PT94552A - Processo para a preparacao de granulos separados de aspirina que possuem um revestimento gastro-protector - Google Patents

Description

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Mod. 71 -10000 ex. - 89/07 20 B 25 30 624-06 Ref: Gase25041(PBW) ;· 0 presente invento refere-se a um processo para a preparação de grânulos separados de aspirina com reves timento gastro-protector, de acção rápida. A aspirina (acido acetilsalicilico) é largamente usada devido ás suas propriedades analgésicas, anti--inflamatórias e anti-trombóticas.. Um inconveniente grande do medicamento è, no entanto, constituído pela sua tendência para provocar irritação gástrica. A fim de se reduzir a irritação gàstiica, foram concebidas formulações com revestimentos entéricos, os quais evitam a dissolução do medicamento no ambiente ácido do estomago. Ho entanto, as preparações de aspirina com revestimento entérico actualmente comercializadas, caracterizam-se por uma grande demora entre a ingestão do medicamento e a possibilidade de se atingirem concentrações terapêuticas no sangue. Tais demoras tornam essas formulações menos adequadas para utilização em condições em que se necessita de uma analgesia rápida, por exemplo, para aliviar as dores de cabeça. As provas sugerem que o aparecimento retardado do medicamento na corrente sanguínea a seguir á ingestão de aspirina com revestimento entérico, está relacionado com o tempo necessário para esta forma passar através do esto-mago para pontos de absorção localizados em pontos mais dis tàntes, onde o revestimento entérico .se dissolve. Isto contrasta com o aparecimento mais rápido.no sangue da forma convencional, nãó revestida. Minami e McCallum (Gastroenterology 86 1952 -- 1610 (1984) demonstraram que o despejamento de soluções aquosas do estomago humano seguia uma curva de redução logarítmica. Quinhentos ml de'solução salina isotónica, um líquido neutro, iso-osmolar, caloricamente inerte, foi eliminada 50% em 12 minutos. Em contraste, sólidos digeríveis são despejados do estomago apenas quando tiverem sido trans formados numa forma essencialmente liquidificada; partículas sólidas são retidas no estomago até terem um tamanho in 1 35 1 1 5

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Refí Case2504A(PBW) ferior a 2 mm. Sólidos não digeriveis maiores do que 2-3 mm de diâmetro não são completamente despejados do estomago no estado alimentado; em estado de jejum são despejados aproxi·· madamente de duas em duas horas, pelo complexo mioeléctrico inter-digestivo.

Sabe-se que, para medicamentos tomados em forma granular, o tempo de transito através do estomago de cães está relacionado com o tamanho da partícula. Meyer e al. (Gastroenterology 89, 805-813 (1985), demonstraram, em cães, que particuias com uma flutuabilidade neutra tomadas com o aliment.ò, se despejavam progressivamente mais depressa na medida em que os seus diâmetros diminuiam de 5mm, nas esferas com 0,015 mm esvaziavam-se apfoximadamente ao mesmo ri tmo que as que tinham diâmetros de 1 mm.

Meyer e al. (Gastroenterology 94» 1315-1325 (1988)) descreveram que nos seres humanos, esferas com 1 mm se esvaziavam consistentemente mais depressa do que esferas com 2,4 ou 3,2 mm, quando ingeridas juntamente com os alimentos. Goncluiram que entre os limites de 1«- 3 mm de diâmetro, o tamanho da esfera era uma determinante mais importante do esvaziamento .das esferas do que o tamanho da refei ção. Não examinaram partículas menores do que 1 mm de diâmetro. Descrevem : 'Os nossos estudos anteriores efectuados sobre caes, indicaram um tamanho de curva de resposta em que esferas .de 0,015 mm e 1 mm se esvaziavam mais ao menos ao mesmo ritmo, mas que as esferas com 1 a 5 mm de diâmetro se esvaziavam a ritmos inferiores á medida que os diâmetros das esferas aumentavam. Em contraste, uma curva de resposta de tamanho contínuo entre 1 e 3,2 mm não foi evidente nesses estudos efectuados sobre seres humanos; embora em estudos individuais esferas de 1 mm saissem mais depressa do que esferas de 2,4 ou 3,2 mm, as áreas situadas sob as curvas ou os tempos de esvaziamento de 50% fossem 2 35

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Ref: Case2504A(PBW) aproximadamente os mesmos para as esferas de 1,6 , 2,4 e 3,2 mm . A partir desses dados tem-se a impre são de que existe um limite simples,sdiscreto, entre 1 e 1,6 mm, que separa a passagem mais rápida das esferas de 1 e 0,5 mm da passagem similarmente mais lenta das esferas de 1,6 a 5,2 mm.,r Em contraste com os resultados de Meyer em cães, foi surpreendentemente verificado que parece não haver um limite por volta de 1 mm, em seres humanos, mas antes que os grânulos de aspirina com revestimento entérico com tamanhos de partícula'acima de 1 mm apresentam um tempo

Mod. 71-10000 ex. - 89/07 20 diminuído até atingirem uma concentração máxima de salicila to no soro, como função do tamanho decrescente dos grânulos É, de facto, grânulos com tamanho de partícula inferior a 250 iam (0,25 mm) aproximam-se da aspirina não revestida na rapidez com que atingem a concentração máxima de salicilato no soro. Cre-se que este rápido atingir da concentração ma- xima no soro é um reflexo do rápido esvaziamento gástrico (que se aproxima do dos liquidos) das partículas muito pequenas . 0 revestimento entérico dos grânulos de aspiri na é conhecido da técnica e, de facto, pelo menos dois produtos baseados em grânulos entéricos revestidos de aspirina eram anteriormente comercializados nos Estados Unidos. Não

30 obstante, nenhuma das técnicas anteriores reconhece a impor tância dos tamanhos de partícula abaixo de 250 jdm para um início rápido. Nem existem nenhuns grânulos de aspirina corr revestimento entérico com um tamanho de partícula abaixo de 250 pm descritos na técnica anterior. Os dois produtos de aspirina granular com revestimento entérico que deixaram de ser comercializados, Ecotrin (R) e Encaprin (R) consitiam ambos em grânulos que tinham uma variação de tamanho de pap tícula de 500 a 1200 pm.

Appelgren e al. .(Patente U.S, 4.562.061) descreve 0 revestimento de grânulos de aspirina com tamanhos 3 i i 5

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Ref: Case2504A(PBW) de partícula de 500 a 1200 pm com poliraeros de acido metacr: lico metil esterificado (Eudragit (R) L e Bndragit (R)S ) é um plastificante seleccionado de entre os álcoois gordos (cetanol) e ácidos gordos (acido esteárico), 0 objecto do invento é libertar a aspirina distalraente no intestino delgado (coluna 1 linha 53 - 55). 0 tempo de residência gástri não é considerado nem examinado,

Guy e al. (Patente U.S. 3.906.086) descreve o revestimento de grânulos de aspirina com um revestimento en térico de ftalato de acetato de celulose, tendo como finali dade uma libertação temporalmente controlada. Os grânulos de aspirina são passados por uma malha de tamanho 20 (840pm

Ting (Pedido PCT 88/01506) descreve o revestimento de microgrânulos de vitamina B2 com metacrilato de bu tilo contendo dibutilftalato e acido esteárico. 0 tamanho médio dos grânulos é descrito como "inferior a 500 pm" (página 13, linha 20 á linha 21);'o limite inferior do taraa nho de partícula nao é descrito mas a descrição genérica in dica que "micro.grânulos de um tamanho de partícula muito pequeno, da ordem dos 50 μη, podem ser produzidos de acordo com a prática do presente invento" (página 5, linhas 19 á linha 21). Ying sugere (página 2, linha 10 á linha 13) que o método pode ser alargado á aspirina, mas o processo de fa bricaçao dos grânulos requer uma solução aquosa do medicamento e será de esperar que produza uma hidrólise inaceitável da aspirina.

Valenti (Patente U.S. 4.766.012) descreve ura processo de coacervação para o micro-encapsulamento com' polímeros entéricos para produzir grânulos com revestimento entérico de um tamanho médio de partícula de 75 jim. 0 processo exige a dissolução do agente revestidor entérico em á gua por meio da adição de base, dispersão do medicamento na água e combinação dos dois. É de esperar que a aspirina sofra uma hidrólise significativa durante o processo e, de fa cto, a aspirina não se encontra entre os medicamentos anti- 4 35 52406 Ref: Case2504A(PBW)

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Mod. 71-10000 ex. - 89/07 20 30 -inflamatórios e analgésicos descritos como substratos adequados para o invento (coluna 4, linha 18 á linha 21). Kitajima e al. (Patente U.S. 3.703.576) -descre vem um processo de coacervação para o fabrico de grânulos de aspirina de 300 a 1500 pm de tamanho de partícula revestidos com etilcelulose. A etilcelulose não é um revestimento entérico e o objecto do invento parece ter sido proporcionar mais uma duração prolongada do que acção rápida (coluna 3? linhas 19 á linha 24). Não se espera que a técnica de coacervação usada com a etilcelulose, seja aplicável no caso de polímeros de revestimento entérico, que têm uma solubilidade muito diferente da da etilcelulose. Kitajima e al. (Patente U.S. 3.951.851) descre vem um segundo processo de coacervação para o revestimento de aspirina com etilcelulose para proporcionar partículas de cerca de 300 a cerca de 500 μιη de diâmetro. Holliday e al. (Patente U.S. 3-524.910) descre vem uma composição analgésica de libertação retardada que compreende grânulos de aspirina revestidos com etilcelulose. A aspirina antes do revestimento tem um tamanho de partícula tal que "praticamente todas as partículas são retidas por um crivo com aberturas de 0,149 mm, uma porção maior é retida num crivo com aberturas de 0,250 mm e praticamente todas passam por um crivo com aberturas de 0,841 mm”. (Colu na 6 a 61) ” A espessura do revestimento de etilcelulose é tal que o tamanho das partículas de aspirina encapsuladas com etilcelulose é essencialmente o mesmo que o tamanho das partículas de aspirina não revestidas.” (Coluna 2, linhas 59 a 62) como acima, o revestimento não é um revestimento entérico. Hsiao (Patente U.S. 4.555.399) descreve o revestimento de cristais de aspirina com etilcelulose e hidro xipropilcelulose para proporcionar grânulos revestidos de "cerca de malha 40" (420pm). A combinação de etilcelulose e hidroxipropilcelulose não é um revestimento entérico e de 5 35 I 5 10 15

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facto Hsiao ensina acerca do revestimento entérico: "As for mulações com revestimentos entéricos não são adequadas para pessoas que necessitem do rápido estabelecimento da activi-dade analgésica/antipirética da aspirina, por exemplo, alívio rápido de dores de cabeça, dores/febre." (Coluna 1, linhas 18 a 2l). E continua, "0 presente invento proporciona um comprimido de aspirina que, quando ingerido, se desintegra rapidamente no estomago, em numerosos cristais de aspirina revestidos com polímero, polo que a aspirina é absorvi da no estomago (acrescentou-se o sublinhado) com um contacto mínimo com a mucosa gástrica." (Coluna 1, linhas 47 a 51). Ele sugere que o invento pode ser alargado aos cristais de aspirina com um tamanho de partícula variando entre cerca de malha 20 e cerca de malha 60 (250 um a 841 pm), com rede 40 (420 pm) a ser preferida. Hsiao (Patente U.S. 4.508. 702) descreve um invento muito semelhante que compreende aspirina com um tamanho de partícula de rede 30 a 60 (250 pm a 595 pm) revestida com etilcelulose e hidroxipropilcelulose para proporcionar uma partícula cujo tamanho final não é revelado. Boncey e al. (Patente U.S. 3.882.228 e a sua divisão 3.887.700) descrevem grânulos de aspirina revestidos com revestimentos solúveis na água tais como manitol, lactose e sorbitol por meio de um processo de secagem por aspersão. Os grânulos resultantes têm um tamanho médio de partícula inferior a 75 pm, mas uma vez rnais o processo não é adequado para revestimentos entéricos. Alpsten e al. (European Journal of Clinicai Pharmacologj 22, 57-61 (1982) descrevem um estudo do esvaziamento gástrico de micro-grânulos de aspirina revestidos e não revestidos com revestimentos entéricos, com um tamanho de partícula de 500 a 1000 pm. 0 tempo de esvaziamento gástrico dos grânulos revestidos e não revestidos enterica-mente não foi significativamente diferente, com 50% a serem eliminados em cerca de 1 hora. Não obstante a absorção do 6 35 5

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ácido acetilsalicílico a partir dos grânulos, não revestidos ocorreu paralelamente com o despejamento gástrico, enquanto que a absorção a partir dos grânulos com revestimento ente-rico foi retardada por cerca de 3 horas, apos o despejamento gástrico. Os autores concluíram que a lenta absorção do ácido acetilsalicílico a partir dos grânulos com revestimen to entérico poderia ser im parte explicado pelo esvaziamento dos grânulos e em parte pela dissolução lenta dos grânulos de aspirina no intestino. Eles declaramique ,!o esvaziamento gástrico estava quase completo dentro de 3»5 horas e pode por isso explicar inteiramente a absorção retardada, (de grânulos entericamente revestidos) que durou durante pe lo menos 6 horas. A absorção retardada indica que o ritmo de dissolução dos grânulos ASA revestidos entericamente foi mais lento do que o observado invitro, quando 90% dos grânu los se dissolveram em liquido intestinal simulado (pH 6,5) dentro de 30 minutos." Bogentoft e al. (European Journal of Clinicai Pharmacology 14, 351-355(1978)) descreve os niveis de ácido salicílico do plasma de seres humanos a seguir á ingestão de grânulos com revestimento entérico (Reumyl (R)) e compri midos convencionais (Bayer (R)) em função do tempo. Os níveis máximos de salicilato do plasma foram alcançados às 6 horas para os grânulos com revestimento entérico, contra 2 horas, para a aspirina convencional não revestida. Portanto, nenhuma das referencias acima referi das ensina a desejabilidade de se fazerem grânulos de aspirina com revestimento entérico com menos do que 500 jum, nenhuma das referências que descrevem aspirina com tamanho de partícula inferior a 500 μΐϊί descreve revestimentos entéricos e nenhuma das referências que descrevem o revestimento entérico em partículas pequenas pode ser siplicada á aspirina. 0 presente invento refere-se a grânulos de aspirina separados, revestidos por uma camada gastro-protectc^ rj 35 « 5

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Mod. 71-10000 ex. - 89/07 20 J 25 30 ra, de tal modo que os grânulos revestidos tenham um tamanho de partícula inferior a cerca de 250 pm. Por revestimen to gastro-protector quer-se significar que o material de re vestimento é substancialmente insolúvel em soluções aquosas com pH inferior a 5,0 , mas torna-se substancialmente solúvel em soluções aquosas a alguç pH situado entre cerca de 5,0 e ceroa de 7,5 . Dado que o pH médio duodenal em jejum dos seres humanos é 6,1 , um revestimento que comece a dissolver a cerca de ph 5,0 e que seja substancialmente solúvel a cerca de pH 6,0 é preferido, porque se dissolverá rapidamente ao entrar no duodeno da maioria dos pacientes. Por re vestimento gastro-protector quer-se significar ainda que o revestimento é de tal espessura que os grânulos libertam me nos de J>0% da sua aspirina em 2 horas a um pH 1,2 sob condi ções de ensaio USP normalizadas para revestimentos entéricos embora ainda libertando aspirina para o intestino com rapidez suficiente para proporcionar niveis máximos de ácido sa licílico no soro dentro de um prazo de três horas nos pacientes em jejum. A necessidade de que os grânulos intactos libertem muito poucã aspirina no estomago leva á necessidade de uma certa espessura mínima para o revestimento entérico. A espessura depende dos atributos químicos e mecânicos do material particulado escolhido para o revestimento. Com a actual tecnologia dos polímeros esta espessura mínima de re vestimento, combinada com o rácio geométrico entre o diâmetro da esfera e o respectivo volume, resultam num tamanho d3 partícula óptimo, entre cerca de 75 e 150 pm. De acordo com os estudos efectuados quando menor for o tamanho da particu la, melhor; no entanto, abaixo de cerca de 75 pm o rácio do peso de revestimento entérico para o peso do medicamento torna-se tão grande que torna o fabrico da partícula economicamente pouco atraente. Além disso, o volume do material de revestimento, como percentagem do volume de qualquer-for ma de dosagem feita a partir dos grânulos revestidos, torna 8* 35 62406 Ref: Case2504A(PBW)

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Mod. 71-10000 ex. - 89/07 20 3 25 30 -se limitativo, porque a determinada altura o paciente huma no médio já não pode engolir a forma de dosagem que contém uma quantidade eficaz de aspirina. Um outro aspecto do invento refere-se a uma forma de dosagem com um início de actividade rápido que com preende os grânulos de aspirina revestidos acima descritos, inferiores a cerca de 250 pm de diâmetro. Tais formas de do sagem podem ser, por exemplo, comprimidos ou cápsulas e quaL quer uma delas áe encontra abrangido pelo escopo do invento Para analgesia ou anti-piresia em seres humanos, a forma de dosagem preferida contém entre cerca de 50 e 650 mg de aspi rina, de preferencia cerca de 325 mg. Pode-se proporcionar um efeito analgésico ou anti-pirético rápidos, nos seres humanos, por meio da administração oral de uma forma de dosagem contendo os grânulos revestidos acima descritos. 0 invento consiste em grânulos de aspirina revestidos por uma camada gastro-protectora tal, que os grânu los revestidos tenham um tamanho de partícula inferior a cerca de 250 pm. Os revestimentos preferidos podem ser escolhidos de entre os conhecidos da técnica como agentes re-vestidores entéricos. Particularmente preferidos são ftala-to de acetato de '-celulose, poli (ftalato de acetato de vi-nilo), ftalato de hidroxipropilnetilcelulose, ou um copoli-mero de 1:1 de acrilato de etilo e ácido metacrílico com um peso molecular médio de cerca de 250.000 . 0 polimero de acrilato encontra-se no mercado sob a forma de uma dispersão aquosa produzida pela Rohm Pharma (Alemanha Ocidental) sob a marca Eudragit (R) L30U; o ftalato de acetato de celu lose é comercializado por Eastman, EMO e Polysciences (USA). Uma dispersão aquosa de poli(ftalato de acetato de polivini lo) é comercializada por colorcon (USA) sob a marca Coate-ric (R). 0 ftalato de hidroxipropilmetilcelulose é comercializado por Shin-Etsu (Japão) sob as designações HP-50 e HP-55 · Plastificadores, por exemplo triacetina ou polieti- 9 35 1 5

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leno glicol, pocLem ser incorporados, facultativamente, no revestimento gastro-protector, tal como o^podem ser anti--aderentes como o talco, a sílica ou o diéxido de titânio. 0 peso do revestimento pode ser de entre cerca de 10% e cer ca de 75%, de preferência cerca de 25% a 4096, mais preferivelmente cerca de 30 a 35% do peso do grânulo revestido. Uma forma de realização preferida dos grânulos é constituída por cristais cubéides de aspirina com cerca de 55 a 220 um, mais preferivelmente 55 a 130 pm de tamanho médio de partícula, que são depois revestidos com copolime-ro de acrilato/àcido metacrílico que contém entre 5 e 25, preferivelmente 10, em peso de triacetina por cento. A espessura do revestimento deve ser suficiente para minimizar a dissolução do grânulo revestido no estomago, durante o tempo de residência do mesmo naquele orgão. Com os revestimentos da forma de realização preferida, o peso do revestimento constitui entre cerca de 10% e cerca de 759», preferivelmente entre cerca de 30% e cerca de 35% do peso do grânu lo revestido. 0 limite inferior é actualmente limitado pela espessura mínima efectiva dos revestimentos?entéricos dispo niveis; o limite superior é controlado pela capacidade do paciente para ingerir o volume de grânulos necessário para proporcionar uma quantidade eficaz de aspirina. Muitas formas comercialmente disponíveis de as pirina são "bastões ou agulhas cristalinas com uma proporção comprimento espessura até 5:1 . Tais partículas alongadas são difíceis de revestir uniformemente e têm tendência para fracturar após o revestimento, expondo assim a aspirina não revestida. Os "bastões alongados que são revestidos com sucesso e não se fracturam posteriormente, ainda podem, no en tanto, conduzir a efeitos anómalos sohre o esvaziamento gás trico. Por essas razões preferem-se os chamados cristais ‘'cubéides" como material de partida. Os cristais cubéides, de que uma fonte comercial é a Chemische Fabrik Aubing (Ale manha Ocidental), têm uma preponderância de partículas cuja 10 35 62406 Refí Case2504A(PBf)

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Mod. 71 -10000 ex. - 89/07 20 J 25 30 maior dimensão não é mais do que dupla da sua segunda dimen são e não mais do que quatro vezes a sua dimensão menor. Al-ternativamemte, a aspirina na forma normalizada de Bastões ou agulhas pode ser moída e pneumaticamente classificada pa ra proporcionar partículas das dimensões adequadas, mas exiíi te uma elevada proporção de afinações e o processo causa ma is desperdícios de material de partida. Um processo para a preparação da aspirina de acordo com o nosso invento compreende o revestimento por pul verização^de grânulos de aspirina, de preferencia grânulos cubéides, preferentemente com um tamanho de partícula de eer ca de 55 a cerca de 220 pffi, com uma suspensão de cerca de 40 a 60, de preferencia cerca de 50 partes de dispersão aquo sa a 30% de um copolimero de acido metacrílato, de preferen cia um copolimero 1:1 de acido metacrílico e acrilato de et:, lo de peso molecular médio de cerca de 250.000 e de cerca de 1 a cerca de 20, preferivelmente 1,5 partes de um plasti ficador, tal como o polietileno glicol, glicerina, propile-no glicol, um álcool gordo, acido, um citrato de acetil tri alquilo ou, preferivelmente, triacetina em cerca de 48 partes de àgua. Embora não seja necessário ou preferido, podem ser adicionadas de zero a cerca de 45 partes de um anti-ade rente tal como talco, sílica ou dióxido de titânio. A suspensão de revestimento pode ser aplicada utilizando-se um revestidor de leito fluidificado a 23(graus) - 65 (graus) C. com o volume e a humidade do ar de processamento e o ritmo da aspersão ajustados de forma que se evite a aglomeração das partículas. 0 peso do revestimento depois da secagem pode ser 10% a 75% , preferivelmente cer- . ca de 32% , do peso da partícula revestida. As partículas são secas a 35'- 65 (graus) C. , preferivelmente cerca de 60 (graus) C., até as partículas revestidas conterem menos do que 2% de solvente e passadas através de um crivo de dimensão apropriada. Alternativamente contempla-se que o revestimen 11 35 5

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to por aspersão dos grânulos de aspirina possa ser executado de forma semelhante, utilizando-se uma solução de ftalato de acetato de celulose, ftalato de acetato de polivinilo, ou A ftalato de hidroxipropilmetilcelulose num solvente orgânico embora este processo fosse menos preferido devido ás preocu pações de indole ambiental e de segurança associadas ao uso de solventes orgânicos. EXEMPLO 1 Aspirina (tipo Aubing 100/300 foi crivada para proporcionar 3,00 Kg de grânulos que passaram através de um crivo de malha 60 e foram retidos num crivo de malha 80« Em bora o crivo de malha 80 tenha aberturas de 180 pm, a carga estática da aspirina não revestida resulta em que fiquem re tidas partículas muito mais finas. Uma solução de revestimento foi preparada por meio da mistura de 5,00Kg de Eudragit (R) 130D em 4,84 Hg de agua e adicionamento de 0,15 Kg de triacetina. A mistura foi agitada com baixa agitação durante 15 minutos. Um reves tidor de leito fluidificado Glatt GPCG-5 , equipado com uma coluna Wuster de 7 polegadas, foi pré-aquecido até 60 graus C.. A coluna foi carregada com 3,00 Kg de cristais de aspirina com um tamanho^de partícula de 70 a 250 pm e fluidificada até um nível apropriado (cerca de 80 pés cubicos/minu-to). A suspensão de revestimento foi aplicada através de um bico de 1.2 mm, atomizada por uma pressão de ar de 4,0 baras a um ritmo de 20 g por minuto para se manter uma temperatura de saída do ar de cerca de 35 graus C. . Quando a suspen são de revestimento estava completamente consumida (cerca de 8,5 horas), o material foi seco no revestidor a 60 graus 0. de temperatura de ar de entrada até que um teste de "per da na secagem " mostrasse menos do que 2% de humidade. Os grânulos foram passados através de um crivo de malha 100 e retidos num crivo de malha 200. Os grânulos resultantes e-ram constituídos por 64,5% em peso de aspirina, 32,2 %'em 12 35 1 5

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peso de triacetina. 0 seu tamanho variava, depois do revestimento e da crivagem final entre 75 e 150 μηι, com um tamanho médio de partícula de cerca de 100 μηι. Quando os grânulos foram ensaiados de acordo com o processo do USP XXI, pagina 1245 em 0,1M HC1, 25% da aspirina foram libertados em 2 horas; na fase II do teste USP, 100% foram libertados dentro de 15 minutos a pH 6,8 num tampão de fosfato. A biodisponibilidade foi examinada por meio da comparação dos grânulos do invento com grânulos com revesti mento entérico convencionais (Reumyl (R)) com um tamanho va riando entre 500 e 1200 pm em oito voluntários saudáveis, do sexo masculino, em jejum, num estudo cruzado de quatro vias Poi dada aos voluntários uma unica dose de grânulos de ensaio contendo 325 mg de aspirina dispersa em 30 ml de sumo de maça, seguida por 200 ml de àgua, Poram recolhidas amostras de sangue aos 20 min., 40 min., 1 hora, 1,5 horas, 2 horas, 2,5 horas; e a cada hora subsequente até às 24 horas, As amostras, depois de tratamento com acido perclérico, forram examinadas por meio de HP1C com detecção UV a 300 nm. 0 nível mínimo quantificável de àõido salicílico neste ensaio foi de 2,5 ug/ml. A concentração individual no plasma foi depois examinada em contraste com os perfis temporais, para se derivar a concentração máxima (Omax) e o tempo para alcançar a concentração máxima (tmax. tempo médio em horas até à concentração máxima (tmax) e a variação para tmax são mos trados no Quadro 1. Um segundo estudo de biodisponibilidade foi executado comparando-se os grânulos do invento com uma aspi rina convencional, não revestida em doze voluntários do sexo masculino, saudáveis e em jejum num estudo cruzado aleatório de quatro vias. 0 protocolo foi o mesmo que o do estu do precedente, com a excepção de a aspirina convencional ter sido administrada sob a forma de comprimido. 0 tmax e a variação são mostrados no Quadro 1. 15 35 10

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Ref: Case2504A(PB¥) 0 protocolo do primeiro estudo de biodisponibi lidade foi também utilizado para examinar o efeito dos alimentos sobre o tmax. Foi dada aos oito voluntários uma dose unica de grânulos de ensaio contendo 325 mg de aspirina em 30 ml de sumo de maça seguida por 200 ml de água. A aspirina foi tomada com um pequeno-almoço normalizado. 0 tempo má dio em horas ate á concentração máxima, tmax e a variação para o tmax dos grânulos convencionais e os grânulos de a-cordo com 0 invento, são mostrados no Quadro 2. QUADRO 1

Tempo médio em horas para alcançar a concentra ção máxima de acido salícilico em voluntários em jejum.

Tratamento

Estudo 1 (n=8)

Estudo 2 (n=12)

Grânulos convencionais (500 - 1200 pm) Grânulos do Exemplo 1 (<250 μιη) 6,5(5,0-8,0) 2,5(2,0-3,0) 2,5(1,5-3,0) J 25 30

Aspirina Bayer (R) - 1,5(0,67-2,0) (comprimido não revestido)

Conforme se pode verificar pelo Quadro 1, os grânulos revestidos do invento proporcionam o atingirem-se muito mais rápidamente os niveis máximos de ácido salicíli-co no soro (tmax médio=2,5 horas) do que os grânulos enté-ricamente revestidos (500-1200 μ) convencionais (tmax médio =6,5 horas); 0 tempo decorrido até aos niveis máximos ohser vados para os grânulos do invento aproxima-se do observado na aspirina não revestida, convencional (tmax médio=l,5hora) 14 35 62406

Refs Case2504A(PBW)

QUADRO 2 5

Tempo médio (horas) para se alcançar a concentração máxima de ácido salicílico em voluntários alimentados

Tratamento

Estudo 1 (n=8) 10

Grânulos convencionais 8,0(7,0-10,0)

J 15

Mod. 71-10000 ex.-89/07 20 J 25 30

Grânulos do Exemplo 1 4,0(3,0-5,0)

Conforme se pode ver pelo Quadro 2, os grânulos do invento proporcionam o atingir-se muito mais rápidamente os níveis máximos de ácido salicílico no soro do que os grânulos convencionais, quando tomados com alimentosí o tmax médio é mais rápido quatro horas para os grânulos do invento, como foi o caso nos sujeitos em jejum. Os grânulos podem ser fabricados em formas de dosagem, de actuação rápida, tais como cápsulas, drageias ou comprimidos, por processos que são hem conhecidos da técnica. Para a produção de comprimidos, as partículas de aspirina revestidas podem ser misturadas com excipientes vul garmente utilizados em farmácia tais como celulose microcri talina, lactose (ou outros açucares), amidos compressiveis, ligantes, agentes de fluxo e lubrificantes. Estes excipientes podem ser materiais de compressão directa, usados conforme são recebidos do fornecedor, ou podem ser granulados, s por meio de um processo a seco ou molhado, para se obter um tamanho de partícula específico antes de se adicionar à aspirina revestida. As misturas podem ser transformadas em comprimidos de acordo com procedimentos típicos, numa máqui na normal de fazer comprimidosi Por forma de dosagem de ac- 15 35

Claims (5)

62406 Ref: 0ase2504A(PBW)

1 ção rápida entende-se que a forma de dosagem se dispersará de uma forma substancialmente completa dentro de cerca de trinta minutos, no suco gástrico. Eormas de dosagem, comprl midos ou cápsulas, que não se dispersam rapidamente no esto mago, evidentemente que viciarão as vantagens dos grânulos do invento. REIVINDICAÇÕES 10 J 15 Mod. 71 -10000 ex. - 89/07 20 30 1§ - Processo para a preparação de grânulos se parados de aspirina, caracterizado por se revestirem os gr| nulos de aspirina com uma camada gastro-protectora, de tal forma que os grânulos revestidos tenham um tamanho de parti cuia inferior a 250 um.

2§ - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de os grânulos resultantes terem um tamanho médio de partícula de entre cerca de 75 um e cer ca de 150 um.

3- - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo facto de o referido revestimento gastro-protector ser constituído entre cerca de 10% e cerce de 75% do peso do referido grânulo.

4§ - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo facto do revestimento gastro-protector resultante ser constituído éntre cerca de 30% e cerca de 35 % do peso do referido grânulo.

5- - Processo de acordo com qualquer uma -das reivindicações 1-4, caracterizado pelo facto de o revestimento gastro-protector ser celulose acetato ftalato, poli (vinil acetato ftalato), hidroxipropilmetilcelulose ftalato ou um copolímero de ácido metacrílico e etil acrilato. ga _ processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo facto de o referido revestimento gastro--protector compreender um copolímero de ácido metacrílico e etil acrilato de 1:1 com um peso molecular médio de cerca 16 35 52406 Re f: Cas e 2 5 04A(PBW) de 250.000. 7§ - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de os grânulos serem formulados em formas de dosagem de actuação rápida que contém entre 50 e 650 mg de aspirina, 8§ - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo facto de 0 produto resultante conter cer ca de 325 mg de aspirina. 10 9§ _ Processo de acordo com qualquer uma das ~ reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de 0 re vestimento ser efectuado por meio de aspersão. 15 Lisboa, 29JUN.I990 Mod. 71-10000 ex. - 89/07 20 Por STERLING 1RUG INC, 0 AGENTE OFICIA]

^ .Moulr Âg-enle OficialPropriedade Industrie?/ e<rtór)e-Areo de Cqbgc^Oq ^ J 25 30 17 35