JPH0386827A - アスピリン顆粒及びそれを用いた速効性剤形 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、胃保護用コーティングを施した速効性アスピ
リン製剤に関る、。

（従来の技術） アスピリン（アセチルサリチル酸）はその鎮痛。

解熱、抗炎症釦よび抗トロンビン性によって広く用いら
れている。しかしこの薬物の主な欠点はそれが胃刺激を
誘発しやすいことである。胃刺激を低下させるために、
薬物が胃の酸性環境で溶出る、のを防止る、エンテリツ
クコーティングアスピリン製剤が考案された。しかし現
在市販されているエンテリツクコーティングアスピリン
製剤は。

薬物摂取と治療有効血中濃度の達成との間に長期間の遅
れがあることを特色とる、。このような遅れは、速やか
な鎮痛が要求される状況、たとえば頭痛を軽減る、ため
にこれらの製剤を用いるのにあ１り適切とならない。

エンテリツクコーティングアスピリンを摂取したのち血
流中への薬物の出現が遅れるのは、この剤形が胃を通過
して、よシ遠方のエンテリツクコーティングが溶解る、
吸収部位へ達る、のに必要な時間に関係る、ということ
が証明により示されている。これは通常のコーティング
されていない剤形が血中により一層速やかに出現る、こ
とと対照的である。

ミナミ釦よびマツカラム（Ｍｉｎａｍｉ　ａｎｄ１６１
０（１９８４）Ｊは水溶液がヒトの胃から排出されるの
は対数減衰曲線に従うことを示している。５００ｍ１の
等侵食塩液、すなわち中性１等浸透圧の、カロリー的に
不活性な液体は１２分間で５０％が排出された。これに
対し消化性固体はそれらが本質的に液化した形に変化し
た場合にのみ胃から排出され；固体粒子は２ｒｒｒｍ以
下の大きさになるまで胃内に保持される。直径２〜３ｍ
ｍ以上の不消化性固体は摂食状態では必ずしも完全には
胃から排出されず；空腹状態ではそれらはほぼ２時間毎
に消化間部電性コンプレックス （ｉｎｔｅｒｄｉｇｅｓｔｉｖｅ　ｍｙｏｅｌｅｃｔｒ
ｉｃ　ｃｏｍｐｌｅｘ　）によって排除される。

顆粒状で摂取される薬物については、イヌの胃を通過る
、時間が粒径に関係る、ことが知られている０マイヤー
ら（Ｍｅｙｅｒ　ａｔ　ａｌ、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔ−ｅ
ｒｏ１ｏｇｙ８９．８０５−８１３（１９８５）〕はイ
ヌに釦いて１食物と一緒に摂取された中性浮力をもつ粒
子はそれらの直径が５６から１閣まで縮小る、のに伴っ
て漸次速やかに排出されるが。

０．０１５１ＤＩの球体は直径１閣のものとほぼ同一速
度で排出されることを示した。

マイヤーら（Ｍｅｙｅｒ　ｅｔ　ａｌ、　−Ｇａ５ｔｒ
ｏｅｎｔｅｒｏ−脛鉦ヱユ＋　１３１５−１３２５（１
９８８））は、ヒトに釦いて１１ＩＩ１１の球体は食物
と一緒に摂取された場合２．４または３．２　ｒｒｍの
球体より常に速やかに排出さｉ’したと述べている。彼
らは、１〜６閲の範囲の直径の場合は、食物量よシ球体
の大きさの方が排出される球体の重要な決定因子である
と結論している。彼らは１順より小さな直径の粒子につ
いては調べなかった。彼らは以下のように述べている： “イヌに釦ける我々の先の研究は、０．０１５圏と１順
の球体はほぼ同一速度で排出されるが直径１〜５間の球
体は球の直径が増大る、のに伴って遅い速度で排出され
る粒径応答曲線を示した。これに対しこれらのヒトに訃
ける研究では１〜３．２關の連続粒径応答曲線はこれほ
ど明瞭ではなかった。ただし個々の研究においては＋　
１６の球体は２．４または３．２　ｖａの球体より速や
かに排出され、曲線下の面積または５０％排出時間は１
．６−２．４訃よび３．２　ｒｒａｎの球体につきほぼ
等しかった。これらのデータから、よシ速やかな１訃よ
び０．５　ｍｍ球体の通過を同様により緩徐な１．６お
よび５．２間球体の通過から区別る、単一の閾値が１Ｎ
と１．６　ｗｎの間にあるという印象を受ける” イヌにおけるメイヤーの結果と対照的に本発明者らは意
外にもヒトの場合１ｍｍ付近に閾値が現われず、むしろ
１閣未満の粒径のエンテリツクコーティングアスピリン
顆粒は顆粒サイズの低下の関数として、血清中サリチル
酸のピーク濃度に達る、時間の短縮を示すことを見出し
た。事実、２５０μｍ（０，２５ｍ）未満の粒径の顆粒
は血清サリチル酸ピーク濃度に達る、速度に釦いて非コ
ーチングアスピリンに近づく。本発明者らはこの速やか
なピーク血清濃度の到達はごく小さな粒子が速やかに胃
から排出される（液体の場合に近づく）こと全反映る、
ものであると考える。

アスピリン顆粒のエンテリツクコーティングは当技術分
野で既知であり、事実、アスピリンの工ンデリックコー
ティング顆粒に基づく製剤の少なくとも２種が米国内で
以前市販されていた。しかし先行技術はいずれも速効性
にとって２５０μ扉以下の粒径が重要であることをｇ識
していない。

また粒径２５０μｍ未満のエンテリツクコーティングア
スピリン顆粒は先行技術において述べられていない。上
記２種の製造中止されたエンテリツクコーティング顆粒
アスピリン製剤、エコトリン（Ｂｃｏｔｒｉｎ、登録商
標）およびエンカプリン（Ｅｎｃａｐｒｉｎ−登録商標
）は共に粒径範囲５００〜１２００μｍの顆粒からなっ
ていた。

アラペルグレンら〔米国特許第４．５６２，０６１号明
細書〕は１粒径５００〜１２００μ扉のアスピリン顆粒
をメチルエステル化メタクリル酸ポリマー（オイドラギ
ット（Ｅｕｄｒａｇ　ｉ　ｔ、　　登録商標）Ｌｉ−よ
びエンドラギッ）　（Ｅｎｄｒａｇ　ｉ　ｔ−登録商標
）Ｓ）、ならびに脂肪アルコール（セタノール）および
脂肪酸（ステアリン酸）から選ばれる可塑剤でコーティ
ングる、ことを記載している。その発明の目的は、アス
ピリンを遠方の小腸内で放出る、ことである（１欄３５
〜３５行）。胃内滞留時間は考慮筐たは試験されていな
い。

ガイら〔米国特許第５，９０６，０８６号明細書〕はタ
イミングを合わせた放出のためにアスピリン顆粒を酢酸
フタル酸セルロースのエンデリックコーティングでコー
ティングる、ことを記載している。アスピリン顆粒は２
０メツシユ（８４０μｍ）に粉砕される。

インク〔国際特許出願８８１０１５０６号明細書〕はジ
ブチルフタレート釦よびステアリン酸を含有る、ブチル
メタクリレートでビタ□ンＢ、微小顆粒をコーティング
る、ことを記載している。

顆粒の平均粒径は”５００μ風未満”であると記載され
て釦り（１３頁２０〜２１行）二粒径の下限は示されて
はいないが一般的な記載に”５０〜５００μ扉のオーダ
のきわめて小さな粒径の微小顆粒が本発明の実施により
製造されるであろう”と述べられている（５頁１９〜２
１行）。インクは（２頁１０〜１３行）はその方法をア
スピリンに拡張る、ことができると示唆しているが、こ
の顆粒の製法は薬物の水溶液を特徴とる、特許容できな
いアスピリン加水分解を生じると予想される。

ヴ了しンティ〔米国特許第４，７６６，０１２号明細書
〕はエンテリツクポリマーでマイクロカプセル化して平
均粒径７５μ扉未満のエンテリツクコーティング顆粒を
製造る、ためのコアセルベーション法を記載している。

この方法では塩基の添加によジエンテリツクコーティン
グ剤を水に溶解し。

薬剤を水に分散させ、そしてこれら両者を混和る、必要
がある。アスピリンはこの方法にｋいては著しい加水分
解を受けると予想され、事実アスピリンはその発明に適
した物質として記載された抗炎症薬および鎮痛薬に含ま
れていない（４欄。

１８〜２１行）。

キタジマら〔米国特許第５．７０３．５７６号明細書〕
はエチルセルロースでコーティングされた３００〜１５
００μｍのアスピリン顆粒を製造る、ためのコアセルベ
ーション法を記載している。

エチルセルロースはエンテリツクコーティングではなく
、その発明の目的は明らかに速効性よシむしろ持続性を
付与る、ことである（６欄１９〜２４行）。エチルセル
ロースに採用されるコアセルベーション技術はエチルセ
ルロースのものトキわめて異なる溶解性をもつエンテリ
ツクコーティングポリマーの場合に適用できるとは期待
されない。キタジマら〔米国特許第５，９５１，８５１
号明［’　）　ハアスピリン全エチルセルロースでコー
ティングして直径約３００〜約５００μ扉の粒子を製造
る、ための第２のコアセルベーション法を記載している
。

ホリデーら〔米国特許第３，５２４，９１０号明細書〕
はエチルセルロースでコーティングされたアスピリン顆
粒からなる持続性放出型鎮痛薬組成物を記載している。

コーティング前のアスピリンは”実質的にすべての粒子
が開口０．１４９ｍのスクリーンに捕獲され、主要部分
は開口０．２５０ｍのスクリーンに捕獲され、かつ実質
的にすべてが開口０．８４１ｗのスクリーンを通過る、
”粒径をもつ（６欄５７〜６１行）。６エチルセルロー
ス被膜の厚さはエチルセルロース封入アスピリン粒子の
粒径がコーティングされていないアスピリン粒子の粒径
と本質的に同じである程度のものである。

（２欄５９〜６２行）。上記と同様、このコーティング
はエンテリツクコーティングではない。

シャオ〔米国特許第４．３５５，３９９号明細書〕はア
スピリン結晶をエチルセルロース訃よびヒドロキシプロ
ピルセルロースでコーティングシテ”約４０メツシユ”
（４２０μｍ）のコーティング顆粒を得ることを記載し
ている。エチルセルロースとヒドロキシプロピルセルロ
ースの組合わせはエンテリツクコーティングではなく、
事実、シャオはエンテリツクコーティングを排除る、こ
とを教示している：即ち、′エンテリツクコーティング
製剤はアスピリンの鎮痛／解熱活性の速効。

たとえば頭痛、痛み／熱からの速やかな解放を必要とる
、者には不適当である”とある（１欄１８〜２１行）。

彼は続いて”本発明はアスピリン錠剤を提供し、これは
摂取されると胃内で速やかに崩壊して多数のポリマーコ
ーティングアスピリン結晶となシ、これによってアスピ
リンは胃内で（アンダーラインは追加）、胃粘膜との最
小の接触に訃いて吸収される。′（１欄４７〜５１行）
。

彼はその発明は粒径分布約２０〜約６０メツシユ（２５
０〜８４１μｍ）のアスピリン結晶に拡張る、ことがで
き、４０メツシユ（４２０μｍ）が好ましいことを示唆
している。シャオ〔米国特許第４，５０８，７０２号明
細書〕は、エチルセルロース釦よびヒドロキシプロピル
セルロースでコーティングした粒径３０〜６０メツシユ
（２５０〜５９５μｍ）のアスピリンからなるきわめて
類似した発明を記載しているが、得られた粒子の最終粒
径は示されていない。

ボンシーら〔米国特許第３，８８２，２２８号明細書釦
よびその分割出願である第３．８８７．７００号明細書
〕は水溶性被膜、たとえばマンニトール。

ラクトース釦よびソルビトールでスプレーコーティング
法によりコーティングしたアスピリン顆粒を記載してい
る。得られる顆粒は７５μｍ以下の平均粒径をもつが、
この場合もこの″方法はエンテリツクコーティングには
不適当である。

フルプステンら［Ａｌｐｓｔｅｎ　ａｔ　ａｌ、Ｅｕｒ
ｏｐｅａｎＪｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃ１１ｎｉｃａｌ　
Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　２２−５７−６１　（１９
８２））は粒径５００〜１０００μｍのエンテリツクコ
ーティングされた。訃よびコーティングされていないア
スピリン微小顆粒の胃からの排出についての研究を報告
している。コーティングされていない顆粒とエンテリツ
クコーティングされた顆粒の胃からの排出時間は有意差
がなく、５０％が約１時間以内に排出された。しかしコ
ーティングされていない顆粒からのアセチルサリチル酸
の吸収は胃からの排出と平行して起こるのに対し、エン
テリツクコーティング顆粒からの吸収は胃からの排出後
約５時間遅れた。著者らはエンテリツクコーティング顆
粒からのアセチルサリチル酸の吸収が遅いのは、一部は
胃からの顆粒の排出によって、また一部は腸内でのアス
ピリン顆粒の溶出が遅いことによって説明されると結論
している。彼らは下記のように述べている：即ち、”胃
からの排出は３．５時間以内にほとんど完了し、従って
〔エンテリツクコーティング顆粒の〕吸収の遅れ一６時
間続いた−を十分には説明し得ない。吸収の遅れは、エ
ンテリツクコーティングＡＳＡ顆粒の溶出速度がインビ
トロで観察されたものよシ低いことを示す−インビトロ
では９０％の顆粒が模擬腸液（ｐＨ６，５）　　に３０
分以内に溶解した。

ボーゲント７トら（Ｂｏｇｅｎｔｏｆｔ　ｅｔ　ａｌ。

Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃ１１ｎｉ
ｃａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏ−１ｏｇｙ　１４．３５１−
３３５（１９７８）］はエンテリツクコーティング顆粒
（ロイミル（Ｒｅｕｍｙｌ。

登録商標））釦よび一般の錠剤（バイエル（Ｂａｙｅｒ
−登録商標））摂取後のヒトにかける血漿サリチル酸濃
度を時間の関数として報告している。エンテリツクコー
ティング顆粒については６時間で血漿中サリチル酸ピー
ク濃度に達したのに対し、一般のコーティングされてい
ないアスピリンについては２時間であった。

以上のように上記の各参考文献は５００μｍ未満のエン
テリツクコーティングアスピリン顆粒ヲ製造る、のが好
ましいことを教示せず、５００μ風未満の粒径のアスピ
リンにつき記載した文献はいずれもエンテリツクコーテ
ィングについては述べてトらず、小粒子のエンテリツク
コーティングを教示した文献はいずれもアスピリンに適
用できない。

（発明の要約） 本発明は、約２５０μｍ未満の粒径をもつコーティング
顆粒であるような胃保護用被膜でコーティングされた離
散アスピリン顆粒に関る、。胃保護用被膜とはコーティ
ング材料がｐＨ５，０以下の水溶液には実質的に不溶で
あるが、約５．０〜約Ｚ５のいずれかのｐＨに督いては
実質的に水溶液に可溶性となるものを意味る、。ヒトの
空腹時十二指腸ｐＨ中央値は６．１であるので、約ｐＨ
５，０で溶解し始め、約ｐＨ６，０で実質的に可溶性と
なる被膜が好ましい。これは大部分の患者の十二指腸に
進入る、と直ちに溶解る、からである。胃保護用被膜と
はさらに、被膜は顆粒がｐＨ１，２でエンテリツクコー
ティングに関し標準的な米国薬局方試験条件で２時間以
内にそれらのアスピリンの３０％以下を放出し、さらに
絶食患者に釦いて３時間以内に血清中サリチル酸ピーク
濃度を与えるのに十分な速度で腸内にかいてアスピリン
を放出る、厚さのものであることを意味る、。

無傷の顆粒が胃内ではそれらのアスピリンをほとんど放
出しないという要求事項から、エンテリツクコーティン
グに関る、一定の最小厚が必要となる。この厚さはコー
ティング用に選ばれた個々の材料の化学的および機械的
属性に応じて異なる。

現在のエンテリツクポリマー技術によれば、この最小膜
厚と１球体直径釦よび球体容積の幾何学比を合わせると
、最適粒径は約７５〜１５０μｍとなる。本発明者らの
研究によれば１粒径は小さいほど良い；しかし約７５μ
ｍ未満ではエンテリツクコーティングの重量と薬剤の重
量との比が著しく大きくなるので１粒子の製造が不経済
であり魅力のないものとなる。さらにコーティング材料
の体積−コーティング顆粒から製造したいずれかの剤形
の体積の％とじて−が制限となる。ある点を超えると、
平均的な患者が治療上有効な量のアスピリンを含有る、
剤形をもはや飲み込むことができなくなるからである。

本発明の他の観点は、直径約２５０μ丸未満の上記コー
ティングアスピリン顆粒からなる速効性剤形に関る、。

この種の剤形はたとえば錠剤またはカプセル剤でちゃ、
いずれも本発明の範囲に台筐れる。ヒトに訃ける鎮痛筐
たは解熱のために好筐しい剤形はアスピリン５０〜６５
０ｍｇ、好ましくは約３２５ｍｇを含有る、。

上記コーティング顆粒を含有る、剤形を経口投与る、こ
とによシ、ヒトにおいて速効性の鎮痛または解熱効果を
得ることができる。

本発明は１粒径約２５０μｍ″ｆ：もつコーティング顆
粒となるような胃保護用被膜でコーティングしたアスピ
リン顆粒にある。好ましい被膜は当技術分野でエンテリ
ツクコーティング剤として周知のものから選ばれる。特
に好ましいものは酢酸フタル酸セルロース、ポリ（ビニ
ルアセテートフタレート）−ヒドロキシプロピルメチル
セルロース−フタレート、またはアクリル酸エチルとメ
タクリル酸の平均分子量約２５０，０００の１：１コポ
リマーである。アクリレートポリマーは水性分散液とし
てローム・フプルマ（西ドイツ）から商品名オイドラギ
ットＬ３０Ｄとして市販され；酢酸フタル酸セルロース
はイーストマン、ＦＭＣ釦よびボリサイエンシズ（米国
）から市販されている。

ポリ（ビニルアセテートフタレート）はカラーコン（米
国）からコーチリック（Ｃｏａｔｅｒｉｃ、登録商標）
として入手される。ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス−７タレートは信越（日本）からＨＰ　−５０および
ＨＰ−３５として入手される。

可型剤、たとえばトリアセチンまたはポリエチレングリ
コールを所望により胃保護用被膜に含有させることがで
き、粘着防止剤、たとえばメルク。

シリカまたは二酸化チタンも同様である。被膜の重量は
コーティング顆粒の重量の約１０〜約７５％、好ましく
は約２５〜約４０％、よシ好ましくは約３０〜約３５７
０である。

好ましい形態の顆粒は約３５〜２２０μｍ、きわめて好
１しくは３５〜１３０μｍの平均粒径を７ もつネスピリン立方晶からなシ、これを次いで５〜２５
重量％、好ましくは１０重量％のトリアセチンを含有る
、アクリレート／メタクリル酸コポリマーでコーティン
グる、。被膜の厚さはコーティング顆粒が胃内での顆粒
の滞留時間中に胃内で溶解る、のを最小限に抑えるのに
充分なものでなければならない。好ましい形態の被膜に
ついては。

被膜の重量はコーティング顆粒の重量の約１０〜約７５
％、好ましくは約３０〜約３５％からなる。

上限は現在は入手しうるエンテリツクコーティングの最
小有効膜厚により拘束され；上限は患者が有効量のアス
ピリンを供給る、のに必要な体積の顆粒を飲み込む能力
により拘束される。

市販されるアスピリンの形状の多くは長さ対厚さの比が
５部１程度の棒状晶筐たは針状晶である。

このような長い粒子を均一にコーティングる、のは困難
でちゃ、またコーテイング後に破断してコーティングさ
れていないアスピリンを露出しやすい。良好にコーティ
ングされ、その後破断しない長い棒ですら、胃からの排
出に際して異常な作用音生じる可能性がある。これらの
理由から本発明に訃いてはいわゆる”立方晶”が原料と
して好ましい。立方晶の販売会社の１つはへ一□ツシエ
・ファプリク・オーピング（西ドイツ）であるが。

それらの大部分の粒子はその最大寸法がそれらの第２寸
法の２倍を越えず、かつそれらの最小寸法の４倍金越え
ない。あるいは標準的形状の棒状または針状アスピリン
を微粉静かよび風力分級して適切な寸法の粒子を得るこ
ともできるが、高い割合の微粉が含まれるのでこの方法
は原料のむだが多い。

本発明によるアスピリンの製法は、アスピリン顆粒、好
ましくは立方体状顆粒、好ましくは粒径約３５〜約２２
０μ扉のものを下記の懸濁液によりスプレーコーティン
グる、：即ち、水約４８部中にアクリル酸釦よびアクリ
レートのコポリマー好ましくは平均分子量約２５０，０
００　　のメタクリル酸釦よびエチルアクリレートの１
：１コポリマーの５０％水性分散液約４０〜約６０部、
好ましくは約５０部、ならびに可塑剤、たとえばポリエ
チレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール
、脂肪アルコール、脂肪酸、アセチルトリアルキルシト
レート、′！たは好ましくはトリアセチン約１〜約２Ｕ
部、好ましくは約１．５部、からなる懸濁液である。必
要または好ましいわけではないが、０〜約４５部の粘着
防止剤、たとえばメルク、シリカまたは二酸化チタンを
添加してもよい。

コーティング用懸濁液は流動床コーターを用いて２３〜
６５℃で１粒子の凝集を避けるべく調整された容量ふ・
よび湿度の操作空気訃よび同様に調整さ′ｎたスプレー
速度に訃いて施すことができる。

乾燥後の複膜重量はコーティング粒子の重量の１０〜７
５％、好ましくは約６２７０であろう。粒子は３５〜６
５℃、好ましくは約６０℃で、コーティング粒子が含有
る、溶剤が２％以下となるまで乾燥され、適宜な寸法の
篩に導通される。

あるいはアスピリン顆粒のスプレーコーティングは有機
溶剤中の酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルアセテー
トフタレート、またはヒドロキシグロビルメチルセルロ
ースーフタレートの溶液を用いて同様に行うことができ
るが、この方法は有機溶剤の使用に伴う環境上および安
全上の問題から、上記方法よシ好１しくはない。

実施例 アスピリン（オーピング、タイプ１００／３０口）を篩
別して一６０メツシュの篩を通過し、８０メツシユの篩
に保持される顆粒３．００に９１得た。

８０メツシユの篩は１８０μ扉の開口上もつが、未コー
ティングアスピリンを静止装填る、と、これよシはるか
に微細な粒子が保持される。

コーテイング液は５．　Ｕ　ＯＫＬｉのオイドラギット
（登録商標）Ｌ３０Ｄを水４．８４　Ｋ９に混和し、ト
リアセチン０．１５にダを添加る、ことにより調製され
た。混合物を低攪拌下に１５分間攪拌した。約１７．８
ｃＩｒＬ（フインチ）のウルスターカラムを備えたグラ
ットＧＰＣＧ−５流動床コーメーを６０℃に予熱した。

粒径７０〜２５０μのアスピリン結晶３．００に９２カ
ラムに装填し、適度に流動させた（約２．３　ｒｒｌ　
、／分８０ｆｔ’／分）。コーティング用懸濁液を１．
２關のノズルから施し−４，０ｂａｒの気圧で２０２／
分の量に釦いて噴霧し、排出空気温度的３５℃を維持し
た。コーティング用懸濁液が完全に消費された時点で（
約８．５時間）、材料をコーター内で６０℃の導入空気
温度において。

”乾燥減量”試験で水分２％以下が示される筐で乾燥さ
せた。顆粒を１００メツシユのスクリーンに導通し、２
００メツシユのスクリーン上に保持させた。得られた顆
粒はアスピリン６４．５重量％。

オイドラギット（登録商標）Ｌ３２．２重量％−ｈよび
トリアセチン５．２２重量％からなっていた。

それらの粒径はコーティング釦よび最終篩別ののち７５
〜１５０μ爪であり、平均粒径は約１００μｍであった
。

この顆粒全米国薬局方）（Ｘｌ−１２４５頁の方法に従
って０．１Ｍ＠ＨＣｌ中で試験したところ。

２５％ノアスピリンが２時間で放出され；米国薬局方試
験の工程りではリン酸緩衝液中ｐＨ６，８で１５分以内
に１００％が放出された。

生物学的利用率は８人の健康な絶食した男性有志者に訃
いて四方交差試験によシ本発明顆粒を一般の粒径５００
〜１２００μｍのエンテリツクコーティング顆粒（ロイ
ミル、登録商標）と比較る、ことによって調べられた。

有志者にアップルジュース３０ｍ１に分散したアスピリ
ンろ２５ｒｎ９を含有る、１回量の被験顆粒を与え１次
いで水２００ｍ１を与えた。血液試料を２０分、４０分
、１時間。

１．５時間、２１５時間；およびその後１時間毎に２４
時間採取した。過塩素酸処理後の試料をＨＰＬＣにより
試験し一３００ｎｍでのＵＶ検出を行った。このアッセ
イに釦いて定量可能なサリチル酸の最小水準は２．５μ
ｇ／ｍｌ　であった。個々の血漿中濃度一対一時間プロ
フィルを調べて、ピーク濃度（Ｃ）およびピーク濃度に
達る、時ａｘ 間（１）　　を求めた。ピーク濃度に達る、までａｘ の中央（ｍｅｄｉａｎ　）　　時間（ｔ　　）（時間）
およａｘ びｔ　　の範囲を第１表に示す。

ａｘ 第２の生物学的利用率試験は、１２人の健康な絶食した
男性有志者において四方ランダム交差試験により１本発
明顆粒を一般のコーティングされていないアスピリンと
比較る、ことによって行われた。プロトコールは先の試
験の場合と同じであるが、ただし一般のアスピリンを錠
剤として投与した。ｔ　　および範囲を第１表に示す。

ａｘ 第１の生物学的利用率試験のプロトコールを用いてｔ　
　に対る、食物の効果をも調べた。８人ｍ＆Ｘ の有志者にアップルジュース３０ｍｊ中にアスピリン３
２５■を含有る、１回量の被験顆粒を与えたのち、水２
００ｍ１を与えた。アスピリンは標準的な朝食と共に摂
取された。ピーク濃度に達る、ｌでの中央時間ｔ　　（
時間）卦よびｔｍａｘの範囲ａＸ を一般の顆粒および本発明顆粒につき第２表に示す。

第１表 絶食した有志者にむいてピークサリチル酸濃度に達る、
までの中央時間（時間） 一般の顆粒 （５００〜１２００μｒｒＬ） 実施例の顆粒 （（２５０μｍ） ６．５　（５，０−８，０） ２．５　（２，０−３，０） ２．５　（ｆ、５−３．０　） 第１表から認められるように１本発明のコーティング顆
粒によシ得られるサリチル酸の最高血清中濃度（中央ｔ
ｍａｘ　＝　２．５時間）は一般の（５００〜１２００
μ）エンテリツクコーティング顆粒（中央ｔｍａｘ　＝
　６．５時間）よりはるかに速やかに達成され；本発明
顆粒につき観察さｎたピーク濃度に達る、時間は、一般
のコーティングされていないアスピリンについて観察さ
れたもの（中央ｔｍａｘ　”　１．５時間）に近似る、
。

第２表 摂食した有志者にかいてピークサリチル酸濃度に達る、
壕での中央時間（時間） 一般の顆粒　　　　　８．０（７，０−１０，０）第２
表から認められるように１本発明顆粒は食物と共に摂取
した場合、一般の顆粒よシはるかに速やかにサリチル酸
の最高血清中濃度に達る、：中央ｔｍａｘは絶食した被
験者の場合と同様に本発明顆粒の方が４時間早かった〇 上記顆粒を当技術分野で周知の方法によシ速効性剤形、
たとえばカプセル剤、カブレット剤（ｃａｐｌｅｔ）ま
たは錠剤に加工る、ことができる。

錠剤を製造る、ためには、コーティングアスピリン顆粒
を慣用される薬剤賦形剤、たとえば微結晶セルロース、
ラクトース（または他の糖類）、圧縮性デンプン、結合
剤、流動調整剤（ｆｌｏｗ　ａｇｅｎｔ）釦よび滑沢剤
とブレンドる、。これらの賦形剤は業者から受取ったま
まで用いる直接打錠材料であってもよく、あるいはそれ
らをコーティングアスピリンに添加る、前に湿式法また
は乾式法によシ顆粒化して、特定の粒径となすことがで
きる。ブレンドされた混合物を一般法により標準打錠機
で打錠る、ことができる。速効性剤形は、その剤形が胃
液中で約３０分以内に実質的に完全に分散る、ものとる
、。胃内で速やかに分散しない剤形。

錠剤またはカプセル剤も、もちろん本発明顆粒の利点を
損うものではない。

（外４名）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、２５０μｍ未満の粒径をもつコーティング顆粒であ
   るような胃保護用被膜でコーティングされた離散アスピ
   リン顆粒。 ２、平均粒径約７５〜約１５０μｍをもつ、請求項１に
   記載の離散アスピリン顆粒。 ３、胃保護用被膜が顆粒の重量の約１０〜約７５％を構
   成する、請求項１または２に記載の離散アスピリン顆粒
   。 ４、胃保護用被膜が顆粒の重量の約３０〜約３５％を構
   成する、請求項５に記載の離散アスピリン顆粒。 ５、胃保護用被膜が酢酸フタル酸セルロース、ポリ（ビ
   ニルアセテートフタレート）、ヒドロキシプロピルメチ
   ルセルロースフタレート、またはメタクリル酸およびエ
   チルアクリレートのコポリマーである、請求項１ないし
   ４のいずれかに記載の離散アスピリン顆粒。６、胃保護
   用被膜が平均分子量約２５０，０００の、メタクリル酸
   とエチルアクリレートとの１：１コポリマーからなる、
   請求項５に記載の離散アスピリン顆粒。 ７、請求項１ないし６のいずれかに記載の顆粒からなる
   速効性剤形。 ａ、アスピリン５０〜６５０〜を含有する、請求項７に
   記載の速効性剤形。 ９、アスピリン３２５ｍｇを含有する、請求項８に記載
   の速効性剤形。