JPH0383957A - 心臓および血管の肥大および肥厚の治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、アンギオテンシン転換酵素を阻害する化合物
の経口または非経口的投与による心臓および血管の肥大
および／または肥厚の治療方法に関する。

上記した本発明に関連して殊に好適なものは次の式Ｉ （上式中、 ｎは１または２であり、 Ｒは水素、場合により置換された炭素原子数１〜８の脂
肪族基、場合により置換された炭素原子数３〜９の脂環
式基、場合により置換された炭素原子数６〜１２の芳香
族基、場合により置換された炭素原子数７〜１４のアリ
ール脂肪族（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）基、場合により
置換された炭素原子数７〜１４の脂環式−脂肪族基、ま
たは、ＯＲ”もしくはＳＲ”基であり、Ｒａは場合によ
り置換された炭素原子数１〜４の脂肪族基、場合により
置換された炭素原子数６〜１２の芳香族基、または場合
により置換された環原子数５〜１２のへテロ芳香族基で
あり、 Ｒ１は水素、場合により置換された炭素原子数１〜６の
脂肪族基、場合により置換された炭素原子数３〜９の脂
環式基、場合により置換された炭素原子数４〜１３の脂
環式−脂肪族基、場合により置換された炭素原子数６〜
１２の芳香族基、場合により置換された炭素原子数７〜
１６のアリール脂肪族基、場合により置換された環原子
数５〜１２のへテロ芳香族基、または、必要な場合に保
護された天然に存在するα−アミノ酸の側鎖であり、 Ｒ２およびＲ３は同一または異なり、水素、場合により
置換された炭素原子数１〜６の脂肪族基、場合により置
換された炭素原子３〜９の脂環式基、場合により置換さ
れた炭素原子数６〜１２の芳香族基、場合により置換さ
れた炭素原子数７〜１６のアリール脂肪族基であり、そ
して Ｒ４およびＲ５はこれらを支持する原子と共に、炭炭素
原子数４〜１５のへテロ環状単環式、二環式または三環
式環系を形成する） の化合物である。

このタイプの特に好適な環系は、次の群からのものであ
る。すなわちテトラヒトロインキノリン（Ａ）、デカヒ
ドロイソキノリン（Ｂ）、オクタヒドロインドール（Ｃ
）、オクタヒドロシクロペンタ［ｂ）ピロール（Ｄ）、
２−アザスピロ（４，５）デカン（Ｅ）、２−アザスピ
ロ（４，４）ノナン（Ｆ）、スピロ〔（ビシクロ（２，
２，１）へブタン）　−２，３’−ピロリジン〕（Ｇ）
、スピロ〔（ビシクロ（２，２，２）オクタン）−２，
３’−ピロリジン〕（Ｈ）、２−アザトリシクロ（４，
３，０，１’・９〕デカン（１）、デカヒドロシクロへ
ブタ（ｂ）ピロール（Ｊ）、オクタヒドロインインドー
ル（Ｌ）、オクタヒドロシクロペンタ（ｃ）ピロール（
Ｍ）、２，３．３ａ、４，５．７ａ−へキサヒドロイン
ドール（Ｎ）、２−アザビシクロ（３，１，０）ヘキサ
ン（Ｋ）で、これらの全ては場合により置換されうる。

しかしながら、非置換のものが好ましい。

いくつかのキラル原子を含む化合物の場合、ラセミ化合
物または、鏡像体のような全ての可能なジアステレオ異
性体、また様々なジアステレオ異性体の混合物が適して
いる。

適切な環状アミノ酸エステルは次の構造式をもつ。

好ましい実施態様は式Ｉの化合物を使用することを含む
。ここで式中、 ｎは１または２であり、 Ｒは水素、炭素原子数１〜８のアルキル、炭素原子数２
〜６のアルケニル、炭素原子数３〜９のシクロアルキル
、炭素原子６〜１２で、（Ｃｔ〜Ｃ４）−アルキル、（
Ｃ＋〜Ｃ４）−アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、
ニトロ、アミノ、アミノメチル、（０８〜Ｇ４）−アル
キルアミノ、ジ（ｃ＋−Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ
，〜Ｃ，）−アルカノイルアミノ、メチレンジオキシ、
カルボキシル、シアノおよび／またはスルファモイル、
によりモノ、ジまたはトリ置換されうるアリール、炭素
原子数１〜４のアルコキシ、アリールに関して上記のよ
うに置換されうる炭素原子数６〜１２のアリールオキシ
、環原子数５〜７または８〜ｌＯを有し、その１〜２の
環原子は硫黄または酸素原子でありモして／または１〜
４の環原子は窒素であって、アリールに関し上記したよ
うに置換され得る単環または二環式へテロアリールオキ
シ、 アミノ−（ｃ＋−Ｃ４）−アルキル、（ｃ＋−Ｃ，）−
アルカノイルアミノ−（ＣＩ−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ
７〜Ｃ１，）−アロイルアミノ−（Ｃ，−Ｃ４）−アル
キル、（Ｃ８〜Ｃ４）−アルコキシカルボニルアミノ−
（Ｃ＋〜Ｃ４）−アルキル、（ＣＳ−Ｃ１，）−アリー
ル−（０１〜Ｃ４）−アルコキシカルボニルアミノ−（
Ｃ＋〜Ｃ４）−アルキル、 （ＣＳ−Ｃ１り一アリールー（Ｃ＋〜Ｃ４）−アルキル
アミノ−（Ｃｔ〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ＋〜Ｃ１）−
アルキルアミノ−（Ｃ＋〜Ｃ４）−アルキル、ジー（Ｃ
，〜Ｃ４）−アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ，）−アルキ
ル、グアニジノ−（Ｃ＋〜Ｃ４）−アルキル、イミダゾ
イル、インドリル、（ｃ＋’＝ｃｔ）−アルキルチオ、 （Ｃ＋〜Ｃａ）−アルキルチオ−（Ｃ＋〜Ｃ４）−アル
キル、 アリール部分がアリールに関し上記しＩ；ように置換さ
れ得る（ＣＳ−Ｃ１，）−アリールチオ−（０１〜Ｇ４
）−アルキル、 アリール部分がアリールに関し上記したように置換され
得る（Ｃ７〜Ｃｌ５）−アリール−（Ｃ＋〜Ｃ４）−ア
ルキルチオ、 カルボキシ−（ＣＩ−Ｃ４）−アルキル、カルボキシル
、カルバモイル、カルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ，）−アル
キル、（Ｃ＋〜Ｃ４）−アルコキシカルボニル−（ＣＩ
−Ｃ，）−アルキル、アリール部分がアリールに関し上
記したように置換され得る（ｃｉ〜Ｃ１□）−アリール
オキシ−（ＣＩ−Ｃａ）−アルキル、またはアリール部
分がアリールに関し上記したように置換され得る（Ｃａ
〜Ｃ＋　ｚ）−アリール−（Ｃ＋〜Ｃ，）−アルコキシ
であり、 Ｒ１は水素、炭素原子数１〜６のアルキル、炭素原子数
２〜６のアルケニル、炭素原子数２〜６のアルキニル、
炭素原子数３〜９のシクロアルキル、炭素原子数５〜９
のシクロアルケニル、（ＣＳ−Ｃ９）−シクロアルキル
−（Ｃ＋〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ，〜Ｃ９）−シクロ
アルケニル−（ＣＩ−Ｃ４）−アルキル、炭素原子数６
〜１２を有しＲについて上記したように置換されうる、
場合により部分的に水素化されたアリール、（Ｃａ〜Ｃ
，□）−アリール−（Ｃ＋〜Ｃ４）−アルキルまＩ；は
（ｃｙ〜Ｃ１，）−アロイル−（ＣＩまたはＣ２）−ア
ルキル（これらの両者は上記のアリールのように置換さ
れうる）、環原子５〜７または８〜１０を有し、そのｌ
〜２の環原子は、硫黄または酸素原子でありそして／ま
たは１〜４の環原子は窒素原子であって、上記のアリー
ルのように置換され得る単環または二環式の場合により
部分的に水素化されたヘテロアリール、または天然に存
在するσ−アミノ酸Ｒ’−ＣＨ（ＮＨｔ）−ＣＯＯＨの
、場合により保護された側鎖であり、 Ｒ２およびＲ３は、同一または異なり、水素、炭素原子
ｔ１〜６のアルキル、炭素原子数２〜６のアルケニル、
ジー（Ｃ＋〜Ｃ，）−アルキルアミノ−（ＣＩ−Ｃ４）
−アルキル、（Ｃ＋〜Ｃ５）−アルカノイルオキシ−（
Ｃ＋〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ＋〜ｃｍ）−アルコキシ
カルボニルオキシ−（Ｃ＋〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ７
〜Ｃｌ５）−アロイルオキシ−（Ｃ＋〜Ｃ４）−アルキ
ル、（ｃｍ〜Ｃ，□）−アリールオキシカルボニルオキ
シ−（Ｃ＋〜Ｃ４）−アルキル、炭素原子数６〜１２の
アリール、（Ｃ２〜Ｃ＋　ｚ）−アリール−（ｃ　Ｉ−
Ｃ４）−アルキル、（Ｃユ〜Ｃ１）−シクロアルキルま
たは（Ｃ３〜Ｃ５）−シクロアルキル−ＣＣ，−Ｃ４）
−アルキルであり、そして Ｒ６およびＲ５は、上述した意味を持つ。

特に好ましい実施態様は、式Ｉの化合物を使用すること
を含む。ここで式中、 ｎは１または２であり、 Ｒは（ｃ＋−ｃｉ）−アルキル、（ＣＺ〜Ｃ５）−アル
ケニル、（Ｃ３〜Ｃ９）−シクロアルキル、アミノ−（
Ｃ＋〜Ｃ，）−アルキル、（ｃｇ〜Ｃ５）−アシルアミ
ノ−（ＣＩ−Ｃ４）−アルキル、（ｃｙ〜Ｃ＋　３）−
アロイルアミノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（、ｃ　
ｒ〜Ｃ４）−アルコキシカルボニルアミノ−（０１〜Ｃ
４）−アルキル、（Ｃ，〜ＣＩり一アリールー（Ｃ＋〜
Ｃ４）−アルコキシカルボニルアミノ−（０１〜Ｃ４）
−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１□）アリールであって（Ｃ＋
〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ＋〜Ｃ４）−アルコキシ、ヒ
ドロキシル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、（Ｃ＋〜Ｃ，
）−アルキルアミノ、ジー（Ｃ＋〜Ｃ４）−アルキルア
ミノおよび／または、メチレンジオキシでモノ、ジまた
はトリ置換されうるちの、または３−インドリル、殊に
メチル、エチル、シクロヘキシル、Ｌｅｒｋ−ブトキシ
カルボニルアミノ−（ＣＩ＝　０４　）−アルキル、ベ
ンゾイルオキシカルボニルアミノ−（ＣＩ−ｃ、）アル
キルまたはフェニルであって、このフェニルはフェニル
、（Ｃ，〜Ｃ１）−アルキル、（ＣＩまたはＣ１）−ア
ルコキシ、ヒドロキシル、フッ素、塩素、臭素、アミノ
、（０１〜Ｃ４）−アルキルアミノ、ジー（Ｃ＋〜Ｃ４
）−アルキルアミノ、ニトロおよび／またはメチレンジ
オキシによりモノまたはジ置換されうるものであるか、
またはメトキシの場合トリ置換されうるものであり、 Ｒ１は水素または場合によってはアミノ、（Ｃ１〜ｃｉ
）−アシルアミノまたはベンゾイルアミノで置換されう
る（Ｃ，〜Ｃ５）−アルキル、または（ＣＺ〜ｃｉ）−
アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ５）−シクロアルキル、（Ｃ，
〜Ｃ９）−シクロアルケニル、（ＣＺ〜Ｃ７）−シクロ
アルキル−（Ｃ，〜Ｃ，）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ＋　
ｚ）−アリールまたは部分的に水素化されたアリールで
、これらの各々は（Ｃ＋〜Ｃ４）−アルキル、（ＣＩま
たはＣ３）−アルコキシまたはハロゲンで置換すること
ができ、または（Ｃ，〜Ｃ１，）−アリール−（Ｃ，〜
Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ７〜Ｃ＋　３）−アロイル
−（０１〜Ｃ１□）−アルキルで、これらの両者は上記
のアリール基で定義したように置換可能であり、または
環原子数５〜７または８〜ＩＯで、１〜２環原子は硫黄
または酸素原子でありモして／または１〜４環原子は窒
素原子である単環または二環式へテロ環式基、または天
然に存在する、場合により保護されたα−アミノ酸の側
鎖であるが殊に水素、（Ｃ，〜Ｃ３）−アルキル、（Ｃ
２またはＣ５）−アルケニル、場合によって保護された
リジン側鎖、ベンジル、４−メトキシベンジル、４−エ
トキシベンジル、７エネチル、４−アミノブチルまたは
ベンゾイルメチルであり、 Ｒ１およびＲ３は同一または異なる基であって水素、（
Ｃ＋〜Ｃ５）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ５）−アルケニル
まには（ｃｉ〜Ｃｌ２）−アリール−（ｃ＋〜Ｃ４）−
アルキルであるが、殊に水素、（０１〜ＣＩ）−アルキ
ルまたはベンジルであり、 Ｒ４およびＲ５は上述の意味を有する。

特に好ましくは式Ｉの化合物において、ｎは２、Ｒはフ
ェニル　Ｒ１はメチル、Ｒ２およびＲ３は同一または異
なる（Ｃ＋〜Ｃ５）−アルキルまたは（ＣＦ〜Ｃ１゜）
−アラルキル例えばベンジルまたはニトロベンジル、Ｒ
４およびＲ５は一緒になって次式 （上式中ｍはＯまたはｌでありｐは０，１または２であ
りＸは−ＣＨｚ−１−ＣＨｚ−ＣＨｚ−または一〇Ｈ−
ＣＨ−であるが、それはまたＸによりベンゼン環である
ように形成された６員環でありうる）の基である、式Ｉ
の化合物の使用である。

ここでおよび以下の記載においてアリールは好ましくは
場合により置換されたフェニル、ビフェニル、またはす
７チルを意味する。対応してこのことはアリールオキシ
およびアリールチオのようなアリールから誘導された基
に適用される。アロイルは特にベンゾイルを意味する。

脂肪族は、直鎖または側鎖であり得る。

環原子数が５〜７または８〜１０で、その１〜２環原子
が硫黄または酸素原子でありそして／またはそのｌ〜４
環原子が窒素原子である単環または二環式へテロ環式基
を意味する実例は、チエニル、ベンゾ（ｂ）チエニル、
７リル、ピラニル、ベンゾフリル、ピロリル、イミダゾ
リル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジ
ニル、イミダゾリル、イソインドリル、インドリル、プ
リニル、キノリジニル、インキノリニル、フタラジニル
、ナフチリジニル、キノキザリニル、キナゾリル、シン
ノリニル、プテリジニル、オキサシリル、インオキサシ
リル、チアゾリルおよびインチアゾリルである。これら
の基もまた部分的にまたは完全に水素化されうる。

天然に存在するα−アミノ酸は、例えばＨｏｕｂｅｎ−
Ｗｅｙｌ、　Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　Ｏｒｇａｎｉ
ｓｃｈｅｎＣｈｅｍｉｅ（有機化学の方法）　Ｖｏｌ、
　Ｘ　Ｖ／　ｌおよびＸＶ／２に記述されている。

もし、Ｒ１が、例えば保護されたＳｅｒ、　　Ｔｈｒ。

Ａｓｐｓ　Ａｓｎ５　Ｇｌｕ、　Ｇｉｎ、　Ａｒｇ％Ｌ
ＹＳｓ　Ｈｙ　１％　Ｃ７５％０ｒｎＳＣ４ｔ、　Ｔｙ
ｒ、　Ｔｒｐ、　ＨｉｓまたはＩ（ｙｐのような保護さ
れた天然に存在するσ−アミノ酸の側鎖であるとすると
、好ましい保護基は、ペプチド化学（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗ
ｅｙｌ、　Ｖｏｌ、　Ｘ　Ｖ　／　ｌおよびＸＶ／２参
照）における慣用の基である。Ｒ１が保護されたリジン
側鎖である場合、既知のアミノ保護基、特にＺ、Ｂｏｃ
または（Ｃ＋　＝　Ｃａ　）−アルカノイルが好ましい
。チロシンの適切で好ましい〇−保護基は（ｃ＋””ｃ
ｓ）−アルキル、特にメチルまたはエチルである。

本発明による方法において次の化合物が特に有利に用い
うる。

Ｎ−（１−３−カルベトキシ−３−フェニル−プロピル
）−３−アラニル−Ｓ　−１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリン−３−カルボン酸Ｎ−（１−５−カルベ
トキシ−３−シクロへキシル−プロピル）−５−アラニ
ル−５−１，２３，４−テトラヒドロイソキノリン−３
−カルボン酸 Ｎ−（１−５−カルベトキシ−３−フェニル−プロピル
）−Ｓ−リジル−５−１，２，３，４−テトラヒトロイ
ンキノリン−３−カルボン酸Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキ
シ−３−フェニル−プロピル）−〇−エチルー３−チロ
シルー３−１．２．３．４−テトラヒトロインキノリン
−３−カルボン酸 Ｎ−（１−５−カルベトキシ−３−フェニルーグロピル
）−３−アラニル−３５−デカヒトロインキノリン−３
−カルボン酸 Ｎ−（１−３−カルベトキシ−３−フェニル−プロピル
）−３−アラニル−（２Ｓ、３ａＳ、７ａＳ）　−オク
タヒドロインドール−２−カルボン酸Ｎ−（１−３−カ
ルベトキシ−３−シクロヘキシル−プロピル）−３−ア
ラニル−（２Ｓ、３ａＳ。

７ａＳ）−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸 Ｎ−（１−５−カルベトキシ−３−フェニル−プロビル
）−５−リジル−（２Ｓ、３ａＳ、７ａＳ）−才クタヒ
ド口インドール−２−カルボン酸Ｎ−（１−５−カルベ
トキシ−３−シクロへキシル−プロピル）−３−リジル
−（２Ｓ、３ａＳ、７ａＳ）−オクタヒドロインドール
ー２−カルボン酸Ｎ−（１−３−カルベトキシ−３−シ
クロへキシルーグロピル）−Ｓ−リジル−（２Ｓ、３ａ
Ｓ、７ａＳ）−オクタヒドロー２−カルボン醇 Ｎ−（１−５−カルベトキシ−３−フェニル−プロピル
）−〇−メチルー５−チロシルー（２Ｓ。

３ａＳ　、　７ａＳ）−オクタヒドロインドール−２−
カルボン酸 Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−フェニル）−プロビ
ル）−〇−エチルー５−チロシルー（２Ｓ、３ａＳ、７
ａＳ）−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸 Ｎ−（１−５−カルベトキシ−３−（３，４−ジメチル
フェニルーグロピル）−５−アラニル（２Ｓ　、　３ａ
Ｓ　、　７ａＳ）−オクタヒドロインドール−２−カル
ボン酸 Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−（４−フルオロフェ
ニル）−プロピルツー５−アラニル−（２Ｓ、３ａＳ、
７ａＳ）−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸 Ｎ−（１−３−カルベトキシ−３−（４−メトキシフェ
ニル）−プロピルツー３−アラニル−（２Ｓ、３ａＳ、
７ａＳ）−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸 Ｎ−（１−５−カルベトキシ−３−（３，４−ジメトキ
シフェニル）−プロピルツー５−アラニル−（２Ｓ　、
　３ａＳ　、　７ａＳ）−オクタヒドロインドール−２
−カルボン酸 Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−シクロペンチルプロ
ピル）−Ｓ−アラニル−（２Ｓ’、　３ａＳ　、　７ａ
Ｓ）−才クタヒド口インドール−２−カルボン酸Ｎ−（
１−５−カルベトキシ−３−フェニル−プロピル）−５
−アラニル−（２Ｓ、３ａＳ、７ａＳ）　−オクタヒド
ロインドール−２−カルボン酸Ｎ−（１−５−カルベト
キシ−３−シクロへキシル−プロピル）−Ｓ−アラニル
−（２Ｓ、３ａＳ。

７ａＳ）−オクタヒドロインドール−カルボン酸Ｎ−（
１−３−カルベトキシ−３−フェニル−プロピル）−５
−リジル−（２Ｓ、３ａＲ，７ａＳ）オクタヒドロイン
ドール−２−カルボン酸Ｎ−（１−３−カルベトキシ−
３−シクロヘキシル−プロピル）−Ｓ−リジル−（２Ｓ
、３ａＲ。

７ａＳ）−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸 Ｎ−（１−５−カルベトキシ−３−フェニル−プロピル
）−〇−エチルー５−チロシルー（２Ｓ　、　３ａＳ　
、　７ａＲ）−オクタヒドロインドール−２−カルボン
酸 Ｎ−（１−３−力・ルベトキシー３−フェニループロピ
ル）−Ｓ−アラニル−（２Ｓ　、　３ａＲ、７ａＲ）　
−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸Ｎ−（１−
５−カルベトキシ−３−フェニル−プロピル）−Ｓ−リ
ジル−（２Ｓ　、　３ａＲ、７ａＲ）オクタヒドロイン
ドール−２−カルボン酸Ｎ−（１−５−カルベトキシ−
３−シクロへキシルーグロビル）−Ｓ−アラニル−（２
Ｓ、３ａＲ。

７ａＲ）−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸 Ｎ−（１−３−カルベトキシ−３−シクロへキシル−プ
ロピル）−〇−エチルー８−チロシルー（２Ｓ、３ａＲ
，７ａＲ）−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸 Ｎ−（１−３−カルベトキシ−３−７エニルーグロビル
）−Ｓ−アラニル−（２Ｓ　、　３ａＳ　、　７ａＲ）
　−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸Ｎ−（１
−３−カルベトキシ−３−フェニル−プロピル）−０−
エチル−５−チロシル−（２Ｓ。

３ａＳ、７ａＳ）−オクタヒドロインドール−２−カル
ポン酸 Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３，４−ジメチルフェニ
ル−プロピル）−Ｓ−アラニル−（２Ｓ、３ａＳ。

７ａＳ）−才クタヒドロインドール−２−カルボン酸 Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−（４−フルオロフェ
ニル）−フロビル〕−５−アラニル−（２Ｓ、３ａＳ、
７ａＳ）−才クタヒドロインドール−２−カルボン酸 Ｎ−（１−５−カルベトキシ−３−（４−メトキシフェ
ニル）−プロピルツー５−アラニル−（２Ｓ、３ａＳ、
７ａＳ）−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸 Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−（３，４−ジメトキ
シフェニル）−プロピルツー８−アラニル−（２Ｓ　、
　３ａＳ　、　７ａＳ）−オクタヒドロインドール＝２
−カルボン酸 Ｎ−（１−３−カルベトキシ−３−シクロペンチルプロ
ピル）−５−アラニル−（２Ｓ　、　３ａＳ　、　７ａ
Ｓ）−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸Ｎ−（
１−３−カルベトキシ−３−フェニル−プロピル）−３
−アラニル−シス−エンド−２−アザビシクロ（３，３
，０）オクタン−３−５−カルボン酸 Ｎ−（１−３−カルベトキシ−３−フェニル−プロピル
）−５−リジル−シス−エンド−２−アザビシクロ（３
，３，０）オクタン−３−３−カルボン酸 Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−シクロへキシル−プ
ロピル）−５−アラニル−シス−エンド−２−アザビシ
クロ（３，３，０）オクタン−３−５−カルボン酸 Ｎ−（１−３−カルボキシ−３−シクロへキシルーグロ
ビル）−５−アラニル−シス−エンド−２−アザビシク
ロ（３，３，０）オクタン−２−５−カルボン酸 Ｎ−（１−５−カルベトキシ−ブチル）−Ｓ−アラニル
−シス−エンド−２−アザビシクロ（３，３，０）オク
タン−３−５−カルボン酸Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ
−３−（３，４−ジメトキシフェニルグロビル）−５−
アラニル−シス−エンド−２−アザビシクロ（３，３，
０）オクタン−３−カルボン酸 Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−シクロペンチル−プ
ロピル）−５−アラニル−シス−エンド−アザビシクロ
（３，３，０）オクタン−３−Ｓ−カルボン酸 Ｎ−（１−５−カルベトキシ−３−フェニル−プロピル
）−〇−メチルー５−チロシルーシスーエンド−２−ア
ザビシクロ（３，３，０）−オクタン−３−ｓ−カルボ
ン酸 Ｎ−（１−３−カルベトキシ−３−フェニル−プロピル
）−〇−エチルー３−チロシルーシスーエンド−２−ア
ザビシクロ（３，３，Ｏ）オクタン−３−Ｓ−カルボン
酸 Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−（４−フルオロフェ
ニルーグロビル）−８−アラニル−シス−エンド−アザ
ビシクロ（３，３，０）オクタン−３−５−カルボン酸 Ｎ−（１−３−カルベトキシ−３−（４−メトキシフェ
ニル−プロピル）−３−アラニル−シス−エンド−２−
アザビシクロ（３，３，０）オクタン−３−Ｓ−カルボ
ン酸 Ｎ−（１−３−カルベトキシ−３−フェニル−プロピル
）−Ｓ−リジル−（２Ｓ　、　３ａＲ、６ａＳ）−オク
タヒドロペンタ（ｂ）ピロール−２−カルボン酸 Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−シクロヘキシルプロ
ピル）−リジル−（２Ｓ　、　３ａＲ、６ａＳ）オクタ
ヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボン酸 Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−ｊ−フェニル−プロピル
）−０−エチル−５−チロシル−（２Ｓ。

３ａＲ，６ａＳ）−オクタヒドロシクロペンタ（ｂ）ピ
ロール−２−カルボン酸 Ｎ−（１−５−カルベトキシ−３−フェニル−プロピル
）−Ｓ−アラニル−２−（２Ｓ、３ａＲ，６ａＳ）オク
タヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボン酸 Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−フェニル−プロピル
）−５−アラニル−２−アザスピロ−（４，５）デカン
−３−Ｓ−カルボン酸Ｎ−（１−５−カルベトキシ−３
−フェニル−プロピル）−〇−エチルー２−チロシルー
アザスピロ−（４，５）デカン−３−５−カルボン酸Ｎ
−（１−５−カルベトキシ−３−フェニル−プロピル）
−５−リジル−２−アザスピロ−（４，５）デカン−３
−Ｓ−カルボン酸Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−シ
クロヘキシルプロピル）−８−アラニル−２−アザスピ
ロ−（４，５）デカン−３−３−カルボン酸Ｎ−（１−
Ｓ−カルベトキシ−３−シクロヘキシルプロピル）−Ｓ
−リジル−２−アザスピロ−（４，５）デカン−３−３
−カルボン酸Ｎ−（１−３−カルベトキシ−３−フェニ
ル−プロピル）−３−アラニル−２−アザスピロ（４，
４）ノナン−３−３−カルボン酸Ｎ−（１−５−カルベ
トキシ−３−フェニル−プロピル）−〇−エチルー８−
チロシルー２−アザスピロ（４，４）ノナン−３−５−
カルボン酸 Ｎ−（１−３−カルベトキシ−３−７ヱニループロピル
）−５−リジル−２−アザスピロ−（４，４）ノナン−
８−カルボン酸 Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−シクロヘキシル−プ
ロピル）−Ｓ−アラニル−２−アザスピロ（４，４）ノ
ナン−３−５−カルボン酸Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ
−３−シクロペンチル−プロピル）−５−アラニル−２
−アザスピロ（４，４）ノナン−３−５−カルボン酸Ｎ
−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−シクロペンチル−プロ
ピル）−５−リジル−２−アザスピロ（４，４）ノナン
−３−Ｓ−カルボン酸Ｎ−（１−３−カルベトキシ−３
−フェニル−プロピル）−５−アラニル−スピロ〔ビシ
クロ（２，２，１）へブタン−２，３′−ピロリジン〕
−５′−５−カルボン酸 Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−フェニル−プロピル
）−〇−エチルー５−チロシルースピロ〔ビシクロ（２
，２，１）へブタン−２，３′−ピロリジン）−５’−
３−カルボン酸 Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−フェニル−７’ロビ
ル）−５−リジル−スピロ〔ビシクロ（２，２，１）へ
ブタン−２，３′−ピロリジン〕−５′Ｓ−カルボン酸 Ｎ−（１−３−カルベトキシ−３−シクロヘキシル−プ
ロピル）−５−アラニル−スピロ−〔ビシクロ（２，２
，１）へブタン−２，３′−ピロリジン）−５’−５−
カルボン酸 Ｎ−（１−５−カルベトキシ−３−シクロへキシルーグ
ロビル）−５−リジル−スピロ−〔ビシクロ（２，２，
１）ヘプタン−２，３′−ピロリジン〕−５’−５−カ
ルボン酸 Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−７エニループロビル
）−８−アラニル−スピロ−〔ビシクロ（２，２，２３
オクタン−２，３′−ピロリジン〕−５′−３−カルボ
ン酸 Ｎ−（１−５−カルベトキシ−３−フェニルーグロビル
）−〇−エチルーチロシルースピロー〔ビシクロ（２，
２，２）オクタン−２，３′−ピロリジン）−５’−５
−カルボン酸 Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−フェニルーグロピル
）−５−リジル−スピロ−〔ビシクロ（２，２，２）オ
クタン−２，３′−ピロリジン〕−５′−５−カルボン
酸 Ｎ−（１−５−カルベトキシ−３−シクロへキシルーグ
ロピル）−５−アラニル−スピロ−〔ビシクロ（２，２
，２）オクタン−２，３′−ピロリジン）−５’−Ｓ−
カルボン酸 Ｎ−（１−３−カルベトキシ−３−７エニループロビル
）−３−アラニル−２−アザトリシクロ（４，３，Ｏ，
ｌ’−’）デカン−３−カルボン酸Ｎ−（１−Ｓ−カル
ベトキシ−３−７エニルーグロビル）−〇−エチルー５
−チロシルー２−アザトリシクロ（４，３，０，１’・
”〕〕デカンー３−５−カルボン 酸−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−７エニループロビル
）−５−リジル−２−アザトリシクロ（４，３，０，１
＠・９〕デカン−３−５−カルボン酸Ｎ−（１−３−カ
ルベトキシ−３−シクロヘキシル−プロピル）−５−ア
ラニル−２−アザトリシクロ（４，３，０，１＠・９〕
デカン−３−Ｓ−カルボン酸 Ｎ−（１−３−カルベトキシ−３−シクロへキシルーグ
ロピル）−Ｓ−リジル−２−アザトリシフｔ：ｌ　（４
，３，Ｏ，ｌ＠＝’）デカ’７−３−Ｓ−カルボン酸 Ｎ−（１−５−カルベトキシ−３−フェニルーグロビル
）−Ｓ−アラニル−デカヒドロシクロへブタ（ｂ）ピロ
ール−２−５−カルボン酸Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ
−３−フェニル−プロピル）−〇−エチルー５−チロシ
ルーデカヒドロシクロへブタ（ｂ）ピロール−２−５−
カルボン酸 Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−フェニル−プロピル
）−３−リジル−デカヒドロシクロへブタ（ｂ）ピロー
ル−２−３−カルボン酸Ｎ−（１−３−カルベトキシ−
３−シクロヘキシル−プロピル）−３−アラニル−デカ
ヒドロシクロへブタ（ｂ）ピロール−２−３−カルボン
酸 Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−シクロヘキシル−プ
ロピル）−５−リジル−デカヒドロシクロへブタ（ｂ）
ピロール−２−５−カルボン酸 Ｎ−（１−３−カルベトキシ−３−フェニル−プロピル
）−５−アラニル−トランス−オクタヒドロイソインド
ール−１−Ｓ−カルボン酸 Ｎ−（１−５−カルベトキシ−３−７エニループロビル
）−５−アラニル−シス−オクタヒドロイソインドール
−１−９−カルボン酸Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３
−シクロへキシル−プロピル）−５−アラニル−トラン
ス−オクタヒドロインインドール−１’−３−カルボン
酸 Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−シクロへキシルーグ
ロビル）−５−アラニル−シス−オクタヒドロイソイン
ドール−１−３−カルボン酸 Ｎ−（１−５−カルベトキシ−３−フェニルーグロビル
）−５−アラニル−シス−オクタヒドロシクロペンタＣ
Ｃ）ピロール−１−３−カルボン酸 Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−シクロへキシルーグ
ロビル）−５−アラニル−シス−オクタヒドロシクロペ
ンタ〔Ｃ〕ピロール−１−Ｓ−カルボン酸−ベンシルエ
ステル Ｎ−（１−３−カルベトキシ−３−シクロヘキシルーグ
ロビル）−８−リジル−シス−オクタヒドロシクロペン
タＣＣ）ピロール−１−Ｓ−カルボン酸 Ｎ−（１−５−カルベトキシ−３−フェニル−プロピル
）−Ｓ−アラニル−２，３，３ａ、４．５．７ａ　−ヘ
キサヒドロインドール−シス−エンド−２−５−カルボ
ン酸 Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−フェニル−プロピル
）−Ｓ−リジル−２，３，３ａ、４．５．７ａ−ヘキサ
ヒドロインドール−シス−エンド−２−８−カルボン酸 Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−シクロへキシル−プ
ロピル）−Ｓ−リジル−２−アザビシクロ（３，１，Ｏ
）ヘキサン−３−Ｓ−カルボン酸Ｎ−（１−Ｓ−カルボ
キシ−３−７エニルーブロビル）−３−リジル−２−ア
ザビシクロ（３，１，Ｏ）ヘキサン−シス−エンド−３
−Ｓ−力ルボン酸 Ｎ−（１−３−カルベトキシ−３−シクロペンチルクロ
ビル）−Ｓ−アラニル−２−アザビシクロ（３，１，０
）ヘキサン−３−カルボン酸Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキ
シ−３−フェニル−クロビル）−Ｓ−アラニル−シス−
エンド−２−アザビシクロ（３，１，０）ヘキサン−３
−Ｓ−カルポン酸 Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−シクロヘキシル−プ
ロピル＞−Ｓ−アラニル−シス−エンド−２−アザビシ
クロ（３，１，０）ヘキサン−３−５−カルボン酸 これらの化合物は、例えばドイツ特許臼ＩＩＰ３．３３
３，４５５．２中に記述されている方法により調製され
うる。その中に記述されているｔｅｒＬ−ブチルまたは
ベンジル基は、酸性またはアルカリ性の加水分解により
、または貴金属を触媒とする加水素分解による既知の方
法でモノカルボン酸誘導体に転換される。リジン誘導体
のＮ“−ベンジルオキシカルボニル保護基は貴金属を触
媒とする加水素分解により除去される。上に列挙した化
合物は生理的に許容された酸または塩基（モノまたはジ
カルボン酸の場合）で対応する塩（例えば、塩酸塩、マ
レイン酸塩、フマル酸塩など）に転換され、本発明に従
って塩として使用される。

式１の化合物はアンギオテンシン転換酵素（ＡＣＥ）の
阻害剤またはこのタイプの阻害剤の調製のための中間体
であり、また様々な病因の高血圧の抑制にも使用できる
。式１の化合物は、例えば、米国特許路４．１２９．５
７１号、米国特許路４．３７４，８２９号、ヨーロッパ
公開特許路７９．５２２号、ヨーロッパ公開特許路７９
．０２２号、ヨーロッパ公開特許路４９，６５８号、ヨ
ーロッパ公開特許路５１．３０１号、米国特許路４，４
５４．２９２号、米国特許路４．３７４．８４７号、ヨ
ーロッパ公開特許路７２，３５２号、米国特許路４．３
５０，７０４号、ヨーロッパ公開特許路５０，８００号
、ヨーロッパ公開特許路４６．９５３号、米国特許路４
，３４４．９４９号、ヨーロッパ公開特許路８４．１６
４号、米国特許路４，４７０．９７２号、ヨーロッパ公
開特許路６５．３０１号およびヨーロッパ公開特許路５
２，９９１号に開示されている。

また例えば、ラミプリル、エナラプリル、カプトグリル
、リジンプリル、ペリンドプリル、シラザプリル、ＲＨ
Ｃ３６５９、ＣＧＳ　１３９４５、ＣＧＳ　１３９２８
ｃ１ＣＧＳ　１４８２４Ａ、　Ｃｌ−９０６、ＳＣＨ３
１８４６、ジフェノグリル、ホセノブリル、アラセプリ
ルおよびその他のような、経口的に効果的なＡＣＥ阻害
剤もまた有利である。軽口の効果的な阻害剤は、例えば
ＢｒｕｎｎｅｒらがＪ、　　Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　７（Ｓｕｐｐｌ、　Ｉ　）　（
１９８５）　５２−５ｌｌに開示されている。

好ましいＡＣＥ阻害剤はヨーロッパ公開特許路７９．０
２２号に開示されている式■ （上式中、 Ｒは水素、メチル、エチルまたはベンジルである）のも
の、特にＲがエチル（ラミプリル）である式■の化合物
が好ましい。

追加的に好ましいのは、ヨー口 ツバ公開特許 第８４．１６４号に開示された式■ （上式中、 Ｒ４は水素、（ＣＩ”Ｃ４）−アルキルまたはベンジル
である）のＡＣＥ阻害剤、特にＲ４がエチルである式■
の化合物である。

本発明による方法を応用して、上記のアンギオテンシン
転換阻害剤をサル、イヌ、ネコ、ラット、ヒトなどのよ
うな哺乳類に投与することが可能である。本発明による
使用に対して適切な化合物は、便宜上薬剤製品への通例
の方法で混合される。それらは、カプセル、錠剤、外被
錠剤、溶液、軟膏、乳剤のような通例の投与形およびデ
ポ剤形に変換されうる。この活性化合物はまた、適切で
ある場合には、マイクロカプセルの形で存在させうる。

この生成物は許容される有機または無機添加剤、例えば
、造粒助剤、粘着剤および接合剤、潤滑剤、懸濁剤、溶
剤、抗菌剤、湿潤剤および防腐剤を含有することができ
る。経口および非経口投与の形が好ましい。

式１の化合物は、０．００１ｍｇ／に９〜２０ｍｙ／ｋ
ｇ、特に０．００５ｍ５／ｋｇ〜ｌ　１１１９／に９の
投与量で１日に１〜３回投与可能である。

細胞の増殖および膨化を引き起こす成長因子は、高血圧
およびアテローム性動脈硬化斑点の発展中に観察される
ように高血圧の結果として心臓肥大の進展に、そして血
管の平滑筋の肥大および肥厚に重大な寄与をする。

文献からアンギオテンシン■はこのタイプの成長因子で
あることが知られている。アンギオテンシン■による筋
肉細胞の処理はホスホリパーゼＣの刺激（Ｊ、Ｂｉｏｌ
、Ｃｈｅｍ、２６０．８９０１（１９８６））、細胞間
のカルシウムの移動（Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｔｏｎ、　７
゜４４７（１９８８））、Ｎａ”／Ｈ＋交換の活性化（
Ｊ、　Ｂｉｏｌ。

Ｃｈｅｍ、２６２．５０５７（１９８７））およびタン
パク質合成および。−ホスプロトンフーゲン（ｃ−ｆｏ
ｓｐｒｏｔ−ｏｏｎｃｏｇｅｎａ）に対するメツセンジ
ャーＲＮＡの誘導の活性化（Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、
２６４（１９８９））を引き起こす。さらに、アンギオ
テンシン■はＰＤＧＦおよびＥＧＦのような別の成長因
子の増殖作用を可能にする（Ａｍｅｒ、Ｊ、Ｐｈｙｓｉ
ｏｌ（１９８７）、Ｆ　２９９）。これらのアンギオテ
ンシン■の記述された作用は主に局部的に合成されたペ
プチドにより引き出される。それゆえアンギオテンシン
■の形成の部分的予防能力がある化合物は、血管の平滑
筋および心筋の肥大および肥厚に対する作用を持つべき
である。本発明者らは今や驚くべきことにアンギオテン
シン転換酵素阻害剤は、まだ抗高血圧作用を示さない投
与量でも、アンギオテンシン■の記述された栄養効果を
なくすことを見い出した。

各々の場合のＮ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−フェニ
ル−プロピル）−３−アラニル−シス−エンド−２−ア
ザビシクロＣ３，３，０）オクタン−３−Ｓ−カルボン
酸（式■）による結果は、以下の実施例として提出する
。

実験の記述 心臓肥大を、腹部大動脈の収縮により故意にラットに生
じさせた。−旦これが完全に確立された動物の集団に式
■の化合物を１ｍｇ／に９／ｄ（抗高血圧投与量）また
は１０μｇ／　ｋｇ／　ｄ　（非抗高血圧投与量）で、
３週間経口投薬した。その物質は投与されずに模擬操作
を経験させた動物の対照集団を試験に含めた。３週間後
動物を殺して、心臓の重量、左心室壁の厚さ、および心
筋のタンパク質含有量を測定した。２種の九理された集
団において得られた値は明らかに減少しており、模擬操
作を経験した対照と見分けがつかなかった。

本発明による方法により心臓および血管の肥大および肥
厚の治療用に投与される形態を次の実施例に示す。式１
の化合物は実施例に類似した投与のための適切な形に変
換可能である。

実施例　１ 本発明により心臓および血管の肥大および肥厚の治療に
経口投与するために使用される試薬の調製 １０ｍｇのｌ−Ｎ−（１−３−カルベトキシ−３−フェ
ニル−プロピル）−Ｓ−アラニル−１ｓ、３Ｓ。

５Ｓ−２−アザビシクロ−（３，３，Ｏ）オクタン−３
−カルボン酸を各々、含む１０００個の錠剤を次の助剤
と共に調製した。

コーンスターチ ゼラチン 微結晶セルロース ステアリン酸マグネシウム ４０ｇ ６５ｇ ２．５ｇ ２．５ｇ Ｎ−（１−３−カルベトキシ−３−７エニループロビル
）−Ｓ−アラニル−ＩＳ、３５．５Ｓ−２−アザビシク
ロ（３，３，０）オクタン−３−カルボン酸とコーンス
ターチをゼラチン水溶液と混合した。この混合物を乾燥
し、粉砕して粒状物とした。微結晶セルロースおよびス
テアリン酸マグネシウムをこの粒状物と混合した。得ら
れた粒状物を打錠して各々ＩＯ＋９のＡＣＥ阻害剤を含
有する１０００個の錠剤にした。これらの錠剤は心臓お
よび血管の肥大および肥厚の治療に使用可能であった。

実施例　２ 各々１＋ＩＩｇのＮ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−フ
ェニル−プロピル）−Ｓ−アラニル−Ｉｓ、３Ｓ。

５Ｓ−２−アザビシクロ（３，３，０）オクタン−３−
カルボン酸を含有する１０００個の錠剤を実施例１に記
述した混合物中にこの化合物の１ｇを使用して実施例１
と同様にして調製した。

実施例　３ 各々ｌＯＴｎｇのＮ−（１−５−カルベトキシ−３−フ
ェニル−プロピル）−５−アラニル−（２Ｓ。

３ａＲ，７ａＳ）−オクタヒドロインドール−２−カル
ボン酸塩酸塩を含有する１０００個の錠剤を実施例１と
同様にして調製した。

実施例　４ 各々ｌｒＲｇのＮ−（１−３−カルベトキシ−３−フェ
ニル−プロピル）−５−アラニル−（２Ｓ。

３ａＲ、７ａＳ）−オクタヒドロインドール−２−カル
ボン酸塩酸塩を含有する１０００個の錠剤を実施例２と
同様にして調製した。

実施例　５ ゼラチンカプセルを各々１０ｍｇのＮ−（１−５−カル
ベトキシ−３−フェニル−プロピルＳ−アラニル−ＩＳ
，３Ｓ，５Ｓ−　２−アザビシクロ（３．３．０）オク
タン−３−カルボン酸を含有する次の混合物で満たした
。

（３．３．０）オクタン−３−カルボン酸ステアリン酸
マグネシウム ｅ ラクトース １４ｍｇ これらのカプセルは、粥腫心臓（　ａｔｈｅｒｏｃａｒ
ｄｉａｃ）および血管の肥大および肥厚の治療に使用可
能であった。

実施例　６ 各々１ｍｇのＮ−　（１−Ｓ−カルベトキシ−３−フェ
ニル−プロピル）−Ｓ−アラニル−ｉｓ，３Ｓ。

５Ｓ−２−アザビシクロ（３．３．０）オクタン−３−
カルボン酸を含有するゼラチンカプセルを１０１１１９
の活性化合物を使用して同様に調製した。

実施例　７ 心臓および血管の肥大および肥厚の治療用の注射液の調
製を以下に述べる。

ン酸 メチルパラベン プロピルバラベン 塩化ナトリウム 注射用水 Ｎ−（１−５−カルボキシ−３−フェニルーグロビル）
−５−アラニル−ＩＳ、３Ｓ、５Ｓ−２−アザビシクロ
（３，３，０）オクタン−３−カルボン酸、防腐剤およ
び塩化ナトリウムを３ｇの注射用水に溶解し、注射用水
で５Ｑに希釈した。この溶液を無菌濾過し、殺菌済みの
びん中に無菌的に小分けし、殺菌したゴム栓で密封した
。各々のびんは５ｉｆｆの溶液を含んでいた。

実施例　８ 心臓および血管の肥大および肥厚の治療用に使用できる
錠剤をＮ−（１−５−カルベトキシ−３−７エニルーグ
ロビル）−５−アラニル−ＩＳ、３Ｓ、５Ｓ−２−アザ
ビシクロ［：３．３．Ｏ）オクタン−３５−カルボン酸
の代わりに、 Ｎ−（１−Ｓ−カルボキシ−３−フェニル−プロピル）
−Ｓ−アラニル−ＩＳ、３Ｓ、５Ｓ−２−アザビシクロ
（３，３，０）オクタン−３−カルボン酸または Ｎ−（１−５−カルボキシ−３−７エニループロビル）
−Ｓ−アラニル−２Ｓ、３ａＲ，７ａＳ−オクタヒトａ
インドール−２−カルボン酸またはＮ−（１−Ｓ−カル
ベトキシ−３−フェニルプロピル）−５−アラニル−シ
ス−２，３，３ａ、４，５゜７ａ−へキサヒドロ〔１Ｈ
〕　インドール−２−Ｓ−エンド−カルボン酸または Ｎ−（１−５−カルボキシ−３−フェニル−プロピル）
−Ｓ−アラニル−シス−２，３，４，４ａ。

５．７ａ−ヘキサヒドロ〔ｌＨ〕インドール−２３−エ
ンド−カルボン酸または Ｎ−（１−５−カルボキシ−３−フェニループｌ：Ｔピ
ル）−３−！Ｊジルー　１５．３Ｓ、５Ｓ−２−７ザビ
シクロ（３，３，０）オクタン−３−カルボン酸または Ｎ−（１−３−カルベトキシ−３−シクロヘキシル−プ
ロピル）−５−アラ＝　ルー　１ｓ、３Ｓ、５Ｓ−２−
アザビシクロ［３，３，０）オクタン−３−カルボン酸
または Ｎ−（１−３−カルボキシ−３−シクロヘキシル−プロ
ピル）−Ｓ−リジル−ＩＳ、３Ｓ、５Ｓ−２−アザビシ
クロ（３，３，０）オクタン−３−カルボン酸を使用し
たことを除いて実施例１に記述したようにして調製した
。

実施例　９ 注射用溶液を、Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−７ｚ
ニル−プロピル）−５−アラニル−１Ｓ、３Ｓ、５Ｓ−
２−アザビシクロ（３，３，０）オクタン−３−カルボ
ン酸の代わりに、 Ｎ−（１−３−カルボキシ−３−フェニル−プロピル）
−Ｓ−アラニル−ＩＳ、３Ｓ、５Ｓ−２−アザビシクロ
（３，３，０）オクタン−３−カルボン酸または Ｎ−（１−３−カルベトキシ−３−フェニル−プロピル
）−５−アラニル−２５，３ａＲ，７ａＳ−才クタヒド
ロインドール−２−カルボン酸塩酸塩または Ｎ−（１−Ｓ−カルボキシ−３−フェニルーグロビル）
−Ｓ−アラニル−２Ｓ　、　３ａＲ、７ａＳ−オクタヒ
ドロインドール−２−カルボン酸またはＮ−（１−Ｓ−
カルベトキシ−３−シクロヘキシル−プロピル）−５−
アラニル−シス−２゜３　、３ａ　、　４　、５　、７
ａ−ヘキサヒドロ（ＩＨ）インドール−２−５−エンド
−カルボン酸または Ｎ−（１−Ｓ−カルボキシ−３−フェニル−プロピル）
−Ｓ−アラニル−シス−２，３，３ａ、４゜５．７ａ−
ヘキサヒドロ（ＩＨ）インドール−２−Ｓ−エンド−カ
ルボン酸または Ｎ−（１−カルボキシ−３−７エニループロビル）−Ｓ
−リジル−ＩＳ、３Ｓ、５Ｓ−２−アザビシクロ（３，
３，０）オクタン−３−カルボン酸まｔ；は Ｎ−（１−５−カルベトキシ−３−シクロヘキシル）−
８−アラニル−ＩＳ、３Ｓ、５Ｓ−２−アザビシクロＣ
３，３，０）オクタン−３−カルボン酸まＩこは Ｎ−（１−５−カルボキシ−３−シクロヘキシルーグロ
ビル）−Ｓ−リジル−ＩＳ、３Ｓ、５Ｓ−２−アザビシ
クロ（３，３，０）オクタン−３−カルボン酸を使用し
たことを除いて実施例７に記述した手順と同様にして調
製した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）有効量のアンギオテンシン転換酵素阻害剤またはそ
   の生理学的に許容される塩の投与による哺乳動物の心臓
   および血管の肥大および肥厚の治療方法。 ２）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （上式中、 ｎは１または２であり、 Ｒは水素、場合により置換された炭素原子数１〜８の脂
   肪族基、場合により置換された 炭素原子数３〜９の脂環式基、場合により 置換された炭素原子数６〜１２の芳香族基、場合により
   置換された炭素原子数７〜１４のアリール脂肪族基、場
   合により置換された 炭素原子数７〜１４の脂環式脂肪族基、または、ＯＲ＾
   ａもしくはＳＲ＾ａ基であり、 Ｒ＾ａは場合により置換された炭素原子数１〜４の脂肪
   族基、場合により置換された炭素原 子数６〜１２の芳香族基、または場合により置換された
   環原子数５〜１２のヘテロ芳香族基であり、 Ｒ＾１は水素、場合により置換された炭素原子数１〜６
   の脂肪族基、場合により置換された 炭素原子数３〜９の脂環式基、場合により 置換された炭素原子数４〜１３の脂環式−脂肪族基、場
   合により置換された炭素原子数 ６〜１２の芳香族基、場合により置換された炭素原子数
   ７〜１６のアリール脂肪族基、場合により置換された環
   原子数５〜１２のヘテロ芳香族基、または、必要な場合
   に保護さ れた天然に存在するα−アミノ酸の側鎖で あり、 Ｒ＾２およびＲ＾３は同一または異なり、水素、場合に
   より置換された炭素原子数１〜６の脂肪 族基、場合により置換された炭素原子数３ 〜９の脂環式基、場合により置換された炭 素原子数６〜１２の芳香族基、場合により置換された炭
   素原子数７〜１６のアリール脂肪族基であり、そして Ｒ＾４およびＲ＾５はこれらを支持する原子と共に、炭
   素原子数４〜１５のヘテロ環状単環式、二環式または三
   環式環系を形成する） のアンギオテンシン転換酵素阻害剤の投与による哺乳動
   物の心臓および血管の肥大および肥厚の治療方法。 ３）Ｒ＾４およびＲ＾５が、これらを支持する原子と共
   に場合により置換された、テトラヒドロイソキノリン、
   デカヒドロイソキノリン、オクタヒドロインドール、オ
   クタヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール、２−アザスピ
   ロ〔４，５〕デカン、２−アザスピロ〔４，４〕ノナン
   、スピロ〔（ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン）−２，
   ３′−ピロリジン〕、スピロ〔（ビシクロ〔２．２．２
   〕オクタン）−２，３′−ピロリジン〕、２−アザトリ
   シクロ〔４，３，０，１＾６＾，＾９〕デカン、デカヒ
   ドロシクロヘプタ〔ｂ〕ピロール、オクタヒドロイソイ
   ンドール、オクタヒドロシクロペンタ〔ｃ〕ピロール、
   ２，３，３ａ，４，５，７ａ−ヘキサヒドロインドール
   および２−アザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサンからな
   る群の１員である式 I の化合物を投与する請求項１ま
   たは２記載の方法。 ４）式 I （式中、 ｎは１または２であり、 Ｒは水素、炭素原子数１〜８のアルキル、炭素原子数２
   〜６のアルケニル、炭素原子数 ３〜９のシクロアルキル、炭素原子６〜１２を有し、（
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−ア
   ルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、ニ トロ、アミノ、アミノメチル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−ア
   ルキルアミノ、ジ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルアミノ
   、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルカノイルアミノ、メチレン
   ジオキシ、カルボキシル、シアノお よび／またはスルファモイル、炭素原子数 １〜４のアルコキシによりモノ、ジまたは トリ置換されうるアリール、炭素原子６〜 １２を有し、アリールに関して上記のように置換されう
   るアリールオキシ、環原子５〜 ７または８〜１０を有し、その１〜２の環原子は硫黄ま
   たは酸素原子でありそして／ま たは１〜４の環原子は窒素であって、アリ ールに関し上記したように置換されうる単 環または二環式ヘテロアリールオキシ、ア ミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ４）−アルカノイルアミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アル
   キル、（Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿３）−アロイルアミノ−（Ｃ
   ＿１−Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アル
   コキシカルボニルアミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキ
   ル、（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリール−（Ｃ＿１−Ｃ
   ＿４）−アルコキシカルボニルアミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ４）−アルキル、（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリール−
   （Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルアミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ４）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルアミノ
   −（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、ジ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ４）−アルキルアミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル
   、グアニジノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、イミダ
   ゾール、インドリル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルチ
   オ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルチオ−（Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿４）−アルキル、 アリール部分がアリールに関し上記した ように置換され得る（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリール
   チオ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、 アリール部分がアリールに関し上記した ように置換され得る（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリール
   −（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルチオ、カルボキシ−（
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、カルボキシル、カルバモ
   イル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ４）−アルコキシカルボニル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−ア
   ルキル、 アリール部分がアリールに関し上記した ように置換され得る（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリール
   オキシ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、またはアリー
   ル部分がアリールに関し上記した ように置換され得る（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリール
   −（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシであり、Ｒ＾１は水
   素、炭素原子数１〜６のアルキル、炭素原子数２〜６の
   アルケニル、炭素原子数 ２〜６のアルキニル、炭素原子数３〜９の シクロアルキル、炭素原子数５〜９のシク ロアルケニル、（Ｃ＿３〜Ｃ＿９）−シクロアルキル−
   （Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿５〜Ｃ＿９）−
   シクロアルケニル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、炭
   素原子６〜１２を有しアリールに関し上記したように置
   換されうる、場合により部分的に水 素化されたアリール、（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリー
   ル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルまたは（Ｃ＿７〜Ｃ
   ＿１＿３）−アロイル−（Ｃ＿１またはＣ＿２）−アル
   キル（両者は上記のアリールのように置換されうる ものとする）、環原子５〜７または８〜１０を有し、そ
   の１〜２の環原子は、硫黄また は酸素原子でありそして／または１〜４の 環原子は窒素原子であって、上記のアリー ルのように置換されうる単環または二環式 の場合により部分的に水素化されたヘテロ アリール、または天然に存在するα−アミ ノ酸Ｒ＾１−ＣＨ（ＮＨ＿２）−ＣＯＯＨの、場合によ
   り保護された側鎖であり、 Ｒ＾２およびＲ＾３は、同一または異なり、水素、炭素
   原子数１〜６のアルキル、炭素原子数２ 〜６のアルケニル、ジ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル
   アミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿５）−アルカノイロキシ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アル
   キル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルコキシカルボニルオキ
   シ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿７〜Ｃ＿１
   ＿３）−アロイルオキシ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキ
   ル、（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリールオキシカルボニ
   ルオキシ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、炭素原子６
   〜１２のアリール、（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリール
   −（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿３〜Ｃ＿９）
   −シクロアルキルまたは（Ｃ＿３〜Ｃ＿９）−シクロア
   ルキル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルであり、そして Ｒ＾４およびＲ＾５は、上述した意味を持つ）の化合物
   を投与する請求項１〜３のいずれかに記載の方法。 ５）〔Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｓ〕−Ｎ−（１−カルベトキシ
   −３−フェニル−プロピル）−アラニル−オクタヒドロ
   インドール−２−カルボン酸を投与する請求項１〜４の
   いずれかに記載の方法。 ６）Ｎ−〔１−（Ｓ）−カルベトキシ−３−フェニル−
   プロピル−（Ｓ）−アラニル〕−２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ
   −オクタヒドロインドール−２−カルボン酸を投与する
   請求項１〜４のいずれかに記載の方法。 ７）〔Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｓ〕−Ｎ−〔（１−カルベトキ
   シ−３−フェニル−プロピル）−アラニル〕−デカヒド
   ロイソキノリン−３−カルボン酸を投与する請求項１〜
   ４のいずれかに記載の方法。 ８）〔Ｓ，Ｓ，Ｓ〕−Ｎ−〔（１−カルベトキシ−３−
   フェニル−プロピル）−アラニル〕−テトラヒドロイソ
   キノリン−３−カルボン酸を投与する請求項１〜４のい
   ずれかに記載の方法。 ９）〔Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｓ〕−Ｎ−（１−カルベトキシ
   −３−フェニル−プロピル）−アラニル−２−アザビシ
   クロ〔３．３．０〕オクタン−３−カルボン酸を投与す
   る請求項１〜４のいずれかに記載の方法。 １０）Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−フェニル−プ
   ロピル）−Ｓ−アラニル−シス−エンド−２−アザビシ
   クロ〔３．１．０〕ヘキサン−３−５−カルボン酸を投
   与する請求項１〜４のいずれかに記載の方法。 １１）Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−フェニル−プ
   ロピル）−Ｓ−アラニル−シス−エンド−２，３，３ａ
   ，４，５，７ａ−ヘキサヒドロインド−ル−２−５−カ
   ルボン酸を投与する請求項１〜４のいずれかに記載の方
   法。 １２）エチルエステルの代わりに、対応するジカルボン
   酸を投与する請求項５〜１１のいずれかに記載の方法。 １３）アンギオテンシン転換酵素阻害剤を経口的にまた
   は非経口的に投与する請求項１または２記載の方法。 １４）アンギオテンシン転換酵素阻害剤が投与に適切な
   形態とするために薬学的に適したビヒクルおよび助剤と
   配合される請求項１または２記載の方法。 １５）心臓および血管の肥大および肥厚の治療用薬剤と
   しての投薬用の請求項１〜１２のいずれかに記載の式
   I の化合物、およびその生理学的に許容される塩。 １６）心臓および血管の肥大および肥厚の治療のための
   投薬用の請求項１〜１２のいずれかに記載の式 I の化
   合物、またはその生理学的に許容される塩からなる薬剤
   。 １７）心臓および血管の肥大および肥厚の治療のための
   請求項１〜１３のいずれかに記載の式 I の化合物また
   は請求項１６記載の薬剤の使用。 １８）心臓の肥大および肥厚の治療のための請求項１〜
   １４のいずれかに記載の方法。 １９）血管の肥大および肥厚の治療のための請求項１〜
   １４のいずれかに記載の方法。