン交換体を使用することが必要である。プロテナー
ゼの非特異的活性化の場合は、たいてい膨大な量の適当
な吸着剤を使用して初めてこのプロテナーゼの確実な定
量的除去が可能である。凝固系及びキニン系の蛋白質の
接触活性化の際に、陰イオン交換体に結合しない蛋白質
分解活性が解放される可能性がない訳でない。
酸は適当なリポイド除去剤であるが、凝固因子を接触活
性化し、こうして更にコーン分画■に含まれる蛋白質分
解活性蛋白質の量を増加する。従って欧州特許第００１
３９０１号の方法ではこのプロテナーゼの吸着のために
ジエチルアミノエチル・セファテックスＡ ５０型の陰
イオン交換体を使用することが必要である。プロテナー
ゼの非特異的活性化の場合は、たいてい膨大な量の適当
な吸着剤を使用して初めてこのプロテナーゼの確実な定
量的除去が可能である。凝固系及びキニン系の蛋白質の
接触活性化の際に、陰イオン交換体に結合しない蛋白質
分解活性が解放される可能性がない訳でない。
（課題を解決するための手段並びに作用、効果）本発明
の目的とするところは、コーン分画■又は血漿又は血清
の分画によって得られ、濃縮した形の免疫グロブリンを
含む蛋白質分画を使用して免疫グロブリン■ｇＧ、■ｇ
Ａ■、及び■ｇＭの静脈内投与可能な無菌溶液を製造す
る方法を見出すことである。
の目的とするところは、コーン分画■又は血漿又は血清
の分画によって得られ、濃縮した形の免疫グロブリンを
含む蛋白質分画を使用して免疫グロブリン■ｇＧ、■ｇ
Ａ■、及び■ｇＭの静脈内投与可能な無菌溶液を製造す
る方法を見出すことである。
意外なことに、免疫グロブリン■ｇＧ、■ｇＡ■。
及び■ｇＭの静脈内投与可能な溶液を製造するには、コ
ロイドケイ酸に吸着してコーン分画■からリポイドを除
去する処理を行なわないでよいことが判明した。第１図
は本発明方法の略図を示し、第２図には変法が示されて
いる。
ロイドケイ酸に吸着してコーン分画■からリポイドを除
去する処理を行なわないでよいことが判明した。第１図
は本発明方法の略図を示し、第２図には変法が示されて
いる。
欧州特許節ｏｏｔｓ９ｏｔ号に基づくコーン分画■の処
理は、総蛋白質含量５ｇ％で次の量的分配即ちＩ ｇ
Ｇ４００ｈｇ％、Ｉ ｇ Ａ３００■％、Ｉ ｇ Ｍ２
Ｏ３ｍｇ％で免疫グロブリンを含む静脈内適合性溶液を
もたらす。従ってこの製剤のＩｇＧと■ｇＭの比は８：
１である。細菌感染の治療の時のこの製品の有効成分と
して１ｇＭ分子だけでなく、製品に含まれるＩｇＧも関
与する。
理は、総蛋白質含量５ｇ％で次の量的分配即ちＩ ｇ
Ｇ４００ｈｇ％、Ｉ ｇ Ａ３００■％、Ｉ ｇ Ｍ２
Ｏ３ｍｇ％で免疫グロブリンを含む静脈内適合性溶液を
もたらす。従ってこの製剤のＩｇＧと■ｇＭの比は８：
１である。細菌感染の治療の時のこの製品の有効成分と
して１ｇＭ分子だけでなく、製品に含まれるＩｇＧも関
与する。
ヒトＩｇＧは異なる化学的生物学的性質を持つ４つのサ
ブクラス（ＩｇＧ−１、ＩｇＧ−２、ＩｇＧ−３及びＩ
ｇＧ−４）から成る。細菌との一次接触の後にまず１ｇ
Ｍ型によって抗体が生産され、細菌を凝集させ、最後に
補体に関する溶解現象を生じる。
ブクラス（ＩｇＧ−１、ＩｇＧ−２、ＩｇＧ−３及びＩ
ｇＧ−４）から成る。細菌との一次接触の後にまず１ｇ
Ｍ型によって抗体が生産され、細菌を凝集させ、最後に
補体に関する溶解現象を生じる。
遅れて現われるＩｇＧ抗体は通常、抗原に対する親和性
が高＜、ＩｇＧサブクラスに応じてＦｃ受体依存性のフ
ィゴサイトーシス又は補体による破壊を誘起する（Ｆ、
５ｈａｋ１ｂ、 Ｄｅｒｂｙ ｒ１ｇＧサブクラスの
基本的及び臨床的特徴」モノグラフス・イン◆アレルギ
ー［Ｍｏｎｏｇｒｕｐｈｅｓ Ｉｎ Ａｌ！ｅｒｇｙｌ
１９巻［１９８８年］ Ｋａｒｇｅｒ刊）。
が高＜、ＩｇＧサブクラスに応じてＦｃ受体依存性のフ
ィゴサイトーシス又は補体による破壊を誘起する（Ｆ、
５ｈａｋ１ｂ、 Ｄｅｒｂｙ ｒ１ｇＧサブクラスの
基本的及び臨床的特徴」モノグラフス・イン◆アレルギ
ー［Ｍｏｎｏｇｒｕｐｈｅｓ Ｉｎ Ａｌ！ｅｒｇｙｌ
１９巻［１９８８年］ Ｋａｒｇｅｒ刊）。
細菌感染後、主として種痘後のＩｇＧサブクラスの分配
が数時間にわたって研究された。特定の抗体活性と特定
のＩｇＧサブクラスの相互関係は今日なお科学的研究の
分野である。しかし相互関係が不可能な場合は、ＩｇＧ
含有免疫グロブリン製剤になるべく通常のプール血漿に
相当するＩｇＧサブクラス分配を得ることが望ましい門
表１はＩｇＧ含有免疫グロブリン製造の時にコロイドケ
イ酸を使用することがＩｇＧサブクラス３の富化ばかり
でなく損失もたらすことを示す。
が数時間にわたって研究された。特定の抗体活性と特定
のＩｇＧサブクラスの相互関係は今日なお科学的研究の
分野である。しかし相互関係が不可能な場合は、ＩｇＧ
含有免疫グロブリン製剤になるべく通常のプール血漿に
相当するＩｇＧサブクラス分配を得ることが望ましい門
表１はＩｇＧ含有免疫グロブリン製造の時にコロイドケ
イ酸を使用することがＩｇＧサブクラス３の富化ばかり
でなく損失もたらすことを示す。
免疫グロブリン濃度の決定は次の種々の方法で行なわれ
た。即ちベーリングヴエルケ（Ｂｅｈｒｉｎｇｗｅｒｋ
）のバルティゲンブラッテ（Ｒ）（Ｐａｒｔｌｇｅｎ
ｐｌａｔｔｅ） 、カレシュタット（Ｋａｌ １ｅｓｔ
ａｄ ）のクラオンティプレート （Ｒ）（Ｑｕａｎｔ
ｉｐｌａｔｅ ）及びベックマン（Ｂｅｃｋｓ＋ａｎｎ
）の比濁計Ａｕｔｏ ＩＣＳ璽によるマンライｍ；（Ｍ
ａｎｃｌｎｌ ）法である。ＩｇＧ 、 ＩｇＡ 、及
び■ｇＭの標準材料は、１００ ＩＵ／ｍｌを含むｗ１
１０標準６７／８８であった。ポリクローナル・サブク
ラス抗血清（Ｓｃｈａｆ ）を使用してアガロースプレ
ート上で半径方向免疫拡散によりＩｇＧサブクラスを決
定したＣ Ｊａｎｓｓｅｎ社）。標準血清として免疫グ
ロブリン決定用のＷＨＯ標準血清プールを使用した。Ｉ
ｇＧサブクラスの決定のための公式の１１１０標準がま
だないからである。Ｅ・メルク社の試薬を用いて総リポ
イドを決定した。蛋白質溶液を濃硫酸と共に熱し、次に
燐酸ワニリン試薬と反応させた。
た。即ちベーリングヴエルケ（Ｂｅｈｒｉｎｇｗｅｒｋ
）のバルティゲンブラッテ（Ｒ）（Ｐａｒｔｌｇｅｎ
ｐｌａｔｔｅ） 、カレシュタット（Ｋａｌ １ｅｓｔ
ａｄ ）のクラオンティプレート （Ｒ）（Ｑｕａｎｔ
ｉｐｌａｔｅ ）及びベックマン（Ｂｅｃｋｓ＋ａｎｎ
）の比濁計Ａｕｔｏ ＩＣＳ璽によるマンライｍ；（Ｍ
ａｎｃｌｎｌ ）法である。ＩｇＧ 、 ＩｇＡ 、及
び■ｇＭの標準材料は、１００ ＩＵ／ｍｌを含むｗ１
１０標準６７／８８であった。ポリクローナル・サブク
ラス抗血清（Ｓｃｈａｆ ）を使用してアガロースプレ
ート上で半径方向免疫拡散によりＩｇＧサブクラスを決
定したＣ Ｊａｎｓｓｅｎ社）。標準血清として免疫グ
ロブリン決定用のＷＨＯ標準血清プールを使用した。Ｉ
ｇＧサブクラスの決定のための公式の１１１０標準がま
だないからである。Ｅ・メルク社の試薬を用いて総リポ
イドを決定した。蛋白質溶液を濃硫酸と共に熱し、次に
燐酸ワニリン試薬と反応させた。
欧州特許第００１３９０１号に基づく濃度３％エロジル
（Ａｅｒｏｓｌｌ ）のコロイドケイ酸の使用は望まし
くないリポイドを富化し、しかもＩｇＧサブクラス３の
損失を招く。
（Ａｅｒｏｓｌｌ ）のコロイドケイ酸の使用は望まし
くないリポイドを富化し、しかもＩｇＧサブクラス３の
損失を招く。
蛋白質溶液からＩｇＧサブクラス３を優先的に吸着する
コロイドケイ酸の性質は、表１に示したように既に高度
に精製したＩｇＧ溶液に関係するだけでなく、一般にＩ
ｇＧ含有蛋白質溶液にも該当する。
コロイドケイ酸の性質は、表１に示したように既に高度
に精製したＩｇＧ溶液に関係するだけでなく、一般にＩ
ｇＧ含有蛋白質溶液にも該当する。
本発明に基づく製品は通常の血清プールに相当する濃度
のＩｇＧサブクラス３を含むが、３％エロジル（Ｒ１で
（ＡＨ）処理した製剤には次の表３に示すようにＩｇＧ
サブクラス３がない。
のＩｇＧサブクラス３を含むが、３％エロジル（Ｒ１で
（ＡＨ）処理した製剤には次の表３に示すようにＩｇＧ
サブクラス３がない。
表３
ＩｇＧサブクラスの分配 ％
ＩｇＧ−１ＩｇＧ−２ＩｇＧ−３ＩｇＧ−４壮処理しな
いＩｇＧ ５８．８ ２８．１ ３．７
９．４屁処理したＩｇＧ Ｂ１．２
２９．５ ０．１ ９．２標準血清★’
７Ｇ−８０２５−２７２，４−４，８１，８
−７，５★）ガイギー社数値表（Ｇｅｌｇｙ Ｔａｂｅ
ｌ Ｉｅ ） （１９７９年）１２５血漿画分は感染
の危険が高い。この危険は特にＢ型肝炎と非Ａ型／非Ｂ
型肝炎及び幼児期のＨＩＶ （ｈｕｍａｎ １ｉｍｕ
ｎｄｅ４１ｃｌｅｎｃｙ ｖｉｒｕｓヒト免疫不全ウィ
ルス）の伝染に関係する。診断学的処置によって血漿プ
ールから肝炎の恐れのない血液製造を作ることはできな
いので、血液成分の種々の殺菌法が開発された。低温殺
菌（１０時間６０℃）がアルブミンに対して効果的に使
用され、数年前から安定剤例えばアミノ酸、単糖類又は
オリゴ糖類及び糖アルコールの使用によって敏感な血漿
蛋白質例えば凝固因子■、■及び■を殺菌することも記
述されている（欧州特許第００１８５８１号）。この安
定剤の存在での低温殺菌の効果はまだ評価が出ておらず
、目下検討中である。免疫グロブリンを６３℃に１０分
間熱するとその抗補体活性が急増するので、低温殺菌は
免疫グロブリンの殺菌に不適当である（Ｒ，ｖａｎ Ｆ
ｕｒｔｈ、 Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｂｒａａｔ、 Ｐ、Ｃ，Ｊ、
Ｌｅｉｈ、 Ａ、Ｃａｒｄｌ ｒ静脈内免疫グロブリ
ン製剤のオブソニン特性と物理化学的特性Ｊ Ｖｏｘ
Ｓａｎｇ、５３巻７０−７５頁［１９８７年］）゛。
いＩｇＧ ５８．８ ２８．１ ３．７
９．４屁処理したＩｇＧ Ｂ１．２
２９．５ ０．１ ９．２標準血清★’
７Ｇ−８０２５−２７２，４−４，８１，８
−７，５★）ガイギー社数値表（Ｇｅｌｇｙ Ｔａｂｅ
ｌ Ｉｅ ） （１９７９年）１２５血漿画分は感染
の危険が高い。この危険は特にＢ型肝炎と非Ａ型／非Ｂ
型肝炎及び幼児期のＨＩＶ （ｈｕｍａｎ １ｉｍｕ
ｎｄｅ４１ｃｌｅｎｃｙ ｖｉｒｕｓヒト免疫不全ウィ
ルス）の伝染に関係する。診断学的処置によって血漿プ
ールから肝炎の恐れのない血液製造を作ることはできな
いので、血液成分の種々の殺菌法が開発された。低温殺
菌（１０時間６０℃）がアルブミンに対して効果的に使
用され、数年前から安定剤例えばアミノ酸、単糖類又は
オリゴ糖類及び糖アルコールの使用によって敏感な血漿
蛋白質例えば凝固因子■、■及び■を殺菌することも記
述されている（欧州特許第００１８５８１号）。この安
定剤の存在での低温殺菌の効果はまだ評価が出ておらず
、目下検討中である。免疫グロブリンを６３℃に１０分
間熱するとその抗補体活性が急増するので、低温殺菌は
免疫グロブリンの殺菌に不適当である（Ｒ，ｖａｎ Ｆ
ｕｒｔｈ、 Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｂｒａａｔ、 Ｐ、Ｃ，Ｊ、
Ｌｅｉｈ、 Ａ、Ｃａｒｄｌ ｒ静脈内免疫グロブリ
ン製剤のオブソニン特性と物理化学的特性Ｊ Ｖｏｘ
Ｓａｎｇ、５３巻７０−７５頁［１９８７年］）゛。
静脈内免疫グロブリン製剤によるＢ型肝炎及び非Ａ型／
非Ｂ型肝炎の伝染を記述した最近の一連の刊行物から、
免疫グロブリン製剤にも殺菌処理を施すことが必要であ
ることが明らかである： Ｊ、Ｂｊ８ｒｋａｎｄｅｒ、
Ｃ，ＣｕｎｎＩｇｈａａ＋−Ｒｕｎｄｌｅｓ、 Ｐ、
Ｌｕｎｄｉｎ、 Ｒ，５ｔｆｄｅｒｓｔｒｔ５ｓ、 Ｌ
、Ａ、Ｈａｎｓｏｎ （１９８８年）ｒ１ｇＧサブク
ラス不全ガンマグロブリン欠乏症患者７７人中１６人に
肝臓障害を引き起こす静脈内免疫グロブリン予防Ｊ Ａ
ｉ、Ｊ、Ｍｅｄ、８４巻１０７−１１１頁。
非Ｂ型肝炎の伝染を記述した最近の一連の刊行物から、
免疫グロブリン製剤にも殺菌処理を施すことが必要であ
ることが明らかである： Ｊ、Ｂｊ８ｒｋａｎｄｅｒ、
Ｃ，ＣｕｎｎＩｇｈａａ＋−Ｒｕｎｄｌｅｓ、 Ｐ、
Ｌｕｎｄｉｎ、 Ｒ，５ｔｆｄｅｒｓｔｒｔ５ｓ、 Ｌ
、Ａ、Ｈａｎｓｏｎ （１９８８年）ｒ１ｇＧサブク
ラス不全ガンマグロブリン欠乏症患者７７人中１６人に
肝臓障害を引き起こす静脈内免疫グロブリン予防Ｊ Ａ
ｉ、Ｊ、Ｍｅｄ、８４巻１０７−１１１頁。
Ｊ、Ｔ、Ｊｏｈｎ、 Ｇ、Ｔ、ＮＩｎａｎ、 Ｍ、Ｓ、
Ｒａｊａｇｏｐａｌａｎ、 Ｐ。
Ｒａｊａｇｏｐａｌａｎ、 Ｐ。
Ｊｏｈｎその他（１９７９年）「市販のヒト免疫グロブ
リンによって引き起こされた流行性Ｂ型肝炎」Ｌａｎｃ
ｅｔ Ｉ ： １０７４頁。
リンによって引き起こされた流行性Ｂ型肝炎」Ｌａｎｃ
ｅｔ Ｉ ： １０７４頁。
Ａ、Ｍ、Ｌ、Ｌｅｖｅｒ＋ Ａ、Ｖ、Ｄ、Ｗｅｂｓｔｅ
ｒ、 Ｄ、Ｂｒｏｗｎ、 Ｈ，Ｃ、Ｔｈｏｍａｓ （
１９８４年）「静脈内免疫グロブリンによりガンマグロ
ブリン血漿患者に生じる非Ａ型、非Ｂ型肝炎Ｊ Ｌａｎ
ｃｅｔ Ｉ ： １０Ｂ２−１０８４頁。
ｒ、 Ｄ、Ｂｒｏｗｎ、 Ｈ，Ｃ、Ｔｈｏｍａｓ （
１９８４年）「静脈内免疫グロブリンによりガンマグロ
ブリン血漿患者に生じる非Ａ型、非Ｂ型肝炎Ｊ Ｌａｎ
ｃｅｔ Ｉ ： １０Ｂ２−１０８４頁。
Ｄ、Ｌｏｃｋｎｅｒ、 Ｇ、Ｂｒａｔｔ、＾、Ｌ１ｎｄ
ｂｏｒｇ。
ｂｏｒｇ。
Ｅ、Ｔ６ｒｎｅｂｏｈｍ （Ｌｕ７年）「インクフエ
ロンで治療に成功した静脈内γグロブリンによる低γグ
ロブリン血漿患者の未確認の急性肝炎Ｊ Ａｃｔａ。
ロンで治療に成功した静脈内γグロブリンによる低γグ
ロブリン血漿患者の未確認の急性肝炎Ｊ Ａｃｔａ。
Ｍｅｄ、５ｃａｎｄ 、 ２２１： ４１３−４１５頁
。
。
Ｐ、ＥＪｉｌｌｉａｉｓ、 Ｐ、Ｌ、Ｙａｐ、 Ｊ、Ｇ
１１１ｏｎ。
１１１ｏｎ。
Ｒ，Ｊ、Ｃｒａｖｆｏｒｄ、 Ｇ、Ｇａ１ｅａ＋ Ｂ、
Ｃｕｔｈｂｅｒｔｓｏｎ （１９８ｇ年）「静脈内免疫
グロブリンによる非Ａ型、非Ｂ型肝炎の伝染Ｊ Ｌａ
ｎｃｅｔ Ｉ；５０１頁。
Ｃｕｔｈｂｅｒｔｓｏｎ （１９８ｇ年）「静脈内免疫
グロブリンによる非Ａ型、非Ｂ型肝炎の伝染Ｊ Ｌａ
ｎｃｅｔ Ｉ；５０１頁。
ＬｏＧｒｌｐｌ）Ｏが記述した低温除菌法はβブロピオ
ラクトン及び紫外線照射によるヒト血漿の併合処理であ
る（ Ｇ、Ａ、ＬｏＧｒｌｐｐｏ及びＨ，ｔｌａｙａｓ
ｈｉ ：ヘンリー・フォード病院医学雑誌２１号［１
９７３年］１８１頁； Ｇ、Ａ、ＬｏＧｒｉｐｐｏ及び
Ｆ、Ｗ、ＨａｒｔＩＩａｎｎ：Ｂｌｂｌ 。
ラクトン及び紫外線照射によるヒト血漿の併合処理であ
る（ Ｇ、Ａ、ＬｏＧｒｌｐｐｏ及びＨ，ｔｌａｙａｓ
ｈｉ ：ヘンリー・フォード病院医学雑誌２１号［１
９７３年］１８１頁； Ｇ、Ａ、ＬｏＧｒｉｐｐｏ及び
Ｆ、Ｗ、ＨａｒｔＩＩａｎｎ：Ｂｌｂｌ 。
Ｈａｅｍａｔｏｌ、７号［１９５８年］２２５頁）。
ＬｏＧｒｌｐｐｏが発表したデータが示すところでは、
βブロピオラクトンと紫外線照射の組合わせだけがウィ
ルスに対して安全な血漿をもたらしたＣ Ｇ、Ａ、Ｌｏ
Ｇｒｌｐｐｏ ｒベータプロン及びベータブロンと紫外
線照射の組合せで処理した血漿の１０年間の臨床研究Ｊ
Ｐａｃｉｆ’ｌｃ Ｍｅｌｌｃｉｎｅ ａｎｄ Ｓｕ
ｒｇｅｒｙ７２巻［１９Ｂ４］ ２９８−３０２頁。
βブロピオラクトンと紫外線照射の組合わせだけがウィ
ルスに対して安全な血漿をもたらしたＣ Ｇ、Ａ、Ｌｏ
Ｇｒｌｐｐｏ ｒベータプロン及びベータブロンと紫外
線照射の組合せで処理した血漿の１０年間の臨床研究Ｊ
Ｐａｃｉｆ’ｌｃ Ｍｅｌｌｃｉｎｅ ａｎｄ Ｓｕ
ｒｇｅｒｙ７２巻［１９Ｂ４］ ２９８−３０２頁。
欧州特許第００１３９０１号ではβブロピオラクトンが
静脈内投与可能な免疫グロブリンの製造のため−の１ｇ
Ｍ含有蛋白質溶液の処理に使用される。
静脈内投与可能な免疫グロブリンの製造のため−の１ｇ
Ｍ含有蛋白質溶液の処理に使用される。
本発明に基づく方法はβブロピオラクトン処理を行わず
に、■ｇＭを濃縮した免疫グロブリン溶液をもたらす。
に、■ｇＭを濃縮した免疫グロブリン溶液をもたらす。
その抗補体活性な約８００ ＣＨ３０／ｇ蛋白質である
。βブロピオラクトン又は燐酸トリｎブチルによる補助
処理でこの製品によるウィルス感染を排除することがで
きる。即ち５ｃｈｉｓｐａｎｓｅｎでの実験で示された
ように、非Ａ型／非Ｂ型肝炎の伝染も確実に排除するた
めに、補助紫外線照射をせずにβブロピオラクトンによ
る免疫グロブリン溶液の単独処理で十分である。
。βブロピオラクトン又は燐酸トリｎブチルによる補助
処理でこの製品によるウィルス感染を排除することがで
きる。即ち５ｃｈｉｓｐａｎｓｅｎでの実験で示された
ように、非Ａ型／非Ｂ型肝炎の伝染も確実に排除するた
めに、補助紫外線照射をせずにβブロピオラクトンによ
る免疫グロブリン溶液の単独処理で十分である。
欧州特許第００１３９０１号と本発明方法との間のもう
一つの重要な相違は、陰イオン交換体による吸着に関す
るものである。欧州特許第００１３９０１号ではコーン
分画■がカプリル酸処理の前に更に陰イオン交換体で処
理されるが、本発明方法はコーン分画■の処理の時に現
われる蛋白質分解活性を確実に除去すために、カプリル
酸と活性炭による免疫グロブリン溶液の処理の後に初め
てこの処理段階を実施する。
一つの重要な相違は、陰イオン交換体による吸着に関す
るものである。欧州特許第００１３９０１号ではコーン
分画■がカプリル酸処理の前に更に陰イオン交換体で処
理されるが、本発明方法はコーン分画■の処理の時に現
われる蛋白質分解活性を確実に除去すために、カプリル
酸と活性炭による免疫グロブリン溶液の処理の後に初め
てこの処理段階を実施する。
欧州特許第ｏｏｉａ９ｏｔ号の目的は、ＩｇＧ ＳＩｇ
Ａ 。
Ａ 。
及び■ｇＭ含有蛋白質分画（コーン分画■）から静脈内
投与可能なこの蛋白質の溶液、を製造することであった
。それには原料の抗補体活性を減少するためにβブロピ
オラクトンを使用することが必要であった。ところが意
外なことに本発明方法によって原画分の抗補体活性が既
に著しく改善されたので、血液製品の殺菌に適した他の
物質、例えばβブロピオラクトンの燐酸トリｎブチルを
使用することもできることが判明した。本発明方法によ
り製造された製剤と対照製剤の抗補体活性（ＡＣＡ）及
び生体適合性の値を表４に示す。
投与可能なこの蛋白質の溶液、を製造することであった
。それには原料の抗補体活性を減少するためにβブロピ
オラクトンを使用することが必要であった。ところが意
外なことに本発明方法によって原画分の抗補体活性が既
に著しく改善されたので、血液製品の殺菌に適した他の
物質、例えばβブロピオラクトンの燐酸トリｎブチルを
使用することもできることが判明した。本発明方法によ
り製造された製剤と対照製剤の抗補体活性（ＡＣＡ）及
び生体適合性の値を表４に示す。
表４
抗補体活性（ＡＣＡ）及びラッチでの生体適合性製
品 ＡＣＡ／ ｇ蛋白質 血圧変化
％（ｎ−６） 実施例１による１ｇＭ濃縮物 βＰＬなし 実施例１による１ｇＭ濃縮物 ８円４あり 実施例２による１ｇＭ濃縮物 β陀なし 実施例２による１ｇＭ濃縮物 ３０ １５ ２０ 標準１ｇｃ製剤 ＥＰＯＯ１３９０１＋、：よる１ｇＭ濃縮物（β孔なし
） ＥＰＯＯ１３９０１によるＩ―濃縮物 （β孔あり） コーン分画■又は筋肉肉製品 ＞１５００ ＞１５００ ５０ ２０ ６０ 免疫グロブリンの抗補体活性と決定するために、所定量
の被検製品と所定量のモルモット補体を培養し、補体の
残留量を適意した。ＡＣＡを免疫グロブリンｇ当りのＣ
ｌ−５０消費として示した。このＡＣＡ決定法はＭ、Ｍ
ａｙｅｒが発表した方法にほぼ相当したＣ Ｍ、Ｍ、Ｍ
ａｙｅｒ ｒ補体及び補体の固定」実験免疫化学２版
１３３−２４０頁所載、Ｃ，Ｔｈｏｍａｓ、 Ｓｐｒ
ｉｎｇｆ’１ｅｌｄ、 １．） 。
品 ＡＣＡ／ ｇ蛋白質 血圧変化
％（ｎ−６） 実施例１による１ｇＭ濃縮物 βＰＬなし 実施例１による１ｇＭ濃縮物 ８円４あり 実施例２による１ｇＭ濃縮物 β陀なし 実施例２による１ｇＭ濃縮物 ３０ １５ ２０ 標準１ｇｃ製剤 ＥＰＯＯ１３９０１＋、：よる１ｇＭ濃縮物（β孔なし
） ＥＰＯＯ１３９０１によるＩ―濃縮物 （β孔あり） コーン分画■又は筋肉肉製品 ＞１５００ ＞１５００ ５０ ２０ ６０ 免疫グロブリンの抗補体活性と決定するために、所定量
の被検製品と所定量のモルモット補体を培養し、補体の
残留量を適意した。ＡＣＡを免疫グロブリンｇ当りのＣ
ｌ−５０消費として示した。このＡＣＡ決定法はＭ、Ｍ
ａｙｅｒが発表した方法にほぼ相当したＣ Ｍ、Ｍ、Ｍ
ａｙｅｒ ｒ補体及び補体の固定」実験免疫化学２版
１３３−２４０頁所載、Ｃ，Ｔｈｏｍａｓ、 Ｓｐｒ
ｉｎｇｆ’１ｅｌｄ、 １．） 。
蛋白質ｇ当り≦１５００ ＣＨ３０の抗補体活性（ＡＣ
Ａ）が静脈内投与可能なＩｇＧ製品に対する基準値とみ
なされる。コーン分画■は＞ １５００ Ｃｌｌ５０
／ ｇ蛋白質のｈｃＡ値を示し、経験上静脈内不都合で
ある。
Ａ）が静脈内投与可能なＩｇＧ製品に対する基準値とみ
なされる。コーン分画■は＞ １５００ Ｃｌｌ５０
／ ｇ蛋白質のｈｃＡ値を示し、経験上静脈内不都合で
ある。
欧州特許第００１３９０１号の■ｇＭ含有製品は３００
ＣＨ５０／ ｇ蛋白質のＡＣＡを示し、経験上静脈内投
与によく適合する。Ｂｌｅｅｋｅｒその他によれば、生
体適合性試験のための生体モデルはラッテモデルである
（Ｖ、に、Ｂｌｅｅｋｅｒ、 Ｊ、Ａｇｔｅｒｂｅｒｇ
。
ＣＨ５０／ ｇ蛋白質のＡＣＡを示し、経験上静脈内投
与によく適合する。Ｂｌｅｅｋｅｒその他によれば、生
体適合性試験のための生体モデルはラッテモデルである
（Ｖ、に、Ｂｌｅｅｋｅｒ、 Ｊ、Ａｇｔｅｒｂｅｒｇ
。
Ｇ、Ｒｌｇｈｔｅｒ、 Ａ、ｄｅ Ｖｒｉｅｓｖａｎ
Ｒｏｓｓｅｎ、 Ｊ、Ｃ。
Ｒｏｓｓｅｎ、 Ｊ、Ｃ。
Ｂａｋｋｅｒ ｒ免疫グロブリン製剤の低圧性副作用の
検出のための動物モデルＪ Ｖｏｘ Ｓａｎｇ、５２巻
２８１−２９０頁［１９８７年］）。
検出のための動物モデルＪ Ｖｏｘ Ｓａｎｇ、５２巻
２８１−２９０頁［１９８７年］）。
このモデルの免疫グロブリンに対する適合性パラメータ
は血圧である。静脈内不適合の製剤は明瞭な血圧低下を
招く。静脈内不適合な製剤即ち１．ｍ、 （筋肉内）適
用可能な製剤と欧州特許第００１３９０１号の製品及び
実施例１及び２の本発明製品との比較が示すところでは
、本発明に基づき製造される製品はラッチの血圧降下が
１゜麿、製品の場合より著しく小さい（前記表４を参照
）。
は血圧である。静脈内不適合の製剤は明瞭な血圧低下を
招く。静脈内不適合な製剤即ち１．ｍ、 （筋肉内）適
用可能な製剤と欧州特許第００１３９０１号の製品及び
実施例１及び２の本発明製品との比較が示すところでは
、本発明に基づき製造される製品はラッチの血圧降下が
１゜麿、製品の場合より著しく小さい（前記表４を参照
）。
（実施例）
下記の実施例は本発明を説明する。
実施例１
コーン分画■のペースト眩当り３ｋｇの蒸溜水を加える
。製品の温度を４℃に冷却した。蒸溜水１ｋｇにつき０
．００５５ｋｇのＮａｔｒｌｕｍａｃｅｔａｔ３Ｈ２０
を加えた。９Ｂ％酢酸の添加によってｐＨ値をｐＨ５，
０５に調製した。それぞれ５０聴のペーストを＋４℃の
１２０１の緩衝溶液に懸濁させた。懸濁液のｐＨ値を９
Ｂ％酢酸でｐＨ５，０５に調製した。
。製品の温度を４℃に冷却した。蒸溜水１ｋｇにつき０
．００５５ｋｇのＮａｔｒｌｕｍａｃｅｔａｔ３Ｈ２０
を加えた。９Ｂ％酢酸の添加によってｐＨ値をｐＨ５，
０５に調製した。それぞれ５０聴のペーストを＋４℃の
１２０１の緩衝溶液に懸濁させた。懸濁液のｐＨ値を９
Ｂ％酢酸でｐＨ５，０５に調製した。
Ｃｅｐａ遠心分離器で遠心分離して沈澱物を分離した。
沈澱物から分離した溶液を＋２５℃に熱した。
上澄み液贈につき２５ｍｌのカプリル酸を加えた。
カプリル酸の添加は滴下漏斗で行なった。溶液のｐＨ値
を４．８に調製し、バッチと＋２０℃で１時間静置した
。バッチ眩当り４ｇの燐酸三カルシウムを加え、バッチ
を２０℃で４５分間静置してから沈澱物の除去のために
バッチを遠心分離に掛けた。遠心分離の後に上澄み液を
濾過し、続いて限外濾過した。酢酸塩緩衝液に対して限
外濾過した溶液を蛋白値５％、ｐＨｔｉ８．７に調製し
た。
を４．８に調製し、バッチと＋２０℃で１時間静置した
。バッチ眩当り４ｇの燐酸三カルシウムを加え、バッチ
を２０℃で４５分間静置してから沈澱物の除去のために
バッチを遠心分離に掛けた。遠心分離の後に上澄み液を
濾過し、続いて限外濾過した。酢酸塩緩衝液に対して限
外濾過した溶液を蛋白値５％、ｐＨｔｉ８．７に調製し
た。
室温でゆっくり掻き混ぜながら、この溶液噌につき５ｇ
の活性炭を加えた。吸着時間は１時間であった。次に活
性炭を遠心分離で除き、上澄み液を濾過した。０．０８
Ｍの酢酸ナトリウム溶液で膨潤した。蛋白値ｇ当り４０
■の量のジエチルアミノエチル・セファデックス＾５０
を濾過した溶液に加えた；セファデックス吸着をｐＨ８
，５で行なった。セファデックスを分離した後、溶離液
の蛋白質含量を４０ｓｒ／ｊ！に調製し、ｐＨを０．８
８．１に一定に保ちながら上澄み液１１につき １．４
０ｍｌのβブロピオラクトンを加えた。ｌＮの Ｎａ０
１１を加えてｌ）Ｈ値を一定に保った。βブロピオラク
トン処理の後に溶液を殺菌した。イオン濃度と蛋白質の
調製のために殺菌溶液を限外濾過及び濾過した。この溶
液を殺菌し、１リットル入り無菌瓶に詰めた。
の活性炭を加えた。吸着時間は１時間であった。次に活
性炭を遠心分離で除き、上澄み液を濾過した。０．０８
Ｍの酢酸ナトリウム溶液で膨潤した。蛋白値ｇ当り４０
■の量のジエチルアミノエチル・セファデックス＾５０
を濾過した溶液に加えた；セファデックス吸着をｐＨ８
，５で行なった。セファデックスを分離した後、溶離液
の蛋白質含量を４０ｓｒ／ｊ！に調製し、ｐＨを０．８
８．１に一定に保ちながら上澄み液１１につき １．４
０ｍｌのβブロピオラクトンを加えた。ｌＮの Ｎａ０
１１を加えてｌ）Ｈ値を一定に保った。βブロピオラク
トン処理の後に溶液を殺菌した。イオン濃度と蛋白質の
調製のために殺菌溶液を限外濾過及び濾過した。この溶
液を殺菌し、１リットル入り無菌瓶に詰めた。
実施例２
原料は実施例１で述べたようにコーン分画■であった。
これを＋４℃ペースト５０ｋｇにつき１２０１の緩衝液
に懸濁させた。９Ｂ％酢酸でＩ）Ｈ値をｐＨ５，０５に
調製した。室温で滴下漏斗により懸濁液ｋｇ当り４０
ｍｌのカプリル酸を加えた。次に１５分間撹拌し、ＩＮ
のＮａＯＨでｐＨ値をｐＨ５，０５に調製した。次にバ
ッチ眩光り４ｇの燐酸三カルシウムを加え、バッチを室
温で撹・拌しながら１時間置いた。次に遠心分離した。
に懸濁させた。９Ｂ％酢酸でＩ）Ｈ値をｐＨ５，０５に
調製した。室温で滴下漏斗により懸濁液ｋｇ当り４０
ｍｌのカプリル酸を加えた。次に１５分間撹拌し、ＩＮ
のＮａＯＨでｐＨ値をｐＨ５，０５に調製した。次にバ
ッチ眩光り４ｇの燐酸三カルシウムを加え、バッチを室
温で撹・拌しながら１時間置いた。次に遠心分離した。
上澄み液を実施例１で説明したように限外濾過し、活性
炭、ジエチルアミノエチル・セファデックスＡ−５０及
びβブロピオラクトンで処理した上で、溶液を限外濾過
し、殺菌し、瓶詰めにした。
炭、ジエチルアミノエチル・セファデックスＡ−５０及
びβブロピオラクトンで処理した上で、溶液を限外濾過
し、殺菌し、瓶詰めにした。
実施例３
原料は実施例１で述べたようにコーン分画■であった。
これを＋４℃でペースト５０ｋｇにつき１２０ ｌの緩
衝液に懸濁させた。カプリル酸処理と燐酸カルシウム吸
着を実施例１で述べたように行なった。遠心分離の後濾
過した上澄み液を濃度１％のポリオキシエチレン誘導体
７ｗｅｅｎｇｇ（Ｒ）と混合し、１５分後に燐酸トリｎ
ブチルを濃度０．３％まで加えた。バッチを＋２５℃で
８時間撹拌した。次に５％大豆油を添加し、撹拌後３０
分して水相を油相から傾斜し、水溶液を酢酸塩緩衝液に
対して限外濾過した。蛋白質を５％に、ｐＨ値を６．７
に調製した。室温でゆっくり掻き混ぜながらこの溶液−
につき５ｒ：の活性炭を加えた。吸着時間は１時間であ
った。次に活性炭を遠心分離で除き、上澄み液を濾過し
た。
衝液に懸濁させた。カプリル酸処理と燐酸カルシウム吸
着を実施例１で述べたように行なった。遠心分離の後濾
過した上澄み液を濃度１％のポリオキシエチレン誘導体
７ｗｅｅｎｇｇ（Ｒ）と混合し、１５分後に燐酸トリｎ
ブチルを濃度０．３％まで加えた。バッチを＋２５℃で
８時間撹拌した。次に５％大豆油を添加し、撹拌後３０
分して水相を油相から傾斜し、水溶液を酢酸塩緩衝液に
対して限外濾過した。蛋白質を５％に、ｐＨ値を６．７
に調製した。室温でゆっくり掻き混ぜながらこの溶液−
につき５ｒ：の活性炭を加えた。吸着時間は１時間であ
った。次に活性炭を遠心分離で除き、上澄み液を濾過し
た。
０．０８Ｍの酢酸ナトリウム溶液で膨張した。蛋白質ｇ
当り４０−ｇの量のジエチルアミノエチル・セファデッ
クスＡ ５０を溶液に加えた。セファデックス吸着をｐ
Ｈ６，５で行なった。セファデックスの分離の後にイオ
ン濃度と蛋白質の調製のために溶液を限外濾過及び濾過
した。この溶液を殺菌し、１リットル入り無菌瓶に詰め
た。
当り４０−ｇの量のジエチルアミノエチル・セファデッ
クスＡ ５０を溶液に加えた。セファデックス吸着をｐ
Ｈ６，５で行なった。セファデックスの分離の後にイオ
ン濃度と蛋白質の調製のために溶液を限外濾過及び濾過
した。この溶液を殺菌し、１リットル入り無菌瓶に詰め
た。
第１図は本発明製造方法の１実施例の工程図、第２図は
その変形例の工程図である。
その変形例の工程図である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、人血から分画によって得られ、濃縮した形の■ｇＧ
、■ｇＡ■−及び■ｇＭ型免疫グロブリンを含む蛋白質
分画を処理して行なう、静脈内投与に適した免疫グロブ
リン溶液の製造において、 イ）蛋白質分画を酢酸塩緩衝液と混合し、 ロ）燐酸カルシュウム及びカプリル酸で処理し、ハ）遠
心分離し、 ニ）上澄み液を分離し、 ネ）ジエチルアミノエチル・セファデックスＡ５０で吸
着を行ない、 ヘ）吸着剤の分離の後に新たに得られる溶液を殺菌する ことを特徴とする方法。 ２、酢酸塩緩衝液に不溶の成分を遠心分離によって除去
することを特徴とする請求項１に記載の方法。 ３、吸着の前に上澄み液を活性炭で処理することを特徴
とする請求項１又は２に記載の方法。 ４、得た免疫グロブリン溶液をβブロピオラクトンで処
理することを特徴とする請求項１ないし３のいずれか１
つに記載の方法。 ５、４％免疫グロブリン溶液１００ｍｌにつき０．０５
ないし０．１５ｍｌの量のβブロピオラクトンを使用す
ることを特徴とする請求項４に記載の方法。 ６、得た免疫グロブリン溶液を燐酸トリｎブチルで処理
することを特徴とする請求項１ないし３のいずれか１つ
に記載の方法。 ７、５％免疫グロブリン溶液１００ｍｌにつき０．１０
ないし１．０ｍｌの量の燐酸トリｎブチルを使用するこ
とを特徴とする請求項６に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3927112A DE3927112C1 (ja) | 1989-08-17 | 1989-08-17 | |
| DE3927112.9 | 1989-08-17 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0383932A true JPH0383932A (ja) | 1991-04-09 |
| JPH0768144B2 JPH0768144B2 (ja) | 1995-07-26 |
Family
ID=6387264
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1299902A Expired - Lifetime JPH0768144B2 (ja) | 1989-08-17 | 1989-11-20 | 静脈内投与可能なＩｇＧ、ＩｇＡ及びＩｇＭ含有薬物の製造方法 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5075425A (ja) |
| EP (1) | EP0413187B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0768144B2 (ja) |
| AT (1) | ATE120963T1 (ja) |
| DE (2) | DE3927112C1 (ja) |
| ES (1) | ES2070960T3 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005500265A (ja) * | 2001-05-11 | 2005-01-06 | ラボラトワール、フランセ、デュ、フラクショヌマン、エ、デ、ビオテクノロジ | 治療的使用のためのヒト免疫グロブリン濃縮物の調製方法 |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0835880A1 (de) * | 1996-10-14 | 1998-04-15 | Rotkreuzstiftung Zentrallaboratorium Blutspendedienst Srk | Verfahren zur Herstellung eines IgM Präparates für die intravenöse Applikation |
| US6955917B2 (en) * | 1997-06-20 | 2005-10-18 | Bayer Healthcare Llc | Chromatographic method for high yield purification and viral inactivation of antibodies |
| US5886154A (en) | 1997-06-20 | 1999-03-23 | Lebing; Wytold R. | Chromatographic method for high yield purification and viral inactivation of antibodies |
| US7947463B2 (en) * | 2000-05-10 | 2011-05-24 | Signe Biopharma, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis, treatment and prevention of steroid hormone responsive cancers |
| US7863011B2 (en) * | 2000-05-10 | 2011-01-04 | Signe Biopharma, Inc. | Screening method for predicting susceptibility to breast cancer |
| US8119138B2 (en) * | 2000-05-10 | 2012-02-21 | Signe Biopharma Inc. | Anti-estrogen and immune modulator combinations for treating breast cancer |
| US20030072812A1 (en) * | 2001-05-10 | 2003-04-17 | Sirbasku David A | Breast cancer eradication program |
| US20070244305A1 (en) * | 2004-01-30 | 2007-10-18 | Suomen Punainen Risti Veripalvelu | Process for The Manufacture of Virus Safe Immunoglobulin |
| US8852585B2 (en) * | 2006-01-30 | 2014-10-07 | Grifols Therapeutics Inc. | Method of treatment and prophylaxis of diseases related to amyloid deposition using IgM |
| GB201006753D0 (en) | 2010-04-22 | 2010-06-09 | Biotest Ag | Process for preparing an immunolobulin composition |
| CN101948535B (zh) * | 2010-09-27 | 2012-11-07 | 浙江大学 | 一种从鸡血中分离免疫球蛋白IgY的方法 |
| FR2977893B1 (fr) * | 2011-07-11 | 2015-02-20 | Lab Francais Du Fractionnement | Procede de preparation d'un concentre d'immunoglobulines polyvalentes |
| US9096648B2 (en) * | 2011-08-19 | 2015-08-04 | Emd Millipore Corporation | Methods of reducing level of one or more impurities in a sample during protein purification |
| CN102584934B (zh) * | 2012-03-19 | 2013-11-06 | 江西博雅生物制药股份有限公司 | 一种静注人免疫球蛋白的制备工艺 |
| EP3275897A1 (en) | 2016-07-27 | 2018-01-31 | Biotest AG | Process for preparing immunoglobulin compositions |
| US10259865B2 (en) | 2017-03-15 | 2019-04-16 | Adma Biologics, Inc. | Anti-pneumococcal hyperimmune globulin for the treatment and prevention of pneumococcal infection |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3808189A (en) * | 1973-03-15 | 1974-04-30 | American Cyanamid Co | Isolation of gamma globulin preparations enriched in iga and igm using polyethylene glycol |
| DE2901822A1 (de) * | 1979-01-18 | 1980-07-31 | Biotest Serum Institut Gmbh | Verfahren zur herstellung einer fuer die intravenoese applikation geeigneten immunglobulinloesung, die igm in ankonzentrierter form enthaelt |
| DE3825429C2 (de) * | 1988-07-27 | 1994-02-10 | Biotest Pharma Gmbh | Verfahren zur Herstellung eines intravenös verabreichbaren polyklonalen Immunglobulin-Präparates mit hohem IgM-Gehalt |
-
1989
- 1989-08-17 DE DE3927112A patent/DE3927112C1/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-11-20 JP JP1299902A patent/JPH0768144B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-07-30 DE DE59008883T patent/DE59008883D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-30 ES ES90114575T patent/ES2070960T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-30 AT AT90114575T patent/ATE120963T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-07-30 EP EP90114575A patent/EP0413187B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-01 US US07/561,033 patent/US5075425A/en not_active Expired - Fee Related
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005500265A (ja) * | 2001-05-11 | 2005-01-06 | ラボラトワール、フランセ、デュ、フラクショヌマン、エ、デ、ビオテクノロジ | 治療的使用のためのヒト免疫グロブリン濃縮物の調製方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE59008883D1 (de) | 1995-05-18 |
| EP0413187A1 (de) | 1991-02-20 |
| DE3927112C1 (ja) | 1990-10-25 |
| ATE120963T1 (de) | 1995-04-15 |
| JPH0768144B2 (ja) | 1995-07-26 |
| ES2070960T3 (es) | 1995-06-16 |
| US5075425A (en) | 1991-12-24 |
| EP0413187B1 (de) | 1995-04-12 |
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