JPH0383987A - 新規セフェム化合物およびその塩類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野コ この発明は、β−ラクタマーゼ阻害活性を有する抗閑剤
である新規なセフェム化合物に関するものであり医療の
分野で利用される。

Ｆ従来の技術］ セフェム化合物は数多く知られているが、この発明の下
記一般式（１）で示されるセフェム化合物は知られてい
ない。

「発明が解決しようとする課題］ 抗菌活性を有し、医薬として有用なセフェム化合物は数
多く知られているが、この発明はさらに優れた医薬品の
開発を意図してなされたものである。

１課題を解決するための手段］ 月的とするセフエト化合物およびその塩類は新規であり
、下記の一般式（１）で表すことができる。

［式中、Ｒ１は水素または保護されていてもよいアミノ
基、Ｒ″はカルボキシ基または保護されたカルボキシ基
を意味する１ 本朝目的化合物１）またはその塩類は、後記の実施例、
製造例に記載された方法で製造することができる。

目的化合物（１）の適当な塩類としては、医薬上許容さ
れる塩類、特に慣用される非毒性塩が含まれ、塩基との
塩類および酸付加塩、すなわち無機塩基との塩類、例え
ばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カル
シウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、ア
ンモニウム塩、有機塩基との塩類、例えばトリエチルア
ミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩
、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩
、Ｎ、Ｎ’　−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機
アミン塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の
無機酸付加塩、ぎ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、
マレイ、ン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベン
ゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等の有機
カルボン酸またはスルホン酸付加塩、アルギニン、アス
ノｆラギン酸、グルタミン酸等の塩基性または酸性アミ
ノ酸との塩類が含まれる。

この明細書の以上および以下の記載において、この発明
の範囲内に包含される捕々の定義の好適な例および説明
を以下群細に説明する。

低級の語は、特にことわらない限り、！ないし６個の炭
素原子を有する基を含むものとして用いる。

好適な「保護されていてもよいアミ７基」としてはアミ
７基、並びにアシルアミ７基、または例えばベンジル、
トリチル等の適当な置換ノＪを有していてもよいアル（
低級）アルキル基のような常用の保護基で置換されたア
ミノ京が挙げられる。

「アシルアミ７基」の好適な「アシル部分」としては、
カルバモイル基、脂肪族アシル基および芳香環または複
素環を含むアシル基が挙げられる。

前記アシル基の好適な例としては、例えばホルミル、ア
セチル、プロピオニル、ブチリル、インブチリル、バレ
リル、インバレリル、オキサリル、スクシニル、ピバロ
イル等の低級アルカノイル基例えばメトキシカルボニル
、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｌ−シ
クロプロピルエトキシカルボニル、インプロポキシカル
ボニル、ブトキシカルボニル、第三級ブトキシカルボニ
ル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボ
ニル等の低級アルコキシカルボニル７フ；例えばメシル
、エタンスルホニル、プロパンスルホニル、インプロパ
ンスルホニル、ブタンスルホニル等の低級アルカンスル
ホニル基；例えばベンゼンスルホニル、トシル等のアレ
ーンスルホニル基； 例えばベンゾイル、トルオイル、キシロイル、ナフトイ
ル、フタロイル、イミダンカルボニル等のアロイル基； 例えばフェニルアセチル、フェニルプロピオニル等のア
ル（低級）アルカノイル基； 例えばベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカ
ルボニル等のアル（低級）アルコキシカルボニル基等が
挙げられる。

上記アシル部分は例えば塩素、臭素、沃素またハフッ素
のようなハロゲン等のような適当な置換基を有していて
もよい。

好適な「保護されたカルボキシ基」としてはエステル化
されたカルボキシ基λ等が挙げられる。前記エステルの
好適な例としては、例えばメチルエステル、エチルエス
テル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチ
ルエステル、イソブチルエステル、第三級ブチルエステ
ル、ペンチルエステル、第三級ペンチルエステル、ヘキ
シルエステル、■−シクロプロピルエチルエステル等の
低級アルキルエステル； 例えばビニルエステル、アリルエステル等の低級アルケ
ニルエステル； 例えばエチニルエステル、プロピニルエステル等の低級
アルキニルエステル； 例えばメトキシメチルエステル、エトキシメチルエステ
ル、インプロポキシメチルエステル、ｌ−メトキシエチ
ルエステル、１−エトキシエチルエステル等の低級アル
コキシアルキルエステル；例えばメチルチオメチルエス
テル、エチルチオメチルエステル、エチルチオエチルエ
ステル、イソプロピルチオメチルエステル等の低級アル
キルチオアルキルエステル； 例えば２−ヨードエチルニスエル、２，２．２−トリク
ロロエチルエステル等のモノ（またはジまたはトリ）ハ
ロ（低級）アルキルエステル；例えばアセトキシメチル
エステル、プロピオニルオキシメチルエステル、ブチリ
ルオキシメチルエステル、バレリルオキシメチルエステ
ル、ヒノクロイルオキシメチルエステル、ヘキサノイル
オキシメチルエステル、２−アセトキシエチルエステル
、２−プロピオニルオキシエチルエステル等の低級アル
カノイルオキシ（低級）アルキルエステル・ 例えばメシルメチル土ステル、２−メシルエチルエステ
ル等の低級アルカンスルホニル（低級）アルキルエステ
ル； アル（低級）アルキルエステル、その例として、例えば
ベンジルエステル、４−メトキシベンジルエステル、４
−ニトロベンジルエステル、フェネチルエステル、トリ
チルエステル、ベンズヒドリルエステル、ビス（メトキ
シフェニル）メチルエステル、３．４−ジメトキシベン
ジルエステル、４−ヒドロキシ−３，５−ジ第三級ブチ
ルベンジルエステル等の適当な置換基１個以上を有して
いてもよいフェニル（低級）アルキルエステル；例エバ
フェニルエステル、トリルエステル、第三級ブチルフェ
ニルエステル、キシリルエステル、メシチルエステル、
クメニルエステル、４−クロロフェニルエステル、４−
メトキシフェニルエステル等の置換されたまたは非置換
フェニルエステルのような適当な置換基１個以上を有し
ていてもよいアリールエステル； トリ（低級）アルキルシリルエステル：例えばメチルチ
オエステル、エチルチオエステル等の低級アルキルチオ
エステル等のようなものが挙げられる。

本願発明の目的化合物（１）またはその塩類の合成に使
用される原料化合物は製造例に記載の方法により得るこ
とができる。

この発明の目的化合物（１）およびその塩類は新規化合
物であり、Ｉ−ラクタマーゼ阻害活性をイアする抗閑剤
として有用である。治療用として、この発明の化合物は
経口、非経口または外部投与に適した有機もしくは無機
固体状もしくは液状賦形剤のような医薬として許容され
る担体と混合して、上記化合物を有効成分として含をす
る慣用の医薬製剤の形で使用することができる。医薬製
剤はカプセル、錠剤、糖衣錠、軟膏または十薬のような
固体状であっても、溶液、懸濁液またはエマルシコンの
ような液状であってもよい。所望によっては上記製剤中
に、助剤、安定剤、懸濁剤もしくは乳化剤、緩衝岐およ
びその他、乳糖、フマール酸、クエン酸、酒石酸、ステ
アリン酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、ステアリ
ン酸マグネジウド、白土、蔗糖、とうもろこしでん粉、
タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、落下生能、オリー
ブ油、カカオ脂、エチレングリコール等のような通常使
用される添加剤が含まれていてもよい。

化合物の投与漬は患者の年令および条件によって変化す
るが、この発明の化合物は平均１回投与策１０　ｍｇ、
５０ｍｇ５　ｌ００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ユ、１０
００■、で病原菌感染症治療に有効なことが分かった。

−膜内には、１日当りｌｌＩｇ〜約６０００ｇまたはそ
れ以上のｍを投与してもよい。

以下、製造例および実施例に従ってこの発明を説明する
。

実施例Ｉ Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（０，０６５ｍ１りト酢
酸エチル（０，４ｄ）の混合液に塩化ホスホリル（０，
０８８ｄ）を０℃で加える。混合物を０℃で３０分間撹
拌する。混合物に３−ヒドロキシイミノメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（２
２０ｇ）の酢酸エチル（４−）溶液を０℃で加える。混
合物を室温で５時間撹拌し、氷で冷却した３％炭酸水素
ナトリウム水溶液（２０ｄ）中に注入し、酢酸エチル（
３０ａ＆）で抽出する。有ａ層を水および塩化ナトリウ
ム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧下で溶媒を蒸発させる。残渣をジエチルエーテルで粉
砕し３−シアノ−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェ
ニルメチルエステル（１４３ｇ）を黄色無定形粉末とし
て得る。

ＩＲ（ＪジＩ−１ａｍ−’）：　　２２２０，１７８５
，１７３０．１６０ＯＮ　　Ｍ　　Ｒ（ｃｏｃ＋ｓ、δ
）：　　３．１２（ＩＩＩ、ｄｄ、Ｊ＝２および１８１
ｚ）、３．６５（２１１，ｍ）、３．７４（ＩＩＩ、ｄ
ｄ、Ｊ＝６１）よび１８１１ｚ）、４．７０（ＩＩＩ。

ｄｄ、Ｊ＝２および６Ｈｚ）、７．Ｇｏ（ＩＨ，ｓ）、
７．１０−７．６０（ＩＯＨ。

ｍ） 質ｍスペクトル（ＦＡＢ−ＭＳ　ｍ／ｚ）：　３７６（
Ｍ’）実施例２ ３−シアノ−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニル
メチルエステル（１００ｍｇ）、アニソール（０，１ｄ
）およびジクロロメタン（３ａＬＩ２）の混合物に塩化
ジエチルアルミニウム（０，５９＋ｆ）を−２５℃で滴
下して加える。混合物を一２０℃で１５分間撹拌した後
、水で冷却した６％炭酸水素ナトリウム水溶ｍ（１５ｄ
２）中に注入し、酢酸エチル（１５１１１２）で洗浄す
る。有機層を分取し、０−５℃で１Ｍ塩酸でｐＨ２，０
に調整し、酢酸エチル（３Ｘ１５＋ｄ）で抽出する。抽
出液を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、約５７２になるまで溶媒を減圧下で蒸
発させる。この溶液に０．５６７Ｍ２−エチルへ牛すン
酸カリウムのジエチルエーテル中溶液（０４２ｓ＋２）
を０℃で加える。溶媒を減圧下で蒸発させ、残漬をジエ
チルエーテルで粉砕し、減圧下で乾燥し３−シアノ−３
−セフェム−４−カルボン酸カリウム（２７，２ｍｇ）
を無定形粉末として得る。

融点　＋４５−１５０℃ ＩＲ（ヌク１−ル　ａｍ−’）：　　２２００，１７５
５，１６２０．１５８ＯＮ　　Ｍ　　Ｒ（Ｄ＊Ｏ１δ）
：　　３．２２（１１１，ｄｄ、Ｊ＝２ｊ＋よσ１６１
１７．）、３．４８ｂよσ３．７８（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ
＝１８１１ｚ）、３．７５（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５および
１６Ｈｚ）、４．８０−５．００（ＩＩＩ、ｓ）製造例
１ ７β−（Ｏ−ヒドロキシ）・ベンジリデン、アミノ−３
−ヒドロキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ジ
フェニルメチルエステル（５，０２ｇ）とイミダゾール
（１，３６ｇ）とのＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（３
０ｄ）溶液に塩化り、−ブチルジメチルシリル（１，６
６ｇ）を−２０℃で徐々に加える。混合物を一２０℃で
３０分間撹拌し、酢酸エチル（３００ｄ）と水で冷却し
た０、５Ｍ塩酸（３００−）との混合液中に注入する。

分取した有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２０
０＋ｄ）および塩化ナトリウム飽和水溶液（３×２００
ｄ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶
媒を蒸発させる。残漬をジクロロメタン／酢酸エチル（
１０：１）を用いシリカゲルカラムでクロマトグラフィ
にかけ７β−（０−ヒドロキシ）ベンジリデンアミノ−
３−（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシメチル−３−
セフェム４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（４
゜３０ｇ）を固体として得る。

融点　６ｇ−６９℃ ＩＲ０ジ１−ル　ａＩＩ−’）＋　　１７８０．１７０
０．１６２ＯＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＩ□６）　：　０．１
Ｇ（６Ｂ、　ｓ）、　０．９３（９Ｈ，ｓ）、　３．６
５（２Ｈ，ｇ＋）、４．５５および４．７５（２Ｈ，Ａ
Ｂｑ、Ｊ１５１１ｚ）、５．１７（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝５
１１ｚ）、　５．３８（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝５１１ｚ）、
　６．９０−７．１０（２１１，ｍ）、　７．　Ｇｏ（
ＩＩＩ、　ｓ）、　７．２５−７．６０（１２１１，ｍ
）＋８．７０（ＩＩＩ、ｓ）、１２．３０（目１．ｓ）
質ｊｎスペクトル（ＰＡＢ−ＭＳ　ａ／ｚ）：　６１５
（Ｍ”）元素分析（％）Ｃｓ＊ＩＩ。Ｎ＊０ｈＳＳｉと
して計算碩Ｃ：６６．４２．　ＩＩ：６．２３．　Ｎ：
４．５６．　ｓ：ｓ、　２２実測値Ｃ：６６．３４．ル
：６．３＋１．　Ｎ：４．３９．　Ｓ：５．１６製造例
２ ７Ｉ−（ｏ−ヒドロキシ）ベンジリデンアミノ−３−Ｃ
ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（５８，
０ｇ）のテトラヒドロフラン（１，１４１＞溶液にジイ
ソプロピルエチルアミン（１６，４ａｉ２）を０℃で滴
下して加える。混合物を４℃で１２．５時間放置し、氷
で冷却した０、１Ｍ酒石酸水溶液（１，５Ｎ）中に注入
し、ジクロロメタン（２１）で抽出する。分取した有機
層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で
溶媒を蒸発させる。残渣をメタノール（５７０−）と酢
酸エチル（２８０ｄ）の混合液に溶解する。混合物にジ
ラール試薬（Ｇｉｒａｒｄ’ｓ　Ｔ　ｒｅａｇｅｎＬ）
　（４８，８ｇ）を０℃で徐々に加える。混合物を０℃
で１時間撹拌する。沈澱を濾別する。濾液を酢酸エチル
（３１）で希釈し、水（３ｘｌｌで洗浄し、硫酸マグネ
ジウドで乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発させる。残渣をジ
クロロメタン／酢酸エチル（２０：Ｉ）を用いシリカゲ
ルカラムでクロマトグラフィにかけ７σ−アミ７−３−
（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（５８
ｇ）および対応する７β−アミノ異性体（１３，３ｇ）
をそれぞれ無色結晶物として得る。

７　ｇ−アミノ異Ｕ！シ生茗」勿−性一食迫融点　＋１
６−１１７℃ ＩＲ（メジ１−ル　ｃｎ＋−’）：　　１７６０，１７
３５．１６１ＯＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＩ３１δ）　：　　
０．１０（６１１，ｓ）、　０．９０（９Ｈ，ｓ）、　
１．６０−２．００（２Ｈ，ｂｒ　　ｓ）、３．４０お
よσ３．７０（２１１，ＡＢｑ、Ｊ＝１８Ｈｚ）、　４
．２０（ＩＩＩ、　Ｉｌ）、　４．４０−４．６０（３
１１，ｍ）、　７．０３（Ｉｌｌ、　ｓ）、　７．２０
−７．６０（１０１１，ｍ）質ｆｌｔスペクトル（ＦＡ
Ｂ−ＭＳ　ａ＋／ｚ）：　５１１（Ｍ’）元素分析（％
）Ｃ２ＪＩｓａＮｔＯ４ＳＳｉとして計算値Ｃ：６３．
５０．　ＩＩ：６．７１．　Ｉｌ：５．４９．　Ｓ：６
．２ｇ実測値Ｃ：６３．５２．　ｌＩ：６．８３．　Ｎ
：５．３７．　Ｓ：６．４４融点　１１７−１１８℃ Ｉ　　Ｒ（スジドル　ａｍ−’）：　　１７７０．１７
３０．１６１５Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｌ２．６）　＋　　
０．１０（８１１，ｓ）、　ｏ、　９０（９１１，ｓ）
、　１．６０−２、Ｇｏ（２１１，ｂｒ　　ｓ）、３．
５０Ｊｓよぴ３．７０（２■、八ＢＱ＋　Ｊ＝１８１１
ｚ）、　４．４７−４．６７（２１１，ＡＢｑ、　Ｊ＝
１５１１ｚ）、　４．７５（ＩＩＩ。

ｍ）、　４．９５（ＩＩｌ、　ｄ、　Ｊ＝５１１ｚ）、
　６．９７（ＩＩＩ、　ｓ）、　７．２０−７、６０（
１０１１，ｍ） 質重スペクトル（ＦＡＢ−ＭＳ　ｍ／ｚ）＋　５１１（
Ｍ”）元素分析（％）Ｃ＊ｔｌｌｓＪｔＯａＳＳｉとし
て計算値Ｃ：６３．５０．　Ｈ：６．７１．　Ｎ：５．
４９．　Ｓ：６．２８実測値Ｃ：６３．３０．■：８．
４６．　Ｉｌ：５．４３．　Ｓ：６．５２製造例３ ７１−アミノ−３−（【−ブチルジメチルシリル）オキ
シメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメ
チルエステル（５，０ｇ）のジクロロメタン（１００ｍ
１２）溶液に酢酸ギ酸無水物（０８３−）を０℃で滴下
して加える。混合物を０℃で３０分間撹拌し、２％炭酸
水素ナトリウム水溶液（１００ｄ）中に注入する。分取
した有機層を塩化ナトリウム水溶液（１００ｄ）で洗浄
し、硫酸マグネジウドで乾燥し、減圧ドで溶媒を蒸発さ
せて７β−ホルムアミド−１（ｔ−ブチルジメチルシリ
ル）オキシメチル−３−セフェム−４カルボン酸ジフエ
ニルメチルエステル（４，９ｇ）を無色結晶物として得
る。

融点　１２２℃ Ｉ　Ｒ（ＣＩＩｚＣＬ、ｃｍ−→：　１７８０，１７２
０．１７０ＯＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１，、δ）：　０．１
Ｇ（６１１，ｓ）、　０．９０（９１１，ｓ）＋　３．
５１および３．６２（Ｈｌ、ＡＢｑ、Ｊ＝１５１１ｚ）
、４．５０および４．６７（２Ｈ。

＾Ｂｑ、　Ｊ＝１８１１ｚ）、　４．９６（ＩＩＩ、　
ｄ、　Ｊ＝５１１ｚ）、　５．８９（ＩＩＩ。

ｄｄ、Ｊ＝５および１ｌｌｌｌｚ）、６．７４（ＩＩＩ
、ｄ、Ｊ＝８１１ｚ）、７．２０−７、５０（１０１１
，ｍ）、　８．２０（ｌｉｔ、　ｓ）質量スペクトル（
ＦＡＢ−ＭＳ　ｍ／ｚ）：　５３９（Ｍ”）元素分析（
％）Ｃｙｓｌｌ＋ａＮｔＯｓＳＳｉとして計算値Ｃ：６
２．４２．　ｌＩ：６．３６．　Ｎ：５．２０．　Ｓ：
５．９５実測値Ｃ：６２．０７．　ＩＩ：６．４１．　
Ｎ：５．１２．　Ｓ：５．９９製造例４ ７β−ホルムアミド−３−（ｔ−ブチルジメチルシリル
）オキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェ
ニルメチルエステル（１，０ｇ）のジクロロメタン（１
５ｍ）溶液に２．６−ルチジン（０，８１ｍ１りと塩化
ホスホリル（０，２２−）を０℃で加える。混合物を４
℃で１２時間放置し、５％クエン酸水溶液（１５ｄ）、
５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｄ）および塩化ナ
トリウム飽和水溶液（１５ｍ）で洗浄する。分取した有
機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発
させる。残渣をジクロロメタンを用いてフロリシル（１
００−２００メツシユ、２０ｇ）でクロマトグラフィに
かけ黄色油状物を得る。油状物を石油エーテルで粉砕し
、濾取し、７β−インシアノ−３−（ｔ−ブチルジメチ
ルシリル）オキシメチル−３−セフェム−４−カルボン
酸ジフェニルメチルエステル（４５０，１１１ｇ）を黄
色粉末として得る。

融点　９３−９５℃（分１Ｄ ＩＲ（スジ１−ル　ｅｌｌ−’）：　　２１５０．１７
８５．１７１５．１６０５Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＩｓ、δ
）　：　０．１０（６１１，ｇ）、　０．９０（９１１
，ｓ）、　３．４７ｂ１σ３．７７（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ
Ｊ８［１ｚ）、４．６７（２■ｒ　！＋）、４．９３（
ＩＩＩ、　ｄ、　Ｊ＝５１１ｚ）、　５．１７（１■、
　ｄ、　Ｊ＝５１１ｚ）、　６．９０（ＩＩｌ。

ｓ）、　７．２０−７．５０（１０１１，ｍ）質■スペ
クトル（Ｆ＾１３−Ｍ５　ＩＩ／Ｚ）＋　５２１（Ｍ’
）元素分析（％）Ｃ＊ｅｌｌｓＪｔＯ＊ＳＳｉとして計
算値Ｃ：６４．　ｓｇ、　ＩＩ：６．１９．　Ｎ：５．
３８．　Ｓ：６．１６実測値Ｃ：６４．９６．　ＩＩ：
６．３５．　Ｎ：５．２６．　Ｓ：６．４０製造例５ ７β−インシアノ−３−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
オキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニ
ルメチルエステル（１００ｍｇ）のベンゼン（１，０ｍ
１２）溶液にアゾビスイソブチロニトリル（１，０■）
およびトリブチルチンノ＼イドライド（０，２１ｄ）を
室温で加える。混合物を５０分間還流し、減圧下で溶媒
を蒸発させる。

残渣をジクロロメタンを用いてシリカゲルカラム（４，
５ｇ）でクロマトグラフィにかけ油状物を得る。油状物
をｎ−へ牛サンで粉砕し、３−（ｔ−ブチルジメチルシ
リル）オキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ジ
フェニルメチルエステル（７９ｍｇ）を無色結晶物とし
て得る。

融点　１０５−１１０℃（９旧 Ｉ　　Ｒ（ＣＩＩｔＣＬ、ｃｍ−’）：　　１７７５．
１７２ＯＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｌ２．　Ｄ　：　　０．１
０（６１１，ｓ）、０．９０（９１１，ｓ）、　２．９
３（ＩＩＩ、ｄｄ、Ｊ＝２および＋６１１ｚ）、３．５
５（２１！、ｍ）、３．６０（ＩＩＩ。

ｄｄ、Ｊ・５Ｊｉよσ１６１１ｚ）、４．４７（２１１
，ｍ）、４．６５（ＩＩＩ、ｄｄ。

Ｊ・２ｈよび５１１ｚ）、６．９５（ＩＩＩ、ｓ）、７
．１０−７．６０（１０１１，ｍ）質量スペクトル（Ｆ
ＡＢ’−ＭＳ　ｍ／ｚ）：　４ｇ６（Ｍ”）元素分析（
％）Ｃｔ？１１３３ＮＯ４ＳＳｉとして計算値Ｃ：６５
．４２．　Ｉｌ：６．７１．　Ｎ：２．８３．　Ｓ：６
．４７実測値Ｃ：８５．２７．　Ｉｌ：６．６７、　Ｎ
：２．７６、　Ｓ：６．５９製造例６ ３−（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（
２，０ｇ）のアセトニトリル（５０ｍ１２）溶液に三弗
化硼素ジエチルエーテル錯化合物（０，７５ｄ＞を−２
５℃で加える。混合物を一２５℃で２０分間撹拌し、水
で冷却した水中に注入し、炭酸水素ナトリウムでｐＨを
７．０に調整し、ジクロロメタン（１００ｍ１２）で抽
出する。

抽出した有機層を水および塩化ナトリウム飽和水溶液で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。この溶液にコリ
ン試薬（６，３ｇ）を室温で加える。

混合物を室温で３０分間撹拌する。沈澱を濾別する。濾
液を２％クエン酸水溶液、水および塩化ナトリウム飽和
水溶液で洗浄し、硫駿ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶
媒を蒸発させる。残渣をジクロロメタンを用いてシリカ
ゲルカラム（５０ｇ）でクロマトグラフィにかけ３−ホ
ルミル−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチ
ルエステル（０，７ｇ）を無定形粉末として得る。

ＩＲ（メジ３−ル、ａｍ−’）：　　１７７０，１７３
０．１６１５Ｎ　　Ｍ　　Ｒ（ＣＤＣ１，δ’）：　　
３．１？（ＩＩＩ、ｄｄ、Ｊ＝２および１６Ｈｚ）、３
．３０および４．４０（２１１，＾１３ｑ、Ｊ＝１８Ｈ
ｚ）、３．７２（Ｉｌｌ、ｄｄ、Ｊ＝５お上σ１６１１
ｚ）、４．７７（ＩＩＩ、ｄｄ、Ｊ＝２Ｊ３よび５Ｈｚ
）、７．１０（ＩＩＩ。

ｓ）、　７．１０−７．５０（ＩＯＩＬ　ｍ）質量スペ
クトル（ＦＡＢ−ＭＳ　ｍ／ｚ）＋　３７９（Ｍ”）製
造例７ ３−ホルミル−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニ
ルメチルエステル（６８０ｍｇ）のテトラヒドロフラン
／水（１２：ｌ、１３ｄ）の混合液にヒドロキシルアミ
ン塩酸塩（１２５ｍｇ）を室温で加える。混合物を６０
−６５°Ｃで３時間拉拌する。冷却後、混合物を酢酸エ
チル（５０ｆｆｉ１）で希釈し、水および塩化ナトリウ
ム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧下で溶媒を蒸発させる。残渣をジクロロメタンを用い
てシリカゲルカラム（２５ｇ）でクロマトグラフィにか
け３−ヒドロキシイミノメチル−３−セフェム４−カル
ボン酸ジフェニルメチルエステル（２９６１１ｇ）をＭ
ｉ状物質として得る。

Ｉ　Ｒ（ＣＩｌ、ＣＩ、、、　ｃｍ−→：　１７８０，
１６２Ｇ、１４９０．１３６ＯＮ　Ｍ　　Ｒ（ＣＤＣＩ
ｌ１．６＞＋　　３．０３（ＩＩＩ、ｄｄ、Ｊ＝２Ｊ３
よσ１６１１ｚ）、３．４７およσ４．Ｇｏ（２Ｈ，＾
Ｂｑ、Ｊ＝１８１１ｚ）、３．６５（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝
５およ（１１６１１ｚ）、４．７３（１■、ｄｄ、Ｊ＝
２および５１１ｚ）、７．００（ＩＩＩ。

ｓ）、　７．１０−７．６０（１０１１，ｍ）、　８．
１５（ＩＩＩ、　ｓ）質量スペクトル（ＦＡＢ−ＭＳ　
ｍ／ｚ）：　３９４（Ｍ”）実施例３ 実施例１と同様にして下記化合物を得る。

３−シアノ−７１−フェニルアセトアミド−３−セフェ
ム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル 融点　１８８−１９３℃（旧ｆ） ＩＲＣＩジ１−ル　Ｃ１−’）＋　　２２２０．１７９
０，１７３０．１６６０．１６０ＯＮ　Ｍ　　Ｒ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ、、δ）＋　　３．５５（２１１，ｍ）、３．
７３および３．９７（２＋１゜Ａｌ）ｑ、Ｊ＝ＨＩＩＩ
ｚ）、４．９０（ＩＩＩ、ｄｄ、Ｊ＝２お上σ８１１ｚ
）、５．０３（ＩＩＩ、　ｄ、　Ｊ＝２１１ｚ）、　７
．００（ＩＩｌ、　ｓ）、　７．１０−７．６０（１５
１１゜ｍ）、　９．０５（ＩＩｌ、　ｄ、　Ｊ・８１１
ｚ）質重スペクトル（ＦＡＢ−ＭＳ　ｍ／ｚ）：　５１
０（Ｍ”）元素分析（％）ＣｔｓＨｔｓＮＪ＋Ｓ・ｉ／
ｚｌｌｔｏとして計算値Ｃ：６７．１６．　Ｈ：４．６
６、　Ｎ：８．１０．　Ｓ：６．１ｇ実測値Ｃ：６７．
１８．　ｌｌ：４．８４．　Ｉｌニア、　８７．　Ｓ：
６．４１実施例４ 実施例２と同様にして下記化合物を得る。

３−シアノ−７σ−フェニルアセトアミド−３−セフェ
ム−４−カルボン酸カリウム 融点　１６０℃（分スｆ） ＩＲ（メジ１−ル　ａｍ−’）：　　２２２０，１７８
Ｇ、１６４０．１６０ＯＮ　　Ｍ　　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ
ｓ、Ｊ）：　　３．３７および３．７０（２Ｈ，ＡＢｑ
、Ｊ＝１８１１ｚ）、　３．５０（２１１，ｍ）、　４
．７８（１Ｂ、　ｄ、　Ｊ＝２１１ｚ）、　４．９０（
Ｉｎ。

ｄｄ、Ｊ＝２ｔ５１σ８１１ｚ）、７．２７（５１１，
ｓ）、９．１０（ＩＩｌ、ｄ、Ｊ＝８　ＩＩ　ｚ　） 製造例８ ７ぽ一アミノー３−（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキ
シメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメ
チルエステル（１，６，８ｇ）のテトラヒドロフラン（
３２ｄ）溶Ｍに１．３−ビス（トリメチルシリル）尿素
（２，Ｏｇ）を室温で加え、１時間同温度で撹拌する。

混合物に塩化フェニルアセチル（０，４８ｍ１）のテト
ラヒドロフラン（８−）溶液を一１５℃で加える。混合
物を一１５℃で３０分間撹拌し、０．５％炭酸水素ナト
リウム水溶液（１００ｍ）中に注入し、酢酸エチル（２
Ｘ６０ｗｉ）で抽出する。分取した有機層を水および塩
化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発させて３−　（ｔ−ブチル
ジメチルシリル）オキシメチル−７１−フェニルアセト
アミド−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチ
ルエステル（２０ｇ）を無定形粉末として得る。

融点　７０−７５℃（分Ｍ） 夏　Ｒ（１９ｘ−ｋ　　ａｓ−’）：　　１７ｇ５．　
１７３５．　１６８５Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１，、δ）　
：　　０．１Ｇ（６１１，ｓ）、　０．９０（９１１，
ｓ）、　３．３２および３．５８（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝
１５１１ｚ）、３．６０（２１１，ｓ）、４．４０（２
１＋、　ｍ）、　４．６０（ＩＩＩ、　ｄ、　Ｊ＝２１
１ｚ）、　４．８０（ＩＩｌ、　ｄｄ、　Ｊ＝２および
８１１ｚ）、６．２０（ＩＩＩ、ｄ、Ｊ＝８１１ｚ）、
６．９３（ｌｉｔ、ｓ）。

７、１０−７．５０（１５１１，ａ＋）質重スペクトル
（ＦＡＢ−ＭＳ　ｌｌ／ｚ）：　６２９（Ｍ”）製造例
９ 製造例６と同様にして下記化合物を得る。

３−ホルミル−７σ−フェニルアセトアミド−３−セフ
ェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル ＩＲ０ジ１−ル　ｃｍ−’）：　　１８２０．１７２０
，１６６０．１６０ＯＮ　　Ｍ　　Ｒ（ＣＤＣｌ２．δ
）：　　３．２７および３．７３（２１１，ＡＢｑ、Ｊ
＝１８１１ｚ）。

３．６５（２１１，ｍ）、４．６７（ＩＩＩ、ｄｄ、Ｊ
＝２１３よσ８１１ｚ）、４．９３（ＩＩＩ、　ｄ、　
Ｊ　＝２１１ｚ）、　６．１０（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８１
１ｚ）、　７．１０（０１，ｓ）、７．１０−７．６０
（１５Ｈ，ｍ）、９．３７（ＩＩＩ、ｓ）質量スペクト
ル（ＦＡＩ３−ＭＳ　ｍ／ｚ）：　５１３（Ｍ”）製造
例１０ 製造例７と同様にして下記化合物を得る。

３−ヒドロキシイミノメチル−７１−フェニルアセトア
ミド−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチル
エステル 融点　１６２−１６５℃（９旧 ＩＲ（ヌ９１−ル　Ｃ１ｌ＋−’）：　　１７８０，１
７５０，１７２０．１６６ＯＮ　　Ｍ　　Ｒ（ＣＤＣ１
，−ＤＭＳＯ−ｄ、、１：ｌ、δ）：　　３．５０およ
び３．９７（２＋１゜ＡＢｑ、　Ｊ＝１８１１ｚ）、　
３．６０（２１１，ｍ）、　４．７７（ＩＩＩ、　ｄ、
　Ｊ＝＋２１１ｚ）、４．９０（ＩＩＩ、ｄｄ、Ｊ＝２
およσ８１１ｚ）、６．９７（ＩＩＩ、ｓ）、７．２０
−７．６０（１５１１，ｍ）、　７．９０（ＩＩＩ、　
ｄ、　Ｊ＝８１１ｚ）、　８．０５（Ｉｌｌ。

Ｓ） 質量スペクトル（ＦＡＢ−ＭＳ　ｍ／ｚ）：　５２ｇ（
Ｍ”）元素分析（％）ＣｙｓＨ２ｓＮｓＯａＳとして計
算値Ｃ：６６．０２．　Ｉｌ：４．７８．　Ｎニア、　
９６．　Ｓ：６．０ｇ実測値Ｃ：６５．６７、　Ｈ：４
．５９．　Ｎニア、　６９．　Ｓ：６．２ｇ実施例５ 実施例１と同様にして下記化合物を得る。

３−シアノ−７σ−ホルムアミド−３−セフェム−４−
カルボン酸ジフェニルメチルエステルＩ　Ｒ（ＣＩＩ＊
Ｃ１，、ａｍ−’）＋　２２２０．　Ｌ７９５．１７６
０．１７３０．１７０ＯＮ　　Ｍ　　Ｒ（ＣＤＣ１１δ
）：　　３．４７およσ４．００（２１１，ＡＢｑ、Ｊ
＝１８１１ｚ）。

４、８０−５．００（２１１，ｍ）、　６．３０−６．
６０（ＩＩＩ、　ｍ）、　７．　Ｇｏ（ＩＩＩ、　ｓ）
、　７．２０−７．６０（ｔｏｌｌ、　ｍ）、　８．２
５（ＩＩＩ、　ｓ）製造例１１ 製造例３と同様にして下記化合物を得る。

７Ｍ−ホルムアミド−３−（ｔ−ブチルジメチルシリル
）オキシメチルー−３−セフェム−４力ルボン酸ジフエ
ニルメチルエステル 融点　６ｇ−７３℃（９又ｆ） Ｔ　Ｒ（Ｃ！ＬＣＬ、　ｃｍ−’）：　３４２５．１７
ｇ０．１７２０．１７０ＯＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｌ２．δ
）　＋　０．１０（６Ｈ，ｓ）、　０．１０（９１１，
ｓ）、　３．４３および３．７０（２１１，ＡＢｑ、Ｊ
１ｇ＋１ｚ）、４．５０（２１１，ｓ）、４．９０（Ｉ
ＩＩ、ｄ、Ｊ＝２１１ｚ）、５．００（ｉｌｌ、ｄｄ、
Ｊ＝２ｈよび８１１ｚ）。

６、６８（Ｉｌｌ、　ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）、　７．００
（ＩＩＩ、　ｓ）、　７．２０−７．７０（ｔｏｌｌ、
　ｍ）、　８．１７（ＩＩＩ、　ｓ）製造例１２ 製造例６と同様にして下記化合物を得る。

７Ｍ−ホルムアミド−３−ホルミル−３−セフェム−４
−カルボン酸ジフェニルメチルエステル融点　１０３−
１０５℃（９旧 ＋　　Ｒ０９ｘ−ル　ｃ１→：　　１７９５，１７２５
，１６６０．１６０ＯＮ　　Ｍ　　Ｒ（ＣＤＣ１，、Ｊ
）：　　３．３３および３．９７（２１１，ＡＢｑ、Ｊ
＝Ｉ８１１ｚ）。

４、９０−５．００（２１１，ｍ）、　６．５０（ＩＩ
ｌ、　ｄ、　Ｊ＝８ｔｌｚ）、　７．１０（ＩＩｌ、　
ｓ）、　７．２０−７．５０（１０１１，ｍ）、　８．
２０（ＩＩＩ、　ｓ）、　９．４３（１１１，ｓ） 製造例１３ 製造例７と同様にして下記化合物を得る。

７σ−ホルムアミド−３−ヒドロキシイミノメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル 融点　９９−１１０℃（分り ＩＲ（スジＪ−ル　ｃａ＋−’）：　　１７８０，１７
２０．１６７５Ｎ　Ｍ　　Ｒ（ＣＤＣ１，、δ）：　　
３．４７および３．９０（２１１，ＡＢｑ、Ｊ＝１８１
１ｚ）。

４．９０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２ｔｌｚ）、４．９３（ＩＩ
Ｉ、ｄｄ、Ｊ＝２Ｊ３よσ８　Ｈｚ　）　。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１は水素または保護されていてもよいアミ
   ノ基、Ｒ＾２はカルボキシ基または保護されたカルボキ
   シ基を意味する］ で示される新規セフェム化合物およびその塩類。