JPH0386895A - 経皮吸収用抗ウイルス組成物 - Google Patents
経皮吸収用抗ウイルス組成物Info
- Publication number
- JPH0386895A JPH0386895A JP5732490A JP5732490A JPH0386895A JP H0386895 A JPH0386895 A JP H0386895A JP 5732490 A JP5732490 A JP 5732490A JP 5732490 A JP5732490 A JP 5732490A JP H0386895 A JPH0386895 A JP H0386895A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- azt
- azide
- deoxy
- mixture
- hexanoylthymidine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、経皮吸収用抗ウィルス組成物に関するもので
ある。
ある。
〔従来の技術および発明が解決しようとする課題〕３′
−アジドー３′−デオキシチミジン（ＡＺＴ）は、細胞
のリン酸化酵素に媒介されて三リン酸型となり、該三リ
ン酸型がウィルスＤＮＡのチェーンターミネータ−とし
て作用し、ＨＩＶ （Ｈｕ＋＋＋ａｎ Ｉｍｍｕｎｏｄ
ｅｆｉｃｉａｎｃｙ Ｖｉｒｕｓ）の逆転写酵素による
ウィルスＤＮＡの合成を阻害するという作用機作を有す
る抗レトロウィルス剤である。
−アジドー３′−デオキシチミジン（ＡＺＴ）は、細胞
のリン酸化酵素に媒介されて三リン酸型となり、該三リ
ン酸型がウィルスＤＮＡのチェーンターミネータ−とし
て作用し、ＨＩＶ （Ｈｕ＋＋＋ａｎ Ｉｍｍｕｎｏｄ
ｅｆｉｃｉａｎｃｙ Ｖｉｒｕｓ）の逆転写酵素による
ウィルスＤＮＡの合成を阻害するという作用機作を有す
る抗レトロウィルス剤である。
ＡＺＴは後天性免疫不全症候群（ＡｃｑｕｉｒｅｄＩｍ
ｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ ：
Ａ Ｉ Ｄ Ｓ ）患者の治療に臨床上用いられてい
る唯一の薬剤であるが、副作用として重篤な骨髄抑制作
用（主として巨赤芽球性貧血、好中球減少症など）が報
告され、重大な問題とされている。
ｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ ：
Ａ Ｉ Ｄ Ｓ ）患者の治療に臨床上用いられてい
る唯一の薬剤であるが、副作用として重篤な骨髄抑制作
用（主として巨赤芽球性貧血、好中球減少症など）が報
告され、重大な問題とされている。
したがって、ＡＺＴをより有用な薬剤とするためには、
主作用を減弱させずに副作用を軽減する方法の確立が急
務とされている。
主作用を減弱させずに副作用を軽減する方法の確立が急
務とされている。
本発明者らは、ＡＺＴの主作用を減弱させずに副作用の
みを軽減させる方法を開発すべく研究を重ねた結果、■
ＡＺＴの作用機作からＡＺＴは時間依存性の薬物である
こと、■時間依存性の薬物である場合、血中レベルでの
薬物濃度を長時間にわたり保持すること（生体内徐放化
）により、ＲＮＡ依存ＤＮＡ合合成盛んな標的細胞（ウ
ィルス感染細胞）に対しては強い抑制効果を示すが、Ｄ
ＮＡ依存のＤＮＡ合或合成われている正常細胞（たとえ
ば骨髄細胞）に対する毒性は低下すること、■ＡＺＴの
５′−アセチル体および５′−ヘキサノイル体はＡＺＴ
の生体内徐放化のための１つの手段である経皮から吸収
させるための誘導体として特に優れていることを発見し
、本発明を完成した。
みを軽減させる方法を開発すべく研究を重ねた結果、■
ＡＺＴの作用機作からＡＺＴは時間依存性の薬物である
こと、■時間依存性の薬物である場合、血中レベルでの
薬物濃度を長時間にわたり保持すること（生体内徐放化
）により、ＲＮＡ依存ＤＮＡ合合成盛んな標的細胞（ウ
ィルス感染細胞）に対しては強い抑制効果を示すが、Ｄ
ＮＡ依存のＤＮＡ合或合成われている正常細胞（たとえ
ば骨髄細胞）に対する毒性は低下すること、■ＡＺＴの
５′−アセチル体および５′−ヘキサノイル体はＡＺＴ
の生体内徐放化のための１つの手段である経皮から吸収
させるための誘導体として特に優れていることを発見し
、本発明を完成した。
従来、ＡＺＴの直鎖の５′−アシル体としては。
アセチル体、オクタノイル体、バルミトイル体が知られ
ているが（特開昭６３−２９０８９５号公報）、ＡＺＴ
のアセチル体およびヘキサノイル体が皮膚から吸収させ
るのに特に優れた特徴を有することはまったく報告され
ていない。
ているが（特開昭６３−２９０８９５号公報）、ＡＺＴ
のアセチル体およびヘキサノイル体が皮膚から吸収させ
るのに特に優れた特徴を有することはまったく報告され
ていない。
したがって、本発明はＡＺＴの５１−アセチル体および
／または５′−ヘキサノイル体を有効成分として含有し
てなる経皮吸収用抗ウィルス組成物に関するものである
。また、本発明はＡＺＴの５′−ヘキサノイル体に関す
るものである。
／または５′−ヘキサノイル体を有効成分として含有し
てなる経皮吸収用抗ウィルス組成物に関するものである
。また、本発明はＡＺＴの５′−ヘキサノイル体に関す
るものである。
以下、本発明の詳細な説明する。
本発明薬剤の有効成分は、３′−アジド−３′−デオキ
シ−５’ −０−ヘキサノイルチミジンおよび／または
３．′ −アジド−３′−デオキシ−５’ −０−７セ
チルチミジンである。
シ−５’ −０−ヘキサノイルチミジンおよび／または
３．′ −アジド−３′−デオキシ−５’ −０−７セ
チルチミジンである。
これら有効成分は塩の形態であってもよく、たとえば、
アルカリ金属（ナトリウム、カリウムなど）塩、アルカ
リ土類金属（カルシウム、マグネシウムなど）塩、アン
モニウム塩などの薬学的に許容される塩形層を例示する
ことができる。
アルカリ金属（ナトリウム、カリウムなど）塩、アルカ
リ土類金属（カルシウム、マグネシウムなど）塩、アン
モニウム塩などの薬学的に許容される塩形層を例示する
ことができる。
本発明の有効成分は、通常のアシル化反応を適宜応用す
ることにより調製することができる。
ることにより調製することができる。
すなわち、ＡＺＴ１モルに対してヘキサン酸または酢酸
の反応性誘導体（酸無水物、ハロゲン化物（たとえば塩
化物）など）１〜２倍モルを用いて、反応溶媒中１０〜
５０℃で１〜５０時間反応させることにより実施するこ
とができる。また、反応初期においては発熱を伴うこと
があるため、水冷下（０〜１０℃）で反応させるのが好
ましい。
の反応性誘導体（酸無水物、ハロゲン化物（たとえば塩
化物）など）１〜２倍モルを用いて、反応溶媒中１０〜
５０℃で１〜５０時間反応させることにより実施するこ
とができる。また、反応初期においては発熱を伴うこと
があるため、水冷下（０〜１０℃）で反応させるのが好
ましい。
反応溶媒としては、塩基性溶媒（トリメチルアミン、ト
リエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、ピコリ
ン、Ｎ−メチルモルホリン、２゜６−ルチジン、ジエチ
ルアニリンなど）、エーテル系溶媒（エチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、ハロゲン化炭
化水素類（塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素な
ど）、芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエンなど）、
アミド類（ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、ホルムアミドなど）、ジメチルアミノピリジンなど
の単独または混合溶媒を用いることができる。
リエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、ピコリ
ン、Ｎ−メチルモルホリン、２゜６−ルチジン、ジエチ
ルアニリンなど）、エーテル系溶媒（エチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、ハロゲン化炭
化水素類（塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素な
ど）、芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエンなど）、
アミド類（ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、ホルムアミドなど）、ジメチルアミノピリジンなど
の単独または混合溶媒を用いることができる。
このようにして得られる本発明有効成分は、再結晶、シ
リカゲルなどの吸着クロマトグラフィーイオン交換クロ
マトグラフィーなどの手段によって単離精製することが
できる。
リカゲルなどの吸着クロマトグラフィーイオン交換クロ
マトグラフィーなどの手段によって単離精製することが
できる。
経皮吸収用組成物を製造するには、本発明の有効成分を
白色ワセリン、ミツロウ、流動パラフィン、ポリエチレ
ングリコールなどに加え、必要ならば加温、練合して軟
膏剤とするか、またはガーボボール９３４．ヒドロキシ
プロピルセルロースなどと一緒にアルコールに分散させ
てゲル剤とする。また、ロジン、アクリル酸アルキルエ
ステル重合体などの粘着剤と練合したのち、ポリエチレ
ンなどに展延してテープ剤とする。
白色ワセリン、ミツロウ、流動パラフィン、ポリエチレ
ングリコールなどに加え、必要ならば加温、練合して軟
膏剤とするか、またはガーボボール９３４．ヒドロキシ
プロピルセルロースなどと一緒にアルコールに分散させ
てゲル剤とする。また、ロジン、アクリル酸アルキルエ
ステル重合体などの粘着剤と練合したのち、ポリエチレ
ンなどに展延してテープ剤とする。
本発明の有効成分の投与量は患者の年齢、体重および病
態により異なるが１通常１日−人当り約５０〜５００＊
である。
態により異なるが１通常１日−人当り約５０〜５００＊
である。
以下、合成例、試験例等を示し１本発明化合物を具体的
に説明する。
に説明する。
合成例 １
３′−アジド−３′−デオキシチミジン５００■をピリ
ジン５−に溶解させ、これに塩化ヘキサノイル０．４−
を水冷下漬下して室温で２時間撹拌反応させた０反応後
１反応液をクロロホルムで分配し、クロロホルム層を減
圧下留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィー〔溶出溶媒：クロロホルム・メタノールの混合溶［
（１５：１）〕で処理して目的化合物を含有する画分を
得た。
ジン５−に溶解させ、これに塩化ヘキサノイル０．４−
を水冷下漬下して室温で２時間撹拌反応させた０反応後
１反応液をクロロホルムで分配し、クロロホルム層を減
圧下留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィー〔溶出溶媒：クロロホルム・メタノールの混合溶［
（１５：１）〕で処理して目的化合物を含有する画分を
得た。
目的化合物を含有する両分は減圧下濃縮してオイル状の
３′−アジド−３′−デオキシ−５′Ｏ−ヘキサノイル
チミジン４８０■を得た。
３′−アジド−３′−デオキシ−５′Ｏ−ヘキサノイル
チミジン４８０■を得た。
分配係数（ＰＣ） Ｌｏｇ ＰＣ３，３９（クロロホ
ルム／リン酸緩衝液（ＰＨ７，０））”Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣＩ、） ｐｐｍ： ７．２４ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１．１ＯＨｚ、
６−Ｈ） 、６．１２ （ＩＨ，ｔ、Ｊ＝６．２３Ｈｚ
。
ルム／リン酸緩衝液（ＰＨ７，０））”Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣＩ、） ｐｐｍ： ７．２４ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１．１ＯＨｚ、
６−Ｈ） 、６．１２ （ＩＨ，ｔ、Ｊ＝６．２３Ｈｚ
。
１’−Ｈ）、４．２７〜４．４４ （２Ｈ，ｍ。
５’ ＣＨｉ） 、４ 、１６〜４−２１ （Ｉ Ｈ
，ｍ、３’−Ｈ）、４．０６〜４．１１ （ＬＨ，ｍ。
，ｍ、３’−Ｈ）、４．０６〜４．１１ （ＬＨ，ｍ。
４’−Ｈ）、２．３４〜２．４６ （２Ｈ，ｍ。
２’ −ＣＨ，） 、２．１１〜２．３２ （２Ｈ，ｍ
、ＣＨ，−Ｃ−）、１．９４ （３Ｈ，ｄ％Ｊ＝１．１
０Ｈｚ、５−ＣＨ，） 、１．２２〜１．３５（６Ｈ，
ｍ、メチレン’）、０．８８ （３Ｈ，ｔ。
、ＣＨ，−Ｃ−）、１．９４ （３Ｈ，ｄ％Ｊ＝１．１
０Ｈｚ、５−ＣＨ，） 、１．２２〜１．３５（６Ｈ，
ｍ、メチレン’）、０．８８ （３Ｈ，ｔ。
Ｊ＝６，５９ｔ（ｚ、−ＣＨ，）
合成例 ２
３′−アジド−３２−デオキシチミジン５００■をピリ
ジン５−に溶解させ、これにアセチルクロライド０．４
−を水冷下漬下して室温で２時間撹拌反応させた０反応
後１反応液をクロロホルムで分配し、クロロホルム層を
減圧下留去して得られた残液をシリカゲルクロマトグラ
フィー〔溶出溶媒：クロロホルム・メタノールの混合溶
媒（１０：１））で処理して目的化合物を含有する両分
を得た。
ジン５−に溶解させ、これにアセチルクロライド０．４
−を水冷下漬下して室温で２時間撹拌反応させた０反応
後１反応液をクロロホルムで分配し、クロロホルム層を
減圧下留去して得られた残液をシリカゲルクロマトグラ
フィー〔溶出溶媒：クロロホルム・メタノールの混合溶
媒（１０：１））で処理して目的化合物を含有する両分
を得た。
目的化合物を含有する両分は減圧下濃縮してアモルファ
ス状の３′−アジド−３′−デオキシ−５′−Ｏ−アセ
チルチミジン４０５■を得た。
ス状の３′−アジド−３′−デオキシ−５′−Ｏ−アセ
チルチミジン４０５■を得た。
分配係数（ＰＣ） ＬｏｇＰＣｌ、６１（クロロホル
ム／リン酸緩衝液（ｐ）１７．０） ）’Ｈ−ＮＭＲ（
ＣＤＣＩ、） ｐｐｍ： ７．２２ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１．４７Ｈｚ、
６−Ｈ） 、６．１１ （ＬＨ，ｔ、Ｊ＝６．２２Ｈｚ
、１’ −Ｈ） 、４．３４〜４．３６ （２Ｈ，ｍ。
ム／リン酸緩衝液（ｐ）１７．０） ）’Ｈ−ＮＭＲ（
ＣＤＣＩ、） ｐｐｍ： ７．２２ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１．４７Ｈｚ、
６−Ｈ） 、６．１１ （ＬＨ，ｔ、Ｊ＝６．２２Ｈｚ
、１’ −Ｈ） 、４．３４〜４．３６ （２Ｈ，ｍ。
５ ’ −〇 Ｈａ） 、４−１６〜４−２３ （Ｌ
Ｈｌｍ、３’ −Ｈ） 、４．０５〜４．１０ （ＬＨ
，ｍ。
Ｈｌｍ、３’ −Ｈ） 、４．０５〜４．１０ （ＬＨ
，ｍ。
４’ −Ｈ） 、２．３１〜２．４１ （２Ｈ，ｍ。
２’−〇Ｈ，）、１．９４ （３Ｈ，ｄ、Ｊ＝１．４６
Ｈｚ、５−ＣＨ５）、２．１５ （３Ｈ，ｓ、−〇Ｈ
，）試験例 １ ｉｎ ｖｉｔｒｏにおけるラット腹
部皮膚透過実験 ２．３ｍＱ容量のセルを２つ用意し、ラット腹部の皮膚
を２つのセルではさみ（有効拡散面積二〇、９５ｃＸＭ
）、一方のセルにはＡＺＴとして１．８７Ｘ１０””Ｍ
（７）被験化合物（ＡＺＴ、ＡＺＴの５′−アセチル体
、５′−ヘキサノイル体および５′−デカノイル体）を
含有する溶液を他方のセルには水をそれぞれ２．３−注
入した。
Ｈｚ、５−ＣＨ５）、２．１５ （３Ｈ，ｓ、−〇Ｈ
，）試験例 １ ｉｎ ｖｉｔｒｏにおけるラット腹
部皮膚透過実験 ２．３ｍＱ容量のセルを２つ用意し、ラット腹部の皮膚
を２つのセルではさみ（有効拡散面積二〇、９５ｃＸＭ
）、一方のセルにはＡＺＴとして１．８７Ｘ１０””Ｍ
（７）被験化合物（ＡＺＴ、ＡＺＴの５′−アセチル体
、５′−ヘキサノイル体および５′−デカノイル体）を
含有する溶液を他方のセルには水をそれぞれ２．３−注
入した。
セル全体を３７℃に保持し、水を注入したセルから経時
的にサンプリングして被験化合物の濃度を高速液体クロ
マトグラフィー法で測定した。
的にサンプリングして被験化合物の濃度を高速液体クロ
マトグラフィー法で測定した。
高速液体クロマトグラフィーによる測定条件は下記のと
おりである。
おりである。
・カラム：ヌクレオシル５Ｃｚｓ（住友化学＠製）４．
６Ｘ２５０＋ａｍ ・溶出溶媒：１０ｍＭリン酸緩衝波緩衝液トニトリル＝
４０：６０ ・流 速： ｌ ｍＱ ／ ｍｉｎ ・検出波長：２６５ｎｍ なお、被験化合物は、■プロピレングリコール２０％お
よびメチルピロリドン１０％を含有する水溶液と■イソ
プロピルアルコール６０％溶液の２種類の溶媒を用いて
調製したものを用いた。
６Ｘ２５０＋ａｍ ・溶出溶媒：１０ｍＭリン酸緩衝波緩衝液トニトリル＝
４０：６０ ・流 速： ｌ ｍＱ ／ ｍｉｎ ・検出波長：２６５ｎｍ なお、被験化合物は、■プロピレングリコール２０％お
よびメチルピロリドン１０％を含有する水溶液と■イソ
プロピルアルコール６０％溶液の２種類の溶媒を用いて
調製したものを用いた。
結果を第１図に示す。第１図（Ａ）はプロピレングリコ
ール２０％およびメチルピロリドン１０％を含有する水
溶液に被験化合物を溶解させたものを用いた時の結果を
示したものであり、第１図（Ｂ）はイソプロピルアルコ
ール６０％溶液に被験化合物を溶解させたものを用いた
ときの結果を示したものである。第１図から、ＡＺＴの
５′ヘキサノイル体が透過性の点で特に優れていること
が確認できた。
ール２０％およびメチルピロリドン１０％を含有する水
溶液に被験化合物を溶解させたものを用いた時の結果を
示したものであり、第１図（Ｂ）はイソプロピルアルコ
ール６０％溶液に被験化合物を溶解させたものを用いた
ときの結果を示したものである。第１図から、ＡＺＴの
５′ヘキサノイル体が透過性の点で特に優れていること
が確認できた。
試験例 ２ ｉｎ ｖｉｖｏでの経皮吸収実験ウレタ
ンで麻酔したウィスターラット（雄、２００ｇ）の腹部
皮膚をバリカンで除毛し、その除毛部位に有効拡散面積
４．９ａｊ（直径２．５０の円形）のガラスセルを固定
した。６０％イソプロパツール溶液に溶解した１８．７
ｍＭ濃度の被験化合物（ＡＺＴ、ＡＺＴ（７）５’ −
７セチル体、５′−ヘキサノイル体および５′−デカノ
イル体）溶液１ ｔａＱをセル内に注入し、経時的に採
血した。
ンで麻酔したウィスターラット（雄、２００ｇ）の腹部
皮膚をバリカンで除毛し、その除毛部位に有効拡散面積
４．９ａｊ（直径２．５０の円形）のガラスセルを固定
した。６０％イソプロパツール溶液に溶解した１８．７
ｍＭ濃度の被験化合物（ＡＺＴ、ＡＺＴ（７）５’ −
７セチル体、５′−ヘキサノイル体および５′−デカノ
イル体）溶液１ ｔａＱをセル内に注入し、経時的に採
血した。
採血した血液は遠心分離して血漿を得、同量のアセトニ
トリルを添加して除タンパクしたものを試料とした。
トリルを添加して除タンパクしたものを試料とした。
試料中のＡＺＴの濃度は高速液体クロマトグラフィー法
により求めた。
により求めた。
測定条件
・カラム：ヌクレオシル ５Ｃ１゜
４．６Ｘ２５０ｍ＋＊
・溶出溶媒：１０ｍＭリン酸緩衝波緩衝液トニトリル＝
８５：１５ ・流 速： １ ｍ ／ ＠ｉｎ ・検出波長：２６５ｎｍ その結果を第２図に示す、第２図よりＡＺＴの５′−ヘ
キサノイル体が特に経皮吸収に優れ、血中のＡＺＴ濃度
を高く保持できることが確認された。また、ＡＺＴを同
様の試験に供した場合には血液中にはＡＺＴは検出され
なかった。
８５：１５ ・流 速： １ ｍ ／ ＠ｉｎ ・検出波長：２６５ｎｍ その結果を第２図に示す、第２図よりＡＺＴの５′−ヘ
キサノイル体が特に経皮吸収に優れ、血中のＡＺＴ濃度
を高く保持できることが確認された。また、ＡＺＴを同
様の試験に供した場合には血液中にはＡＺＴは検出され
なかった。
試験例 ３ 経口投与と経皮投与との比較試験ＡＺＴの
５′−ヘキサノイル体を水にｌＩ！ｌ濁させて調製した
溶液（２５■１５ｍ０を用いて、ラット−匹当り５■の
本発明化合物を試験例２と同様に経皮投与した後、血中
のＡＺＴ濃度を測定した。
５′−ヘキサノイル体を水にｌＩ！ｌ濁させて調製した
溶液（２５■１５ｍ０を用いて、ラット−匹当り５■の
本発明化合物を試験例２と同様に経皮投与した後、血中
のＡＺＴ濃度を測定した。
また、対照として、ＡＺＴを生理食塩水にＳ濁させて調
製したＡＺＴ溶液（３■／２．５ｍＭ）を用いてラット
−匹当り０．６■のＡＺＴを経口ゾンデを介してラット
の胃内に直接投与した後、血中のＡＺＴ濃度を測定した
。
製したＡＺＴ溶液（３■／２．５ｍＭ）を用いてラット
−匹当り０．６■のＡＺＴを経口ゾンデを介してラット
の胃内に直接投与した後、血中のＡＺＴ濃度を測定した
。
血中のＡＺＴ濃度は試験例２と同様の方法で測定した。
結果を第３図に示す、第３図から明らかなように経口で
投与したＡＺＴは急速に代謝されて短時間のうちに検出
限界以下の濃度に達するのに対して、ＡＺＴの５′−ヘ
キサノイル体を経皮投与した方は、長時間にわたり血中
のＡＺＴ濃度を高く保持することが可能であった。
投与したＡＺＴは急速に代謝されて短時間のうちに検出
限界以下の濃度に達するのに対して、ＡＺＴの５′−ヘ
キサノイル体を経皮投与した方は、長時間にわたり血中
のＡＺＴ濃度を高く保持することが可能であった。
試験例４ ｉｎ ｖｉｔｒｏにおけるヒト胸部皮膚透
過実験 ２．３ｍＱ容量のセルを２つ用意し、ヒト胸部の皮膚を
２つのセルではさみ（有効透過面積： ０．９５ｄ）、
一方のセルには被験化合物（ＡＺＴ、ＡＺＴの５′−ア
セチル体および５′−ヘキサノイル体を含有する溶液を
他方のセルには生理食塩水をそれぞれ２．３−注入した
。
過実験 ２．３ｍＱ容量のセルを２つ用意し、ヒト胸部の皮膚を
２つのセルではさみ（有効透過面積： ０．９５ｄ）、
一方のセルには被験化合物（ＡＺＴ、ＡＺＴの５′−ア
セチル体および５′−ヘキサノイル体を含有する溶液を
他方のセルには生理食塩水をそれぞれ２．３−注入した
。
セル全体を３７℃に保持し、生理食塩水を注入したセル
から経時的にサンプリングして被験化合物の濃度を高速
液体クロマトグラフィー法で測定した。
から経時的にサンプリングして被験化合物の濃度を高速
液体クロマトグラフィー法で測定した。
高速液体クロマトグラフィーによる測定条件は試験例１
と同じである。
と同じである。
なお、被験化合物は、ミリスチン酸イソプロピルに２０
％（Ｗ／Ｗ）になるように溶解または懸濁させたものを
使用した。
％（Ｗ／Ｗ）になるように溶解または懸濁させたものを
使用した。
その結果、第４図を示す、第４図から明らかなようにＡ
ＺＴと比較してＡＺＴの５′−アセチル体は４．８倍、
ＡＺＴの５′−ヘキサノイル体は２．４倍はど透過量が
増大した６ 製剤例 くゲル剤〉 本発明化合物 ３ｇガーボボー
ル９３４ １ｇヒドロキシプロピルセ
ルロースＭ １ｇイソプロパツール
６０ｇ全量 １００ｇ 各成分をインプロパツールに分散させた後、水及び中和
剤を加えゲル剤とする。
ＺＴと比較してＡＺＴの５′−アセチル体は４．８倍、
ＡＺＴの５′−ヘキサノイル体は２．４倍はど透過量が
増大した６ 製剤例 くゲル剤〉 本発明化合物 ３ｇガーボボー
ル９３４ １ｇヒドロキシプロピルセ
ルロースＭ １ｇイソプロパツール
６０ｇ全量 １００ｇ 各成分をインプロパツールに分散させた後、水及び中和
剤を加えゲル剤とする。
本発明の経皮吸収用製剤は下記の■〜■の効果によりＡ
ＩＤＳの薬物療法を飛躍的に発展させることができる。
ＩＤＳの薬物療法を飛躍的に発展させることができる。
■ 本発明薬剤は高い皮膚透過性を有するため。
小さい面積で有効血中薬物濃度が得られる。
■ 従来の経口投与剤形が１日４回〜６回の投与を必要
としたのに対し１本発明製剤の場合には１日１回以下の
投与で有効であり、また投与に特別な技術を必要としな
い。
としたのに対し１本発明製剤の場合には１日１回以下の
投与で有効であり、また投与に特別な技術を必要としな
い。
■ 副作用が発生した時、皮膚上の本発明製剤を取り除
くことで授与の中断が簡単に行える。
くことで授与の中断が簡単に行える。
第１図は、ｉｎ ｖｉｔｒｏのラット腹部皮膚透過試験
の結果を示したものであり、（Ａ）はプロピレングリコ
ール２０％およびメチルピロリドン１０％を含有する水
溶液に被験化合物を溶解させたものを使用した時の結果
を示したものであり、（Ｂ）はイソプロピルアルコール
６０％水溶液に被験化合物を溶解させたものを使用した
ときの結果を示したものである。 第２図はｉｎ ｖｉｖｏの皮膚透過試験の結果を示した
ものである。 第３図は経口投与と経皮投与との比較試験結果を示した
ものである。 第４図は、ｉｎ ｖｉｔｒｏのヒト胸部皮膚透過試験の
結果を示したものである。
の結果を示したものであり、（Ａ）はプロピレングリコ
ール２０％およびメチルピロリドン１０％を含有する水
溶液に被験化合物を溶解させたものを使用した時の結果
を示したものであり、（Ｂ）はイソプロピルアルコール
６０％水溶液に被験化合物を溶解させたものを使用した
ときの結果を示したものである。 第２図はｉｎ ｖｉｖｏの皮膚透過試験の結果を示した
ものである。 第３図は経口投与と経皮投与との比較試験結果を示した
ものである。 第４図は、ｉｎ ｖｉｔｒｏのヒト胸部皮膚透過試験の
結果を示したものである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）３′−アジド−３′−デオキシ−５′−Ｏ−ヘキサ
ノイルチミジンおよび／または３′−アジド−３′−デ
オキシ−５′−Ｏ−アセチルチミジンを有効成分として
含有してなる経皮吸収用抗ウィルス組成物 ２）３′−アジド−３′−デオキシ−５′−Ｏ−ヘキサ
ノイルチミジン
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15134589 | 1989-06-14 | ||
| JP1-151345 | 1989-06-14 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0386895A true JPH0386895A (ja) | 1991-04-11 |
Family
ID=15516538
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5732490A Pending JPH0386895A (ja) | 1989-06-14 | 1990-03-08 | 経皮吸収用抗ウイルス組成物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0386895A (ja) |
-
1990
- 1990-03-08 JP JP5732490A patent/JPH0386895A/ja active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2110993C1 (ru) | Синергетическая фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция и способ лечения или профилактики вич-инфекций | |
| CA1333390C (en) | Fluorinated nucleosides and process for treating retrovirus infections therewith | |
| EP0393920B1 (en) | Antiviral nucleoside derivatives | |
| US4841039A (en) | 2',3'-dideoxy-5-substituted uridines and related compounds as antiviral agents | |
| US4681933A (en) | 2',3'-dideoxy-5-substituted uridines and related compounds as antiviral agents | |
| HU202112B (en) | Process for producing medical compositions comprising substituted pyrimidine nucleotide as active ingredient | |
| HU211132A9 (en) | Nucleoside derivatives useful in treating retroviral infections | |
| EP0865788A1 (en) | Specific cyclooxygenase 2 inhibitor and anti-inflammatory agent | |
| JP5511389B2 (ja) | ４’−エチニルｄ４Ｔの製造方法 | |
| JP4099234B2 (ja) | 抗ウイルス活性を有する新規化合物 | |
| JPH05509327A (ja) | 抗炎症および抗ウイルス活性を有する蛋白質キナーゼｃモジュレーター | |
| Jessen et al. | Intracellular trapping of cyclo Sal-pronucleotides: modification of prodrugs with amino acid esters | |
| JP4879398B2 (ja) | グリセリルヌクレオチド、それらの製造法および使用 | |
| JPH013197A (ja) | 抗ウイルス化合物およびそれを含有する抗ウイルス剤 | |
| EP0626970A1 (en) | Dihydropyrimidine nucleosides with antiviral properties | |
| JPH0386895A (ja) | 経皮吸収用抗ウイルス組成物 | |
| US5153180A (en) | Fluorinated nucleosides and process for treating retrovirus infections therewith | |
| JP3650144B2 (ja) | 細胞接着抑制剤 | |
| JPH0692986A (ja) | 置換ヌクレオシド誘導体、その製造法およびそれを含む医薬組成物 | |
| JPS6366168A (ja) | プロスタサイクリン（ｐｇｉ↓２）類縁体 | |
| Tsou et al. | Synthesis of 5-fluoro-2'-deoxyuridine-5'-carboxylic acid and its derivatives | |
| CA1112660A (en) | 1,6-dimesyl-3,4-dimethyl-d-mannitol and a process for the preparation thereof | |
| JPH0920792A (ja) | ヌクレオチドダイマー | |
| WO1998020017A1 (fr) | Nucleoside-5'-triphosphates modifies | |
| JP2725772B2 (ja) | ミリストイル化合物である．ウィルス構成蛋白のミリストイル化抑制剤 |