JPH0390059A - 循環系に作用する化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は哺乳動物の血管系に作用し、血管筋弛緩又は血
小板凝集を抑制することによって脳循環の改善、狭心症
、高血圧症、血栓症等の予防治療に有用な新規含硫化合
物及びその製造方法に関するものである。

〔従来の技術〕

従来血栓症治療のための薬剤としては、ヘパリン等のト
ロンビン阻害作用を有する抗凝固剤、又、ウロキナーゼ
、各種組織プラスミノーゲンアクチベーターを成分とす
る繊維素溶解酵素剤及び抗伸小板剤等がある。抗血小板
剤には更に分解阻害、増強などによるサイクリックＡＭ
Ｐの低下防止を目的とする薬剤、血小板凝集作、用を有
するトロンボキサンＡ　？（Ｔ　Ｘ　Ａ　２）の生成阻
害を目的とする薬剤、ＴＸＡｔの作用抑制を目的とする
薬剤、血小板凝集抑制作用を有するプロスタサイクリン
（ＰＧ　Ｔ　、）の増強及び作用時間の延長効果を目的
とする薬剤が含まれ、それぞれが開発され使用もされて
来ている。

〔発明が解決しようとする課題〕

トロンビン阻害作用を有する抗凝固剤及び繊維素溶解酵
素については現在までに多くの薬剤が開発、上京されて
いるが、抗血小板剤については、ＰＣＩ、の増強及び作
用時間の延長に用いられるＰＣｌ、化合物は自体非常に
不安定であり、類似構造を有するＰＧＥ、誘導体にして
も包接化合物としての開発が進められている程度である
。

又、ＴＸＡｔ受容体に拮抗する化合物による作用抑制も
拮抗剤の安定性に難点がある関係上、主にリン指質から
アラキドン酸、プロスタグランジンＧ！、プロスタグラ
ンジンＨ２を経由しての血小板に於るＴＸＡ？生成の阻
害及び血管壁に於るＰＣｌ、生成の増強、促進か計られ
ているのが現状である。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者等は脳循環改善等のための血管筋弛緩効果を有
する化合物について種々研究し、開発して来た経緯から
、抗血小板効果を有する化合物についても研究を継続し
て来たところ、一連の同系列の化合物である一般式 （式中、Ｒ，、Ｒ２は同−又は異なって水素、メトキシ
、フタルイミド又はフッ素を示すか、又はその片方がＲ
３と一緒になってカルボニルを形成する基を　：Ｒ３は
水素を示すか、Ｒ，又はＲ６のどちらか一方と一緒にな
ってカルボニルを形成する基を　：Ａｒはベンゼン環、
ピリジン環、ベンズイミダゾール環又はチオフェン環を
　：Ｚはメチル、ベンジル、シクロヘキシル、ナフチル
、ピリジル又は置換、非置換のベンゼン環を示す。）で
表わされるメルカプトアクリロニトリル化合物のアルキ
ル化物である一般式 （式中、Ｒ，Ｒ，、Ｒ３、ＲいＡｒ及びＺは前記と同じ
意味を示し、Ｒ６はメチル、アルコキシカルボニル、ア
ミド、アセチル、ハロメチルカルボニルを示す。） で表わされる化合物及びそれらの化合物よりの一般式 ％式％ （式中、Ｒ４、Ａｒ及びＺは前記と同し意味を示し　；
Ｒ７は水素を示すか、Ｒ１又はＲ１１のどちらか一方と
一緒になってカルボニル又はメチレンを形成する基を　
；ＲいＲ６は同−又は異なって水素、ヒドロキシメチル
、メトキシ、フタルイミド、アミノ又はフッ素を示すか
、又はその一方がＲ７と一緒になってカルボニル又はメ
チレンを形成する基を　；Ｒ８はメチル、カルボキシ、
エステル化されたカルボキシ、アミド、置換又は非置換
アセチルを示す。） で表わされる化合物が良好な血小板凝集抑制作用を示す
低毒性の化合物であることを見い出し、かつ、該化合物
（Ｔｔ／）及び（Ｖ）の効率的な製造方法を開発するこ
とにより本発明を完成させたものである。本発明の目的
物の１である化合物（Ｖ）はその基本構造に於て遊離ア
ミノ基、芳香族基及び置換アミン基で置換されたチオフ
ェン環を有することを特徴とする化合物であり、これら
を含めて、本発明の化合物はいずれも新規の化合物であ
って、文献未収載である。

本発明になる化合物（ＩＶ）及び（Ｖ）の最も基本的な
製造方法を例を挙げて説明すると ＯｔＭｅ の原料化合物（式中、 Ｍｅはメチルである）に を反応させて得た に塩基の存在下でハロゲン化物であるＸ　−ＣＩ−Ｉ　
２ＣＯｔｒｉ　ｅ　（式中Ｘはハロゲンであり、Ｍｅは
メチルである）を反応させて の一般式■で表わされる化合物、及び／又は環化された
一般式■で表わされる化合物に含まれるを得た。この化
合物（ＩＩ−ａ）、（ＩＩＩ−ａ）はそのエステル基等
を種々処理することによって化合物（ＩＶ）及び（Ｖ）
に含まれる他の化合物を製造することができる。

又、一般式及び反応中で記された記号の示すところを例
示すればＺで規定する置換ベンゼン環の置換基と（，７
ては、ベンゼン環の種々の位置におけろｌ又は２の低級
アルキル、トリフルオロメチルメトキン、アミノ、アミ
ノメチル、ニトロ及び）＼ロゲンが、Ｒ４に規定する低
級アルキルの置換基としてはハロゲン化メチルカルボニ
ル、アミド、置換アミド、カルバモイルフェニル、アセ
チル、フタリルイミド、アミノ、カルボキシ、アルコキ
ノカルボニル、チアゾリル、イミダゾリルなどの基が、
そして低級アルキルとしてはメチル、エチル、プロピル
などが挙げられ、Ｒ８で規定するエステル化されたカル
ボキシのエステル基と′してはアルキル、アルキルカル
ボニルオキシアルキルなどが、同じく置換アセチルの置
換基としてはツメチルアミノ、トリアゾリルなどか、挙
げられる。

化合物（ＩＩＩ）を製造するためのハロゲン化物は、例
えばハロゲン化酢酸エステル、ハロゲン化酢酸アミド、
ハロゲン化アセトン、ｔ、３−ジハロゲン化アセトン、
２−ハロゲン化アセト酢酸メチル、２−ハロゲン化プロ
ピオン酸などカルボニルに隣接した炭素が、ハロゲン化
された化合物である。

化合物（１）から化合物（ＩＩ）又は／及び化合物（Ｉ
Ｉ［）の製造の際に用いる塩基としては、例えば水素化
ナトリウム、苛性ソーダ、炭酸カリウム、を−ブトキン
カリウムなどの塩基を使用するのが好ましく、又、この
反応では、時間、温度、特に」二足塩基の量比などの設
定によって化合物（Ｕ　）、（ＩＩＩ　’）を選択して
取得することができる。

化合物（■）又は／及び化合物（ＩＩＩ）から化合物（
１’Ｖ）又は／及び化合物（Ｖ）への過程で、所望によ
り採用されろ反応は、主に以下の如き条件下で行なわれ
る。

ａ）、脱アルキル化反応 試薬：塩化アルミニウム、臭化アルミニウム等のルイス
酸類、トリメチルシリルア イオダイド、トリメチルシリルクロライド、ヨウ化ナト
リウム 溶媒：テトラヒドロチオフェン、チオアニソール、ジメ
チル、スルフィド、ジエチルスルフィド等のチオエーテ
ル類、メルカプトエタン、メルカプトメタン、エタンジ
チオール等のチオール類、スルホラン、アセトニトリル ｂ）、エステル交換反応 試薬　、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキサイド、
ナトリウムエトキサイド、ｔ ブトキシカリウム 溶媒：エタノール、ｎ−プロパツール、イソプロパツー
ル、イソブタノール、ｔ−ブタノールの如きアルコール
系溶媒（試薬を兼ねる） Ｃ）、アミノ化反応 試薬：炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウ
ム、重炭酸カリウム、苛性 ソーダ、苛性カリなどの無機塩基又は トリエチルアミンなどの有機塩基 溶媒　；メタノール、エタノールなどのアルコール系、
エーテル、テトラヒドロフラ ン、ジオキサンなどのエーテル系、ジ メチルホルムアミド、アセトニトリル などの非プロトン性極性溶媒又、有機 塩基を使用するときは無溶媒 ｄ）６脱保護反応 試薬：ヒドラジンヒドラート 溶媒：メタノール、エタノール、プロパツールなどのア
ルコール系溶媒 ｅ）、エステル化反応 試薬　ニジシクロｌスキシルアミン、トリエチルアミン
、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどの無機及び有機塩
基 溶媒　、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリ
ックトリアミド、ジメチルホ ルムアミド、ジメチルスルホキサイド 等の非プロトン性有機溶媒 ｆ）、還元反応 試薬：水素化リチウムアルミニウム、塩化アルミニウム
、塩化リチウム、水素化ホ ウ素ナトリウム 溶媒；テトラヒドロフラン、エーテル、ジオキサン、ジ
エチレングリコール−ジメ チルエーテルなどのエーテル系 上記の反応は化合物、反応速度などによって試薬、溶媒
とも適宜選択組み合わせて使用するのが好ましい。

〔実施例〕

以下に本発明を実施例をもって具体的に説明するが、本
発明はこれら実施例に限定されるものではない。

尚、実施例中の融点（ＭＰ）は融点測定機Ｙ　ａｍａｔ
。

ＭＰ−２１（ヤマト科学社製）でキャピラリーを用いて
測定し、核磁気共鳴スペクトル（Ｎ　Ｍ　Ｒ）はＪＥＯ
Ｌ−ＪＮＭ−Ｆ’Ｘ２００（日本電子社製）を用い、分
子量はＪＭＳ＝Ｄ３００型質量分析計（日本電子社製）
を用い、赤外線吸収スペクトル（Ｉ　Ｒ）はｒＲＡ−ｔ
（日本分光工業社製）を用いて各々測定した。

実施例１ （Ｚ）−３−アニリノ−３−（ｌ−カルバモイルメチル
チオ）−２−（２−ピリジル）−アクリロニトリル ２−ピリジンアセトニトリル４．７２ｇ、イソチオノア
ン酸フェニル６．４ｇを無水テトラヒドロフラン７０ｍ
１に溶解し、窒素雰囲気下で水浴攪拌中に水素化ナトリ
ウム！、９２ｇを少量づつ加えた。

その後、室温で発泡が止むまで１時間攪拌した。

反応液に氷水１００＋＋＋１を加えたのち分取した水層
をベンゼン３０ｍ１で洗浄後、モノクロロアセトアミド
３．７４ｇを加え室温下に攪拌して析出する結晶をろ取
した。それを水洗して乾燥して淡掲色結晶状の目的物１
０．５ｇを得た。

融点：　１６９〜１７４℃ Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ’　：　　２２００．１６６５．
１５８５．１５９０．１５４Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１３）δｐｐｍ　＋　３．２　（２
Ｈ、ｓ）、５．５　（ＩＨ、ｂｒｓ）、６．６　（ｌ　
Ｈ，ｂｒｓ）、７．１〜７．２（ＩＨ，ｍ）、７．２〜
７．５（６Ｈ，ｎ＋）、７．６５（ＩＨ，ｄ、、Ｊ　＝
　８．５　Ｈｚ）、７．．７〜７．８（Ｉ　Ｈ，ｍ）、
１３．５　（Ｉ　Ｈ、ｂｒｓ） 実施例２ （Ｚ）−３−アニリノ−２−（２−ピリジル）−３−（
Ｎ−（２−チアゾリル）カルバモイルメチルチオツーア
クリロニトリル 実施例１と同様に操作するがモノクロロアセトアミドに
代えて２−クロロアセチルアミノチアゾールの同当量を
用いて淡褐色結晶状の目的物を得た。

融点：　　１４０〜１４２℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　：　　２２００，１６８０Ｓ
　１５８０、５４Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＩ、）δＩＩ）ｐｍ　　：　　３．
５　７　（２Ｈ，ｓ）、　６゜９　５　（Ｉ　　Ｈ、ｄ
、Ｊ　＝　３．４　Ｈｚ）、　７．１〜７．１５　（ｌ
　　Ｈ、ｂｒｔ）、　７．１　５〜７．２　５（Ｉ　　
Ｈ，ｍ）、７．２　５〜７．４　５（４Ｈ，ｍ）、　７
．４１（ＩＨｄ、Ｊ　＝　３．４　Ｈｚ）、　７．６〜
７．８（２Ｈ，ｍ）、８　　、３　　（Ｉ　　　Ｈ、ｂ
ｒｄ）実施例３ （Ｚ）−３−アニリノ−３−（２−フタルイミドエチル
チオ）−２−（２−ピリジル）−アクリロニトリル ２−ピリジルアセトニトリル１．１８ｇ、イソチオシア
ン酸フェニル１．５９ｇを無水テトラヒドロフラン３０
１１１１に溶解し、窒素雰囲気中、水浴にて攪拌下に６
０％水素化ナトリウム４７２Ｂを少量づつ加えたのち、
室温で１時間攪拌した。再度水浴に付し、Ｎ−（２−ブ
ロモエチル）フタルイミド２．５４ｇを加えて、室温で
一夜攪拌した。反応岐に水を加えてからクロロホルム１
００ｍ１で２回抽出し、抽出液を水洗後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥、減圧下に溶媒を溜去して得た残渣をシリカ
ゲルカラムに付し、クロロホルムで溶出する両分より淡
黄色結晶状の目的物２．３７ｇを得た。

融点：　Ｉ４３〜１４４℃ Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ’　：　２２００．１７７０．１
７１０、５７Ｏ Ｎ　　Ｍ　　Ｒ（ＣＤＣ１３）　δ　ｐｐｍ　　：　　
　２　　、　　９　６　　（２Ｈ，ｔ、Ｊ　　−７，５
Ｈｚ）、３．９４　（２Ｈ，Ｌ、Ｊ　＝　７．５　Ｈｚ
）、７．０〜７．２（２Ｈ，ｍ）、７．２５〜７．４５
（４Ｈｍ）、７．５〜７．８５（６Ｈ，ｍ）、８．２８
（ＩＨ、ｂｒｄ） 実施例４ （Ｚ）−３−アニリノ−３−（３−カルバモイルプロピ
ルチオ）−２−（２−ピリジル）−アクリロニトリル 実施例３と同様に操作をするかＮ−（２−ブロモエチル
）フタルイミドの代わりに４−ブロモブチルアミドを用
いて淡黄色結晶状の目的物を得た。

融点：１１１〜＋１４．’Ｃ（分解） Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１３）δＩ）Ｉ）ｍ　：　　１．８
９　（２Ｈ，Ｑ、Ｊ　＝　６８Ｈｚ）、２．４　（２Ｈ
，Ｌ、Ｊ　＝　６．８１（Ｚ）、２６　０　（２Ｈ、ｔ
、Ｊ　＝　６．８　Ｈｚ）、　５．３（ＩＨｂｒｓ）、
　５．８　（ｌ　Ｈ、ｂｒｓ）、　７．１　５　（Ｉ　
Ｈ、ｂｒＬ）、７．２〜７．４（ｌ　　Ｈ，＋ｎ）、　
７．４３　（４Ｈ，ｍ）、７　．６　３　　（ｌ　　ｔ
−（、ｂｒｄ）　、　　７　．８　　（Ｉ　　Ｈ、ｂｒ
ｔ）　、　　８４　（ｆ　　Ｈ、ｂｒｄ）、　１　３．
６　（ｌ　　Ｈ、ｂｒｓ）実施例５ （Ｚ）−３−アニリノ−３−（３−カルバモイルフェニ
ルメチルチオ）−２−（２−ピリジル）アクリロニトリ
ル ２−ピリジルアセトニトリル５９０　ｍｇ、イソチオシ
アン酸フェニル８１０１ｇを無水テトラヒドロフラン１
０ｍ１に溶解し、窒素雰囲気下で水浴攪拌して水素化ナ
トリウム２４０ｍｇを加え、室温に戻して３時間攪拌し
た。その後、反応液にｍ−クロロメチル安息香酸アミド
８４８ｍｇを加えて室温下に一夜攪拌を続けた。これに
水３０ｍ１を加えてから酢酸エチルｌｏｏｍｌで２回抽
出し、抽出液を水洗、硫酸マグネシウム乾燥、減圧下に
溶媒を溜去して得た残渣を中性アルミナのカラムに付し
、クロロホルムにより溶出した画分より、淡黄色結晶状
の目的物７４５ｍｇを得た。

融点　：　１３７〜１４０℃（分解） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ’　：　　２２００．１６４０．
１５８０５４５ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１３）δｐｐｍ　：　３．７６　（
２Ｈ，ｓ）、５７　（Ｉ　Ｈ、ｂｒｓ）、６．６　（ｌ
　Ｈ，ｂｒｓ）、７．１５（ＩＨ、ｂｒｔ）、７．３〜
７．９（１１Ｈ，ｍ）、８．４５（Ｉ　Ｈ、ｂｒｄ）、
１３．４（ＬＨ，ｓ）実施例６ （Ｚ）−３−アニリノ−３−（Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバ
モイルメチルチオ）−２−（２−ピリジル）−アクリロ
ニトリル 実施例１と同様に操作をするが２−クロロアセトアミド
に代えてＮ、Ｎ−ジエチル−２−クロロアセトアミドを
用いて淡黄色結晶状の目的物を得た。

融点；　１２６〜１３１’Ｃ Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ”　：　　３４６０　（ブロード
）、２２００１６３０．１５９０．１５７５ １５５５ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１３）δｐｐｍ　　：　　ｆ、０８
（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７゜ＩＨｚ）、　１．０８　（３Ｈ，
ｔ、Ｊ　＝　７．１　Ｈｚ）、３２５（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝
７．１Ｈｚ）、　３．３０（２Ｈ。

ｑ、Ｊ　＝　７．１　　Ｈｚ）、　７．０　７（Ｉ　　
Ｔ（ｄｄｄ　　Ｊ＝７゜１．５．０，１．ＩＨ２）、　
７．１０〜７．３０（ＩＨ，ｍ）、　７．３　０〜７．
５　０（４Ｈ，ｍ）、　７．６２（ＩＨ，ｄｔ、Ｊ＝８
．３，１．１Ｈｚ）、７．７２（ＩＨ，ｄｄｄ、Ｊ　＝
　８．３．７．１　　、！　　、７　Ｈ２）、　８．３
９（Ｉ　Ｈ，ｄｄｄ、Ｊ　＝　５．０．Ｉ　、７，１．
１　Ｈｚ）、１　３．５　２　（Ｉ　　Ｈ、ｂｒｓ）実
施例７ （Ｚ）−３−アニリノ−３−（２−カルバモイルエチル
、チオ）−２−（２−ピリジル）−アクリロニトリル 実施例３と同様に操作をするが、Ｎ−（２−ブロモエチ
ル）フタルイミドの代わりに３−ブロモプロピオン酸ア
ミドを用いて淡黄色結晶状の目的物を８０％の収率で得
た。

融点：　１５７〜１５９℃（分解） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ａｍ’　：　２２００．１６４０．１
６２０１５９０．１５７０、１３６Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１３）δｐｐｍ　　：　　２．４　
９（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７゜７Ｈｚ）、　２．８　６（２Ｈ
，ｔ、Ｊ＝７．１Ｈ２）、５３　（Ｉ　　Ｈ、ｂｒｓ）
、　５．６　（Ｉ　　Ｈ，ｂｒｓ）、　７．１（ＩＨ、
ｂｒｔ）、　７．２〜７．３　５（Ｉ　　Ｈ，ｍ）、　
７．３〜７．５（４Ｈ，ｍ）、７．６〜７．８（２Ｈ，
ｍ＋）、８４　（Ｉ　　Ｈ、ｂｒｄ） 実施例８ （Ｚ）−３−（２−アミノエチルチオ）−３−アニリノ
−２−（２−ピリジル）−アクリロニトリル実施例３で
得た結晶２２１．５ｍｇをメタノール５ｍｌ、テトラヒ
ドロフラン５ｍｌに溶解し、ヒドラジンヒトラード５２
ｍｇを加えて１０時間加熱還流した。冷後、減圧下に溶
媒を溜去して得た残渣にクロロホルム１０ｍ１を加え、
クロロホルムに可溶部のみをシリカゲルカラムに付し、
クロロホルムで連出する画分より淡黄色結晶状の目的物
１２１ｍｇを得た。

融点：６６〜７２°Ｃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ”　：　　２１９０，１６２０Ｓ　
１５９ＯＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１３）δｌ）Ｉ）ｍ　　：
　　２．６５　（２Ｈ、ｂｒｔ、）、２　、８　（２Ｈ
、ｂｒｔ）、６．８５　（０，５Ｈ、ｂｒｔ）、７．０
〜７．１　５（０，５Ｈ，ｂｒｔ）、　７．２〜７３５
（ＩＨ，ｍ）、７．３〜７．５（４Ｈ，ｍ）、７５〜７
．８（２Ｈ，ｍ）、　８．４　（Ｉ　　Ｈ、ｂｒｄ）実
施例９ （Ｚ）−３−アニリノ−３−（エトキシカルボニルメチ
ルチオ）−２−（２−ピリジル）−アクリロニトリル 実施例１と同様に操作するがモノクロロアセトアミドの
代わりにクロロ酢酸エチルエステルを用いて黄色結晶状
の目的物を得た。

融点：、８５〜８８℃ ＩＲ（ＫＢｒ）Ｃｍ−’　：　２２００１１７４０，１
５７５１５４０．１１５Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１３）δｐｐｍ　：　　１．１８（
３Ｈｔ　Ｊ＝７４Ｈｚ）　、　　３　．２　９　　（２
Ｈ，ｓ）、　　４　．０　８　　（２１４、Ｑ。

Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．０〜７．１５（Ｌ　Ｈ，ｂｒｔ
）、７．１５〜７．３（Ｉ　Ｈ，ｍ）、７．２５〜７．
４（４Ｈ，＋ｎ）、７．６〜７．８（２Ｈ，ｍ）、８．
４（ＩＨ。

ｂｒｄ）、　１　３．５　（Ｉ　　Ｈ、ｂｒｓ）実施例
１Ｏ （Ｚ）−３−（１−カルバモイルメチルチオ）−３−（
４−メトキシアニリノ）−２−（２−ピリジル）−アク
リロニトリル 実施例１と同様に操作するが、各２−ピリジンアセトニ
トリル４７２ｍｇ、４−メトキシフェニルイソヂオシア
ネート７００　ｍｇ、モノクロロアセトアミド３７４　
ｍｇを用いて淡黄色結晶状の目的物１゜１０ｇを得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＩ、）δｐｐｍ　＋　　３．２１　
（２Ｈ，ｓ）、３８４（３Ｈ，ｓ）、５．６　（ｌ　Ｈ
、ｂｒｓ）、６．７２（ＩＨ，ｂｒｓ）、６．９３　（
２Ｈ，ｄ、Ｊ　＝　８．７１−（ｚ）、７．０５〜７．
１８（Ｉ　Ｈ，ｍ）、７．３０　（２Ｈ、ｄ。

Ｊ＝８．７Ｈ２）、７．６２（Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｊ　＝　８
．３Ｈｚ）、７．７０〜７．８０（１）ｒ、ｍ）、８．
４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　＝　５．０　Ｈｚ）、１３．４　
（ｌ　Ｈ，ｓ）実施例１１ （Ｚ）−３−（カルバモイルメチルチオ）−３−（２−
フルオロアニリノ）−２−（２−ピリジル）アクリロニ
トリル 実施例１と同様に操作をするがイソチオシアン酸フェニ
ルの代わりに２−フルオロフェニルイソチオンアネート
を用いて淡黄色結晶状の目的物を得た。

融点：　１７６〜１７８℃（分解） Ｉ　ｎ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　：　　３４５０，３３３０
．２２０５１６７０．１５８５．１５４５ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１３）δｐｐｍ　：　　３．３５　
（２Ｈ、ｓ）、５５３　（Ｉ　Ｈ、ｂｒｓ）、６．６３
　（Ｌ　Ｈ、ｂｒｓ）、７．１０〜７．４０（４Ｈ，ｍ
）、７．５７　（Ｉ　８９ｍ）、７６２（ＩＨ，ｄｔ、
Ｊ＝８．３，１．０Ｈ２）、７．７８　（ｔ、　Ｈ，ｄ
ｄｄ、Ｊ　＝　８．３．７．３．１．７　Ｈｚ）、８．
４４（ＩＨ，ｄｄｄ、Ｊ＝５．１，１．７，１．０Ｈｚ
）、１３．５４　（Ｉ　Ｈ、ｂｒｓ）実施例１２ （Ｚ）−３−（カルバモイルメチルチオ）−３−（３−
フルオロアニリノ）−２−、（２−ピリジル）アクリロ
ニトリル 実施例１と同様に操作をするがイソチオシアン酸フェニ
ルの代わりに３−フルオロフェニルイソチオンアネート
を用いて淡緑色結晶状の目的物を得た。

融点：　　１６１−１６４°Ｃ（分解）Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ
）ｃｍ’　：　　３４６０．３３１５．２２００１６６
５、＋５８０（肩）、 １５７５．１５５０Ｓ１５４５ （肩） Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１３）δｐｐｍ　＋　　３．２８　
（２Ｈ，ｓ）、５５３　（ｌ　Ｈ、ｂｒｓ）、６．６３
　（Ｉ　Ｈ、ｂｒｓ）、６．９５（ｌＨ，ｔｄｄ、Ｊ＝
８．３，２．２，１．２Ｈｚ）、７　１０〜７．２３（
３Ｈ，ｍ）、７．３６（ｌＨｔｄ、Ｊ　＝　８．３．６
．６　Ｈｚ）、７．６２（ＩＨ，ｄｔＪ＝８．３．１．
０Ｈｚ）、　　　７　．７　　８　　（ｌ　　　Ｈ、ｄ
ｄｄ、Ｊ＝８．３　７．３，１．７Ｈｚ）、８．４４（
ＩＨｄｄｄ、Ｊ　＝　５．１．１．７　、Ｉ　、ＯＨｚ
）、　１３．５８（ｌ　Ｈ、ｂｒｓ） 実施例１３ （Ｚ）−３−（カルバモイルメチルチオ）−３−（４−
フルオロアニリノ）−２−（２−ビリノル゛）アクリロ
ニトリル 実施例１と同様に操作するがイソチオシアン酸フェニル
に代えて４−フルオロフェニルイソチオシアネートを用
いて黄色結晶状の目的物を得ｆ二。

融点　；　１５２〜１５５°Ｃ（分解）Ｉ　ｎ（ＫＢｒ
）ｃｍ−’　：　３４６０．２２００．１６７０１５８
０．１５４５ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１，ｌ）δｐｐｍ　：　３．２０　
（２１−１、Ｓ）、５５６　（Ｉ　Ｈ、ｂｒｓ）、６．
６４　（Ｉ　Ｈ、ｂｒｓ）、７．０９　（２Ｈ、ｄｄ、
Ｊ　＝　８．９．８．３　Ｈｚ）、７．１２（Ｈ，ｄｄ
ｄ、Ｊ　＝　７．３．５．１　、Ｉ　、ＯＨｚ）、７．
３４　（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ　＝　８．９．４．９１−Ｉｚ
）、７６３（Ｈ、ｄ、ｔ、Ｊ　＝　８．３　、１．０１
（ｚ）、−７，７７（ｌ　Ｈｄｄｄ　Ｊ＝８．３，７．
３，１．７Ｈｚ）、８．４（ｌ　Ｈ，ｄｄｄ、Ｊ　＝　
５．１　、ｌ　、７．１．０　Ｈｚ）、１３．４６　（
Ｉ　Ｈ、ｂｒｓ） 実施例１４ （Ｚ）−３−（カルバモイルメチルチオ）−２−（２ピ
リジル）−３−（３−トリフルオロメチルアニリノ）ア
クリロニトリル 実施例１と同様に操作するがイソチオシアン酸フェニル
に代えて３−トリフルオロメチルフェニルイソチオシア
ネートを用いて淡褐色結晶状の目的物を得た。

融点：　１４４〜１４５°Ｃ（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：　３４４０．３３２０，２２
１０１６６５．１５８０．１５５０ １３３０Ｓ　１１１Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｌ２）δｐｐｍ　：　３．２３　（
２Ｈ、ｓ）、５５７　（Ｉ　Ｈ、ｂｒｓ）、６．５８　
（Ｉ　Ｈ，ｂｒｓ）、７．１６　（１１（、ｄｄｄ、Ｊ
　＝　７．３．５．０．１．１　Ｈｚ）、７゜４５〜７
．７３　（５Ｈ，ｍ）、７．７９（１）（。

ｄｄｄ、Ｊ　＝　８．３．７．３．１．７　Ｈｚ）、８
．４４　（１１−１，ｄｄｄ、Ｊ　　　＝　　　５　　
．０　　．１　　．７　　．１　　　、Ｉ　　　Ｈｚ）
、　　　１　３６５　（ｔ　Ｈ、ｂｒｓ） 実施例１５ ３−（カルバモイルメチルチオ）−４−シアノ−！、２
−ジヒドロー２−フェニルイソキノリン−１−オン ２−シアノメチル安息香酸メチルエステル２０３　ｍＬ
フェニルインチオシアネート１８８ｍｇを無水テトラヒ
ドロフラン７ｍｌに溶解し、窒素雰囲気中、水浴での攪
拌下に６０％水素化ナトリウム５６ｎｇを加え、室温に
戻して３０分攪拌した。再度水浴での攪拌下に戻し、ク
ロロアセトアミド１１９ｍｇを加え、室温下２時間攪拌
後、水３０ｍ１を加えて、クロロホルム５０ｍ１で２回
抽出した。抽出液を水洗、硫酸マグネシウムで乾燥のの
ち、減圧下に溶媒を溜去して得た結晶性の残渣を酢酸エ
チル−ｎ−ヘキサンで結晶化して白色の目的物２１ＯＨ
を得た。

融点：　１８９〜１９３℃（分解） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ａｍ−’　：　　２２３０Ｓ１６８５
．１６６５１５９０．１３１０．１２１Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１ｓ）δｐｐｍ　：　　３．３２（
２Ｈ，ｓ）、７゜３〜７．４　（２Ｈ，ｎ＋）、７．５
〜７．７　（４Ｈ，ｍ）、７．６〜７．９５（２Ｈ，ｍ
）、８．４　（ｌ　Ｈ、ｂｒｄ）、５．５　（ｌ　Ｈ、
ｂｒｓ）、６．２　（Ｉ　Ｈ、ｂｒｓ）実施例１６ ４−シアノ−３−（２−（Ｎ−イミダゾリル）エチルチ
オ）−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−
５−オン ２−シアノメチル安息香酸メチルエステル２０３　ｍｇ
、イソチオシアン酸フェニル１８８ｍｇを無水テトラヒ
ドロフラン５ｍｌに溶解し、窒素雰囲気中水浴攪拌下に
６０％水素化ナトリウム５６ｍｇを加え、室温で３０分
攪拌後、２−ブロモクロロエタン１６６．５ｍｇを加え
て室温下に一夜攪拌した。

反応液に水を加えてからクロロホルム−イソプロパツー
ル（２０：１）３０ｍｌで抽出し、硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧下に溶媒を溜去して得た残渣をシリカゲル
カラムに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１０：６）
で溶出する両分より淡黄色結晶状の４−シアノ−３−（
２−クロロエチルチオ）−１，２−ジヒドロ−２−フェ
ニルイソキノリン−１−オン１７５ｍｇを得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１３）δｐｐｍ　：　３．０９　（
２Ｈ，ｔ、Ｊ　＝　７５Ｈｚ）、３．５８　（２Ｈ，ｔ
、Ｊ　＝　７．５　Ｈｚ）、７゜２〜７．３５　（２Ｈ
，ｌ１１）、７．５〜７．７（４Ｈ，ｍ）７．８〜８．
０（２Ｈ，ｍ）、８．４　（Ｉ　Ｈ、ｂｒｄ）上記中間
体の１２０ｍｇをジメチルホルムアミド５ｍｌに溶解し
、ヨウ化ナトリウム５２ｍｇ、炭酸カリウム１００ｍｇ
と共にイミダゾール２８．８ｍｇを加え、室温下に一夜
攪拌した。反応液に水を加えてから、クロロホルム３０
ｍ１で２回抽出し、抽出液を水洗、硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧下に溶媒を溜去して得た残渣をシリカゲル
カラムに付し、クロロホルム−メタノール（１００・２
）で溶出した両分上り白色結晶状の目的物８５．６ｍｇ
を得た。

融点：　２１０〜２１８℃（分解） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ｃｌｌ：　　２２３０．１６７０．１
６０ＯＮ　　Ｍ　　Ｒ、（ＣＤＣ１３）　　δ　ｐｐｍ
　　　：　　　　２　　．８　　７　　（２Ｈ、ｓ）、
　　　２　　。

９４（２Ｈ，ｓ）、６．８９　（ｌ　Ｉ（、Ｓ）、６．
９６（ＩＨ，ｓ）、７　、１　（２Ｈ、ｃｏｍｐｌｅｘ
）、７．２５〜７４　（３）（、ｃｏｍｐｌｅｘ）、７
．５３　（Ｉ　Ｈ，ｓ）、７，７（ｌ　Ｈ、ｃｏｍｐｌ
ｅｘ）、７．８５〜８．０（３Ｈ，ｃｏｎｐｌｅｘ）、
８．４５　（Ｌ　Ｈ、ｂｒｄ）実施例１７ ３−アミノ−５−アニリノ−４−（２−ピリノル）−２
−チオフェンカルボン酸エチルエステル ２−ピリジンアセトニトリル！。１８ｇ、イソチオシア
ン酸フェニル１．５９ｇを無水テトラヒドロフラン５０
ｉ１に溶解し、窒素雰囲気下で水浴攪拌中に６０％水素
化ナトリウム４８０ｍｇを加え、室温下に窒素の発泡が
止むまで１時間攪拌した。反応液に氷水７０ｍ１を加え
てから、水層を分取し、ベンゼン３０＋＋＋１で洗浄後
、水浴中で攪拌下に２−ブロモアセト酢酸エチル２．０
９ｇのアセトニトリル１３ｍ１の溶液を滴下し、室温下
に３時間攪拌した。酢酸エチル７０＋ｅｌで２回抽出し
、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥ののち
、減圧下に溶媒を溜去して得た茶褐色の残渣をシリカゲ
ルカラムに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（３：ｌ）
で溶出する両分より淡黄色結晶の目的物！、８６ｇを得
た。

融点：　１１５〜１１９℃ Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　：　　１７２０．１６４０
．１５９０１５７０．１４９０Ｓ　１４８Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＩｓ）δｐｐｍ　　：　　１，３５
（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７゜４Ｈｚ）、　４．２　５　（２Ｈ
，ｑ、Ｊ　＝　７．４　Ｆ（ｚ）、５．９　７　（２Ｈ
、ｂｒｓ）、　７．０〜７．２（２Ｈ，ｍ）、７．３（
４Ｈ，ｍ）、　７．７〜７．８（２Ｈ，ｍ）、　８６　
５　（Ｉ　　Ｈ，ｄ、Ｊ　＝　４．８　Ｈｚ）、　１０
．９（ＩＨ。

ｂｒｓ） 実施例１８ ３−アミノ−４−（４，５−ジメトキシ−２−ピリジル
）−５−（４−メトキシアニリノ）−２−チオフェンカ
ルボン酸エチルエステル 実施例１７と同様に操作するが２−ブロモアセト酢酸工
、チル２．０９ｇの外は４，５−ジメトキシ−２−ピリ
ジンアセトニトリル０．７１２ｇ、４メトキシフエニル
イソチオシアネート１．６５ｇを用いて白色結晶状の目
的物１．０ｇを得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１ｆｉ）δｐｐｍ　：　　１．２５
（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７゜４Ｈｚ）、３．７５　（３Ｈ，ｓ
）、３．９１　（３Ｈ２ｓ）３．９４（３Ｈ，ｓ）、４
．２　（２）（、ｑ、Ｊ　＝　７．４Ｈｚ）、５　、８
　（２Ｈ、ｂｒｓ）、６．９０　（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．
３Ｈｚ）、　７．２　５（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ）
７．３５　（Ｉ　Ｈ，ｓ）、　８．１　５（ｌ　　Ｈ，
ｓ）実施例１９ メチル　ｌ−アミノ−４５−ジヒドロ−５−オキソ−４
−フェニル−チェノ（２，３−Ｃ）イソキノリン−２−
カルボキシラード ２−シアノメチル安息香酸メチルエステル１７５ｇ１フ
エニルイソチオシアネート１６．２ｇのテトラヒドロフ
ラン３００ｍ１溶液に水冷、窒素気流下に６０％水素化
ナトリウム４．８ｇを２０分かけて加え、室温下に１時
間攪拌後、ブロム酢酸メチル１８．４ｇを１５分かけて
滴下した。滴下後、１時間攪拌して６０％水素化ナトリ
ウム４．８ｇを加えて、更に１４時間攪拌した。反応液
を水３１に注ぎ、析出物をろ取、水、アセトンで洗浄、
風乾ののち五酸化燐で乾燥して褐色結晶状の目的物２５
゜３ｇを得た。

融点＝２７０℃以上 Ｉ　Ｒ（ＪＢｒ）ｃｎ＋−’　：　３４４０Ｓ１６６０
．１６１５１５３５．１４８５．１４２５ １２８　Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＩ、）δｐｐｍ　　：　　３．７　
９　（３Ｈ，Ｓ）、　６１　４　（２Ｈ、ｂｒｓ）、　
７．３〜７．７（６Ｈ，ｍ）、　７゜８２　（Ｉ　Ｈ，
ｔ、Ｊ　＝　８．０　Ｈｚ）、　８．１２（ＩＨｄ、Ｊ
　＝　８．０　Ｈｚ）、８．５６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．
０Ｈｚ） 実施例２０ メチル、１−アミノ−４，５−ジヒドロ−７メトキシー
５−オキソ−４−フェニル−チェノ（２，３−Ｃ）イソ
キノリン−２−カルボキシラード 実施例１９と同様に操作をするが、２−シアノメチル安
磨、香酸メチルエステルに代えて２−シアノメチル−５
−メトキシ−安息香酸メチルエステルの１．５ｇを用い
、洗浄を水、ベンゼン、ｎ−ヘキサンで行って白色結晶
状の目的物１．７４ｇを得た。

融点；２６５℃以上 Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ａｍ”　：　１６６０．１６２０．１
４８０１３３０．１２７０ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１３）δｐｐｍ　　：　　３．７　
５（３）（、ｓ）、　３゜９５　（３Ｈ，ｓ）、６　、
１　（２Ｈ、ｂｒｓ）、７．３５へ７．５　（２Ｈ、ｍ
）、　７．４　０　（ｔ　　Ｈ，ｄｄ、Ｊ　＝　９．２
２．９Ｈｚ）、７．５５〜７．６５（３Ｈ，ｍ）、８０
　（Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｊ　＝　２．９　Ｈｚ）、９．０８（
ＩＨ，ｄＪ＝９．２Ｈｚ） 参考例１ ２−メチル−５−フタルイミド−安息香酸メチルエステ
ル ２−メチル−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル１９
．４５ｇをメタノール２００ｍ１に溶解し、５％パラジ
ウム／炭素５ｇを加え、３規定塩酸３５ｍ１を加えて水
素添加をし、水素を吸収しなくねた時点で不溶物をろ別
し、反応液に無水炭酸ソーダ１１．６ｇを加えてから、
Ｎ−カルボエトキシフタルイミド２３ｇを加え、１０時
間加熱還流した不溶物をろ別後、減圧下に溶媒を溜去し
、酢耐エチル２００１１１と飽和食塩水５０ｍ１を加え
て振逮後、有機層を分離、水層は酢酸エチル３０ｍ１で
抽出して、有機層を合し、飽和食塩水で洗浄、硫出マグ
ネシウムで乾燥ののち、減圧下に溶媒を溜去し、得られ
た残渣を少量のメタノールで洗浄して無色結晶状の目的
物４．７６ｇを得た。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）Ｃ「１：　　１７２０．１３８０．１
２５００８Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＩ、）δＰＩ）ｍ　：　２．６７（
３Ｈ，ｓ）、３゜８６（３Ｈ，Ｓ）、７．３９（ＩＨ，
ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．５０　（ｔ　Ｈ，ｄｄ、Ｊ
　＝　２．４．８．３　Ｈｚ）７．８　（２Ｈ、ｍ）、
７．９（２Ｈ，ｍ）、８．０５（１１（、ｄ、Ｊ　＝　
２．４　Ｈｚ） 参考例２ ２−シアノメチル−５−フタルイミド−安息香酸メチル
エステル 参考例１で得た結晶４．７６ｇを四塩化炭素５０ｍ１に
溶解し、Ｎ−ブロモコハク酸イミド３．Ｏｇ、触媒量の
過酸化ベンゾイルを加え、３時間還流し冷機析出した不
溶物をろ去したのち、ベンゼン５０ｍ１で洗浄してから
、減圧下に溶媒を溜去して残渣を得た。この残渣を酢酸
エチル１００ｍ１に溶解し、チオ硫酸ソーダ水、飽和食
塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒
を溜去して得られた臭化物を含む残渣をジメチルホルム
アミド４０ｍ１、エタノール４０ｍ１の溶媒に溶解し、
シアン化カリ８７０ｍｇを加えて室温下に２時間攪拌し
た。反応液に水、酢酸エチルを各５０ｍ１を加えて振盪
後、生じる不溶物をろ去ののち、有機層を分取し、水層
は再度酢酸エチル５０ｎｌで抽出して有機層に合し、飽
和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下に溶
媒を留去して得られた残渣にクロロホルム２０ｍ１を加
えて結晶化させ、これをろ取して白色結晶状の目的物１
．７９ｇを得たＴ　Ｒ（ＸＢｒ）ｃｍ−’　：　　ｌ　
７２０．１３７０．１３００１２８０．１０７Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１，）δｐｐｍ　：　３．９５　（
３Ｈ，ｓ）、４゜３０（２Ｈ，ｓ）、７．７４　（ｌ　
Ｈ，ｄ、Ｊ、＝　２．２１４２）、７．７５　（Ｉ　Ｈ
，ｓ）、７．８３（２Ｈ、ｌ１ｌ）、８　、Ｏ（２Ｈ、
ｍ）、８．２５　（Ｉ　Ｉ−１，ｄ、Ｊ　＝　２．２Ｈ
ｚ） 実施例２１ メチル　ｌ−アミノ−４，５−ジヒドロ−５オキソ−４
−フェニル−７−フタルイミトーチ二ノ（２，３−Ｃ）
イソキノリン−２−カルボキシラード ２−シアノメチル−５−フタルイミド−安息香酸メチル
エステル１．６９ｇ、イソチオシアン酸フニル８５５ｍ
ｇをジメチルホルムアミド２０ｍ１に溶解し、水浴を用
いて、６０％水素化ナトリウム２５３ｍｇを加え、窒素
雰囲気下室温で１時間攪拌ブロモ酢酸メチル９７０ｍｇ
を加えて、更に２０分攪拌ののち、再び水素化ナトリウ
ム２５３ｍｇを加えて室温下に１６時間攪拌した。反応
液に水８０ｍ１を加えて析出する結晶をろ取、水及びベ
ンゼンで洗浄後１、乾燥して淡黄色結晶の目的物１．５
３ｇを得た。

融点；２６５℃以上 Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ｃａ−’　：　　１７２０．１６６０
．１６１０１３７０．１２７Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１３）δｐｐｍ　：　３．８０（３
Ｈ，ｓ）、６１２　（Ｉ　Ｈ、ｂｒｓ）、７．８５〜７
．９０　（２Ｈ，ｍ）７．５５〜７．８（３Ｈ，ｓ）、
７．７５〜７．８５（２Ｈ，ｎ）、　７．９　０　（Ｉ
　Ｈ，ｄｄ、Ｊ　＝　８．８．２　。

６Ｈ２）、　７．９〜８．０　５（３Ｈ，ｍ）、　８，
２８（ｌ　　Ｈ，ｄ、Ｊ　　＝　８．８　Ｈｚ）実施例
２２ メチル　１．７−ジアミツー４，５−ジヒドロ５−オキ
ソ−４−フェニル−チェノ（２，３−Ｃ〕イソキノリン
−２−カルボキシラード実施例２１で得た結晶１．０ｇ
をメタノール２０ｍ１に溶解し、ヒドラジンヒトラード
２ｍｌを加え、５時間還流した。減圧下に溶媒を溜置後
、ジメチルホルムアミド２０ｎｌ、酢酸エチル２０ｍ１
を加えたのち、０℃に冷却して生じる不溶物をろ別のの
ち、再び減圧下に溶媒を溜置し、残渣にメタノール３０
ｍ１．水３０ｍ１．苛性ソーダ３ｇを加えて、室温で２
時間攪拌した。析出する不溶物をろ取し水、メタノール
、酢酸エチル及びｎ−ヘキサンで順次洗浄ののち乾燥し
て淡黄色結晶状の目的物５３０ｍｇを得た。

融点＝２６５℃以上 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　：　　１６６０．１６１０，
１４８０１２７　Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄｏ）δｐｐｍ　　：　　３．
６　６（３Ｈ，ｓ）、５．７　１　（２Ｈ、ｂｒｓ）、
　６．９　２　（２Ｈ、ｂｒｓ）、７．１　３（Ｉ　　
Ｈ，ｄｄ、Ｊ　　＝８．８，２．４Ｈ２）、７．４　５
〜７．５　５（３Ｈ，ｍ）、　７．５５〜７．６５（３
Ｈ，ｍ）、　８．１（Ｉ　　Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）
参考例３ ５−フルオロ−２−シアノメチル安息香酸メチルエステ
ル 塩化カルシウム管、滴下漏斗を付した１００ｍ１の三頚
フラスコに無水テトラヒドロフラン２０ｒａ１マグネシ
ウム６５０ｍｇを加え、水浴攪拌下に２−ブロモ−１４
−フルオロトルエン５ｇのテトラヒドロフラン１０ｍ１
溶液を滴下し、のち室温下に２０分間攪拌し、０℃に冷
却してドライアイスｌｏｇを加え、室温で２０分間攪拌
した。反応液に水、ベンゼン各５０＋ａｌを加え、６規
定塩酸にて酸性としたのち、有機層を分取、飽和食塩水
で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥ののち、減圧下に溶媒
を溜置した。得られた残渣に過剰量のジアゾメタンのエ
ーテル溶液を加え、発泡が止んだのち、減圧下に溶媒を
溜置し、得られた残渣の３．８ｇを四塩化炭素４０ｍ１
に溶解し、Ｎ−ブロモコハク酸イミド３．８７ｇ、触媒
量の過酸化ベンゾイルを加えて５時間加熱還流して冷却
後、析出する結晶をろ去、ろ岐を少量のベンゼンで洗浄
ののち、減圧下に溶媒を溜置し５−フルオロ−２−ブロ
モメチル安息香酸メチルエステルを含む残渣を得た。こ
の全量をエタノール４０ｍ１．ジメチルホルムアミド２
０ｍ１に溶解し、シアン化カリ１．３５ｇを加えて室温
下、に２日間攪拌した。反応液に飽和食塩水５０ｍ１を
加えたのち、酢酸エチル１００ｍ１で抽出、水層を再抽
出した酢酸エチル５０ｍ１と合わせ、飽和食塩水で洗浄
、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を溜置した
残渣をシリカゲルカラムに付しｎ−ヘキサン−酢酸エチ
ル（５：１）で溶出する両分より無色油状の目的物２．
１５ｇを得た。

Ｉ　Ｒ（Ｋ、Ｂｒ）ｃｍ’　：　２２５０，１７２０、
！２７０２１Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｌ２）δｐｐｍ　：　３．９４　（
３Ｈ，ｓ）、４゜１９（２Ｈ，Ｓ）、　７．２〜７．３
　５（Ｉ　　Ｈ，ｍ）、　７゜５　５　（Ｉ　　Ｈ、ｄ
ｄ、Ｊ　　＝　８．８．５．４　Ｈｚ）、　７．７６　
（，１）Ｔ、ｄｄ、Ｊ　＝　８．８．２．８　Ｈｚ）実
施例２３ メチル　ｌ−アミノ−７−フルオロ−４，５−ジヒドロ
−５−オキソ−４−フェニル−チェノ（２，３−Ｃ）イ
ソキノリン−２−カルボキシラード 参考例３で得られた油状物２．１５ｇ、イソチオシアン
酸フェニル１．・８ｇを無水テトラヒドロフラン４０ｍ
１に溶解し、水素化ナトリウム５３３ｍｇを窒素雰囲気
中、水冷下に加えて１時間攪拌、次いでブロモ酢酸メチ
ル２．０３ｇを加えて室温下に２０分攪拌ののち、再度
水素化ナトリウム５３３ｍｇを加えて室温下に１時間、
ブロモ酢酸メチル２゜０３ｇを加えて室温下に於る２０
分の攪拌をくり返した後、水素化ナトリウム５３３ｍｇ
を加えて室温下に一夜攪拌した。この反応液に水８０ｍ
１を加えて析出結晶をろ取し、水、ベンゼン、ｎ−ヘキ
サンで順次洗浄後、乾燥して淡黄色結晶性の目的物３．
１０ｇを得た。

融点；２６５℃以上 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ’　：　　１６５０．１６２０，１
４８０２７Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｌ　３　）δｐｐｍ　：　３．７８
　（３Ｈ，ｓ）、６０５　（２Ｈ、ｂｒｓ）、７．３５
〜７．４５（２Ｈ，ｍ）７．４５〜７．６５（４１−１
，ｍ）、８．１〜８．２５（２Ｉ−Ｉ、ｍ） 実施例２４ メチル　１−アミノ−４，５−ジヒドロ−４−（−メチ
ルフェニル）−５−オキソ−チェノ〔２゜３−〇〕イソ
キノリンー２−カルボキシラード実施例１９と同様に操
作するが、フェニルイソシアネートの代わりに４−メチ
ルフェニルインチオシアネートを用い、薄い緑白色結晶
状の目的物を７９％の収率で得た。

融点：２７０℃以上 Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ’　：　３５００．３３８０．１
６６０１６１５．１４８５．１２８Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＩ　３）δｐｐｍ　：　２．４７（
３Ｈ，ｓ）、３７　　Ｂ　（３Ｈ、Ｓ）、　６　、１　
３　（２Ｈ・、ｂｒｓ）、　７，２８（２）Ｔ、ｄ、Ｊ
　＝　８．１　Ｈ２）、　７．３　９　（，２Ｈ，ｄＪ
＝８．１Ｈｚ）、　７．５　５　（Ｉ　　Ｈ，ｄｄｄ、
Ｊ　＝　８　。

１　．７．１　．１．ＯＴ−１２）、７．８　０　（Ｉ
　　Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ　−８，１，７，１，１，６Ｈｚ）
、　８．１　２　（１１−（、ｄ、Ｊ＝８．ＩＨｚ）、
　８．５　６（ｌ　　Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝８．１゜１．６Ｈ
ｚ） 実施例２５ メチル　ｌ−アミノ−４，５−ジヒドロ−４−（２−メ
チルフェニル）−５−オキソ−チェノ（２，３−Ｃ）イ
ソキノリン−２−カルボキシラード 実施例１９と同様に操作をするが、フェニルイソチオシ
アネートに代えて、２−メチルフェニルインチオシアネ
ートを用いて、無色結晶状の目的物を８２％の収率で得
た。

融点；２３６〜２３７℃ Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　　：　　３４１０　（ブロ
ード）、１６６０１６４５（肩）、１６４０（肩）、 １６２５（肩）、１６２０．１２ ９０、　１２８５ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＩりδｐｐｍ　　：　　２．１　３
（３Ｈ，ｓ）、３゜７８（３Ｈ，ｓ）、　６．１　６　
（２Ｈ，ｂｒｓ）、７．２５〜７．５０（４８ｍ）、　
７．５　７　（Ｉ　　Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ　＝８．１，７．
１，１，０Ｈｚ）、　７．８　３　（Ｉ　　Ｈ、ｄｄｄ
Ｊ＝８．１．７．１．１．５Ｈｚ）、　８．１４（ＩＨ
，ｄＪ＝８．１Ｈｚ）、　８．５　８（Ｉ　Ｈ，ｄｄ、
Ｊ＝８．１１．５Ｈｚ） Ｍａｓｓ（Ｅ　Ｉ）：　　３　６４　（Ｍ”　　）実施
例２６ メチル　ｌ−アミノ−４，５−ジヒドロ−４−（＝メト
キシフェニル）−５−オキソ−チェノ〔２３−Ｃ〕イソ
キノリン−２−カルボキシラード 実施例１９と同様に操作をするが、フェニルイソチオシ
アネートに代えて、４−メトキシフェニルイソチオシア
ネートを用い、淡黄色結晶状の目的物を得た。

融点：２６９〜２７１　’Ｃ Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ”　：　３４５０．３３５０．１
６５５１　６　２　０．１　２　８　５、　ｌ　２６５
１２５５ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１３）δＩ）ｐｍ　　：　　３．７
９（３Ｈ，ｓ）、　３８９（３Ｈ，ｓ）、　６．１　４
　（２Ｈ，ｂｒｓ）、　７．０８（２Ｈ、ｄ、Ｊ　＝　
９．０　Ｈｚ）、　７．３　３　（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．
０Ｈｚ）、　７．５５（ＩＨ，ｄｄｄ、Ｊ＝８．１７．
１．１．０Ｈｚ）、　　　７　．８　　１　　　（ｌ　
　　Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ　　　＝　　８１　．７．１　．１
　．６　Ｈ２）、　８．１　２（ｌ　　Ｈ，ｄ、Ｊ＝８
．１Ｈｚ）、　８．５６（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ、＝８．１．
ｔ６Ｈｚ） 実施例２７ メチル　ｌ−アミノ−４，５−ジヒドロ−４−（−メト
キシフェニル）−５−オキソ−チェノ〔２３−Ｃ〕イソ
キノリン−２−カルボキンラード 実施例１９と同様に操作をするが、フェニルイソチオシ
アネートに代えて、２−メトキシフェニルイソチオシア
ネートを用い、淡黄色結晶状の目的物を得た。

融点：２２８．５〜２３１．５℃ Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ’　：　　３４８０　（ブロード
）、１６６０１６１５．１４８５、　ｌ　２８　Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１３）６９９ｍ　　：　　３．７７
（３Ｈ，ｓ）、３゜７８（３Ｈ，Ｓ）、　６．１　４　
（２Ｈ，ｂｒｓ）、　７．ｌ　Ｏ〜７．２０（２Ｈ，ｍ
）、　７．３３　（Ｉ　　Ｈ、ｄｄ、Ｊ　＝８、ｔ、１
．７Ｈｚ）、　７．５３　（Ｉ　　Ｈ，ｄｄｄ、Ｊ　＝
　８　。

１．７．１，１．７Ｈ２）、　７．５４　（Ｉ　Ｈ、ｄ
ｄｄ、Ｊ＝８．１，７．１，１．０Ｈｚ）、　７．８０
（ＩＨ。

ｄｄｄ、Ｊ＝８．１，７．１．１．５Ｈ２）、　８．１
１（ＩＨ，ｄ、Ｊ　＝　８．１　　Ｈｚ）、　８．５６
　（１）（、ｄｄ、Ｊ　＝８、！、１．５Ｈｚ） 実施例２８ メチル　１−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−
４，５−ジヒドロ−５−オキソ−チェノ（２，３−Ｃ）
イソキノリン−２−カルボキシラード 実施例１９と同様に操作をするが、フェニルイソチオシ
アネートに代えて、４−フルオロフェニルイソチオンア
ネートを用い、無色結晶状の目的物を７８％の収率で得
た。

融点：２５５〜２５６℃ Ｉ　Ｒ（）ｆＢｒ）ｃｍ−’　　：　　３４　６　０．
３　３　６０、１６６５１６６０（肩）、１６１５． １２８　Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１３）６９９ｍ　　：　　３．７　
９　（３Ｈ，ｓ）、　６゜１　５　（２Ｈ、ｂｒｓ）、
　７．２　８　（２Ｈ，ｔ、Ｊ　＝　８．９Ｈｚ）、　
７．４　１　（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ　＝　８．９．４．９　
Ｈｚ）７．５６（ＩＨ，ｄｄｄ、Ｊ＝８．１，７．１　
１．０Ｈｚ）、　７．８　２（Ｉ　　Ｈ，ｄｄｄ、Ｊ＝
８．１，７．１１．５Ｈｚ）、　８．１　２　（Ｉ　　
Ｈ，ｄ、Ｊ　＝　８．１　Ｈｚ）、８．５５（ＩＨ，ｄ
ｄ、Ｊ＝８．１，１．５）［ｚ）実施例２９ メチル、１−アミノ−４−（３−フルオロフェニル）−
４，５−ジヒドロ−５−オキソ−チェノ（２，３−Ｃ）
イソキノリン−２−カルボキノラード 実施例１９と同様に操作をするが、フェニルイソチオシ
アネートに代えて、３−フルオロフェニルイソチオシア
ネートを用い、灰白色結晶状の目的物を得た。

融点；２６７〜２６９℃ Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ｃ「１：　　３４８０　（ブロード）
、１６６０１６１５．１４８５、　ｌ　２８　Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１３）６９９ｍ　　：　　３．８０
（３Ｈ，ｓ）、　６゜１　４　（２Ｈ、ｂｒｓ）、　７
．１　０〜７．３　５（３Ｈ，ｍ）７．５　７（Ｉ　　
Ｈ２ｄｄｄ、Ｊ　＝８．１　．７．１，１．０Ｈｚ）、
　７．５８（Ｉ　Ｈ，ｔｄ、Ｊ　＝　７．６．６．６　
Ｈｚ）７．８２（ＩＨ，ｄｄｄ、Ｊ＝８．１，７．１，
１．５Ｈｚ）、　８．１３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．ｔＨｚ
）、８．５５（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．１．１．５Ｈｚ）
実施例３０ メチル　ｌ−アミノ−４５−ジヒドロ−５＝オキソ−４
−（３−１リフルオロメチルフエニル）−チェノ（２，
３−Ｃ）イソキノリン−２−カルボキシラード 実施例１９と同様に操作をするがフェニルイソチオシア
ネートに代えて、３−トリフルオロメチルフェニル　イ
ンチオシアネートを用い、淡黄色結晶状の目的物を得た
。

融点：２６７．５〜２６８°Ｃ Ｉ　Ｒ（ＪＢｒ）ｃｍ−’　：　　３４８０　（ブロー
ド）、１６５５１６１５、！３３０、１２８５ １　ｌ　３　Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｌ２）６９９ｍ　　：　　３．８０
　（３Ｈ，ｓ）、６１　６　（２Ｈ、ｂｒｓ）、　７．
５　８　（ｔ　　Ｈ，ｄｄｄ、Ｊ　＝　８１．７．１　
．１　．０　Ｈｚ）、　７．５９〜７．８８（４Ｈ，ｍ
）、　７　、’８４　（Ｉ　Ｈ，ｄｄｄ、Ｊ　＝　８　
、、ｌ　、７．１　。

１．５Ｈｚ）、８．１　４（ｌ　Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ）、８．５５（Ｉ　Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝８．１，１．５Ｈ
ｚ）実施例３１ メチル　１−アミノ−４，５−ジヒドロ−５オキソ−４
−（４−クロロフェニル）−チェノ〔，３−Ｃ）イソキ
ノリン−２−カルボキシラード 実施例１９と同様に操作をするが、２−シアノメチル安
息香酸メチルエステル８７５ｍｇ、４−クロロフェニル
イソチオシアネート１．０２ｇ及びブロモ酢酸メチル５
６８μｍより無色結晶状の目的物９６９ｍｇを得た。

融点：２７０℃以上 １　Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ’　　：　　３　３６　０．１　
６６　５、１６　ｌ　Ｏｌ　４８５、　ｌ　２８　Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１，）δｐｐｍ　　：　　３．８０
（３Ｈ，ｓ）、　６゜１　４　（２Ｈ、ｂｒｓ）、　７
．３８（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．５０〜７．
６０（ｔ　Ｈ，ｍ）、　７．５８（Ｈ，ｄ、Ｊ　＝　９
．０　Ｈｚ）、　７．８３　（Ｉ　Ｈ、ｔｄ、Ｊ　＝７
．８．１．５Ｈｚ）、　８．１　３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７
゜８Ｈｚ）、　８．５５（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝７．８，１
．５Ｈｚ） 実施例３２ メチル　！−アミノー４−ベンジルー４．５−ジヒドロ
−５−オキソ−チェノ（２，３−Ｃ）イソキノリン−２
−カルボキシラード ２−シアノメチル安息香酸メチルエステル！。

７・５ｇ１イソチオシアン酸ベンσル１．７９ｇを無水
テトラヒドロフラン３０ｍ１に溶解し、窒素雰囲気中、
攪拌水冷下に水素化ナトリウム４８０ｍｇを加えてから
室温で１時間攪拌を続けた。反応液にブロモ酢酸メチル
１．１４．ｍｌを加え、室温下２０分攪拌後、水素化ナ
トリウム４８０ｍｇを加えて室温下に１時間攪拌した。

これに水１００ｍ１を加えて析出する結晶をろ取、水、
ベンゼン及びｎ−ヘキサンで順次洗浄し乾燥して結晶状
の目的物２４９ｇを得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＩりδｐｐｍ　：　　３．８４（３
Ｈ，ｓ）、５゜４０（２Ｈ，ｓ）、６．１１　（２Ｈ，
ｂｒｓ）、７．２５〜７．４５（５Ｈ，ｍ）、７．５５
　（Ｉ　Ｈ、ｂｒｔ）、７７８　（Ｉ　Ｈ、ｂｒｔ）、
８．１　（Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｊ　＝　７．８Ｈｚ）、８．５
５　（Ｉ　Ｈ、ｂｒｄ）実施例３３ メチル　１−アミノ−４，５−ジヒドロ−４メチル−５
−オキソ−チェノ（２，３−Ｃ〕イソキノ・リン−２−
カルボキシラード ２−シアノメチル安息香酸メチル１．７５ｇ、イソチオ
シアン酸メチル８８０ｍｇを無水テトラヒドロフラン３
０ｒａｌに溶解し、以下実施例２０に従って操作して結
晶状の目的物２．０９ｇを得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１３）δｐｐｍ　：　３．６９　（
３Ｈ，ｓ）、３８８（３Ｈ，ｓ）、６　、１４　（’２
　Ｈ、ｂｒｓ）、７．５２（ＩＨ，ｂｒｔ）、７．７６
　（Ｉ　Ｈ，ｂｒｔ）、８．０５（１Ｈ、ｄ、Ｊ　＝　
８．３　Ｈｚ）、８．５５　（Ｉ　Ｈ、ｂｒｄ）実施例
３４ 実施例Ｉ９と同様に操作をするが、フェニルインチオシ
アネートの代わりに！−ナフチルイソチオシアネートを
用いて灰白色結晶状のメチル　夏アミノー４．５−ジヒ
ドロ−４−（１−ナフチル）５〜オキソ−チェノ（２，
３−Ｃ）イソキノリン−２−カルボキシラードを８５％
の収率で得た融点；２６９〜２７０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ’　：　３．４６０．３３５０，１
６６０１６５０．１６２０，１２７５ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＩ３）δｐｐｍ　：　３．７０　（
３Ｈ，ｓ）、６１６　（２Ｈ、ｂｒｓ）、７．４０〜７
．７０（６Ｈ，ｍ）７．８５（ｌＨ，ｄｄｄ、Ｊ＝８．
１，７．１，１．５Ｈｚ）、７．９８（Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｊ
＝８．３Ｈｚ）、８０７　（Ｉ　Ｈ，ｄｄ、Ｊ　＝　７
．７．１．７　Ｈｚ）、８．１９　（Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｊ　
＝　８．１　Ｈｚ）、８．６０　（Ｉ　Ｈ、ｄｄ。

Ｊ　　＝　　８　．１　　．１　　．５　１−１２）実
施例３５ メチル　ｌ−アミノ−４，５−ジヒドロ−４フェニル−
チェノ（２，３−Ｃ）イソキノリン−２−カルボキシラ
ード 水素化リチウムアルミニウム０．３４ｇのテトラヒドロ
フラン３０ｍ１懸濁液に塩化アルミニウム１２０ｇのエ
ーテル６０ｍ１溶液を１０分かけて滴下し、１０分後に
実施例１９で得た結晶１．０５ｇのテトラヒドロフラン
６０ｍ１溶液を５０分かけて滴下し、その後４０分間攪
拌した。反応溶成に５％苛性ソーダ水溶液３０ｍ１を加
えてから分液し、水層を更に３０ｍ１のテトラヒドロフ
ランで２回抽出して、先の有機層と合し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥して減圧下に濃縮した残渣をシリカゲルクロ
マドに付し、ｎ−ヘキサン−クロロホルム（１：Ｉ）で
溶出する画分より黄褐色の無晶状物を得、これをｎ−ヘ
キサンで固化して黄褐色結晶状の目的物！８０ｍｇを得
た。

融点　；　１３６〜１４２℃ Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　：　　３４８０．１７２５
、ｌ６６０１６２０Ｓ１５３０．１３８０ ２７５ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１３）δｐｐｍ　　：　　３．７５
　（３Ｈ，ｓ）、４７５（２Ｈ，ｓ）、５．９６　（２
Ｈ、ｂｒｓ）、７．１〜７．５（８Ｈ，ｍ）、７．７０
　（ｌ　）Ｉ　、ｄ、Ｊ’＝　７．８Ｈｚ） 実施例３６ １−アミノ−４，５−ジヒドロ−５−オキソ４−フェニ
ル−チェノ（２，３−Ｃ）イソキノリン−２−カルボン
酸 塩化アルミニウム２．４０ｇのテトラヒドロチオフェン
溶液に、実施例１９で得た結晶１．０５ｇの塩化メチレ
ン１００ｍ１溶・夜を３０分かけて滴下ののち１時間３
０分攪拌した。反応液を減圧下に濃縮後、６規定塩酸１
０ｍ１を加えて１時間攪拌し、生じた析出物をろ取、６
規定塩酸、水、アセトン及びクロロホルムで洗浄、五酸
化燐の存在下に減圧乾燥して灰白色結晶状の目的物０．
７７ｇを得た融点：　１８５〜１８７℃（分解） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ｃ「１：　３４９０．１６４０．１６
２０１５３５．１４８０．１３２０ １２９　Ｏ Ｎ　ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＪδｐｐｍ　　：　　６．９８
　（２Ｈ、ｂｒｓ）、７．４〜７．７　（６Ｈ，ｍ）、
　７．９０　（Ｉ　Ｈ、ｂｒｔ）、８．２〜８．５（２
Ｈ，ｍ） 実施例３７ ピバロイルオキシメチル　ｌ−アミノ−４，５−ジヒド
ロ−５−オキソ−４−フェニル−チェノ（２，３−ｃ）
イソキノリン−２−カルボキシラード 実施例３６で得た結晶２００Ｂを乾燥ジメチルアセトア
ミド３．０ｍｌに溶解させ、ジシクロヘキシルアミン１
１９ｍｇを加えた後、水冷攪拌下にヨードメチル　ピバ
レート１８９ｍｇのジメチルアセトアミドの０．５ｍｌ
を滴下し、その後同温度で１時間１５分攪拌した。反応
液に酢酸エチル３０ｍ１を加えて攪拌し、不溶物をろ去
後、ろ液を稀塩酸水、５％重炭酸ソーダ水溶液、水、及
び飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥
ののち、減圧下に濃縮して析出１７た結晶をろ取した。

得られた粗結晶をシリカゲルカラムに付し、クロロホル
ムで溶出する両分を集め、これをａｖｉｌ、、て析出す
る結晶をクロロホルム−ｎ−へキサ：／（１：ｌ）で洗
浄後、減圧下に乾燥して無色結晶状の目的物１８６ｍｇ
を得た。

融点　＝２５８〜２５９℃（分解） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ’　：　３５００．１７３　Ｑ、
１６７０１６２０．１５３５．１４７５ ２６Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＩｓ）δｐｐｍ　：　　１．１９　
（９Ｈ，ｓ）、５゜８６（２Ｈ，Ｓ）、６．２５　（２
Ｈ，ｂｒｓ）、７．３５〜７．４５　（２Ｈ，ｍ）、７
．５０〜７．６５（４Ｈｍ）、７．８２（ＩＨ，ｔｄ、
Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ）、８．１０（Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｊ
　＝　８．３　Ｈ２）、８．５６（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８
．１．１．５Ｈ２） 実施例３８ ドデシル　ｌ−アミノ−４５−ジヒドロ−５オキソ−４
−フェニル−チェノ（２，３−ｃ）イソキノリン−２−
カルボキシラード ２−シアノメチル安息香酸メチル８７５ｍｇとイソヂオ
シアン酸フェニル８１０ｍｇを乾燥テトラヒドロフラン
に溶解し、窒素雰囲気及び水冷攪拌下に６０％水素化ナ
トリウム２４０ｍｇを加え、室温で１時間攪拌後、乾燥
条件下減圧で溶媒を溜置した。得られた残渣を乾燥テト
ラヒドロフラン２０ｍ１に溶解し、窒素雰囲気下、室温
で攪拌しながらラウリルアルコールとクロロアセチルク
ロリドより調製したクロロ酢酸ドブノルエステル１．６
６ｇを加え、１時間攪拌し、次いで水冷下に６０％水素
化ナトリウム２４０Ｂを加えてから、室温下４時間３０
分攪拌した。反応液を氷水１００ｍ１に注ぎ、酢酸エチ
ル４００ｍ１にて抽出した抽出液を飽和食塩水で洗浄、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下に濃縮して析出し
た結晶をろ取、ｎ−ヘキサンで洗浄、減圧下に乾燥して
淡褐色結晶状の目的物１．８２ｇを得た。

融点：　１４０〜１４２°Ｃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　：　　２９５０．２８８０．
Ｉ　６６０１６１０．１５３５．１４８０ ２８Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１３）δｐｐｍ　：　　０．８７　
（３Ｈ、ｂｒｔ）、ｌ。

２　　４　　（１８Ｈ、ｂｒｓ）、　　　１　　．６　
　５　　（２Ｈ、ｍ）、　　　４．１９　（２Ｈ，ｔ、
Ｊ　＝　６．７　Ｈｚ）、　６．１３（２Ｈ。

ｂｒｓ）、　７．４０〜７．５０（２８ｍ）、　７．５
０〜７．６５（４Ｈ，ｍ）、　７．８　１　（Ｉ　　Ｈ
、ｔｄ、Ｊ　＝８．１，１．５Ｈｚ）、　８．１４（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝８゜１　Ｈｚ）、　８．５　６　（Ｉ　　
Ｈ，ｄｄ、Ｊ　＝　８．１　．１　．５Ｈｚ） 参考例４ ３−シアノメチルチオフェン−２−カルボン酸メチルエ
ステル ２−メチルチオフェンカルボン酸１４．２ｇを乾燥ジメ
チルホルムアミド１００ｍ１に溶解し、水冷下に６０％
水素化ナトリウム４．８０ｇを２０回に分けて５分間で
加え、次いでヨウ化メチル８．７２ｍ１を同じく５分間
で滴下後、室温下に３時間攪拌した。この反応液を水冷
し、飽和食塩水１００ｍ１を加えた後、エチルエーテル
１００ｍ１で２回抽出、抽出液を水及び飽和食塩水で洗
浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を溜
去して黄色の油状物を得た。この油状物を四塩化炭素１
００ｍ１に溶解し、ｎ−ブロモコハク酸イミド１７８ｇ
とベンゾイルパーオキサイドの触媒量を加えて８時間還
流して冷機、不溶物をろ別し、ろ演を１０％チオ硫酸ナ
トリウム水溶液で２回、５％重炭酸ソーダ水溶液、水で
洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥ののち、減圧下に溶
媒を溜去して２５４ｇの粗結晶を得た。

この粗結晶のメタノール６６ｍ１溶液を、シアン化カリ
４．８ｇの水４，８ｇの水２２ｍ！溶液に室温攪拌下で
５分間に滴下した。そのまま３０分攪拌後５０℃に加温
して４５分攪拌して冷却ののち、反応液に酢酸エチル３
００ｍ１，５％重炭酸ソーダ水溶液１５０ｍ１を加えて
分液した。有機層を水で２回、飽和食塩水で洗浄、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を溜去して２
０．２ｇの粗結晶を得た。これをシリカゲルカラムに付
しヘキサン−酢酸エチル（ｌｏｌｌ）で溶出される両分
より無色結晶状の目的物９．５０ｇを得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１，、）δｐｐｍ　：　３．９０’
　（３Ｈ、ｓ）、４１８　（２Ｈ，ｓ）、７．２３　（
Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｊ　＝　５．４Ｈｚ）、７．９５（ＩＨ，
ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）実施例３９ メチル　！−アミノー４．５−ジヒドロー５−オキソ−
４−フエニルージチエノ（２，３−ｂ：３°、２°−ｄ
）ピリジン−２−カルボキシラード参考例４で得た結晶
１．８１ｇとフェニルインチオシアネート１．６２ｇを
テトラヒドロフラン３０ｍ１に溶解、窒素雰囲気中、攪
拌下Ｏ′Ｃにて６０％水素化ナトリウム４８０ｎ＋ｇを
加え、室温に戻して１時間攪拌を続けたのち、ブロモ酢
酸メチル１゜１４ｍ１を加え室温下に３０分攪拌、更に
６０％水素化ナトリウム４８０ｍｇを加え、室温で一夜
攪拌した。翌朝水１００ｍ１を加えて析出した結晶をろ
取し、これを水、ベンゼン、ｎ−ヘキサンで順次洗浄の
のち、乾燥して白色結晶状の結晶３゜０６ｇを　得　ノ
こ　。

融点：２６５°Ｃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ”　　　：　　　　１　　６６０　
　、１６　　１　　０．　　　　ｔ５４０１　２　８　
　Ｏ Ｎ　　Ｍ　　Ｒ（ＣＤＣ１３）　　δ　ｐ［）ｍ　　　
：　　　３　．７　　８　　（３Ｈ，ｓ）、　　　５　
。

９　　８　　（２Ｈ、ｂｒｓ）、　　　７．３　　５　
〜７．４　　５（２Ｈ，ｍ）７．５　５〜７．６　５（
３Ｈ，ｍ）、　７．６３（ｌ　　Ｈ，ｄ。

Ｊ＝５．４Ｈｚ）、　７．９　５　（Ｉ　　Ｈ，ｄ、Ｊ
　＝　５．４Ｈｚ） 実施例４０ ３−アミノ−５−アニリノ−４−（２−（ヒドロキシメ
チル）フェニル〕−２−チオフェンカルボン酸メチルエ
ステル 実施例１９で得た結晶３５０ｍｇをジエチレングリコー
ルジメチルエーテル３０ｍ１に溶解し、塩化リチウム６
４０　ｍｇ、水素化ホーツナトリウム２６７Ｂを加え、
７０℃で２５分加熱攪拌した。冷機酢酸エチル５０ｍ１
を加えてから、更に水５０ｍ１を加えたのち、水、飽和
食塩水で各洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下に溶
媒を溜去して得た残渣をシリカゲルカラムに付し、クロ
ロホルムで溶出する画分より淡黄色結晶状の目的物２０
０ｍｇを得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１３）δｐｐｍ　：　　３　、’７
０　（３Ｈ、ｓ）、４５５　（２Ｈ、ｂｒｄ）、５．２
５　（２Ｈ、ｂｒｓ）、６３５　（ｌ　Ｈ、ｂｒｓ）、
７．０　（ｌ　Ｈ、ｂｒｔ）、７．１５（２Ｈ，ｂｒｄ
）、７．２〜７．３５（３８，ｍ）、７，４〜７．５５
（２Ｈ，ｍ）、７．６〜７．７　（Ｉ　Ｈ，ｍ）実施例
４１ ４−シアノ−１，２−ジヒドロ−３−メトキシカルボニ
ルメチルチオ−２−フェニル−イソキノリン−１−オン ２−シアノメチル安息香酸メチルエステル５２５　ｍｇ
、フェニルインチオシアネート４８６Ｂを乾燥テトラヒ
ドロフラン１２ｍ１に溶解し、窒素雰囲気中、室温攪拌
下に６０％水素化ナトリウム１０８ｍｇを加え、２時間
攪拌した。次いで水冷下にブロモ酢酸メチル３４１μｍ
を加えて室温で４５分攪拌した。反応液を氷水１００ｍ
１に注ぎ、不溶物をろ取、水洗後乾燥して粗結晶１．０
ｇを得た。これを酢酸エチル５０ｍ１に溶解し、３０ｍ
１まで減圧濃縮して析出物をろ別後、ろ液を更に濃縮し
て析出した結晶をろ取、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（３
：ｌ）で洗浄ののち、減圧下に乾燥して無色結晶状の目
的物５００ｍｇを得た。

融点　；　１４４〜１４６℃ Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ”　　：　　２２３０．１　７３
０、　！　６７０３１Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１３）δｐｐｍ　　：　　３．４　
１　（２Ｈ，ｓ）、　３゜７０（３Ｈ，Ｓ）、　７．２
　５〜７．３　５（２Ｈ，ｍ）、７．５　０〜７．６　
０（３Ｈ，ｍ）、　７．６５（ＩＨ。

ｄｄｄ、Ｊ　＝　８．３．６．８．１　．５　Ｈｚ）、
　７．８６（ＩＨ，ｔｄ、Ｊ　＝　６．８．１　．２　
Ｈｚ）、　７．９４（ＩＨｂｒｄ）、　８．４　１　　
（ｌ　　Ｈ、ｂｒｄ）実施例４２ ３−（ｌ−カルボキシエチルチオ）−４−シアノ−１，
２−ジヒドロ−２−フェニル−イソキノリン−１−オン ２−シアノメチル安息香酸メチルエステル８７５　ｍｇ
、フェニルインチオシアネート８１０ｍｇを乾燥テトラ
ヒドロフラン２０ｍ１に溶解させ、窒素雰囲気中、水冷
攪拌下に６０％水素化ナトリウム４２０ｍｇを加えて、
室温に戻し１時間攪拌した。次いで水冷下に２−ブロモ
プロピオン酸５４０μｌを３０秒間で滴下したのち、室
温下に一夜攪拌した。反応液を氷水２００１１１に注ぎ
、５％重炭酸ソーダ水溶液でｐＨ８，５とし、減圧下に
テトラヒドロフランを溜置後、酢酸エチルで洗浄、水層
を６規定塩酸でｐＨ１，５としたのち、酢酸エチル１０
０ｍ１及び５０ｍ１で各１回抽出した。抽出液を、水飽
和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に
溶媒を溜置して得られた残渣を、クロロホルム３ｍｌに
溶解して室温下に３時間放置した。

析出した結晶をろ取し、クロロホルム−ヘキサン（１：
１）で洗浄後、減圧下に乾燥して無色結晶状の目的物１
．５９ｇを得た。

融点　；　１７９〜１８０℃（分解） Ｉ　Ｒ（Ｋ’Ｂｒ）ｃｍ”　：　　２２３０．１７２５
、ｌ６７０１３１０．１２０５ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄｌｌ）δｐｐｍ　：　１．１
７（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．６７　（Ｉ　Ｈ
，Ｑ、Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ）、７．４０〜７．６０（
５Ｈ，ｍ）、７．７５（Ｉ　Ｈ。

ｄｄｄ、Ｊ　＝　８．１．７．０　、　ｌ　、Ｉ　Ｈｚ
）、７．８５（ＩＨ，ｄ、Ｊ　＝　８．１　Ｈｚ）、８
．００　（ｌ　）（、ｄｄｄ’Ｊ＝　８．１．７．０．
１．５　Ｈｚ）、８．２７　（Ｉ　Ｈ，ｄＪ＝８．１Ｈ
ｚ） Ｍａｓｓ（Ｅ　　Ｉ　）ｍ／ｚ　　：　　３　５　０　
（Ｍ”　　）実施例４３ メチル　！−アミノー４．５−ジヒドロー４−にトロフ
ェニル）−５−オキソ−チェノ〔２３−Ｃ〕イソキノリ
ン−２−カルボキシラード実施例１９と同様に操作する
が、フェニルイソチオシアネートに代えてｐ−ニトロフ
ェニルイソチオシアネートを用いシリカゲルカラム（ベ
ンゼン：クロロホルム＝３：２で溶出）で精製して黄色
結晶状の目的物を得た。

融点＝２７０℃以上 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃ「１：　　１６５５．１６１０Ｓ　１
５２５１４８０．１３４５．１２８Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ［）ｐｍ　：　３．６
９（３Ｈ，ｓ）、７゜１１　（２Ｈ、ｂｒｓ）、７．６
５　（Ｉ　Ｈ、ｂｒｔ）、７，９２　（Ｉ　Ｈ、ｂｒｔ
）、７．９４　（２Ｈ，ｄ、Ｊ　＝　８　、’９Ｈｚ）
、８．３６（Ｉ　Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝７．８．１．５Ｈｚ）
８．４３（Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、８．４９（
２Ｈ、ｄ、Ｊ　＝　８．９　Ｈｚ） 実施例４４ メチル　ｌ−アミノ−７−メドキシー４−（４−メトキ
シフェニル）−５−オキソ−チェノ（２，３−ｃ）イソ
キノリン−２−カルボキシラード２−シアノメチル−５
−メトキシ安息香酸メチルエステル６１５ｍｇ、４−メ
トキシフェニルイソチオシアネート５９４　ｍｇを乾燥
テトラヒドロフラン１２ｍ１に溶解し、窒素気流中、室
温攪拌下に６０％水素化ナトリウム１４４ｍｇを加え１
時間攪拌した。次いでブロモ酢酸メチルエステル３４１
μｌを滴下し、２時間攪拌後、更に６０％水素化ナトリ
ウム１４４　ｍｇ、乾燥テトラヒドロフラン５＋ｎｌを
追加し、−夜攪拌した。反応液を氷水１５０ｍ１に注ぎ
、１０分間攪拌後、析出物をろ取、水洗ののち乾燥して
粗結晶を得た。この粗結晶をクロロホルム１２０ｍ１に
熱時溶解し、減圧下にｆＯｍｌにまで濃縮後、テトラヒ
ドロフラン２０ｍ１を加えて１時間攪拌し、析出晶をろ
取、テトラヒドロフラン及びｎ−ヘキサンで洗浄ののち
減圧下に乾燥して淡灰色結晶状の目的物５２６ｍｇを得
た。

融点：２７０℃以上 Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ｃ「’　　：　　３４　５０．２９７
０、　ｌ　６４５１６１０．１２７Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１，）δｐＩ）ｍ　　：　　３．７
８　（３Ｈ，ｓ）、　３９０　（３Ｈ，ｓ）、３．９　
５　（３Ｈ，ｓ）、　６．０８（２Ｈ，ｂｒｓ）、７．
０９　（２Ｈ，ｄ、Ｊ　＝　９．０　Ｈｚ）、７．３３
　（２Ｈ，ｄ、Ｊ　＝　９．０　）（Ｚ）、　７．４０
（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　　　＝　　８　　．８　．２　．９
　　　Ｈｚ）、　　　７．９９（Ｉ　　Ｈｄ、Ｊ　＝　
２．９　Ｈｚ）、　８．０　７　（Ｉ　　Ｈ，ｄ、Ｊ　
＝　８８Ｈｚ） 実施例４５ メチル　ｌ−アミノ−４−（４−アミノフェニル）−４
，５−ジヒドロ−５−オキソ−チェノ〔，３−ｃ、）イ
ソキノリン−２−カルボキシラード実施例４３で得た結
晶７９０ｍｇを乾燥ジメチルホルムアミド２０ｍ１に溶
解し、５％パラジウム／炭素１５８ｍｇを加え、室温常
圧下に接触還元反応を行なった。溶媒中の触媒をろ別後
、減圧下に溶媒を溜置、これに酢酸エチル１０ｍ１を加
えて懸濁液とし、不溶物をろ取、酢酸エチル、ｎ−ヘキ
サンで洗浄ののち、減圧下に乾燥して淡灰色結晶状の目
的物５５０　ｍｇを得た。

融点：２７００Ｃ以上 Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ”’　：　３３７０Ｓ１６６０．
１６１０１４８５．１２８　Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄａ）δｐｐｍ　：　３．６９
　（３Ｈ，ｓ）、５゜５　　５　　（２Ｈ、ｂｒｓ）、
　　　７　　．０　　０　　（２Ｈ，ｄ、Ｊ　　　＝　
　８　　．７Ｈｚ）、７　、０４　（２Ｉ−１、ｂｒｓ
）、７．０８（２Ｈ。

ｄ、Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ）、７．６０（ｔ　Ｈ，ｔ、
Ｊ＝７゜５Ｈｚ）、７．８９　（Ｉ　Ｈ、ｂｒｔ）、８
．３６（２Ｈ。

ｂｒｔ） 実施例４６ メチル　！−アミノー４−（２−クロロフェニル）−４
，５−ジヒドロ−５−オキソ−チェノ（２，３−ｃ）イ
ソキノリン−２−カルボキシラード カリウムｔ−ブトキシド１．８５ｇを乾燥テトラヒドロ
フラン３２．３ｍｌに溶解し、窒素雰囲気中、水冷攪拌
下に２−シアノメチル安息香酸メチルエステル２．８３
ｇを一度に加え、次いで２−クロロフェニルイソチオシ
アネート３．０２ｇを１０分間で滴下した。この溶液を
水冷下に１０分間攪押抜ブロモ酢酸メチルエステル２．
７２ｇを滴下し、室温で８０分間攪拌ののち、水冷し、
カリウムｔ−ブトキシド３６３ｍｇを加えて水冷下で１
時間攪拌した。反応液に水７０ｍ１を２分間で滴下し、
１５分間攪拌後、析出している結晶をろ取、水、メタノ
ール、ヘキサンで洗浄ののち、減圧下に乾燥して無色結
晶状の目的物４．８７ｇを得た。

融点：２４４〜２４６°Ｃ Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ｃ「１：　３４４０．１６６０．１６
１５１５３５、ｔ　４８０．１２８Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１，）δｐｐｍ　：　３．７９（３
Ｈ，ｓ）、６１６　、（２Ｈ、ｂｒｓ）、７．４〜７．
７（５Ｈ，ｍ）、７８３（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）
、８．１４（ＩＨｄ、Ｊ　＝　８．０　Ｈｚ）、８．５
８　（Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｊ　＝　８０Ｈｚ） Ｍａｓｓ（Ｅ　Ｉ　）ｍ／ｚ　：　３８４　（Ｍ”　）
実施例４７ メチル　Ｉ−アミノ−４−（２−プロモフヱニル＞　４
．５−ジヒドロ−５−オキソ−チェノ〔、３−ｃ）イソ
キノリン−２−カルボキシラード実施例Ｘ９及び実施例
４６と同様に操作するが各々フェニルインチオシアネー
ト及び２−クロロフェニルイソチオシアネートの代わり
に２−ブロモフェニルイソチオシアネートを用いること
により無色結晶状の目的物を得た。

融点；２１４〜２１６℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ”　：　３４２０，３３２０，２９
６０１６５０．１６１０Ｓ　１４８０ ２７Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１３）δｐｐｍ　：　３．７８　（
３Ｈ，ｓ）、６゜１７　（２Ｈ、ｂｒｓ）、７．４〜７
．６（４Ｈ，ｍ）、７７〜７．９（２Ｈ，ｍ）、８．１
３　（１）Ｉ、ｄ、Ｊ　＝　８２Ｈｚ）、８．５７　（
Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｊ　＝　８．２　Ｈｚ）実施例４８ メチル　ｌ−アミノ−４−（２−エチルフェニル）−４
，５−ジヒドロ−５−オキソ−チェノ〔３−Ｃ〕イソキ
ノリン−２−カルボキシラード実施例１９と同様に操作
するが、フェニルインチオシアネートに代えて２−エチ
ルフェニルイソチオシアネートを用いることにより無色
結晶状の目的物を得た。

融点：　１７４〜！７６℃ Ｉ　ｎ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　：　３４８０．３３４０．
２９６０１６５０．１６００．１４７５ ２６Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｌ２）δｐｐｍ　：　　１．１４　
（３Ｈ，ｔ、Ｊ　＝　７６Ｈｚ）、２．４２　（２Ｈ，
ｑ、Ｊ　＝　７．６　Ｈｚ）、３７７　（３Ｈ，ｓ）、
６．１６（２Ｈ，ｂｒｓ）、７．２６（ｌ　　　Ｈ，ｄ
、Ｊ　　＝　　７　．３　　Ｈｚ）、　　　７　、３〜
７．６（４１−を口）、７．８２（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝７．
３Ｈｚ）、８．１４　（Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｊ　＝　８．０　
Ｈｚ）、８．５８（Ｉ　Ｈ，ｄ。

Ｊ＝、８．０Ｈｚ） 実施例４９ メチル　ｌ−アミノ−４，５−ジヒドロ−４−（＝イソ
プロピルフェニル）−５−オキソ−チェノ（２，３−ｃ
）イソキノリン−２−カルボキンラード 実施例１９と同様に操作をするが、フェニルイソチオシ
アネートに代えて２−イソプロピルフェニルイソチオシ
アネートを用いることにより、褐色結晶状の目的物を得
た。

融点：２２０〜２２２℃（分解） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　：　３４６０．３３５０．
２９６０１６５０Ｓ１６００．１４７０ ２７Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｌ２）δｐｐｍ　＋　　１．１７（
３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６９Ｈｚ）、１．１９（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝
６．９Ｈｚ）、２゜６〜２．８（ｌＨ，ｍ）、３．７７
（３Ｈ，ｓ）、６１５　（２Ｈ、ｂｒｓ）、７．２３　
（ｌ　）（、ｄ、Ｊ　＝　６．８Ｈｚ）、７．３〜７．
６（４Ｈ，ｍ）、７．８１（ＩＨ。

ｔＪ＝６．９Ｈｚ）、８．１４　（Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｊ　＝
　８０Ｈｚ）、　　　８　　．５　　７　　（Ｉ　　　
Ｈ，ｄ、Ｊ　　　＝　　　８　　．０　　　Ｈｚ）実施
例５０ メチル　ｌ−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−
４，５−ジヒドロ−５−オキソ−チェノ（２，３−ｃ）
イソキノリン−２−カルボキシラード ２−シアノメチル安息香酸メチルエステル８７５ｍｇ、
２−フルオロフェニルイソチオシアネート７３６μｌの
テトラヒドロフラン２０ｍ１溶液に水冷窒素気流下に６
０％水素化ナトリウム２４０ｍｇを加え、室温に戻して
２．５時間攪拌後、ブロモ酢酸メチルエステル５６８μ
ｍを加え、室温下に１時間攪拌した。この反応液に６０
％水素化ナトリウム２４０ｍｇを加えて室温下に一夜攪
拌し、これを氷水２５０ｍ１に注ぎ、析出物をろ取、水
洗ののち、少量のクロロホルムに溶解、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧下に濃縮後、メタノール２０１１１を
加えて２時間放置して析出する結晶をろ取、メタノール
、ヘキサンで洗浄し減圧乾燥して淡褐色結晶状の目的物
９００ｍｇを得た。

融点；、２６３〜２６５℃ Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ａｍ’　：　３４２０．３３３０．１
６５５１６１５、＋　４８０．１２７５ Ｎ　Ｍ　Ｒ，（ＣＤＣｌ２）δｐｐｍ　：　３．７９　
（３Ｈ，ｓ）、６１４　（２Ｈ、ｂｒｓ）、７．３〜７
．６（５Ｈ，ｍ）、７Ｂ　２　（Ｉ　Ｈ，ｔｄ、Ｊ　＝
　７．８　、　Ｉ　、５　Ｈｚ）、８．１２　（ｌ　Ｈ
、ｄ、Ｊ　＝　７．８　Ｈｚ）、８．５６　（Ｉ　Ｈ、
ｄｄＪ＝７．２，１．５Ｈｚ） 実施例５１ ２−アセチル−１−アミノ−４，５−ジヒドロ４−（２
−メチルフェニル）−チェノ〔２，３０〕イソキノリン
−５−オン ２−シアノメチル安息香酸メチルエステル８７５ｍｇ、
ｏ−トリルイソチオシアネート８０２μｍを乾燥テトラ
ヒドロフラン２０ｍ１に溶解し、窒素気流下に水冷攪拌
しながら、６０％水素化ナトリウム２４０ｍｇを加えた
のち、室温に戻して２時間攪拌した。反応液を水冷し、
クロロアセトン４７８μｌを滴下後、室温で一夜攪拌し
た。

この演を氷水２００ｍ１に注ぎ、クロロホルム１００ｍ
１及び５０ｉ１で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄、
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を溜置した。

得られた油状物を酢酸エチル１０ｍ１に溶解、減圧下に
濃縮後、メタノール２０ｍ１を加えて室温で２時間放置
し、析出する結晶をろ取メタノール、ヘキサンで洗浄後
、減圧下に乾燥して、淡黄色結晶状の目的物９３５ｍｇ
を得た。

融点＝　１６９〜１７０℃ Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ”　　：　　３４　００１１　６
５　５、１６００１　４　５　５．１　４　３　０、１
２８　ＯＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＩ）Ｃ１，）６９９ｍ　　：　
　２．１　５（３Ｈ，ｓ）、２゜２５（３Ｈ，ｓ）、７
．０６　（２Ｈ、ｂｒｓ）、７．３０（Ｉ　　Ｈ，ｄ、
Ｊ　＝　７．３　Ｈｚ）、７．３５〜７．５０（Ｈ，ｍ
）、　７．５　８　（Ｉ　Ｈ，ｔｄ、Ｊ　＝　８．１．
１　．０Ｈｚ）、７．８３　（ｌ　Ｈ，ｔｄ、Ｊ　＝　
７．８．１．５　Ｈｚ）８．０９（ｌ　Ｈ，ｄ、Ｊ＝７
．８Ｈ２）、８．５８（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．１，１．
５Ｈ２） 実施例５２ メチル　ｌ−アミノ−４−（２，６−シメチルフニル）
−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−チェノ（２，３，−
ｃ）イソキノリン−２−カルボキシラード 実施例１９と同様に操作をするがフェニルイソチオシア
ネートに代えて２．６−ジメチルフェニルインチオシア
ネートを用いて黄色結晶状の目的物を得た。

融点：２１６〜２１８℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃ「１：　３４６０．３３５０，２９６
０１Ｂ５０，１６００．　１４７０ １２７　Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１３）６９９ｍ　　：　　２．０９
　（６Ｈ，ｓ）、　３７７（３Ｈ，Ｓ）、　６．１　８
　（２Ｈ，ｂｒｓ）、　７．２〜７．４（３Ｈ，ｍ）、
　７．５　７　（Ｉ　　Ｈ，ｔ、Ｊ　＝　８．３Ｈｚ）
、　７．８３　（Ｉ　　Ｈ，ｔ、Ｊ　＝　８．３　Ｈｚ
）、　８１　５　（Ｉ　　Ｈ，ｄ、Ｊ　＝　８．３　Ｈ
ｚ）、　８．６０（ＩＨｄ、Ｊ　＝　８．３　Ｈｚ） 実施例５３ メチル　ｌ−アミノ−４，５−ジヒドロ−４−（メチル
フェニル）−５−オキソ−チェノ〔２゜３−Ｃ〕イソキ
ノリン−２−カルボキシラード実施例１９と同様に操作
をするがフェニルインチオシアネートに代えて３−メチ
ルフェニルイソチオンアネートを用いて黄色結晶状の目
的物を得た。

融点；２３９〜２４１’Ｃ（分解） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ”　：　　３４４０１３３５０．
２９６０１６４０．１６００，１４７０ ２７Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｌ２）６９９ｍ　　：　　２．４４
（３Ｈ，ｓ）、３７８（３Ｈ，ｓ）、　６．１　２（２
Ｈ，ｂｒｓ）、　７．１〜７．６　（５Ｈ４）、　７．
８　１　（Ｉ　　Ｈ，ｔ、Ｊ　＝　８．０Ｈｚ）、　８
．１　２　（Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｊ　＝　８．０　Ｈｚ）、　
８５　６　（ｌ　　Ｈ，ｄ、Ｊ　＝　８．０　Ｈｚ）実
施例５４ エチル　！−アミノー４．５−ジヒドロー５オキソ−４
−フェニルーヂエノ（２，３−ｃ）イソキノリン−２−
カルボキシラード 実施例１９で得た結晶１．０５ｇのエタノール５０ｍ１
懸濁液にｔ−ブトキシカリウム０．３４ｇを加えて２時
間還流させ、冷後反応液を水に注ぎ、ｌ規定塩酸、で中
和して析出している結晶をろ取、水洗ののち、−夜風乾
、更に五酸化燐の存在下に減圧乾燥して褐色結晶状の目
的物１．０３ｇを得た。

融点＝２４２〜２４６℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｌ’　：　３４６０，１６６′ＯＳ＋
　６５０１６１５．１５３５．１４８５ １２８５ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１３）６９９ｍ　：　　１．２９　
（３Ｈ，ｔ、Ｊ　＝　７１Ｈｚ）、４．２６　（２Ｈ，
ｑ、Ｊ　＝　７．１　Ｈｚ）、６１４　（２Ｈ、ｂｒｓ
）、７．３〜７．７（６Ｈ，ｍ）、７゜８１　（Ｉ　Ｈ
，ｔ、Ｊ　＝　８　、ＯＨｚ）、８．１３（ＩＨ。

ｄ、Ｊ　＝　８．０　Ｈｚ）、　８．５６（Ｉ　Ｈ，ｄ
、Ｊ＝８０Ｈｚ） 実施例５５ メチル　１−アミノ−４−シクロヘキシル−４゜５−ジ
ヒドロ−５−オキソ−チェノ（２，３−ｃイソキノリン
−２−カルボキシラード 実施例１９と同様に操作をするが、フェニルイソチオシ
アネートに代えてシクロヘキシルイソチオシアネートを
用い、生成物をシリカゲルカラムに付し、ベンゼン−酢
酸エチル（９：１）で溶出される両分を処理することに
よって褐色結晶状の目的物を得た。

融点：２２１〜２２３℃ ｒ　Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　：　３５００．３３６０．
２９４０２８６０．１６５０．１６１０゜ ｌ　５２５ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｌ２）δｌ）ｐｍ　　＋　　１．２
〜２．１（９Ｈ，ｍ）、２．６〜２．９（２Ｈ，ｍ）、
　３．８８（３Ｈ，ｓ）、８．１　２（２Ｈ，ｂｒｓ）
、　７．５　１（Ｉ　　Ｈ，ｔ　　Ｊ＝８゜１Ｈｚ）、
　７．７３　（Ｉ　Ｈ，ｔ、Ｊ　＝　８．１　）（Ｚ）
、　８０　９　　（Ｉ　　Ｈ，ｄ、Ｊ　　＝　　８　．
１　　Ｈｚ）、　８　．４　９　　（ｌ　　Ｉ”ｌ　　
、ｄ。

Ｊ＝８．１Ｈｚ） 実施例５６ １−アミノ−４，５−ジヒドロ−５−オキソ４−フェニ
ル−チェノ（２，３−ｃ）イソキノリン−２−カルボキ
サミド ２−シアノメチル安息香酸メチルエステル５２５　Ｂ、
フェニルインチオシアネート４８６ｍｇを乾燥テトラヒ
ドロフラン１２ｍ１に溶解し、窒素雰囲気中、水冷攪拌
下に６０％水素化ナトリウム１４４ｍｇを加え、室温で
２時間攪拌した。次いでクロロアセトアミド３３７ｍｇ
を加え、１時間攪拌ののち、６０％水素化ナトリウム１
４４ｍｇを加えて室温で一夜攪拌した。反応液に氷水７
０ｍ１を加え、１５分攪拌後、析出物をろ取、水洗の上
、風乾して６００Ｂの粗結晶を得た。

これをクロロホルム−メタノール（１：１）３０Ｏｍｌ
液に熱時溶解し、減圧下に濃縮して析出した結晶をろ取
、クロロホルムで洗浄後、減圧下に乾燥して淡黄色結晶
状の目的物４１６ｍｇを得た。

融点２２７００以上 Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ’　：　３３３０，１６３０．１
６１０１５９０．１５３０，１４８０ １３９０Ｓ　１３２Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳ（ｌｄ８）δｐｐｍ　：　６．９３
　（２Ｈ、ｂｒｓ）、７．１５（２Ｈ，ｂｒｓ）、７．
５０〜７．７０（６Ｈ。

ｍ）、７．８９　（Ｉ　Ｈ、ｂｒｔ）、８．３６　（Ｉ
　Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．４５（ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝８．３Ｈｚ）実施例５フ イソプロピル　１−アミノ−４，５−ジヒドロ５−オキ
ソ−４−フェニル−チェノ〔２，３−Ｃ）イソキノリン
−２−カルボキシラード実施例１９で得た結晶１．０５
ｇのイソプロピルアルコール５０ｍ１！ｉｌ溶岐にｔ−
ブトキンカリウム０．３４ｇを加え、６時間還流し、冷
機、反応液を水に注ぎ、ｌ規定塩酸で中和後、結晶をろ
取、水洗の上−夜風乾ののち、五酸化燐上で減圧乾燥し
て褐色結晶状の目的物０．７５ｇを得た。

融点＝２３５〜２３７℃（分解） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ｃ「’　：　３４４０．１６５５．１
６１０１５３０．１４８０．１２８Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１３）δｐｐｍ　＋　　１．２８（
６Ｈ，ｄ　Ｊ＝６３Ｈｚ）、５．１〜５．３（Ｉ　Ｈ，
ｍ）、６．１３（２Ｈ，ｂｒｓ）、７．３〜７．７（６
Ｈ，ｍ）、７．８１（ＩＨ，ｔ、Ｊ　＝　８．０　Ｈｚ
）、８．１５（ｌ　Ｈ，ｄ、Ｊ　＝８．０Ｈ２）、８．
５７　（ｌ　Ｈ，ｄ、Ｊ　＝　８．０　Ｈｚ）実施例５
８ イソブチル　１−アミノ−４，５−ジヒドロ５−オキソ
−４−フェニル−チェノ（２，３−ｃイソキ、ゾリン−
２−カルボキシラード実施例１９で得た結晶１．０５ｇ
のイソブチルアルコール５０ｍ１懸濁溶液にｔ−ブトキ
シカリウム０．３４ｇを加え、２．５時間還流し、冷機
、反応液を水に注ぎ、１規定塩酸で中和し、クロロホル
ム１００Ｉｌｌで３回抽出、抽出肢を３回水洗して減圧
下に濃縮した。濃縮物にジメチルホルムアミド２０ｍ１
を加えて溶解させ、これを水に注ぎ、析出した結晶をろ
取により採取、水洗、−晩風乾ののち、五酸化燐の存在
下に減圧乾燥して黄色結晶状の目的物０．６１ｇを得た
。

融点・２３３〜２３７℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ”　：　３４４０．１６５０，１６
２０１５３５．１４８５．１２７５ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１３）６９９ｍ　：　０．９２（６
Ｈ，ｄ、Ｊ＝６゜６Ｈｚ）、１．８〜２．１（Ｉ　Ｈ，
ｍ）、３．９８（２Ｈ、ｄ、Ｊ　＝　６．８　Ｈｚ）、
６．１３　（２Ｈ，ｂｒｓ）、７．３〜７．７　（６Ｈ
、ｍ）、７．７８　（Ｉ　Ｈ、ｔ、、ｒ＝８．ｆＨｚ）
、８．１３（１１−１，ｄ、Ｊ＝８．ＩＨ２）８．５５
　（１）１．ｄ、Ｊ　＝　８．１　Ｈｚ）実施例５９ １−アミノ−２−クロロアセチル−４，５−ジヒドロ−
４−フェニル−チェノ（２，３−ｃ）イソキノリン−５
−オン ２−ンアノメチル安息香酸メチルエステル１゜７５ｇ１
フエニルイソチオシア、ネート１．６２ｇをテトラヒド
ロフラン２０ｍ１に溶解し、水冷窒素気流下に、６０％
水素化ナトリウム０．４８ｇを加え室温に戻して１時間
攪拌した。この溶液を１．３−ジクロロアセトン６．３
５ｇのテトラヒドロフラン２０＋１溶液に水冷下、３０
分かけて滴下し、１時間後、６０％水素化ナトリウム０
．３２ｇを加え３０分間攪拌した。反応溶液を水に注ぎ
、析出物をろ取、水、クロロホルムで洗浄、五酸化燐の
存在下に減圧乾燥して黄色結晶状の目的物１．２８ｇを
得た。

融点：２５２〜２５４℃（分解） Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１３）６９９ｍ　：　４　、ｆ　８
　（２Ｈ，ｓ）、７２〜７．７　（８Ｈ、ｍ）、７．８
５（Ｉ　Ｈ，ｔ、Ｊ＝７゜９Ｈｚ）、８．０４（ＩＨ，
ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、８５７＜Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．
９Ｈｚ） 実施例６０ ■−アミノー２−ジメチルアミノアセチル−４゜５−ジ
ヒドロ−４−フェニル−チェノ（２，３−ｃ）イソキノ
リン−５−オン 実施例５９で得た結晶１１１ｍｇのエタノール１−１、
テトラヒドロフラン３ｍｌ懸濁溶液に５０％ジメチルア
ミン水溶液０．２７ｍ１を加え、３時間還流した冷機、
反応液を濃縮してから水１０ｍ１を加えクロロホルム１
０ｍ１で抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥、
減圧下に濃縮後、減圧乾燥して黄色結晶状の目的物１１
Ｇ＋＋＋ｇを得た。

融点　；２２０〜２２６℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　：　３４８０．１７１０，１
６７０１６０５．１５５５．１３２０ ２７５ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１３）６９９ｍ　：　　２．２２　
（６Ｈ，ｓ）、３゜２４（２Ｈ，ｓ）、７．２３　（２
Ｈ，ｂｒｓ）、７．４〜７．７　（６Ｈ、＋ｎ）、７．
８１　（Ｉ　Ｈ，ｔ、Ｊ　＝　７．９Ｈｚ）、８．０８
　（Ｌ　Ｈ，ｄ、Ｊ　＝　７．９　Ｈｚ）、８５６　（
Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｊ　＝　７．９　Ｈｚ）実施例６１ １−アミノ−４，５−ジヒドロ−４−フェニル２−（１
−（１，２，４−トリアゾリル）アセチルツーチェノ（
２，３−ｃ）イソキノリン−５−オン 実施例５９で得た結晶１８４ｍｇ、１，２．４−トリア
ゾール３４５　ｍｇ、炭酸カリウム８３ｍｇのジメチル
ホルムアミド４ｍｌ懸濁溶液を８０°Ｃで３時間攪拌し
、冷機、水に注いでクロロホルム５０ｍ１で３回抽出、
抽出液を減圧下に濃縮した。残渣に酢酸エチル１００Ｉ
Ｉｌｌを加えて溶解し、この溶液を水で３回洗浄、硫酸
マグネシウムで乾燥、減圧下に濃縮後、シリカゲルカラ
ムに付し、クロロホルムで溶出する画分より黄色結晶状
の目的物１２０ｍｇを得た。

融点：２７０℃以上 Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）＋、ａ−’　：　３４９０．１６６５
．１６！０１５９０．１５３０．１４６５ ２７Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ、（ＤＭＳＯ−ｄ、）δｐｉ）ｍ　＋　５．
２９　（２Ｈ，ｓ）、７５〜８．０（７Ｈ，ｎ＋）、８
．１０（２Ｈ，ｂｒｓ）、８．３１　（Ｉ　Ｈ，ｓ）、
８．３〜８．５（２Ｈ，ｍ）、８．４５（Ｉ　Ｈ，ｓ） 実施例６２ １−アミノ−４，５−ジヒドロ−２−メチル４−フェニ
ル−チェノ（２，３−ｃ）イソキノリン−５−オン 実施例４２で得た結晶１．１４ｇにピリジン２０ｍ１、
ピペリジン１ｍ１Ｏ混液を加えて、１００　’Ｃで１時
間３０分攪拌し、冷機、減圧下に溶媒を溜置し、得られ
た結晶性残渣に酢酸エチル５ｍｌを加えて懸濁させ、ろ
取、酢酸エチルで洗浄後、減圧下に乾燥して黄色結晶性
の目的物６７３ｍｇを得た。

融点：２２４〜２２７℃（分解） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ”　＋　３３８０．１６２５．１
６０５１５８０．１４９５．１３３Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１３）δｐｐｍ　：　２．２２（３
Ｈ，ｓ）、３゜５８　（２Ｈ、ｂｒｓ）、７．４０〜７
．６５（６Ｈ，ｍ）７．７６（ｌ　Ｈ，ｄｄｄ、Ｊ＝８
．３，７．１，１．５Ｈｚ）、８．４９　（Ｉ　Ｈ、ｄ
、Ｊ　＝　８．３　Ｈｚ）、８゜５６（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ
＝８．１．１．５Ｈ２）Ｍａｓｓ（Ｅ　Ｉ　）ｍ／ｚ　
：　３０６　（Ｍ”　）実施例６３ メチル　ｌ−アミノ−４−（２−ブロモフェニル）−４
，５−ジヒドロ−５−オキソージチェノ（２，３−ｂ：
３′、２’−ｄ）ピリジン−２−カルボキシラード 実施例３９と同様に操作をするか、フェニルイソチオシ
アネートに代えて２−プロモフヱニルイソチオシアネー
トを用いて無色結晶状の目的物を８３％収率で得た。

融点　：２７０℃以上 Ｉ　Ｒ（ＪＢｒ）ｃｍ−’　：　３４３０．３３４０．
１６６０１６４５．１６１０．１５３０ ！２７５ Ｎ’Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄａ）δｐｐｍ　：　３．６９
　（３Ｈ，ｓ）、６９９　（２Ｈ、ｂｒｓ）、７．５〜
７．８　（３１−１、ｍ）、７９５（Ｉ　Ｈ，ｄｄ、Ｊ
＝７．３，１．７Ｈｚ）、８，２０　（Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｊ
　＝　５．１　Ｈｚ）、８．４．０　（Ｉ　Ｈ、ｄＪ＝
、５．ＩＨｚ） 実施例６４ メチル　！−アミノー４５−ジヒドロ−４（２−メチル
フェニル）−５−オキソージチェノ（２，３−ｂ：３’
、２′−ｄ〕ピリジン−２−カルボキシラード 実施例３９と同様に操作をするか、フェニルイソチオシ
アネートに代えて〇−トリルイソチオンアネートを用い
て淡黄色結晶状の目的物を８８％収率で得た。

融点：２６１〜２６２℃ Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ’　：　３４２０，３３３０．１
６６０（肩）、１６４５．１６１０゜ １５３０、＋２８Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１３）δｐｐｍ　：　２．１３（３
Ｈ，ｓ）、３゜７７（３Ｈ，ｓ）、６　、Ｏｆ　（２Ｈ
、ｂｒｓ）、７．２９（Ｉ　Ｈ、ｄ、Ｊ　＝　７．３　
Ｈｚ）、７．３５〜７．５０（３Ｈ，＋ｎ）、７．６４
　（Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｊ　＝　５　、Ｉ　Ｈ２）、７．９４
（ｌＨ，ｄ、Ｊ＝５．１ｌ−ＴＺ）実施例６５ メチル　ｌ−アミノ−４，５−ジヒドロ−５オキソ−４
−（２−ピリジル）−チェノ〔２，３−Ｃ）イソキノリ
ン−２−カルボキシラード実施例１９と同様に操作をす
るが、フェニルイソチオシアネートに代えて２−ピリジ
ルイソチオシアネートを用い、７１％の収率で黄色結晶
状の目的物を得た。

融点：２６３〜２６５℃（分解） Ｉ　　Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　　：　　３４　４　０．
１　６　５　５、１６１０１５２５．１４３０、　ｌ　
２８　Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳ（ｌｄｅ）δｐｐｍ　　：　　３，
７　０（３Ｈ，ｓ）、　７０　７　（２Ｈ、ｂｒｓ）、
　７．６〜７．８（３Ｈ，ｍ）、　７゜９　３　（Ｉ　
　Ｈ，ｔ、Ｊ　＝　８．１　　Ｈｚ）、　８．１７（Ｉ
Ｈｔ、Ｊ　＝　７．８　Ｈｚ）、８．３〜８．５（２Ｈ
，ｍ）、　８７　４　（Ｉ　　Ｈ、ｂｒｄ） 実施例６６ ■−アミノー４−（２−クロロフェニル）−４５−ジヒ
ドロ−５−オキソ−チェノ〔２，３Ｃ〕イソキノリン−
２−カルボキサミド実施例４６と同様に操作をするが、
ブロモ酢酸メチルエステルに代えてクロロアセトアミド
を用い、６１％の収率で無色結晶状の目的物を得た。

融点；２５２〜２５４℃（分解） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ”　：　３４４０．３３２０．１
６５５１６５０．１６０５．１４６５ Ｎ　Ｍ　Ｒ（１）ＭＳＯ−ｄ、）δＨ）ｍ　：　６　、
９６　（２１−１、ｂｒｓ）、７．１９（２Ｈ，ｂｒｓ
）、７．６０〜７．７０（３ＨＩ１１）、７．７５〜７
．８５（２Ｈ，ｍ）、７．９２（Ｉ　Ｈ、ｂｒｔ）、８
．３６（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．１，１゜２Ｈｚ）、８．
４７（ｌ　Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．ＩＨ２）実施例６７ １−アミノ−４−ベンジル−４，５−ジヒドロ−５−オ
キソ−チェノ（２，３−ｃ）イソキノリン−２−カルボ
キサミド 実施例４６と同様に操作をするが、２−クロロフェニル
イソチオシアネート及びブロモ酢酸メチルエステルに代
えて各々ベンジルイソチオシアネート及びクロロアセト
アミドを用い、５０％収率で淡黄色結晶状の目的物を得
た。

融点：２３３〜２３６°Ｃ（分解） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ’　：　３３９０．３２２０．１
６４０１６２０．１６０５、＋５８０ １４８　Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄｅ）δｐｐｍ　：　５．３７
（２Ｈ，ｓ）、７０５　（２Ｈ、ｂｒｓ）、７．１４　
（２Ｈ，ｂｒｓ）、７．３１（５Ｈ、ｂｒｓ）、７．６
２　（Ｉ　Ｈ，ｔ、Ｊ　＝　７．７　Ｈｚ）、７．８８
　（Ｉ　Ｈ、ｂｒｔ）、８．４　ｉ　（Ｉ　Ｈ、ｂｒｄ
）、８゜４４　（Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｊ　＝　８．３　Ｈｚ）
実施例６８ １−アミノ−４−シクロヘキシル−４５−ジヒドロ−５
−オキソ−チェノ（２，３−ｃ）イソキノリン−２−カ
ルボキサミド 実施例４６と同様に操作をするが、２−クロロフェニル
イソチオシアネート及びブロモ酢酸メチルエステルに代
えて各々シクロヘキシルイソチオシアネート及びクロロ
アセトアミドを用い、７５％の収率で無色結晶状の目的
物を得た。

融点：２６５〜２６８℃（分解） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ｃ「’　：　２９２０，１６３５．１
６１０．１５２０Ｓ１４７０．１３８Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ、（ＣＤＣ１ｓ　）δＴ）ｐｍ　：　　１．
２〜１．６（４Ｈ，ｍ）、１．６〜２．０（５Ｈ，ｍ）
、２．５〜２．９（２Ｈｍ）、５．２３　（２Ｈ、ｂｒ
ｓ）、６．３８　（２Ｈ、ｂｒｓ）、７．５２（ＩＨ，
ｔｄ、Ｊ＝８．１，１．１Ｈ２）、７゜７６（ＩＨ，ｔ
ｄ、Ｊ＝８．３．！、５Ｈｚ）、８．１６　（Ｉ　Ｈ、
ｄ、Ｊ　＝　８．３　Ｈｚ）、８．５０　（１）Ｉ　、
ｄｄ。

Ｊ＝８．１，１．ＩＨｚ） 参考例５ Ｎ−（２−アミノベンノル）フタルイミド２−アミノメ
チルアニリン２．１５ｇのメタノール２６ｍ１溶液にＮ
−エトキシカルボニルフタルイミド３．８５ｇを加え、
室温で１０分間攪拌した。

反応溶液を減圧下に濃縮し、クロロホルム５０ｍ１を加
えたのち、水で２回洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、減
圧下に濃縮後、減圧下に乾燥して黄色結晶状の目的物３
．４９ｇを得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１３）δＩ）ｌ）ｍ　：　４．３２
　（２Ｈ、ｂｒｓ）、４．７７（２Ｈ，ｓ）、６．６５
（Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｊ＝７゜８Ｈｚ）、６．７１　（Ｉ　Ｈ
，ｔ、Ｊ　＝　７．６　Ｈ２）、７゜０９　（１）（、
ｔ、Ｊ　＝　７．８　Ｈｚ）、７．４５　（ｌ　Ｈ，ｄ
。

Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．６〜７．９（４Ｈ，ｍ）参考例
６ （２−フタルイミドメチル）フエニルジチオカルバミド
酸　トリエチルアミン塩 参考例５で得た結晶３．４９ｇのベンゼン４０ｍ１溶液
にトリエチルアミン３．８４ｍ１、二硫化炭素１５ｍ１
を加えて室温下１９時間攪拌し、析出した結晶をろ取、
ベンゼン、ｎ−ヘキサンで各２回洗浄して黄色結晶状の
目的物３．４６ｇを得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１３）δｐｐｍ　：　　１．３９　
（９Ｈ，ｔ、、ｒ　＝　７３Ｈｚ）、　　　３　　．２
　　５　　（６Ｈ、ｑ、Ｊ　　　＝　　　７　　．３　
　　Ｈｚ）　、　　　４９０（２Ｈ，ｓ）、７．１〜７
．４　（２）Ｉ、ｍ）、７，４４　（Ｉ　Ｈ，ｄｄ、Ｊ
　＝　７．６．１．８　Ｈｚ）、７．６〜７．９（５Ｈ
，ｍ） 参考例７ Ｎ−（２−イソチオシアナトベンジル）フタルイミ　ド 参考例６で得た結晶３．４６ｇの酢酸エチル３５１Ｉｌ
ｌ懸濁液にジシクロへキシルカルボジイミド１６６ｇを
加え、水冷下に２．５時間攪拌後、−夜冷敵軍に放置し
、不溶物をろ別した。得たる液を減圧下に濃縮して生じ
た淡褐色結晶をシリカゲルカラムに付し、ベンゼン−酢
酸エチル（４：ｌ）にて溶出する両分より無色結晶状の
目的物１．２４ｇを得た。

融点：　１３９〜１４１℃ Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ”　：　２　＋　６０．２０８０
．１７００．１４２０、＋３８５．１１０５ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１３）６９９ｍ　　：　　４．９６
（２Ｈ，ｓ）、７１〜７．３（４Ｈ，ｍ）、７．７〜７
．９（４Ｈ，ｍ）実施例６９ メチル−１−アミノ−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−
４−（２−（フタルイミドメチル）フェニル〕−チェノ
（２，３−ｃ）イソキノリン−２−カルボキシラード 実施例４６と同様に操作をするが、２−クロロフェニル
イソチオシアネートに代えて参考例７で得た結晶を用い
、４０％の収率で黄色結晶状の目的物を得た。

融点＝２６９〜２７１’Ｃ（分解） ＩＲ（ＸＢｒ）ｃｍ’　：　３４６０，１７００Ｓ　１
６５０１６００．１４７０．１２７Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１，）６９９ｍ　：　３．６２　（
３Ｈ，ｓ）、４゜５４　（Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｊ　＝　１４．
７　Ｈｚ）、５．００（ＩＨ，ｄ、Ｊ　＝　１４．７　
Ｈ２）、５．９８　（２Ｈ、ｂｒｓ）、７．２６　（Ｉ
　Ｈ，ｄｄ、Ｊ　＝　７．６．１．７　Ｈｚ）、７４〜
７．６（７Ｈ，ｍ）、７．８〜７．９（２Ｈ，ｍ）、８
．０８　（Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｊ　＝　８．１　Ｈｚ）、８．
５５（１Ｈ，ｄ、Ｊ　＝　８．１　　Ｈｚ） 実施例７０ メチル　ｌ−アミノ−４−（２−アミノメチルフェニル
）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−チェノ〔２，３〜
Ｃ〕イソキノリン−２−カルボキシラード 実施例６９で得た結晶５６０ｍｇのメタノール２０ｍ１
．テトラヒドロフラン２０ｍ１溶液に１００％ヒドラジ
ン１水和物２．０ｍｌを加え、３０分間攪拌した。反応
液を飽和食塩水に注ぎ、クロロホルム４０＋ａｌで３回
抽出、抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下に濃縮
して得た油状物をシリカゲルカラム２に付し、クロロホ
ルム−メタノール（９１）で溶出する両分より黄色結晶
状の目的物１１３Ｉ１ｇを得た。

融点：　１８６〜１８８℃（分解） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　：　３４８０．１６５０．
１６１０．１５２５、Ｉ４７０，１２７Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１３）δＩ）ｆ）ｍ　：　３．６４
　（２Ｈ，ｓ）、３゜７７（３Ｈ，Ｓ）、６．１７　（
２Ｈ，ｂｒｓ）、７．２９（Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｊ　＝　８．
１　Ｈｚ）、　７．４〜７．７（４Ｈ。

ｍ）、　７．８４　（Ｉ　　Ｈ，ｔ、Ｊ　＝　８．１　
　Ｈｚ）、　８．１５　（ｔ　Ｈ，ｄ、Ｊ　＝　７．８
　Ｈｚ）、　８．５６（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝８．１Ｈｚ） 実施例７１ １−アミノ−４−（２−クロロフェニル）−４゜５−ジ
ヒドロ−５−オキソ−チェノ（２，３−ｃイソキノリン
−２−ジメチルカルボキンラード実施例４６と同様に操
作をするが、ブロモ酢酸メチルエステルに代えてＮ、Ｎ
−ジメチルクロロアセトアミドを用い４６％の収率で無
色結晶状の目的物を得た。

融点＝２１８〜２１９℃ Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ’　：　３４５０．３２９０．１
６５０．１６００．１５７５．１３７５ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｌ２）δｌ）ｐｍ　：　３．０９　
（６Ｈ，ｓ）、６゜！　５　（２Ｈ、ｂｒｓ）、７．４
〜７．７（５Ｈ，ｍ）、７゜８２（Ｉ　Ｈ，ｄｄｄ、Ｊ
＝８．３，７．８，１．７Ｈｚ）、８．２７（ｌ　Ｈ，
ｄ、Ｊ＝＝７．８Ｈｚ）、８．５７（Ｉ　Ｈ、ｄｄ、Ｊ
　＝　８．０．１．７１（Ｚ）〔発明の効果〕 本発明に係る化合物の有効性の判断のための試験方法及
びその結果を例示すれば次の如くであった。

血管平滑筋弛緩作用（Ｖ　、　Ｒ、、Ｅ　Ｄ　ｓｏ）家
兎を放血致死させ開腹し、摘出した上腸間膜動脈を常法
に従い螺旋状に切開し、条片標本としたのち、５％の炭
酸ガスを含む酸素ガスを通した３７±０．５℃のＫ　ｒ
ｅｂｓ　−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ液中に張力を負荷して懸
垂した。この条片標本を塩化カリウムで収縮させ、一定
の張力を保ったのち、目的化合物を累積的に投与した。

筋弛緩作用は塩化カリウムによる収縮張力を１００％と
して５０％弛緩される濃度を表示した。

血小板凝集抑制（Ｐ、　Ａ、ｉ　Ｃ５０）洗浄血小板の
調製（遠心洗浄法） 健康人より採取し、直ちにｌ／ｌ　Ｏ量の０．３８％ク
エン酸ナトリウムと混和した血液を、遠心操作（７００
ＸＧ、１０分間）により多血小板血漿（Ｐ　ＲＰ　）と
し１．：のＰＲＰに１／６１１のＡＣＤ液（クエン酸ナ
トリウム２．２％、クエン酸０．８％、グルコース２．
２％−用時調製）を加え、遠心操作（１５００ＸＧ、１
０分間）により得られた血小板ペレットを、修正ＨＥＰ
ＥＳタイロード溶液（食塩１３５ｍＭ、塩化カリウム２
．７ｍＭ、塩化マグネシウム１ｍＭ、グルコースＯ，ｔ
ｍｇ／１ｍＬ　ＨＥＰＥＳ２０ｍＭ　　；　ｐＨ７，４
）に浮遊させた。これに１／６量のＡＣＤ液を添加後、
更に遠心操作（１５００ＸＧ、５分間）して得た血小板
ペレットを修正ＨＥＰＥＳタイロード溶液に浮遊させ、
約３０万個／μｌの洗浄血小板浮遊液とする。

血小板凝集反応の測定（比濁法） 前項で得た洗浄血小板浮遊液２７０μｌに、適当な溶媒
に溶解した各濃度の被験化合物３μｍを加え、３７℃で
２分間予備加温ののち、コラーゲン２０μｇ／ｍｌの溶
肢３０μｌを加えてから、４チャンネル凝集測定機（Ｈ
ＥＭＡ）レイザー６０１　；二光バイオサイエンス社製
）にて吸光度を測定する。

被験化合物の効果の判定 対照として、その被験化合物に用いた溶媒存在下でコラ
ーゲンによる最大凝集時の吸光度を１００とし、コラー
ゲン添加前の吸光度を０とする。

次いで、被験化合物を加えたときのコラーゲンによる最
大凝集時の吸光度から、阻害の百分率を算出し、５０％
阻害を与える被験化合物の濃度をＩＣｓ。として表示す
る。

実施例番号Ｐ、Ａ、　１ｃｓｏ（μＭ）　　’Ｖ１　　
　　　　０６６ ３　　　　　５．８ ４　　　　　６０ ５　　　　２１８ ６　　　　２０ ７　　　　３６ ６ Ｏ １ ２ Ｒ，ＥＤ、。（μＭ） ２７．７ ６ ８ １３．５ １ ８ ９ ４ ９ ８ ４ ９ ２ ４．３ ３ ４ ５ ７ ９ ０ ２ ３ ４ ５ ６ ７ ８ ９ ０ １ ２ ３ ４ ５ ３．８ １ ５ ０．０２３ ３ 　２８ ０．５６ ０ ４．２ ３．４ ３ ７．６ ７ ４４．６ ０ ４ ３．９ ３．８ ４ ４．６ ４ ７．０ ０ ６ ３ ０ １．８ ９．５ ３ ８．０ ６ ７ ８ ９ ０ １ ２ ３ ５ ６ ７ ８ ９ ０ １ ２ ３ ４ ５ ６ ５ ２ ９ ９ ０ ６ ４．０ ０．１ 　　２３ ４．０ ５ １ １ １ ９ ４ ２ ０ ５ ３．１ ０．８７ ５７　　　　　　　　　　１．７　　　　　　　　　　
４６５８　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　７，４６０　　　　　　　　　　４．９　　　
　　　　　　　　１５６１　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　５１６２　　　　　　　　３７
　　　　　　　　　　　　　２３３ ４ その他車発明による化合物は上記のほかプロティンキナ
ーゼＡ１　ミオシン軽鎖キナーゼ、プロティンキナーゼ
Ｃ１カルモジュリン依存性プロティンキナーゼ■、サイ
クリックＡＭＰ依存性ホスホジェステラーゼ、カルシウ
ム依存性ホスホジェステラーゼなどの酵素に対する阻害
作用を有し、これらの結果よりみて本発明に係る化合物
は平滑筋弛緩作用より血管拡張剤、脳循環改善剤として
、又、血小板凝集抑制作用を有するところから血栓症の
予防及び治療剤として、又、各種のリン酸化酵素の活性
を阻害するところから抗腫瘍剤としても有用である低毒
性の化合物であって医薬として適当である。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２は同一又は異なって水素、メト
   キシ、フタルイミド又はフッ素を示すか、又はその一方
   がＲ＿３と一緒になってカルボニルを形成する基を；Ｒ
   ＿３は水素を示すか、Ｒ＿１又Ｒ＿２のどちらかと一緒
   になってカルボニルを形成する基を；Ａｒはベンゼン環
   、ピリジン環、ベンズイミダゾール環又はチオフェン環
   を；Ｚはメチル、ベンジル、シクロヘキシル、ナフチル
   、ピリジル又は置換、非置換のベンゼン環を示す。） で表わされるメルカプトアクリロニトリル化合物と、一
   般式 Ｘ−Ｒ＿４ （式中、Ｘはハロゲンを；Ｒ＿４は置換低級アルキルを
   示す。） で表わされるハロゲン化物を塩基の存在下に反応させて
   一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 又は／及び ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ａｒ及びＺ
   は前記と同じ意味を示しＲ＿５はメチル、アルコキシカ
   ルボニル、アミド、アセチル、ハロメチルカルボニルを
   示す。）で表わされる化合物を得、所望により得られた
   （II）又は（III）の化合物に各々ａ）、脱アルキル化
   反応 ｂ）、エステル交換反応 ｃ）、アミノ化反応 ｄ）、脱保護反応 ｅ）、エステル化反応 ｆ）、還元反応 の１又は２以上を任意に組み合わせた自体公知の反応に
   よって処理することを特徴とする一般式▲数式、化学式
   、表等があります▼（IV） 又は／及び ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、Ｒ＿４、Ａｒ及びＺは前記と同じ意味を示し；
   Ｒ＿７は水素を示すか、Ｒ＿１又はＲ＿６のどちらか一
   方と一緒になってカルボニル又はメチレンを形成する基
   を：Ｒ＿１、Ｒ＿６は同一又は異なって水素、ヒドロキ
   シメチル、メトキシ、フタルイミド、アミノ又はフッ素
   を示すか、又はその一方がＲ＿７と一緒になってカルボ
   ニル又はメチレンを形成する基を；Ｒ＿８はメチル、カ
   ルボキシ、エステル化されたカルボキシ、アミド、置換
   又は非置換アセチルを示す。） で表わされる化合物の製造方法。
2. （２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 又は／及び ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿６は同一又は異なって水素、ヒド
   ロキシメチル、メトキシ、フタルイミド、アミノ又はフ
   ッ素を示すか、又はその一方がＲ＿７と一緒になってカ
   ルボニル又はメチレンを形成する基を；Ｒ＿７は水素を
   示すか、Ｒ＿１又はＲ＿６のどちらか一方と一緒になっ
   てカルボニル又はメチレンを形成する基を；Ｒ＿４は置
   換又は非置換の低級アルキルを；Ｒ＿８はメチル、カル
   ボキシ、エステル化されたカルボキシ、アミド、置換又
   は非置換アセチルを；Ａｒはベンゼン環、ピリジン環、
   ベンズイミダゾール環又はチオフェン環を；Ｚはメチル
   、ベンジル、シクロヘキシル、ナフチル、ピリジル又は
   置換、非置換のベンゼン環を示す。） で表わされる化合物。