JPH0386896A - ３’―アジドー３’ーデオキシー５’―ｏ―ステアロイルチミジン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、３′−アジド−３′−デオキシ−５’　−〇
−ステアロイルチミジンおよびそれを有効成分として含
有してなる抗ウィルス剤に関するものである。

〔従来の技術および発明が解決しようとする課題〕３′
−アジドー３′−デオキシチミジン（ＡＺＴ）は、細胞
のリン酸化酵素に媒介されて三リン酸型となり、該三リ
ン酸型がウィルスＤＮＡのチェーンターミネータ−とし
て作用し、ＨＩＶ　（＋１ｕｍａｎ　Ｉｍｍｕｎｏｄａ
ｆｉｃｉｅｎｃｙ　Ｖｉｒｕｓ）の逆転写酵素によるウ
ィルスＤＮＡの合成を阻害するという作用機作を有する
抗レトロウィルス剤である。

ＡＺＴは後天性免疫不全症候群（ＡｃｑｕｉｒｅｄＩ＋
ｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉａｎｃｙ　Ｓｙｎｄｒｏｍｅ　
：　Ａ　Ｉ　Ｄ　Ｓ　）患者の治療に臨床上用いられて
いる唯一の薬剤であるが。

副作用として重篤な骨髄抑制作用（主として巨赤芽球性
貧血、好中球減少症など）が報告され、重大な問題とさ
れている。

したがって、ＡＺＴをより有用な薬剤とするためには、
主作用を域側させずに副作用を軽減する方法の確立が急
務とされている。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らは、ＡＺＴの主作用を域側させずに副作用の
みを軽減させる方法を開発すべく研究を重ねた結果、■
ＡＺＴの作用機作からＡＺＴは時間依存性の薬物である
こと、■時間依存性の薬物である場合、血中レベルでの
薬物濃度を長時間にわたり保持すること（生体内徐放化
）により、ＲＮＡ依存ＤＮＡ合成が盛んな標的細胞（ウ
ィルス感染細胞）に対しては強い抑制効果を示すが、Ｄ
ＮＡ依存のＤＮＡ合成が行われている正常細胞（たとえ
ば骨髄細胞）に対する毒性は低下すること、■ＡＺＴの
５′−ステアロイル体がＡＺＴの生体内徐放化のための
誘導体として優れていることを発見し、本発明を完成し
た。

従来、ＡＺＴの直鎖の５′−アシル体としては、アセチ
ル体、オクタノイル体、バルミトイル体が知られている
が（特開昭６３−２９０８９５号公報）、ＡＺＴの５′
−ステアロイル体は知られておらず、かつこのＡＺＴ誘
導体が生体内徐放化に特に優れたものであることはまっ
たく示唆されていないことであった。

したがって、本発明はＡＺＴの５′−ステアロイル誘導
体、および該ステアロイル体を有効成分として含有して
なる抗ウィルス剤に関するものである。

以下、本発明の詳細な説明する。

本発明化合物は、３′−アジド−３′−デオキシ−５′
−Ｏ−ステアロイルチミジンである。

本発明化合物は塩の形態であってもよく、たとえば、ア
ルカリ金属（ナトリウム、カリウムなど）塩、アルカリ
土類金属（カルシウム、マグネシウムなど）塩、アンモ
ニウム塩などの薬学的に許容される塩形層を例示するこ
とができる。

本発明化合物は１通常のアシル化反応を適宜応用するこ
とにより調製することができる。

すなわち、ＡＺＴＩモルに対してステアリン酸の反応性
誘導体（酸無水物、ハロゲン化物（たとえば塩化物）な
ど）１〜２倍モルを用いて、反応溶媒中１０〜５０℃で
１〜５０時間反応させることにより実施することができ
る。また１反応初期においては発熱を伴うことがあるた
め、水冷下（０〜１０℃）で反応させるのが好ましい。

反応溶媒としては、塩基性溶媒（トリメチルアミン、ト
リエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、ピコリ
ン、Ｎ−メチルモルホリン、２゜６−ルチジン、ジエチ
ルアニリンなど）、ニーチル系溶媒（エチルエーテル、
テトラヒドロフラン。

ジオキサンなど）、ハロゲン化炭化水素類（塩化メチレ
ン、クロロホルム、四塩化炭素など）、芳香族炭化水素
類（ベンゼン、トルエンなど）、アミド類（ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセトアミド、ホルムアミドなど
）、ジメチルアミノピリジンなどの単独または混合溶媒
を用いることができる。

このようにして得られる本発明化合物は、再結晶、シリ
カゲルなどの吸着クロマトグラフィーイオン交換クロマ
トグラフィーなどの手段によって単離精製することがで
きる。

本発明化合物またはその塩を医薬として用いる場合、経
口的または非経口的に投与することができる。

経口投与剤としては散剤、顆粒剤、カプセル剤、錠剤等
の固形製剤あるいはシロップ剤、エリキシル剤などの液
状製剤とすることができる。また、非経口投与剤として
は注射剤とすることができる。

これらの製剤は本発明化合物に薬学的に許容される製剤
補助剤を加えることにより常法に従って製造される。

経口投与用の固形製剤を製造するには本発明化合物と乳
糖、デンプン、結晶セルロース、乳酸カルシウム、リン
酸水素カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム
、無水ケイ酸などの賦形剤とを混合して散剤とするか、
さらに必要に応じて白糖、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ポリビニルピロリドンなどの結合剤、カルボキシメ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウ
ムなどの崩壊剤などを加えて湿式または凭式造粒して顆
粒剤とする０錠剤を製造するには、これらの散剤および
顆粒剤をそのまま、あるいはステアリン酸マグネシウム
、タルクなどの滑沢剤を加えて打錠すればよい、また、
これらの顆粒または錠剤をヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースフタレート、メタアクリル酸メチルコポリマー
などの腸溶性剤で被覆して腸溶性製剤、あるいはエチル
セルロース、カルナウバロウ、硬化油などで被覆して持
続性製剤とすることもできる。さらに、カプセル剤を製
造するには、散剤または顆粒剤を硬カプセルに充填する
か、本発明化合物をグリセリン、ポリエチレングリコー
ル、ゴマ油、オリーブ油などに溶解したのち、ゼラチン
膜で被覆し軟カプセル剤とすることもできる。

経口投与用の液状製剤を製造するには、本発明化合物と
白糖、ソルビトール、グリセリンなどの甘味剤とを水に
溶解して澄明なシロップ剤とするか、さらに精油、エタ
ノールなどを加えてエリキシル剤とするか、ないしはア
ラビアゴム、トラガント、ポリソルベート８０、カルボ
キシメチルセルロースナトリウムなどを加えて乳剤また
は懸濁剤としてもよい、これらの液状製剤には所望によ
り矯味剤、着色剤、保存剤などを加えてもよい。

注射剤を製造するには１本発明化合物を必要に応じ塩酸
、水酸化ナトリウム、乳酸、乳酸ナトリウム、リン酸−
水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウムなどのｐＨ１
ｌＩｌ剤、塩化ナトリウム、ブドウ糖などの等張化剤と
ともに注射用蒸留水に溶解し、無菌濾過してアンプルに
充填するか、さらにマンニトール、デキストリン、シク
ロデキストリン、ゼラチンなどを加えて真空下凍結乾燥
し、用時溶解型の注射剤としてもよい、また、本発明化
合物にレシチン、ポリソルベート８０、ポリオキシエチ
レン、硬化ヒマシ油などを加えて水中で乳化せしめ注射
用乳剤とすることもできる。

本発明化合物の投与量は患者の年齢、体重および病態に
よって異なるが１通常１日１人あたり約５０〜５，００
０■であり、単回または数回に分けて投与することが望
ましい。

以下１合成例、試験例等を示し、本発明化合物を具体的
に説明する。

合成例 ３′−アジド−３′−デオキシチミジン５００■をピリ
ジン５−に溶解させ、これに塩化ステアロイル０．９５
−を水冷下漬下して室温で２時間撹拌反応させた０反応
後１反応液をクロロホルムで分配し、クロロホルム層を
減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィー〔溶出溶媒：クロロホルム・メタノールの混合溶
媒（２５：１））で処理して目的化合物を含有する両分
を得た。

目的化合物を含有する画分を減圧下濃縮し、得られた残
渣をｎ−ヘキサンから結晶化させて３′−アジド−３′
−デオキシ−５′−〇−ステアロイルチミジンを７００
１１１ｇを得た。

融点（”Ｃ）　　４１〜４２ 分配係数（ＰＣ）　　ｌｏｇ　ＰＣ＞５（クロロホルム
／リン酸緩衝液（ｐＨ７，０））’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ
１，） ｐｐｍ：　７．２４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１．１０Ｈｚ、
６−Ｈ）　、６．１３　（ＬＨ，ｔ、Ｊ＝６．２３Ｈｚ
、１’−Ｈ）、４．２７〜４．４４　（２Ｈ，ｍ。

５’　−ＣＨ，）　、４．１６〜４．２３　（ＩＨ，ｍ
。

３’−Ｈ）、４．０６〜４．１１　（ＩＨ，ｍ。

４’　−Ｈ）　、２．３１〜２．４４　（２Ｈ，ｍ。

２’　−ＣＨ，）　、２．１１〜２．３３　（２Ｈ，ｍ
。

防 −ＣＨ□−Ｇ−）、１．９４　　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝１．
１０Ｈｚ、５　　　ＣＨａ）　　、　　１−　２５　　
（３０Ｈ，ｂｒ、メチレン）、０．８８　（３Ｈ，ｔ、
Ｊ＝６．５９゜ＣＨ，） 試験例　１９素による加水分解性 マウスより肝臓を摘出してホモジナイズした後、０．１
Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７，０）を、用いてタンパク質濃
度として１％（Ｗ／Ｖ）になるように調製し、これを酵
素溶液とした。

この酵素溶液２−を３７℃に加温した後、ｌ■／−濃度
の被験化合物溶液（炭素数２〜工８のアシル基を有する
ＡＺＴの５′−アシル体をエタノールに溶解させたもの
）を２０１ｉ加え、酵素反応を開始させた。

酵素反応開始後、経時的に１ＯＩｉをサンプリングし、
高速液体クロマトグラフィー法により被験化合物の濃度
を測定した。

高速液体クロマトグラフィーの測定条件・カラム：ヌク
レオシルＲＰ−１８（住友化学■ｍ１）４．ＯＸ３００
ｍｍ ・溶出溶媒：水ニアセトニトリル＝１：９・流　速：　
１　、　Ｏｍｆｌ／ｗｉｎ・検出波長（ｎｍ）　　２６
５ 時間に対する被験化合物濃度の対数値をプロットし、得
られる直線の傾きから反応速度定数（Ｋ）を次式により
求めた。

Ｋ＝−２，３０３Ｘ　（直線の傾き） その結果を第１図に示す。

第１図から、アシル部分の炭素数が　１２以上の長鎖の
アシル基を有するものは、肝臓の酵素により加水分解さ
れにくくなることが明らかとなり。

本発明化合物が最も加水分解されにくいものであった・ 試験例　２　腹腔内投与試験 平均体重２５ｇのｄｄＹマウス（−群５匹）の腹腔内に
０．２ｍＱの生理的食塩水に溶解させた被験化合物（Ａ
ＺＴ、ＡＺＴの５′−アセチル体、５′−デカノイル体
および５′−ステアロイル体）を投与した。なお、投与
量はＡＺＴ量として１０■／ｋｇで統一した。

投与後、１５．３０，６０，１２０．２４０分後に各群
のマウスを断頭放血して血液を採取し。

遠心分離して得た血漿に同量のアセトニトリルを添加し
て除タンパクしたものを試料とした。

試料中のＡＺＴの濃度は、高速液体クロマトグラフィー
法により求めた。

測定条件 ・カラム：ヌクレオシルＲＰ−１８，４，ＯＸ００ｍｍ ・溶出溶媒：水ニアセトニトリル（１７：８３）・流　
速：　１　、　ＱｍＮ／ｌ１ｉｎ・検出波長　２６５ｎ
ｍ 結果を第２図に示す、第２図より本発明化合物が最も長
く血中のＡＺＴ濃度を高く維持できるものであることが
明らかとなった。

試験例　３　経口投与試験 本発明化合物を水０．５−に懸濁させたもの、またはオ
リーブ油０．５−に溶解させたものをＡＺＴとして３ｍ
ｇ／ｋｇになるように経口ゾンデを介してラットの胃内
に直接投与した。また、対照としてＡＺＴを水０．５−
に懸濁させたものを３■／−になるように経口ゾンデを
介してラット胃内に直接投与した。

投与後、経時的に採血し、試験例２と同様にして血中の
ＡＺＴ濃度を測定した。その結果を第３図に示す、第３
図から明らかなように、腹腔内投与と同様に経口投与に
おいても本発明化合物は長時間にわたり血中のＡＺＴ濃
度を高く保持することが確認され、特にオリーブ油のよ
うな親油性溶媒を用いた方が効果的であることが確認さ
れた。

製剤例　工 本発明化合物 バレイショデンプン 軽質無水ケイ酸 ステアリン酸マグネシウム 乳糖 ２５゜ １５０Ｘｇ ５０■ １０■ ７６５■ 全量１０００■ 硬カプセルに２００ 上記成分を均一に混合し。

■ずつ充填した。

製剤例　２ 本発明化合物 バレイショデンプン ５ｍｇ １５０ＩＩＩｇ 結晶セルロース　　　　　　　　　　　６０■軽質無水
ケイ酸　　　　　　　　　　　５０■ヒドロキシプロピ
ルセルロース　　　　３０ＩＩＩｇステアリン酸マグネ
シウム　　　　　　１５■乳糖　　　　　　　６７０ｍ
ｇ 全量１０００ｍｇ 本発明化合物、乳糖、バレイショデンプン、結晶セルロ
ースおよび軽質無水ケイ酸を混合し、ヒドロキシプロピ
ルセルロースの１０％メタノール溶液を加えて練合造粒
し径０．８ｍのスクリーンで押し出して顆粒をｗ１４製
し、乾燥したのちステアリン酸マグネシウムを加えて圧
縮成型し２００１１１ｇの錠剤とした。

製剤例　３ 本発明化合物　　　　　　　　　　　　２５■プロピレ
ングリコール　　　　全量　　１０ｄ本発明化合物をプ
ロピレングリコールに溶解して無菌濾過したのちアンプ
ルに０．２−ずつ充填した。

〔発明の効果〕

本発明化合物を生体に投与すると、安定した血中薬物濃
度が持続する。このため、投与直後の不必要に高い血中
濃度に由来する正常細胞への毒性が軽減されるとともに
、ＡＺＴの時間依存性の薬理効果が最大限に発揮され、
高い治療効果が得られる。また血中薬物濃度が長時間持
続することから、患者への投与回数が少なくなり、患者
のコンプライアンスが向上する。

【図面の簡単な説明】

第１図は、ＡＺＴの５′−アシル体の酵素に対する加水
分解性を示したものである。 第２図は腹腔的投与後の血中濃度の変化を示したもので
ある。 第３図は経口投与後の血中濃度の変化を示したものであ
る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）３′−アジド−３′−デオキシ−５′−Ｏ−ステア
   ロイルチミジン ２）３′−アジド−３′−デオキシ−５′−Ｏ−ステア
   ロイルチミジンを有効成分として含有してなる抗ウィル
   ス剤