JPH0967367A - チオピラン誘導体 - Google Patents

チオピラン誘導体

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JPH0967367A
JPH0967367A JP8178738A JP17873896A JPH0967367A JP H0967367 A JPH0967367 A JP H0967367A JP 8178738 A JP8178738 A JP 8178738A JP 17873896 A JP17873896 A JP 17873896A JP H0967367 A JPH0967367 A JP H0967367A
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JP8178738A
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Akira Mizuno
章 水野
Makoto Shibata
誠 柴田
Chie Iwamori
智恵 岩森
Norio Inomata
則夫 猪俣
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Suntory Ltd
Original Assignee
Suntory Ltd
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    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
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    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 高血圧症や虚血性疾患の治療に有用なセロト
ニン２受容体拮抗作用を有する化合物を提供する。 【構成】 一般式（I）または（I'） ［Ａは−Ｓ−または基−ＣＨ＝ＣＨ−、点線は結合の存
在または不存在を示し、Ｚは、点線が結合を示す場合、
下記の基 を示し、点線が結合を示さない場合、下記の基 等を示し、Ｚ'は、下記の基 （Ｇは置換されていてもよいエチレン又はトリメチレ
ン）、Ｌはアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレ
ン、ＹはＣＨ、Ｃ＝またはＮを示し、ＹがＣＨの時、ｍ
は０〜１、ｎは１〜２、ＢはＯ、Ｓ、カルボニルなどを
示し、ＹがＣ＝の時、ｍは１、ｎは１または２、Ｂは下
記の基 （Ｒ5はアルキル、アリール等）を示し、ＹがＮの時、
ｍは０〜１、ｎは２〜３、Ｂはカルボニル、スルホニル
などを示し、Ｅ1、Ｅ2はＨまたは低級アルキル基、Ｄは
芳香族炭化水素基または芳香族複素環基を示す］で表さ
れるチオピラン誘導体、その塩およびその製法並びにこ
れを含有する医薬。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規なチオピラン誘導
体に関し、さらに詳細には、強力かつ選択性に優れたセ
ロトニン２受容体拮抗作用を有し、例えば狭心症、不整
脈、心筋梗塞、心不全、ＰＴＣＡ後の再狭窄の如き虚血
性心疾患、脳梗塞、クモ膜下出血後の脳後遺症の如き脳
血管障害、閉塞性動脈硬化症、閉塞性血栓血管炎、レー
ノー病、バージャー病の如き末梢循環障害、高血圧症等
の予防または治療に用いられる医薬品として有用なベン
ゾチオピラン誘導体及びチエノチオピラン誘導体、それ
らの塩、それらの製造法ならびにそれらを有効成分とす
る医薬に関する。
【０００２】
【従来の技術およびその課題】セロトニンは血液成分で
ある血小板に多く含まれる化合物であり、他方、中枢神
経系では神経伝達物質として働いている。 血小板にお
いては、トロンボキサンＡ2やＡＤＰ、コラーゲン等の
刺激に際して放出され、血小板及び血管平滑筋細胞にあ
るセロトニン２受容体の活性化を介して種々の血小板凝
集物質の放出やノルエピネフリンによるα1受容体を介
した血管収縮に相乗的に働き、強い血小板凝集や血管収
縮を引き起こす［ P. M. Van- houtte, Journal of Car
diovascular Pharmacology, Vol.17(Supple.5), S6-S12
(1991)］。
【０００３】また、セロトニンは血管平滑筋細胞の増殖
を亢進させることも知られている［S. Araki et al., A
therosclerosis, vol.83, p29- p34(1990)］。 特に、
動脈硬化や心筋梗塞のように内皮細胞が損傷を受けた場
合にはセロトニンの血管収縮及び血栓形成作用はさらに
亢進し、心筋、脳及び末梢器官に対して血液供給を減少
させ、さらには途絶させると考えられている［ P. Goli
no et al., The NewEngland Journal of Medicine, vo
l.324, No.10, p641-p648(1991),Y.Takiguchiet al., T
hrombosis and Haemostasis, vol.68(4), p460-p463(19
92), A.S.Weyrich et al., American Journal of Physi
ology, vol.263, H349-H358(1992)］。
【０００４】現在、セロトニンやセロトニン２受容体の
このような作用に着目し、セロトニン２受容体拮抗薬を
心臓、脳及び末梢組織の虚血性疾患用薬とする試みが進
みつつある。
【０００５】セロトニン２受容体拮抗作用を有するもの
として、サルポグレラートをはじめいくつかの化合物が
知られているが、活性強度、毒性・副作用などについて
未だ改良すべき点が多数残っている。 さらに、抗セロ
トニン作用とα1遮断作用を併有する薬剤は、α1遮断作
用に基づく降圧作用が有する起立性低血圧、反射性頻脈
などの副作用を軽減できる可能性があること、また、高
血圧症が虚血性心疾患の大きなリスクファクターである
ことから、高血圧症、虚血性心疾患の治療、予防に極め
て有力な薬剤になると考えられる。
【０００６】
【課題を解決するための手段】上記のような実情に鑑
み、本発明者らは鋭意研究を重ねた結果、強力なセロト
ニン２受容体拮抗作用を有し、かつ、毒性・副作用も低
い虚血性心疾患、脳血管障害、末梢循環障害の治療、予
防に有用なチオピラン誘導体を見い出した。また、本発
明化合物のうちには、α1遮断作用も併有する化合物が
あり、副作用の少ない降圧剤等として有用であり、広く
循環器系疾患の治療、予防に用い得るものであることを
見い出した。
【０００７】本発明は上記知見に基づくものであり、そ
の第一の目的は、次の一般式（I）または（I'）
【化６１】 ［式中、Ａは硫黄原子または基−ＣＨ＝ＣＨ−を示し、
点線は結合の存在または不存在を示し、Ｚは、点線が結
合を示す場合、基
【化６２】 を示し、また、点線が結合を示さない場合、次のいずれ
かの基
【化６３】 （ここで、Ｒ1は、置換されていてもよいアルキル基、
置換されていてもよいアリール基または置換されていて
もよいアラルキル基を示し、Ｒ2は、水素原子、置換さ
れていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリ
ール基または置換されていてもよいアラルキル基を示
し、Ｒ3は、水素原子、置換されていてもよいアルキル
基または置換されていてもよいアラルキル基を示し、Ｘ
1、Ｘ2及びＸ3は、それぞれ独立して酸素原子または硫
黄原子を示し、Ｇは、水素原子の一部がハロゲン原子、
アルキル基、アリール基、アラルキル基もしくはアルキ
リデン基で置換されていてもよいエチレン基または水素
原子の一部がハロゲン原子、アルキル基、アリール基、
アラルキル基もしくはアルキリデン基で置換されていて
もよいトリメチレン基を示す）を示し、Ｚ'は、基
【化６４】 （ここで、Ｇは前記した意味を有する）を示し、Ｌは置
換されていてもよいアルキレン基、置換されていてもよ
いアルケニレン基または置換されていてもよいアルキニ
レン基を示し、ＹはＣＨ、Ｃ＝または窒素原子を示し、
ＹがＣＨを示す場合、ｍは０または１を示し、ｎは１ま
たは２を示し、Ｂは酸素原子、硫黄原子、カルボニル
基、スルフィニル基、スルホニル基、アルキレン基、ア
ルケニレン基、置換されていてもよいヒドロキシメチレ
ン基、基−ＣＨＲ4−（ここで、Ｒ4は置換されていても
よいアルキル基、置換されていてもよいアリール基また
は置換されていてもよいアラルキル基を示す）または置
換されていてもよい環状もしくは非環状アセタール基を
示し、ＹがＣ＝を示す場合、ｍは１を示し、ｎは１また
は２を示し、Ｂは基
【化６５】 （ここで、二重結合はＹで結合しており、Ｒ5は置換さ
れていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリ
ール基または置換されていてもよいアラルキル基を示
す）を示し、Ｙが窒素原子を示す場合、ｍは０または１
を示し、ｎは２または３を示し、Ｂはカルボニル基、ス
ルホニル基、アルキレン基、アルケニレン基または基−
ＣＨＲ6−（ここで、Ｒ6は置換されていてもよいアルキ
ル基、置換されていてもよいアリール基または置換され
ていてもよいアラルキル基を示す）を示し、Ｅ1、Ｅ2は
それぞれ独立して、水素原子または低級アルキル基を示
し、Ｄは置換されていてもよい芳香族炭化水素基または
置換されていてもよい芳香族複素環基を示す］で表され
るチオピラン誘導体またはその塩を提供するものであ
る。
【０００８】また、本発明の他の目的は、上記チオピラ
ン誘導体（I）および（I'）またはそれらの塩の製造法
を提供するものである。更に、本発明の別の目的は、上
記チオピラン誘導体（I）および（I'）またはそれらの
薬理学的に許容されうる塩を有効成分とする循環器系疾
患の治療等に用いられる医薬を提供するものである。
【０００９】本発明のチオピラン誘導体（I）および
（I'）において、Ｒ1の好ましい例としては、メチル
基、エチル基等の炭素数１〜４の分岐していてもよいア
ルキル基、フェニル基、ナフチル基等の炭素数６〜１４
のアリール基及びベンジル基、フェネチル基等の炭素数
７〜２２のアラルキル基が挙げられ、これらは、例えば
１またはそれ以上のフッ素原子、塩素原子、臭素原子等
のハロゲン原子、メチル基、エチル基等の好ましくは炭
素数１〜４のアルキル基、メトキシ基、エトキシ基等の
好ましくは炭素数１〜４のアルコキシ基で置換されてい
てもよい。 この際の基Ｒ1Ｘ1−の好ましい例として
は、メトキシ基、メチルチオ基、エトキシ基、エチルチ
オ基が挙げられる。
【００１０】更に、基
【化６６】 の好ましい例としては、
【化６７】 で表される基が挙げられ、これらの１またはそれ以上の
水素原子が例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子等の
ハロゲン原子、メチル基、エチル基等の好ましくは炭素
数１〜４のアルキル基、フェニル基、ナフチル基等の好
ましくは炭素数６〜１４のアリール基、ベンジル基、フ
ェネチル基等の好ましくは炭素数７〜２２のアラルキル
基またはメチリデン基、エチリデン基等の好ましくは炭
素数１〜４のアルキリデン基で置換されていてもよい。
【００１１】更にまた、基＝ＮＯＲ2中のＲ2の好ましい
例としては、水素原子、メチル基、エチル基等の炭素数
１〜４の分岐していてもよいアルキル基、フェニル基、
ナフチル基等の炭素数６〜１４のアリール基及びベンジ
ル基、フェネチル基等の炭素数７〜２２のアラルキル基
が挙げられ、これらは、例えば１またはそれ以上のフッ
素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、メチル
基、エチル基等の好ましくは炭素数１〜４のアルキル
基、メトキシ基、エトキシ基等の好ましくは炭素数１〜
４のアルコキシ基で置換されていてもよい。
【００１２】Ｒ3の好ましい例としては、水素原子、メ
チル基、エチル基等の炭素数１〜４の分岐していてもよ
いアルキル基及びベンジル基、フェネチル基等の炭素数
７〜２２のアラルキル基が挙げられ、これらは、例えば
１またはそれ以上のフッ素原子、塩素原子、臭素原子等
のハロゲン原子、メチル基、エチル基等の好ましくは炭
素数１〜４のアルキル基、メトキシ基、エトキシ基等の
好ましくは炭素数１〜４のアルコキシ基で置換されてい
てもよい。
【００１３】また、Ｚの好ましい例としては、基
【化６８】 も挙げられる。
【００１４】Ｚの特に好ましい例としては、基
【化６９】 （式中、Ｇ、Ｒ1、Ｘ1、Ｘ2及びＸ3は前記した意味を有
する）が挙げられる。
【００１５】基Ｌの好ましい例としては、エチレン基、
トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン
基、オクタメチレン基等の炭素数２〜１０の分岐してい
てもよいアルキレン基、２−ブテニレン基、３−ペンテ
ニレン基等の炭素数４〜１０の分岐していてもよいアル
ケニレン基、２−ブチニレン基、３−ペンチニレン基等
の炭素数４〜１０の分岐していてもよいアルキニレン基
が挙げられ、これらは、例えば１またはそれ以上のフッ
素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子で置換さ
れていてもよい。 以上の基のなかでエチレン基、トリ
メチレン基、テトラメチレン基が特に好ましい。
【００１６】次の式、
【化７０】 （式中、Ｅ1、Ｅ2、Ｙ及びｎは前記した意味を有する）
で示される基は、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン
及びホモピペラジンから誘導される複素環基であって、
環上の２以下の水素原子がメチル基、エチル基等の好ま
しくは炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよ
い。
【００１７】上記基がピロリジン及びピペリジンから誘
導される複素環基、好ましくはピペリジン基であるとき
は、ｍは０または１であり（但し、ＹがＣ＝を示す場合
はｍは１）、Ｂは酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、
スルフィニル基、スルホニル基、アルキレン基（好まし
くは炭素数１〜４のアルキレン基、特に好ましくはメチ
レン基）、アルケニレン基（好ましくは炭素数２〜５の
アルケニレン基、特に好ましくは２−プロペニレン
基）、置換されていてもよいヒドロキシメチレン基、基
−ＣＨＲ4−（Ｒ4はメチル基、エチル基等の好ましくは
炭素数１〜４のアルキル基、フェニル基、ナフチル基等
の好ましくは炭素数６〜１４のアリール基またはベンジ
ル基、フェネチル基等の好ましくは炭素数７〜２２のア
ラルキル基を示し、これらの基は置換されていてもよ
い）、基
【化７１】 （ここで、二重結合はＹで結合しており、Ｒ5は、メチ
ル基、エチル基等の好ましくは炭素数１〜４のアルキル
基、フェニル基、ナフチル基等の好ましくは炭素数６〜
１４のアリール基及びベンジル基、フェネチル基等の好
ましくは炭素数７〜２２のアラルキル基を示し、これら
の基は置換されていてもよい）、または、１またはそれ
以上の水素原子が置換されていてもよい環状もしくは非
環状アセタール基を示す。
【００１８】環状または非環状アセタールの例としては
【化７２】 等が挙げられる。
【００１９】また、上記のＢのうち、ヒドロキシメチレ
ン基の置換基の好ましい例としては、メチレン基の炭素
原子に置換するメチル基、エチル基等の好ましくは炭素
数１〜４のアルキル基またはフェニル基、ナフチル基等
の好ましくは炭素数６〜１４のアリール基が挙げられ、
これらは、更に１またはそれ以上の水酸基、フッ素原
子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子またはメトキ
シ基、エトキシ基等の好ましくは炭素数１〜４のアルコ
キシ基で置換されていてもよい。
【００２０】置換されていてもよいヒドロキシメチレン
基の特に好ましい例としては、無置換またはフェニル
基、フルオロフェニル基もしくはヒドロキシフェニル基
で置換されたヒドロキシメチレン基が挙げられる。
【００２１】また、Ｒ4の置換基としては、例えば１ま
たはそれ以上のフッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハ
ロゲン原子、メチル基、エチル基等の好ましくは炭素数
１〜４のアルキル基、メトキシ基、エトキシ基等の好ま
しくは炭素数１〜４のアルコキシ基が挙げられる。
【００２２】更に、Ｒ5の置換基としては、例えば１ま
たはそれ以上のフッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハ
ロゲン原子、メチル基、エチル基等の好ましくは炭素数
１〜４のアルキル基、メトキシ基、エトキシ基等の好ま
しくは炭素数１〜４のアルコキシ基、水酸基等が、環状
もしくは非環状アセタールの置換基の例としては、フッ
素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、メチル
基、エチル基等の好ましくは炭素数１〜４のアルキル
基、フェニル基、ナフチル基等の好ましくは炭素数６〜
１４のアリール基、ベンジル基、フェネチル基等の好ま
しくは炭素数７〜２２のアラルキル基またはメチリデン
基、エチリデン基等の好ましくは炭素数１〜４のアルキ
リデン基が挙げられる。
【００２３】これらのＢのうち特に好ましいものとして
は、カルボニル基が挙げられる。
【００２４】また、前記複素環基がピペラジン及びホモ
ピペラジンから誘導される基、好ましくはピペラジン基
であるときは、ｍは０または１（好ましくは０）を示
し、Ｂはカルボニル基、スルホニル基、アルキレン基
（好ましくは炭素数１〜４のアルキレン基、特に好まし
くはメチレン基）、アルケニレン基（好ましくは炭素数
３〜６のアルケニレン基、特に好ましくは２−プロペニ
レン基）、または基−ＣＨＲ6−（ここでＲ6はメチル
基、エチル基等の好ましくは炭素数１〜４のアルキル
基、フェニル基、ナフチル基等の好ましくは炭素数６〜
１４のアリール基またはベンジル基、フェネチル基等の
好ましくは炭素数７〜２２のアラルキル基を示す）を示
す。
【００２５】上記のＲ6は更に、例えば、１またはそれ
以上のフッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原
子、メチル基、エチル基等の好ましくは炭素数１〜４の
アルキル基、メトキシ基、エトキシ基等の好ましくは炭
素数１〜４のアルコキシ基で置換されていてもよい。
【００２６】上記したＢのうち、好ましいものとして
は、置換されていてもよいフェニルメチレン基が挙げら
れる。
【００２７】Ｄの好ましい例としては、１もしくはそれ
以上の水素原子が置換されていてもよいフェニル基また
は１もしくはそれ以上の水素原子が置換されていてもよ
いナフチル基等の好ましくは炭素数６〜２８の芳香族炭
化水素基が挙げられる。 また、Ｄの好ましい別の例と
しては、１またはそれ以上の水素原子が置換されていて
もよいピリジル基、ピリミジニル基、ベンズイソチアゾ
リル基、ベンズイソオキサゾリル基、インダゾリル基、
インドリル基等の、好ましくは単環または二環性の３個
以下の酸素原子、硫黄原子及び／または窒素原子を含む
芳香族複素環基が挙げられる。
【００２８】上記の芳香族炭化水素基あるいは芳香族複
素環基の置換基としては、例えばフッ素原子、塩素原
子、臭素原子等のハロゲン原子;メチル基、エチル基等
の好ましくは炭素数１〜４のアルキル基; メトキシ基、
エトキシ基等の好ましくは炭素数１〜４のアルコキシ
基; フェニル基、ナフチル基等の好ましくは炭素数６〜
１４のアリール基; ベンジル基、フェネチル基等の好ま
しくは炭素数７〜２２のアラルキル基; ベンジルオキシ
基等の好ましくは炭素数７〜２２のアラルキルオキシ
基; シアノ基; ニトロ基; カルボキシル基; アルコキシ
カルボニル基（アルコール部分の炭素数は好ましくは１
〜６）; 低級アルキルスルホニルアミノ基（アルキル部
分の炭素数は好ましくは１〜４）; カルバモイル基; 水
酸基等が挙げられる。
【００２９】これらのＤのうち好ましいものとしては、
無置換またはハロゲン原子、アルコキシ基もしくは水酸
基で置換されたフェニル基、並びに無置換またはハロゲ
ン原子で置換されたベンズイソチアゾリル基、無置換ま
たはハロゲン原子で置換されたベンズイソオキサゾリル
基及び無置換またはハロゲン原子で置換されたインダゾ
リル基が挙げられ、特に好ましいものとしては、無置換
またはフッ素原子、メトキシ基もしくは水酸基で置換さ
れたフェニル基が挙げられる。
【００３０】本発明化合物（I）および（I'）中には、
異性体が存在するものも多く含まれるが、本発明におい
てはこれら個々のすべての異性体及びこれらの混合物を
含む。
【００３１】本発明のチオピラン誘導体（I）および
（I'）は、種々の方法により製造できるが、例えば以下
に示す方法のいずれかにより製造することが好ましい。
【００３２】方 法 １：チオピラン誘導体（I）のう
ち、Ｚが基
【化７３】 （式中、Ｇ、Ｒ1、Ｘ1、Ｘ2およびＸ3は前記した意味を
有する）で示される化合物（Ia）は、例えば、以下に示
す方法のいずれかにより合成できる。
【００３３】（ａ） 化合物（Ia）は、次の反応式に従
い、一般式（II）で表される化合物を一般式（III）で
表される化合物と反応させて式（IV）で表される化合物
に変換し、次いでこの化合物（IV）に式（V）で表され
る含窒素化合物またはその塩を反応させることにより得
られる。
【００３４】
【化７４】 ［式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ1、Ｅ2、Ｌ、Ｙ、ｍ及びｎは前
記した意味を有し、Ｚ1は次のいずれかの基
【化７５】 （ここで、Ｇ、Ｒ1、Ｘ1、Ｘ2及びＸ3は前記した意味を
有する）を示し、Ｗ及びＷ'は同一または異なる脱離基
を示す］
【００３５】上記反応において化合物（II）から化合物
（IV）への変換は、化合物（II）を無機塩基または有機
塩基で処理した後、化合物（III）を作用させることに
より行われる。
【００３６】化合物（III）の基Ｗ及びＷ'は、脱離基で
あり、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、メタンス
ルホニルオキシ基のようなアルキルスルホニルオキシ基
またはｐ−トルエンスルホニルオキシ基のようなアリー
ルスルホニルオキシ基等が例示される。
【００３７】また、無機塩基または有機塩基としては、
水酸化カリウム、ナトリウム ビス（トリメチルシリ
ル）アミド、ｎ−ブチルリチウム、リチウム ジイソプ
ロピルアミド、カリウム ｔ−ブトキシド等が例示され
る。 さらに、この反応に使用される溶媒としては、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ト
ルエン等が例示され、反応は−７８℃〜室温で行うこと
が好ましい。
【００３８】得られた化合物（IV）と含窒素化合物
（V）を反応させて化合物（Ia）を製造するには、前記
の溶媒またはメタノール、エタノール、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、アセ
トン、２−ブタノン等の溶媒中で化合物（IV）に含窒素
化合物（V）またはその有機酸もしくは無機酸塩を、必
要に応じてトリエチルアミン、ピリジン、コリジン、カ
リウム ｔ−ブトキシド等の有機塩基や、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナト
リウム、水素化ナトリウム等の無機塩基と共に、また、
必要に応じ、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム等のヨ
ウ化アルカリを添加して、０℃〜１５０℃で反応させれ
ばよい。
【００３９】含窒素化合物（V）の例としては、１−フ
ェニルピペラジン、１−（２−フルオロフェニル）ピペ
ラジン、１−（３−フルオロフェニル）ピペラジン、１
−（４−フルオロフェニル）ピペラジン、１−（４−ヒ
ドロキシフェニル）ピペラジン、１−（２−クロロフェ
ニル）ピペラジン、１−（３−クロロフェニル）ピペラ
ジン、１−（４−クロロフェニル）ピペラジン、１−
（２−メトキシフェニル）ピペラジン、１−（３−メト
キシフェニル）ピペラジン、１−（４−メトキシフェニ
ル）ピペラジン、１−（４−メタンスルホンアミドフェ
ニル）ピペラジン、１−（４−シアノフェニル）ピペラ
ジン、１−（４−カルバモイルフェニル）ピペラジン、
【００４０】１−（４−メトキシカルボニルフェニル）
ピペラジン、１−（２−ピリジル）ピペラジン、１−
（２−ピリミジニル）ピペラジン、１−ベンジルピペラ
ジン、１−ジフェニルメチルピペラジン、１−シンナミ
ルピペラジン、１−ベンゾイルピペラジン、１−（４−
ベンジルオキシベンゾイル）ピペラジン、１−（４−ヒ
ドロキシベンゾイル）ピペラジン、１−（２−フロイ
ル）ピペラジン、１−（１,２−ベンズイソオキサゾー
ル−３−イル）ピペラジン、１−（１,２−ベンズイソ
チアゾール−３−イル）ピペラジン、４−フェニルピペ
リジン、４−ベンジルピペリジン、
【００４１】α,α−ビス（４−フルオロフェニル）−
４−ピペリジンメタノール、４−（４−フルオロベンゾ
イル）ピペリジン、４−ベンゾイルピペリジン、４−
（４−メトキシベンゾイル）ピペリジン、４−（４−ク
ロロベンゾイル）ピペリジン、３−（４−フルオロベン
ゾイル）ピペリジン、４−（６−フルオロ−１,２−ベ
ンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジン、４−
（６−フルオロ−１,２−ベンズイソチアゾール−３−
イル）ピペリジン、４−（６−フルオロ−１Ｈ−インダ
ゾール−３−イル）ピペリジン、３−ベンゾイルピロリ
ジン、３−（４−フルオロベンゾイル）ピロリジン、
【００４２】４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジ
ン、４−［（４−フルオロフェニル）チオ］ピペリジ
ン、４−［（４−フルオロフェニル）スルフィニル］ピ
ペリジン、４−［（４−フルオロフェニル）スルホニ
ル］ピペリジン、４−［ビス（４−フルオロフェニル）
メチレン］ピペリジン、４−（４−フルオロベンゾイ
ル）ピペリジン エチレン アセタール等が挙げられ、こ
れらは何れも公知であるか、公知方法またはこれに準じ
た方法で容易に製造される化合物である。
【００４３】なお、上記反応において、出発原料として
用いられる化合物（II）は、種々の方法で合成できる
が、一例を示せば、次の反応式のように公知化合物（X
X）を、ｍ−クロロ過安息香酸、タングステン酸ナトリ
ウム／過酸化水素水などの酸化剤でスルホン体（XXI）
に変換した後、この化合物（XXI）に酸の存在下、Ｒ1Ｘ
1ＨまたはＨＸ2-Ｇ-Ｘ3Ｈを作用させる方法が挙げられ
る。
【化７６】 （式中、Ａ、Ｇ、Ｒ1、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3及びＺ1は前記し
た意味を有する）
【００４４】（ｂ） 化合物（Ia）は、次の反応式に従
い、一般式（II）で表わされる化合物に式（VI）で表さ
れる含窒素化合物を作用させることにより得られる。
【００４５】
【化７７】 （式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ1、Ｅ2、Ｌ、Ｗ、Ｙ、Ｚ1、ｍ
及びｎは前記した意味を有する）
【００４６】化合物（II）から化合物（Ia）へ変換する
方法は、化合物（II）を無機塩基または有機塩基で処理
した後、化合物（VI）を作用させることにより行われ
る。反応条件は、方法１（ａ）に記載の化合物（II）か
ら化合物（IV）へ変換する場合と同様である。 また、
化合物（VI）は、常法に従って化合物（III）と化合物
（V）を反応させることにより合成できる。
【００４７】方 法 ２：チオピラン誘導体（I）のう
ち、Ｚが基
【化７８】 で表される化合物（Ib）は、以下のいずれかの方法によ
り合成できる。
【００４８】（ａ） 化合物（Ib）は、次の反応式に従
い、化合物（IV）を化合物（IX）に変換し、この化合物
（IX）に式（V）で表される含窒素化合物を反応させる
ことにより得られる。
【００４９】
【化７９】 （式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ1、Ｅ2、Ｌ、Ｗ、Ｙ、Ｚ1、ｍ
及びｎは前記した意味を有する）
【００５０】化合物（IV）から化合物（IX）への変換
は、「プロテクティブ・グループス・イン・オーガニッ
ク・シンセシス（Protective Groups in Organic Synth
esis）」(T.W.Greene 著;John Wiley & Sons社) 等に記
載の方法を使用して実施できる。 一例を示せば、化合
物（IV）のＺ1において、Ｘ1が酸素原子またはＸ2、Ｘ3
がともに酸素原子である場合は酸処理により、また、Ｘ
1が硫黄原子またはＸ2、Ｘ3がともに硫黄原子である場
合は塩化第二水銀で処理することにより、目的とする化
合物（IX）へ変換できる。
【００５１】また、化合物（IX）から化合物（Ib）への
変換は、方法１（a）に示した化合物（IV）から化合物
（Ia）への変換と同様の条件で実施できる。
【００５２】（ｂ） 化合物（Ib）は、次の反応式に従
い、化合物（Ia）の基Ｚ1部分をカルボニル基に変換す
ることにより得られる。
【化８０】 （式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ1、Ｅ2、Ｌ、Ｙ、Ｚ1、ｍ及び
ｎは前記した意味を有する）
【００５３】化合物（Ia）から化合物（Ib）への変換
は、方法２（ａ）に示した化合物（IV）から化合物（I
X）への変換と同様の条件で実施できる。
【００５４】方 法 ３：チオピラン誘導体（I）のう
ち、一般式（Id）で表される化合物は、次の反応式に従
い、化合物（Ic）に一般式（VII）または（VII'）で表
わされるチオール化合物を作用させることにより得られ
る。
【００５５】
【化８１】 ［式中、Ｂ'は、ＹがＣＨを示す場合は、酸素原子、硫
黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、アルキレン
基、アルケニレン基、置換されていてもよいヒドロキシ
メチレン基、基−ＣＨＲ4−（ここで、Ｒ4は置換されて
いてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール
基または置換されていてもよいアラルキル基を示す）ま
たは置換されていてもよい環状もしくは非環状アセター
ル基を示し、ＹがＣ＝を示す場合は、基
【化８２】 （ここで、二重結合はＹで結合しており、Ｒ5は置換さ
れていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリ
ール基または置換されていてもよいアラルキル基を示
す）を示し、Ｙが窒素原子を示す場合は、カルボニル
基、スルホニル基、アルキレン基、アルケニレン基また
は基−ＣＨＲ6−（ここで、Ｒ6は置換されていてもよい
アルキル基、置換されていてもよいアリール基または置
換されていてもよいアラルキル基を示す）を示し、Ｚ2
は基
【化８３】 （ここで、Ｇ及びＲ1は前記した意味を有する）を示
し、Ａ、Ｄ、Ｅ1、Ｅ2、Ｌ、Ｙ、ｍ及びｎは前記した意
味を有する］
【００５６】化合物（Ic）から化合物（Id）への変換
は、例えば「プロテクティブ・グループス・イン・オー
ガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic
Synthesis）」(T.W.Greene 著;John Wiley & Sons社)
等に記載の適当な方法を選択すれば良く、その一例を示
せば、化合物（Ic）に化合物（VII）または化合物（VI
I'）と三フッ化ホウ素エーテル錯体をクロロホルム中で
作用させる方法が挙げられる。
【００５７】方 法 ４：チオピラン誘導体（I）のう
ち、Ｚが基
【化８４】 で表される化合物（Ig）及び（Ie）は、以下のいずれか
の方法により合成することができる。 含窒素化合物
（V）の中にヒドロキシルアミンまたはその誘導体（VII
I）もしくはそれらの塩と反応する基がある場合には、
（ａ）を選択することが望ましい。
【００５８】（ａ）化合物（Ig）は、次の反応式に従
い、一般式（IX）で表される化合物にヒドロキシルアミ
ンまたはその誘導体（VIII）もしくはそれらの塩を作用
させた後、含窒素化合物（V）を作用させることにより
得られる。
【００５９】
【化８５】 （式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ1、Ｅ2、Ｌ、Ｒ2、Ｗ、Ｙ、ｍ
及びｎは前記した意味を有する）
【００６０】上記の化合物（IX）とヒドロキシルアミン
またはその誘導体（VIII）との反応は、必要に応じて、
ピリジン、トリエチルアミン、コリジン、ＤＢＵ、酢酸
ナトリウム等の有機塩基や炭酸カリウム、水酸化ナトリ
ウム等の無機塩基等の存在下実施され、ヒドロキシルア
ミンまたはその誘導体（VIII）としては、それらの有機
酸塩もしくは無機酸塩も利用することができる。
【００６１】この反応は、必要に応じて適当な溶媒、例
えば、メタノール、エタノール、プロパノール、テトラ
ヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド等を用い、０℃〜還流温度、好ましくは０℃〜１
００℃で行われる。また、得られた化合物（X）から化
合物（Ig）への変換は、方法１（ａ）に示した化合物
（IV）から化合物（Ia）への変換と同様の条件で実施で
きる。
【００６２】（ｂ）化合物（Ie）は、次の反応式に従
い、化合物（Ic）にヒドロキシルアミンまたはその誘導
体（VIII）もしくはそれらの塩を作用させることにより
得られる。
【００６３】
【化８６】 （式中、Ａ、Ｂ'、Ｄ、Ｅ1、Ｅ2、Ｌ、Ｒ2、Ｙ、ｍ及び
ｎは前記した意味を有する）
【００６４】化合物（Ic）から化合物（Ie）への変換
は、方法４（ａ）に示した化合物（IX）から化合物
（X）への変換と同様の条件で実施できる。
【００６５】方 法 ５：チオピラン誘導体（I）のう
ち、Ｚが基
【化８７】 で表される化合物（Ih）及び（If）は以下の方法のいず
れかにより合成できる。なお、含窒素化合物（V）の中
に還元剤と反応する基がある場合には、（ａ）を選択す
ることが望ましい。
【００６６】（ａ） 化合物（Ih）は、次の反応式に従
い、一般式（IX）で表される化合物を還元して、化合物
（XI）とした後、含窒素化合物（V）を作用させること
により得られる。
【化８８】 （式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ1、Ｅ2、Ｌ、Ｗ、Ｙ、ｍ及びｎ
は前記した意味を有する）
【００６７】化合物（IX）から化合物（XI）への変換
は、化合物（IX）で表される化合物を水素化ホウ素ナト
リウム、水素化ホウ素カリウム、水素化シアノホウ素ナ
トリウム等の還元剤を用い、通常使用される溶媒中、−
７８℃〜還流温度、好ましくは、−２０℃〜室温で処理
することにより行われる。
【００６８】さらに、化合物（XI）から化合物（Ih）へ
の変換は、方法１（ａ）に示した化合物（IV）から化合
物（Ia）への変換と同様の条件で実施できる。
【００６９】（ｂ） 次の反応式に従い、化合物（If）
は化合物（Ic）で表される化合物を還元することにより
得られる。
【化８９】 （式中、Ａ、Ｂ'、Ｄ、Ｅ1、Ｅ2、Ｌ、Ｙ、ｍ及びｎは
前記した意味を有する）
【００７０】化合物（Ic）から化合物（If）への変換
は、方法５（ａ）に示した化合物（IX）から化合物（X
I）への変換と同様の条件で実施できる。
【００７１】方 法 ６：チオピラン誘導体（I）のう
ち、Ｚが基
【化９０】 （ここで、Ｒ7は前記した意味を有する）で表される化
合物（Ii）は次の反応式に従い、一般式（XI）で表され
る化合物に一般式（XII）で表される化合物を反応させ
ることにより得られる化合物（XIII）に、一般式（V）
で表される含窒素化合物を反応させることにより得られ
る。
【００７２】
【化９１】 （式中、Ｗ"は脱離基を示し、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ1、Ｅ2、
Ｌ、Ｒ7、Ｗ、Ｙ、ｍ及びｎは前記した意味を有する）
【００７３】上記反応において、化合物（XI）から化合
物（XIII）への変換は、化合物（XI）を無機塩基また
は、有機塩基で処理した後、もしくは、これらの塩基の
共存下に化合物（XI）に化合物（XII）を作用させるこ
とにより行われる。
【００７４】化合物（XII）の基Ｗ"は、脱離基であり、
塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、メタンスルホニ
ルオキシ基のようなアルキルスルホニルオキシ基または
ｐ−トルエンスルホニルオキシ基のようなアリールスル
ホニルオキシ基等が例示される。
【００７５】また、上記反応において使用される無機塩
基または有機塩基としては、水素化ナトリウム、ナトリ
ウム ビス（トリメチルシリル）アミド、リチウム ジイ
ソプロピルアミド、カリウム ｔ−ブトキシド等が例示
される。 さらに、この反応に使用される溶媒として
は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリド
ン、トルエン等が例示され、反応は−７８℃〜還流温度
で行われる。
【００７６】化合物（XIII）から化合物（Ii）への変換
は、方法１（ａ）の化合物（IV）から化合物（Ia）への
変換と同様の条件で実施できる。
【００７７】方 法 ７：チオピラン誘導体（I）のう
ち、Ｚが基
【化９２】 で表される化合物（Ij）は、以下のいずれかの方法によ
り合成できる。 （ａ） 化合物（Ij）は、次の反応式に従い、一般式（X
I）で表される化合物を脱水処理して一般式（XIV）で表
される化合物とした後、これに一般式（V）で表される
含窒素化合物を作用させることにより得られる。
【００７８】
【化９３】 （式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ1、Ｅ2、Ｌ、Ｗ、Ｙ、ｍ及びｎ
は前記した意味を有する）
【００７９】上記反応において、化合物（XI）から化合
物（XIV）への変換は、化合物（XI）に必要に応じて
水、メタノール、エタノール、クロロホルム等の溶媒を
加え、塩化水素、臭化水素、硫酸、メタンスルホン酸等
の酸で処理するか、もしくはジクロロメタン、クロロホ
ルム、トルエン等の溶媒中、メタンスルホニルクロリド
またはｐ−トルエンスルホニルクロリドとトリエチルア
ミン、ピリジン、コリジン等の塩基を作用させた後、室
温〜還流温度で前記塩基またはシリカゲルで処理するこ
とにより行われる。
【００８０】さらに化合物（XIV）から化合物（Ij）へ
の変換は、方法１（ａ）に示した化合物（IV）から化合
物（Iａ）への変換と同様の条件で実施できる。
【００８１】（ｂ） 化合物（Ij）は、次の反応式に従
い、一般式（Ih）で表される化合物を脱水処理すること
により得られる。
【００８２】
【化９４】 （式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ1、Ｅ2、Ｌ、Ｙ、ｍ及びｎは前
記した意味を有する）
【００８３】化合物（Ih）から化合物（Ij）への変換
は、方法７（ａ）の化合物（XI）から化合物（XIV）へ
の変換と同様の条件で実施できる。
【００８４】方 法 ８：チオピラン誘導体（I）のう
ち、Ｚが基
【化９５】 で表される化合物（Ik）は次の反応式に従い、一般式
（XIV）で表される化合物を還元して一般式（XV）で表
される化合物とした後、これに一般式（V）で表される
含窒素化合物を反応させることにより得られる。
【００８５】
【化９６】 （式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ1、Ｅ2、Ｌ、Ｗ、Ｙ、ｍ及びｎ
は前記した意味を有する）
【００８６】上記反応において、化合物（XIV）から化
合物（XV）への変換は、化合物（XIV）をパラジウム−
炭素、白金等の触媒の存在下、−７８℃〜還流温度、好
ましくは室温で、通常使用される溶媒中、水素ガスで処
理することにより行われる。また、化合物（XV）から化
合物（Ik）への変換は、方法１（ａ）に示した化合物
（IV）から化合物（Ia）への変換と同様の条件で実施で
きる。
【００８７】方 法 ９：次の一般式（I'）
【化９７】 ［式中、Ｚ'は次の基
【化９８】 （ここで、Ｇは前記した意味を有する）を示し、Ａ、
Ｂ、Ｄ、Ｅ1、Ｅ2、Ｌ、Ｙ、ｍ及びｎは前記した意味を
有する］で表されるチオピラン化合物は次の反応式に従
い、一般式（XVI）で表される化合物を一般式（XVII）
で表される化合物に変換した後、これに一般式（V）で
表される含窒素化合物を作用させることにより得られ
る。
【００８８】
【化９９】 （式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ1、Ｅ2、Ｌ、Ｗ、Ｙ、Ｚ'、ｍ
及びｎは前記した意味を有する）
【００８９】上記反応において、化合物（XVI）から化
合物（XVII）への変換は、文献（B.D. Mookherjee ら、
J. Org. Chem., Vol.36、p.4124-4125(1971)）を参考に
実施できる。 また、化合物（XVII）から化合物（I'）
への変換は、方法１（ａ）に示した化合物（IV）から化
合物（Ia）への変換と同様の条件で実施できる。
【００９０】以上の各方法により得られた本発明化合物
（I）および（I'）は、必要に応じて種々の酸を作用さ
せてその塩に変換することができる。さらにその塩は、
再結晶、カラムクロマトグラフィー等の手段で精製する
ことができる。
【００９１】本発明のチオピラン誘導体（I）および
（I'）をその塩とするために利用される酸としては、塩
酸、硝酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸及びマ
レイン酸、フマル酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、酢酸、
メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、アジピン
酸、パルミチン酸、タンニン酸等の有機酸を挙げること
ができる。
【００９２】さらに、本発明化合物（I）および（I'）
の中には、不斉点を有するものが含まれるが、ラセミ体
から種々の方法により分離して単一の光学活性体を得る
ことができる。用いられる方法としては、（１） 光学
活性カラムにより分離する方法、（２） 光学活性な酸
を用いて塩とした後、再結晶により分離する方法、
（３） 酵素反応を用いて分離する方法、（４） 上記
（１）〜（３）を組み合わせて分離する方法、などが例
示される。
【００９３】上記の如くして得られる本発明のチオピラ
ン誘導体（I）、（I'）及びそれらの塩は、後記試験例
で示す如く強力なセロトニン２遮断作用を有し、また、
α1遮断作用も併有するものが見い出された。 さらに、
毒性試験の結果、安全性が高いことが明らかになった。
したがって、本発明化合物は、虚血性心疾患、脳血管障
害、末梢循環障害、高血圧症等の循環器系疾患治療等に
医薬として利用することができる。
【００９４】本発明のチオピラン誘導体（I）および
（I'）を医薬として用いる場合、それ自体で有効量を投
与してもよいが、公知の製剤の手法を利用し、各種の剤
形として投与することもできる。
【００９５】医薬としての投与剤形の例としては、錠
剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤等の経口投
与薬剤、注射剤、坐剤等の非経口投与薬剤を挙げること
ができ、何れの場合にも製剤上使用される公知の液体も
しくは固体の希釈剤または担体を使用することができ
る。
【００９６】このような希釈剤や担体の例としては、ポ
リビニルピロリドン、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビ
ット、シクロデキストリン、トラガカント、ステアリン
酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、ポ
リビニルアルコール、シリカ、乳糖、結晶セルロース、
砂糖、澱粉、リン酸カルシウム、植物油、カルボキシメ
チルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、水、エタノ
ール、グリセリン、マンニトール、シロップ等が挙げら
れる。
【００９７】本発明化合物（I）および（I'）を医薬と
して使用する場合の投与量は、投与の目的、投与対象者
の年齢、体重、状態等により異なるが、経口投与の場
合、一般に０.０１〜１０００ｍｇ／日程度とすればよ
い。
【００９８】
【実施例】次に実施例及び試験例を挙げて本発明を更に
詳しく説明するが、本発明は何らこれら実施例等に制約
されるものではない。
【００９９】実 施 例 １ ３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−４−
オン １,１−ジオキシド（化合物１）の合成：チオクロ
マン−４−オン ３.２８ｇ（２０ｍｍｏｌ）の塩化メチ
レン（２５０ｍｌ）の溶液中へ、氷冷撹拌下に、８０％
ｍ−クロロ過安息香酸 １２.９４ｇ（６０ｍｍｏｌ）
を少量ずつ加えた後、０℃で１時間、室温で４３時間撹
拌した。
【０１００】反応混合物を濾過し、濾液を１０％−炭酸
ナトリウム水溶液、２０％−亜硫酸水素ナトリウム水溶
液（２回）、１０％−炭酸ナトリウム水溶液（２回）、
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減
圧濃縮した。得られた粗生成物をエタノールより再結晶
して３.１４ｇ（収率８０％）の標題化合物を得た。
【０１０１】実 施 例 ２ ３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−４−
スピロ−２'−（１',３'−ジオキソラン）１,１−ジオ
キシド（化合物２）の合成：化合物１、４.９１ｇ（２
５ｍｍｏｌ）、エチレングリコール ３１.０４ｇ（５０
０ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物 ９
５１ｍｇ（５ｍｍｏｌ）及びトルエン ３００ｍｌの混
合物をディーン＆スターク（Ｄｅａｎ ＆ Ｓｔａｒｋ）
水分離器をとりつけた容器中で８８時間還流した。
【０１０２】反応混合物を減圧濃縮して、残渣に酢酸エ
チルを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減
圧濃縮した。 得られた粗生成物をジエチルエーテルで
洗浄して、５.３９ｇ（収率９０％）の標題化合物を得
た。
【０１０３】実 施 例 ３ ２−（３−クロロプロピル）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ
−１−ベンゾチオピラン−４−スピロ−２'−（１',３'
−ジオキソラン）１,１−ジオキシド（化合物３）の合
成：化合物２、３.８４ｇ（１６ｍｍｏｌ）のテトラヒ
ドロフラン １００ｍｌ溶液中へ、−７８℃冷却撹拌下
に、ナトリウム ビス（トリメチルシリル）アミドの１.
０Ｍ テトラヒドロフラン溶液４８ｍｌ（４８ｍｍｏ
ｌ）を少量ずつ加え、同温度で３時間撹拌した。 次い
で、−７８℃でこの中へ１−ブロモ−３−クロロプロパ
ン ７.５６ｇ（４８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン
５０ｍｌ溶液を加え、同温度で１時間、室温で１４時間
撹拌した。
【０１０４】反応混合物を減圧濃縮して、残渣にクロロ
ホルムを加え、有機層を半飽和炭酸カリウム水溶液、飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧
濃縮した。 残渣を、シリカゲルとしてメルク（Ｍｅｒ
ｃｋ）社のＮｏ.９３８５（以下の実施例においても同
一の物を使用）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出液 酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）で精
製を行い、２.５３ｇ（収率５０％）の標題化合物を得
た。
【０１０５】実 施 例 ４ ６−（３−クロロプロピル）−５,６−ジヒドロ−４Ｈ
−チエノ［２,３−ｂ］チオピラン−４−スピロ−２'−
（１',３'−ジオキソラン）７,７−ジオキシド（化合物
４）の合成：５,６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２,３−
ｂ］チオピラン−４−スピロ−２'−（１',３'−ジオキ
ソラン）７,７−ジオキシド ４９３ｍｇ（２ｍｍｏ
ｌ）、ナトリウム ビス（トリメチルシリル）アミドの
１.０Ｍテトラヒドロフラン溶液２ｍｌ（２ｍｍｏ
ｌ）、１−ブロモ−３−クロロプロパン １.２６ｇ（８
ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン ２０ｍｌを用いて
実施例３と同様に反応を行った。
【０１０６】反応混合物を減圧濃縮して、残渣に酢酸エ
チルを加え有機層を半飽和炭酸カリウム水溶液、飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮
した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出液 酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）で精製して
３８０ｍｇ（収率 ５９％）の標題化合物を得た。
【０１０７】実 施 例 ５ ２−（３−クロロプロピル）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ
−１−ベンゾチオピラン−４−オン １,１−ジオキシ
ド（化合物５）の合成：化合物３、９５０ｍｇ（３ｍｍ
ｏｌ）のエタノール１０ｍｌ溶液中へ３規定塩酸２０ｍ
ｌを加え、２時間還流した。 反応混合物を減圧濃縮し
て、残渣に２規定水酸化ナトリウム水溶液３０ｍｌを加
え、クロロホルムで抽出（３回）した。有機層を水、飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧
濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出液 クロロホルム）で精製して ８１８ｍｇ
（収率 １００％）の標題化合物を得た。
【０１０８】実 施 例 ６ ２−（３−クロロプロピル）−４−ヒドロキシ−３,４
−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン１,１−ジオ
キシド（化合物６）の合成：化合物５、６２０ｍｇ
（２．２７ｍｍｏｌ）のエタノール２０ｍｌ溶液中へ、
氷冷撹拌下に水素化ホウ素ナトリウム２００ｍｇ（５．
２９ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた後、室温で１７時間撹
拌した。 反応混合物を減圧濃縮し、残渣に０．１Ｍ−
リン酸緩衝液（ｐＨ６．０）を加えてクロロホルムで抽
出（３回）した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。 残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 酢酸エチ
ル：ヘキサン＝１：１）で精製して５６７ｍｇ（収率
９１％）の標題化合物を得た。
【０１０９】実 施 例 ７ ３−ブロモ−２−（３−クロロプロピル）−３,４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−４−スピロ−
２'−（１',３'−ジオキソラン）１,１−ジオキシド
（化合物７）の合成：化合物３、１.５８ｇ（５ｍｍｏ
ｌ）のテトラヒドロフラン ７０ｍｌ溶液中へ、氷冷撹
拌下に三臭化フェニルトリメチルアンモニウム ５.６４
ｇ（１５ｍｍｏｌ）を一度に加えた後、氷冷下で１時
間、室温で６５時間撹拌した。 反応混合物に飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液 ７０ｍｌを加え、低温でテトラ
ヒドロフランを減圧留去し、残渣をジエチルエーテルで
抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、減圧濃縮した。 残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出液 酢酸エチル：ヘキ
サン＝１：４→１：２）で精製して１.４１ｇ（収率 ７
１％）の標題化合物を得た。
【０１１０】実 施 例 ８ ２−［３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロ
ピル］−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾチオピラ
ン−４−スピロ−２'−（１',３'−ジオキソラン）１,
１−ジオキシド（化合物８）の合成：化合物３、３１７
ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、１−フェニルピペラジン １６２
ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム １６８ｍｇ
（２ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム ３００ｍｇ（２
ｍｍｏｌ）のアセトニトリル １５ｍｌ懸濁液を１５時
間還流した。 反応混合物を減圧濃縮して、残渣に半飽
和炭酸カリウム水溶液５０ｍｌを加え、クロロホルムで
抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出液 メタノール：クロロホ
ルム＝２：９８）で精製して、４００ｍｇ（収率９０
％）の標題化合物を得た。
【０１１１】実 施 例 ９ ２−［３−（４−フェニルピペリジノ）プロピル］−
３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−４−
スピロ−２'−（１',３'−ジオキソラン） １,１−ジオ
キシド（化合物９）の合成：化合物３、３１７ｍｇ（１
ｍｍｏｌ）、４−フェニルピペリジン １６１ｍｇ（１
ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム １６８ｍｇ（２ｍｍ
ｏｌ）及びヨウ化ナトリウム ３００ｍｇ（２ｍｍｏ
ｌ）のアセトニトリル １５ｍｌ懸濁液を１８時間還流
した。 実施例８と同様に後処理を行い、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 メタノール：
クロロホルム＝３：９７）で精製して、３５０ｍｇ（収
率７９％）の標題化合物を得た。
【０１１２】実 施 例 １０ ２−［３−［４−（６−フルオロ−１,２−ベンズイソ
オキサゾール−３−イル）ピペリジノ］プロピル］−
３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−４−
スピロ−２'−（１',３'−ジオキソラン） １,１−ジオ
キシド（化合物１０）の合成：化合物３、３１７ｍｇ
（１ｍｍｏｌ）、４−（６−フルオロ−１,２−ベンズ
イソオキサゾール−３−イル）ピペリジン ２２０ｍｇ
（１ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム １６８ｍｇ（２
ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム ３００ｍｇ（２ｍｍ
ｏｌ）のアセトニトリル １５ｍｌ懸濁液を１７時間還
流した。実施例８と同様に後処理を行い、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 メタノール：
クロロホルム＝１：９９）で精製して、４６５ｍｇ（収
率 ９３％）の標題化合物を得た。
【０１１３】実 施 例 １１ ２−［３−［４−（２−ピリミジニル）ピペラジン−１
−イル］プロピル］−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベ
ンゾチオピラン−４−スピロ−２'−（１',３'−ジオキ
ソラン） １,１−ジオキシド（化合物１１）の合成：化
合物３、３１７ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、１−（２−ピリミ
ジニル）ピペラジン二塩酸塩 ２３７ｍｇ（１ｍｍｏ
ｌ）、炭酸水素ナトリウム ５０４ｍｇ（６ｍｍｏｌ）
及びヨウ化ナトリウム ３００ｍｇ（２ｍｍｏｌ）のア
セトニトリル １５ｍｌ懸濁液を１７時間還流した。 実
施例９と同様に後処理、精製を行い、４０４ｍｇ（収率
９１％）の標題化合物を得た。
【０１１４】実 施 例 １２ ２−［３−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジ
ノ］プロピル］−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾ
チオピラン−４−スピロ−２'−（１',３'−ジオキソラ
ン）１,１−ジオキシド（化合物１２）の合成：化合物
３、３１７ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、４−（４−フルオロベ
ンゾイル）ピペリジン塩酸塩 ２４４ｍｇ（１ｍｍｏ
ｌ）、炭酸水素ナトリウム ３３６ｍｇ（４ｍｍｏｌ）
及びヨウ化ナトリウム ３００ｍｇ（２ｍｍｏｌ）のア
セトニトリル１５ｍｌ懸濁液を１５時間還流した。 実
施例９と同様に後処理、精製を行い、４２６ｍｇ（収率
８７％）の標題化合物を得た。
【０１１５】実 施 例 １３ ２−［３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジ
ン−１−イル］プロピル］−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−
１−ベンゾチオピラン−４−スピロ−２'−（１',３'−
ジオキソラン）１,１−ジオキシド（化合物１３）の合
成：化合物３、９５ｍｇ（０.３０ｍｍｏｌ）、１−
（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン臭化水素酸塩
８６ｍｇ（０.３３ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム１
１２ｍｇ（１.３３ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム １
００ｍｇ（０.６６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル １０ｍ
ｌ懸濁液を１８時間還流した。 反応混合物を濾過し、
濾液を減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出液 メタノール：クロロホルム＝
３：９７）で精製して、８４ｍｇ（収率６１％）の標題
化合物を得た。
【０１１６】実 施 例 １４ ６−［３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジ
ン−１−イル］プロピル］−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−
チエノ［２,３−ｂ］チオピラン−４−スピロ−２'−
（１',３'−ジオキソラン）７,７−ジオキシド（化合物
１４）の合成：化合物４、２２６ｍｇ（０.７ｍｍｏ
ｌ）、１−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン臭化
水素酸塩 １８１ｍｇ（０.７ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナト
リウム２３５ｍｇ（２.８ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリ
ウム ２１０ｍｇ（１.４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル
１５ｍｌ懸濁液を１６時間還流した。 実施例１３と同
様に後処理、精製を行い、２２３ｍｇ（収率６９％）の
標題化合物を得た。
【０１１７】実 施 例 １５ ６−［３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロ
ピル］−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］
チオピラン−４−スピロ−２'−（１',３'−ジオキソラ
ン）７,７−ジオキシド（化合物１５）の合成：化合物
４、３２３ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、１−フェニルピペラジ
ン １６２ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム １
６８ｍｇ（２ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム ３００
ｍｇ（２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル １５ｍｌ懸濁液
を１６時間還流した。 実施例８と同様に後処理を行
い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
液 メタノール：クロロホルム＝２：９８）で分離し
た。得られた粗結晶を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶
して２１６ｍｇ（収率４８％）の標題化合物を得た。
【０１１８】実 施 例 １６ ２−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン
−１−イル］プロピル］−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１
−ベンゾチオピラン−４−スピロ−２'−（１',３'−ジ
オキソラン）１,１−ジオキシド（化合物１６）の合
成：化合物２、３０.０ｇ（１２５ｍｍｏｌ）のテトラ
ヒドロフラン ４００ｍｌ溶液中へ、−７８℃冷却撹拌
下にナトリウム ビス（トリメチルシリル）アミドの１.
０Ｍ−テトラヒドロフラン溶液１２５ｍｌ（１２５ｍｍ
ｏｌ）を滴下した後、同温度で３.５時間撹拌した。 次
いで、−７８℃でこの中へ１−（３−クロロプロピル）
−４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン ３２.１ｇ
（１２５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン １００ｍｌ
溶液をゆっくり滴下し、同温度で３０分間、室温で１８
時間撹拌した。
【０１１９】反応混合物を減圧濃縮して、残渣に半飽和
炭酸カリウム水溶液 ５００ｍｌを加え、酢酸エチルで
抽出した。 酢酸エチル層を水（２回）、飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。
得られた粗結晶をジエチルエーテルで洗浄後、酢酸エ
チル−ヘキサンより再結晶して３８.５１ｇ（収率６７
％）の標題化合物を得た。
【０１２０】実 施 例 １７ ２−［２−［４−（４−フロオロフェニル）ピペラジン
−１−イル］エチル］−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−
ベンゾチオピラン−４−スピロ−２'−（１',３'−ジオ
キソラン）１,１−ジオキシド（化合物１７）の合成：
化合物２、２４０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、ナトリウム ビ
ス（トリメチルシリル）アミドの１.０Ｍのテトラヒド
ロフラン溶液 １ｍｌ（１ｍｍｏｌ）、１−（２−クロ
ロエチル）−４−（４−フロオロフェニル）ピペラジン
２４３ｍｇ（１ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン １
０ｍｌを用いて、実施例１６と同様に反応、後処理を行
った。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出液酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製して１
０８ｍｇ（収率２４％）の標題化合物を得た。
【０１２１】実 施 例 １８ ６−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン
−１−イル］プロピル］−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−チ
エノ［２,３−ｂ］チオピラン−４−スピロ−２'−
（１',３'−ジオキソラン）７,７−ジオキシド（化合物
１８）の合成：５,６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２,３
−ｂ］チオピラン−４−スピロ−２'−（１',３'−ジオ
キソラン）７,７−ジオキシド ２.４６ｇ（１０ｍｍｏ
ｌ）、ナトリウム ビス（トリメチルシリル）アミドの
１.０Ｍテトラヒドロフラン溶液１２ｍｌ（１２ｍｍｏ
ｌ）、１−（３−クロロプロピル）−４−（４−フルオ
ロフェニル）ピペラジン ３.０８ｇ（１２ｍｍｏｌ）及
びテトラヒドロフラン１００ｍｌを用いて実施例１６と
同様に反応、後処理を行った。 残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出液 酢酸エチル）で精製し
て、２.５１ｇ（収率５４％）の標題化合物を得た。
【０１２２】実 施 例 １９ ２−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン
−１−イル］プロピル］−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１
−ベンゾチオピラン−４−オン １,１−ジオキシド（化
合物１９）の合成：化合物１６、４６１ｍｇ（１ｍｍｏ
ｌ）のメタノール ５ｍｌ溶液中へ３規定塩酸 １０ｍｌ
を加え１時間還流した。 反応混合物を減圧濃縮して、
残渣に半飽和炭酸カリウム水溶液 ５０ｍｌを加えクロ
ロホルムで抽出（２回）した。 有機層を飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して、
４１５ｍｇ（収率１００％）の標題化合物を得た。
【０１２３】実 施 例 ２０ ６−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン
−１−イル］プロピル］−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−チ
エノ［２,３−ｂ］チオピラン−４−オン ７,７−ジオ
キシド（化合物２０）の合成：化合物１８、１.４０ｇ
（３ｍｍｏｌ）のメタノール２０ｍｌ懸濁液中へ２規定
塩酸４０ｍｌを加え３０分間還流した。 反応混合物を
減圧濃縮して、残渣に１規定水酸化ナトリウム水溶液１
００ｍｌを加えクロロホルムで抽出（２回）した。 有
機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出液 酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）
で精製して１．２２ｇ（収率９６％）の標題化合物を得
た。
【０１２４】実 施 例 ２１ ２−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン
−１−イル］プロピル］−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１
−ベンゾチオピラン−４−スピロ−２'−（１',３'−ジ
チオラン）１,１−ジオキシド（化合物２１）の合成：
化合物１９、１６７ｍｇ（０.４ｍｍｏｌ）の塩化メチ
レン １０ｍｌ溶液中へ、１,２−エタンジチオール ６
７μｌ（０.８ｍｍｏｌ）及び酢酸 １０ｍｌを加え、氷
冷撹拌下に三フッ化ホウ素・エーテル錯体 ９８μｌ
（０.８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた後、室温で９６時
間撹拌した。 反応混合物を１規定水酸化ナトリウム水
溶液で中和した後、半飽和炭酸カリウム水溶液を加え塩
化メチレンで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 メタノ
ール：クロロホルム＝１：９９）で精製して１２２ｍｇ
（収率６２％）の標題化合物を得た。
【０１２５】実 施 例 ２２ ２−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン
−１−イル］プロピル］−４−ヒドロキシイミノ−３,
４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン １,１−ジ
オキシド（化合物２２）の合成：化合物１９、４１７ｍ
ｇ（１ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン １３９ｍ
ｇ（２ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム １６４ｍｇ（２
ｍｍｏｌ）のメタノール１５ｍｌ溶液を１７時間還流し
た。 実施例８と同様に後処理を行い、残渣をアセトニ
トリルより再結晶して３８１ｍｇ（収率８８％）の標題
化合物を得た。
【０１２６】実 施 例 ２３ ２−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン
−１−イル］プロピル］−４−ヒドロキシ−３,４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン １,１−ジオキシ
ド（化合物２３）の合成：化合物１９、３７５ｍｇ
（０.９ｍｍｏｌ）のエタノール １５ｍｌ懸濁液中へ、
氷冷撹拌下に水素化ホウ素ナトリウム ３４０ｍｇ（９
ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた後、室温で２時間撹拌し
た。 反応混合物に水 １５ｍｌを加え、室温で１時間撹
拌した後、減圧濃縮した。 残渣に酢酸エチルを加え、
有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、減圧濃縮した。 得られた粗結晶をエタノー
ルより再結晶して２３０ｍｇ（収率６１％）の標題化合
物を得た。
【０１２７】実 施 例 ２４ ２−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン
−１−イル］プロピル］−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン
１,１−ジオキシド（化合物２４）の合成：化合物２
３、４１.９ｍｇ（０.１ｍｍｏｌ）の３規定塩酸 １０
ｍｌ懸濁液を２４時間還流した。 反応混合物を氷冷
し、５規定水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１０とし、酢
酸エチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。 残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 メタノ
ール：クロロホルム＝１：９９）で精製して２４ｍｇ
（収率 ６０％）の標題化合物を得た。
【０１２８】実 施 例 ２５ ２−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン
−１−イル］プロピル］−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン
−４−スピロ−２'−（１',３'−ジオキソラン） １,１
−ジオキシド（化合物２５）の合成：化合物７、７９１
ｍｇ（２ｍｍｏｌ）、１−（４−フルオロフェニル）ピ
ペラジン ３６０ｍｇ（２ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリ
ウム ６７２ｍｇ（８ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム
６００ｍｇ（４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル ３０ｍｌ
懸濁液を１５時間還流した。 実施例３と同様に後処理
を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出液 酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）で精製して
６７７ｍｇ（収率７４％）の標題化合物を得た。
【０１２９】実 施 例 ２６ ６−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン
−１−イル］プロピル］−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−チ
エノ［２,３−ｂ］チオピラン−４−スピロ−２'−
（１',３'−ジオキソラン）７,７−ジオキシド（化合物
１８）の光学活性カラムによる分離（化合物２６および
化合物２７）：化合物１８のメタノール溶液（３.３ｍ
ｇ／ｍｌ）８０μｌを高速液体クロマトグラフィー［カ
ラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ ４.６φ×２５
０ｍｍ（ダイセル化学工業社製）、カラム温度：４０
℃、移動相：ｎ−ヘキサン：エタノール：メタノール＝
４０：５：３０、流速：０.７ｍｌ／分、検出：２４０
ｎｍ］に注入して溶出画分を分取した。 この操作を２
０回繰り返し、溶出液を減圧濃縮して、純粋な両光学活
性体をそれぞれ１.１ｍｇ、０.９６ｍｇ得た。
【０１３０】化合物２６： 第１溶出画分より（溶出時間９分） 性 状 ： 無色針状結晶 比旋光度 ： ［α］31 D −３０.９°（ｃ＝０.９９、
ＣＨＣｌ3 ） 融 点 ： １６４.５−１６６.０℃
【０１３１】化合物２７： 第２溶出画分より（溶出時間１３分） 性 状 ： 無色鱗片状結晶 比旋光度 ： ［α］31 D ＋３２.４°（ｃ＝１.０１、
ＣＨＣｌ3 ） 融 点 ： １６４.５−１６６.０℃
【０１３２】実 施 例 ２７ ２−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン
−１−イル］プロピル］−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１
−ベンゾチオピラン−４−スピロ−２'−（１',３'−ジ
オキソラン）１,１−ジオキシド（化合物１６）の光学
活性カラムによる分離（化合物２８および化合物２
９）：化合物１６を高速液体クロマトグラフィー［カラ
ム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ ４.６φ×２５０ｍｍ
（ダイセル化学工業社製）、カラム温度：４０℃、移動
相：ｎ−ヘキサン：エタノール：メタノール＝５０：
６：４４、流速０.４ｍｌ／分、検出：２４０ｎｍ］で
実施例２６と同様に分離した。
【０１３３】化合物２８： 第１溶出画分より（溶出時間１９分） 性 状 ： 無色板状結晶 比旋光度 ： ［α］32 D −３４.６°（ｃ＝０.９９、
ＣＨＣｌ3 ） 融 点 ： １７５.０−１７６.０℃
【０１３４】化合物２９： 第２溶出画分より（溶出時間２３分） 性 状 ： 無色板状結晶 比旋光度 ： ［α］32 D ＋３５.４°（ｃ＝０.９９、
ＣＨＣｌ3 ） 融 点 ： １７５.０−１７６.０℃
【０１３５】実 施 例 ２８ ６−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン
−１−イル］プロピル］−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−チ
エノ［２,３−ｂ］チオピラン−４−スピロ−２'−
（１',３'−ジオキソラン）７,７−ジオキシド（化合物
１８）の光学活性酸による光学分割（化合物２６'及び
化合物２７'）：化合物１８、９３３ｍｇ（２ｍｍｏ
ｌ）、Ｌ−（＋）−酒石酸 ３００ｍｇ（２ｍｍｏｌ）
をメタノール中に順に加え、加熱溶解した。 反応混合
物を減圧濃縮後、結晶化させた。 粗結晶をメタノール
より３回再結晶して、３５２ｍｇの化合物２６'を得
た。
【０１３６】また、再結晶時の母液を中和後、Ｄ−
（−）−酒石酸を用いて、同様の方法により３００ｍｇ
の化合物２７'を得た。実施例２６に示した条件で高速
液体クロマトグラフィーで分析を行った結果、２６'は
化合物２６のＬ−（＋）−酒石酸塩、２７'は化合物２
７のＤ−（−）−酒石酸塩であることが明らかになっ
た。
【０１３７】化合物２６'： 性 状 ： 無色粉末状結晶（メタノールより再結晶） 融 点 ： １３９.５−１４２.５℃ 化合物２７'： 性 状 ： 無色粉末状結晶（メタノールより再結晶） 融 点 ： １３９.０−１４２.５℃
【０１３８】実 施 例 ２９ チオピラン誘導体として、式（XVIII）または式（XVI
I）で表わされる化合物のいずれかと、ピペラジン誘導
体もしくはピペリジン誘導体として、１−フェニルピペ
ラジン、１−（２−フルオロフェニル）ピペラジン、１
−（４−フルオロフェニル）ピペラジン、１−（４−ヒ
ドロキシフェニル）ピペラジン、１−（３−メトキシフ
ェニル）ピペラジン、１−（２−ピリジル）ピペラジン
または４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジンを用
いて、上記実施例の何れかの方法またはそれと類似の方
法により同様に処理すれば以下の化合物を得る。
【０１３９】（１） ２−〔３−〔４−（２−フルオロ
フェニル）ピペラジン−１−イル〕プロピル〕−３,４
−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−４−スピロ
−２'−（１',３'−ジオキソラン） １,１−ジオキシド （２） ２−〔４−〔４−（４−フルオロフェニル）ピ
ペラジン−１−イル〕ブチル〕−３,４−ジヒドロ−２
Ｈ−１−ベンゾチオピラン−４−スピロ−２'−（１',
３'−ジオキソラン） １,１−ジオキシド （３） ２−〔３−〔４−（３−メトキシフェニル）ピ
ペラジン−１−イル〕プロピル〕−３,４−ジヒドロ−
２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−４−スピロ−２'−
（１',３'−ジオキソラン） １,１−ジオキシド
【０１４０】（４） ２−〔３−〔４−（２−ピリジ
ル）ピペラジン−１−イル〕プロピル〕−３,４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−４−スピロ−２'
−（１',３'−ジオキソラン） １,１−ジオキシド （５） ２−〔３−〔４−（４−ヒドロキシフェニル）
ピペラジン−１−イル〕プロピル〕−３,４−ジヒドロ
−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−４−スピロ−２'−
（１',３'−ジチオラン） １,１−ジオキシド （６） ２−〔３−〔４−（４−フルオロベンゾイル）
ピペリジノ〕プロピル〕−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１
−ベンゾチオピラン−４−スピロ−２'−（１',３'−ジ
チオラン） １,１−ジオキシド （７） ２−〔３−〔４−（２−フルオロフェニル）ピ
ペラジン−１−イル〕プロピル〕−３,４−ジヒドロ−
２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−４−スピロ−２'−
（１',３'−ジチオラン） １,１−ジオキシド （８） ２−〔２−〔４−（４−フルオロフェニル）ピ
ペラジン−１−イル〕エチル〕−３,４−ジヒドロ−２
Ｈ−１−ベンゾチオピラン−４−スピロ−２'−（１',
３'−ジチオラン） １,１−ジオキシド
【０１４１】（９） ２−〔４−〔４−（４−フルオロ
フェニル）ピペラジン−１−イル〕ブチル〕−３,４−
ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−４−スピロ−
２'−（１',３'−ジチオラン） １,１−ジオキシド （１０） ２−〔３−〔４−（２−ピリジル）ピペラジ
ン−１−イル〕プロピル〕−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−
１−ベンゾチオピラン−４−スピロ−２'−（１',３'−
ジチオラン） １,１−ジオキシド （１１） ２−〔３−〔４−（４−フルオロフェニル）
ピペラジン−１−イル〕プロピル〕−４,４−ジメトキ
シ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン
１,１−ジオキシド （１２） ２−〔３−〔４−（４−フルオロベンゾイ
ル）ピペリジノ〕プロピル〕−４,４−ジメトキシ−３,
４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン １,１−ジ
オキシド （１３） ２−〔３−〔４−（２−フルオロフェニル）
ピペラジン−１−イル〕プロピル〕−４,４−ジメトキ
シ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン
１,１−ジオキシド
【０１４２】（１４） ２−〔２−〔４−（４−フルオ
ロフェニル）ピペラジン−１−イル〕エチル〕−４,４
−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾチ
オピラン １,１−ジオキシド （１５） ２−〔４−〔４−（４−フルオロフェニル）
ピペラジン−１−イル〕ブチル〕−４,４−ジメトキシ
−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン １,
１−ジオキシド （１６） ４,４−ジメトキシ−２−〔３−〔４−（２
−ピリジル）ピペラジン−１−イル〕プロピル〕−３,
４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン １,１−ジ
オキシド （１７） ２−〔３−〔４−（４−フルオロフェニル）
ピペラジン−１−イル〕プロピル〕−３,４−ジヒドロ
−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−４−スピロ−２'−
（１',３'−ジオキサン） １,１−ジオキシド （１８） ２−〔３−〔４−（４−フルオロベンゾイ
ル）ピペリジノ〕プロピル〕−３,４−ジヒドロ−２Ｈ
−１−ベンゾチオピラン−４−スピロ−２'−（１',３'
−ジオキサン） １,１−ジオキシド
【０１４３】（１９） ２−〔３−〔４−（２−フルオ
ロフェニル）ピペラジン−１−イル〕プロピル〕−３,
４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−４−スピ
ロ−２'−（１',３'−ジオキサン） １,１−ジオキシド （２０） ２−〔２−〔４−（４−フルオロフェニル）
ピペラジン−１−イル〕エチル〕−３,４−ジヒドロ−
２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−４−スピロ−２'−
（１',３'−ジオキサン） １,１−ジオキシド （２１） ２−〔４−〔４−（４−フルオロフェニル）
ピペラジン−１−イル〕ブチル〕−３,４−ジヒドロ−
２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−４−スピロ−２'−
（１',３'−ジオキサン） １,１−ジオキシド （２２） ２−〔３−〔４−（２−ピリジル）ピペラジ
ン−１−イル〕プロピル〕−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−
１−ベンゾチオピラン−４−スピロ−２'−（１',３'−
ジオキサン） １,１−ジオキシド （２３） ２−〔３−〔４−（４−フルオロフェニル）
ピペラジン−１−イル〕プロピル〕−３,４−ジヒドロ
−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−４−スピロ−２'−
（１',３'−ジチアン） １,１−ジオキシド
【０１４４】（２４） ２−〔３−〔４−（４−ヒドロ
キシフェニル）ピペラジン−１−イル〕プロピル〕−
３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−４−
スピロ−２'−（１',３'−ジチアン） １,１−ジオキシ
ド （２５） ２−〔３−〔４−（４−フルオロベンゾイ
ル）ピペリジノ〕プロピル〕−３,４−ジヒドロ−２Ｈ
−１−ベンゾチオピラン−４−スピロ−２'−（１',３'
−ジチアン） １,１−ジオキシド （２６） ４,４−ビス（エチルチオ）−２−〔３−
〔４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イ
ル〕プロピル〕−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾ
チオピラン １,１−ジオキシド （２７） ２−〔３−〔４−（４−ヒドロキシフェニ
ル）ピペラジン−１−イル〕プロピル〕−３,４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−４−オン １,１−
ジオキシド （２８） ２−〔３−〔４−（４−フルオロベンゾイ
ル）ピペリジノ〕プロピル〕−３,４−ジヒドロ−２Ｈ
−１−ベンゾチオピラン−４−オン １,１−ジオキシド
【０１４５】（２９） ４−ヒドロキシイミノ−２−
〔３−〔４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−
１−イル〕プロピル〕−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−
ベンゾチオピラン １,１−ジオキシド （３０） ２−〔３−〔４−（４−フルオロベンゾイ
ル）ピペリジノ〕プロピル〕−４−ヒドロキシイミノ−
３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン １,１
−ジオキシド （３１） ４−ヒドロキシ−２−〔３−〔４−（４−ヒ
ドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル〕プロピル〕
−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン １,
１−ジオキシド （３２） ２−〔３−〔４−（４−フルオロベンゾイ
ル）ピペリジノ〕プロピル〕−４−ヒドロキシ−３,４
−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン１,１−ジオ
キシド
【０１４６】（３３） ２−〔３−〔４−（２−フルオ
ロフェニル）ピペラジン−１−イル〕プロピル〕−４−
ヒドロキシ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾチオ
ピラン １,１−ジオキシド （３４） ２−〔２−〔４−（４−フルオロフェニル）
ピペラジン−１−イル〕エチル〕−４−ヒドロキシ−
３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン １,１
−ジオキシド （３５） ２−〔４−〔４−（４−フルオロフェニル）
ピペラジン−１−イル〕ブチル〕−４−ヒドロキシ−
３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン １,１
−ジオキシド （３６） ４−ヒドロキシ−２−〔３−〔４−（２−ピ
リジル）ピペラジン−１−イル〕プロピル〕−３,４−
ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン１,１−ジオキ
シド （３７） ２−〔３−〔４−（４−フルオロフェニル）
ピペラジン−１−イル〕プロピル〕−４−メトキシ−
３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン １,１
−ジオキシド
【０１４７】（３８） ２−〔３−〔４−（４−ヒドロ
キシフェニル）ピペラジン−１−イル〕プロピル〕−４
−メトキシ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾチオ
ピラン １,１−ジオキシド （３９） ２−〔３−〔４−（４−フルオロベンゾイ
ル）ピペリジノ〕プロピル〕−４−メトキシ−３,４−
ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン１,１−ジオキ
シド （４０） ２−〔３−〔４−（２−フルオロフェニル）
ピペラジン−１−イル〕プロピル〕−４−メトキシ−
３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン １,１
−ジオキシド （４１） ４−エトキシ−２−〔３−〔４−（４−フル
オロフェニル）ピペラジン−１−イル〕プロピル〕−
３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン １,１
−ジオキシド （４２） ４−ベンジルオキシ−２−〔３−〔４−（４
−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル〕プロピ
ル〕−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン
１,１−ジオキシド
【０１４８】（４３） ４−ベンジルオキシ−２−〔３
−〔４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−
イル〕プロピル〕−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベン
ゾチオピラン １,１−ジオキシド （４４） ４−ベンジルオキシ−２−〔３−〔４−（４
−フルオロベンゾイル）ピペリジノ〕プロピル〕−３,
４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン １,１−ジ
オキシド （４５） ２−〔３−〔４−（４−ヒドロキシフェニ
ル）ピペラジン−１−イル〕プロピル〕−２Ｈ−１−ベ
ンゾチオピラン １,１−ジオキシド （４６） ２−〔３−〔４−（４−フルオロベンゾイ
ル）ピペリジノ〕プロピル〕−２Ｈ−１−ベンゾチオピ
ラン １,１−ジオキシド
【０１４９】（４７） ２−〔３−〔４−（４−フルオ
ロフェニル）ピペラジン−１−イル〕プロピル〕−３,
４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン １,１−ジ
オキシド （４８） ２−〔３−〔４−（４−ヒドロキシフェニ
ル）ピペラジン−１−イル〕プロピル〕−３,４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン １,１−ジオキシド （４９） ２−〔３−〔４−（４−フルオロベンゾイ
ル）ピペリジノ〕プロピル〕−３,４−ジヒドロ−２Ｈ
−１−ベンゾチオピラン １,１−ジオキシド （５０） ６−〔３−〔４−（４−フルオロベンゾイ
ル）ピペリジノ〕プロピル〕−５,６−ジヒドロ−４Ｈ
−チエノ［２,３−ｂ］チオピラン−４−スピロ−２'−
（１',３'−ジオキソラン） ７,７−ジオキシド （５１） ６−〔３−〔４−（２−フルオロフェニル）
ピペラジン−１−イル〕プロピル〕−５,６−ジヒドロ
−４Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］チオピラン−４−スピロ
−２'−（１',３'−ジオキソラン） ７,７−ジオキシド
【０１５０】（５２） ６−〔２−〔４−（４−フルオ
ロフェニル）ピペラジン−１−イル〕エチル〕−５,６
−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］チオピラン−
４−スピロ−２'−（１',３'−ジオキソラン） ７,７−
ジオキシド （５３） ６−〔４−〔４−（４−フルオロフェニル）
ピペラジン−１−イル〕ブチル〕−５,６−ジヒドロ−
４Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］チオピラン−４−スピロ−
２'−（１',３'−ジオキソラン） ７,７−ジオキシド （５４） ６−〔３−〔４−（３−メトキシフェニル）
ピペラジン−１−イル〕プロピル〕−５,６−ジヒドロ
−４Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］チオピラン−４−スピロ
−２'−（１',３'−ジオキソラン） ７,７−ジオキシド （５５） ６−〔３−〔４−（２−ピリジル）ピペラジ
ン−１−イル〕プロピル〕−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−
チエノ［２,３−ｂ］チオピラン−４−スピロ−２'−
（１',３'−ジオキソラン） ７,７−ジオキシド
【０１５１】（５６） ６−〔３−〔４−（４−フルオ
ロフェニル）ピペラジン−１−イル〕プロピル〕−５,
６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］チオピラン
−４−スピロ−２'−（１',３'−ジチオラン） ７,７−
ジオキシド （５７） ６−〔３−〔４−（４−ヒドロキシフェニ
ル）ピペラジン−１−イル〕プロピル〕−５,６−ジヒ
ドロ−４Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］チオピラン−４−ス
ピロ−２'−（１',３'−ジチオラン） ７,７−ジオキシ
ド （５８） ６−〔３−〔４−（４−フルオロベンゾイ
ル）ピペリジノ〕プロピル〕−５,６−ジヒドロ−４Ｈ
−チエノ［２,３−ｂ］チオピラン−４−スピロ−２'−
（１',３'−ジチオラン） ７,７−ジオキシド （５９） ６−〔３−〔４−（２−フルオロフェニル）
ピペラジン−１−イル〕プロピル〕−５,６−ジヒドロ
−４Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］チオピラン−４−スピロ
−２'−（１',３'−ジチオラン） ７,７−ジオキシド （６０） ６−〔２−〔４−（４−フルオロフェニル）
ピペラジン−１−イル〕エチル〕−５,６−ジヒドロ−
４Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］チオピラン−４−スピロ−
２'−（１',３'−ジチオラン） ７,７−ジオキシド
【０１５２】（６１） ６−〔４−〔４−（４−フルオ
ロフェニル）ピペラジン−１−イル〕ブチル〕−５,６
−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］チオピラン−
４−スピロ−２'−（１',３'−ジチオラン） ７,７−ジ
オキシド （６２） ６−〔３−〔４−（２−ピリジル）ピペラジ
ン−１−イル〕プロピル〕−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−
チエノ［２,３−ｂ］チオピラン−４−スピロ−２'−
（１',３'−ジチオラン） ７,７−ジオキシド （６３） ６−〔３−〔４−（４−フルオロフェニル）
ピペラジン−１−イル〕プロピル〕−４,４−ジメトキ
シ−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］チオ
ピラン ７,７−ジオキシド （６４） ６−〔３−〔４−（４−フルオロベンゾイ
ル）ピペリジノ〕プロピル〕−４,４−ジメトキシ−５,
６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］チオピラン
７,７−ジオキシド （６５） ６−〔３−〔４−（２−フルオロフェニル）
ピペラジン−１−イル〕プロピル〕−４,４−ジメトキ
シ−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］チオ
ピラン ７,７−ジオキシド
【０１５３】（６６） ６−〔２−〔４−（４−フルオ
ロフェニル）ピペラジン−１−イル〕エチル〕−４,４
−ジメトキシ−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２,３
−ｂ］チオピラン ７,７−ジオキシド （６７） ６−〔４−〔４−（４−フルオロフェニル）
ピペラジン−１−イル〕ブチル〕−４,４−ジメトキシ
−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］チオピ
ラン ７,７−ジオキシド （６８） ４,４−ジメトキシ−６−〔３−〔４−（２
−ピリジル）ピペラジン−１−イル〕プロピル〕−５,
６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］チオピラン
７,７−ジオキシド （６９） ６−〔３−〔４−（４−フルオロフェニル）
ピペラジン−１−イル〕プロピル〕−５,６−ジヒドロ
−４Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］チオピラン−４−スピロ
−２'−（１',３'−ジオキサン） ７,７−ジオキシド （７０） ６−〔３−〔４−（４−フルオロベンゾイ
ル）ピペリジノ〕プロピル〕−５,６−ジヒドロ−４Ｈ
−チエノ［２,３−ｂ］チオピラン−４−スピロ−２'−
（１',３'−ジオキサン） ７,７−ジオキシド
【０１５４】（７１） ６−〔３−〔４−（２−フルオ
ロフェニル）ピペラジン−１−イル〕プロピル〕−５,
６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］チオピラン
−４−スピロ−２'−（１',３'−ジオキサン） ７,７−
ジオキシド （７２） ６−〔２−〔４−（４−フルオロフェニル）
ピペラジン−１−イル〕エチル〕−５,６−ジヒドロ−
４Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］チオピラン−４−スピロ−
２'−（１',３'−ジオキサン） ７,７−ジオキシド （７３） ６−〔４−〔４−（４−フルオロフェニル）
ピペラジン−１−イル〕ブチル〕−５,６−ジヒドロ−
４Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］チオピラン−４−スピロ−
２'−（１',３'−ジオキサン） ７,７−ジオキシド （７４） ６−〔３−〔４−（２−ピリジル）ピペラジ
ン−１−イル〕プロピル〕−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−
チエノ［２,３−ｂ］チオピラン−４−スピロ−２'−
（１',３'−ジオキサン） ７,７−ジオキシド （７５） ６−〔３−〔４−（４−フルオロフェニル）
ピペラジン−１−イル〕プロピル〕−５,６−ジヒドロ
−４Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］チオピラン−４−スピロ
−２'−（１',３'−ジチオラン） ７,７−ジオキシド
【０１５５】（７６） ６−〔３−〔４−（４−ヒドロ
キシフェニル）ピペラジン−１−イル〕プロピル〕−
５,６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］チオピラ
ン−４−スピロ−２'−（１',３'−ジチオラン） ７,７
−ジオキシド （７７） ６−〔３−〔４−（４−フルオロベンゾイ
ル）ピペリジノ〕プロピル〕−５,６−ジヒドロ−４Ｈ
−チエノ［２,３−ｂ］チオピラン−４−スピロ−２'−
（１',３'−ジチオラン） ７,７−ジオキシド （７８） ４,４−ビス（エチルチオ）−６−〔３−
〔４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イ
ル〕プロピル〕−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２,
３−ｂ］チオピラン ７,７−ジオキシド （７９） ６−〔３−〔４−（４−ヒドロキシフェニ
ル）ピペラジン−１−イル〕プロピル〕−５,６−ジヒ
ドロ−４Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］チオピラン−４−オ
ン ７,７−ジオキシド
【０１５６】（８０） ６−〔３−〔４−（４−フルオ
ロベンゾイル）ピペリジノ〕プロピル〕−５,６−ジヒ
ドロ−４Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］チオピラン−４−オ
ン ７,７−ジオキシド （８１） ６−〔３−〔４−（４−フルオロフェニル）
ピペラジン−１−イル〕プロピル〕−４−ヒドロキシイ
ミノ−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］チ
オピラン ７,７−ジオキシド （８２） ４−ヒドロキシイミノ−６−〔３−〔４−
（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル〕プ
ロピル〕−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２,３−
ｂ］チオピラン ７,７−ジオキシド （８３） ６−〔３−〔４−（４−フルオロベンゾイ
ル）ピペリジノ〕プロピル〕−４−ヒドロキシイミノ−
５,６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］チオピラ
ン ７,７−ジオキシド （８４） ６−〔３−〔４−（４−フルオロフェニル）
ピペラジン−１−イル〕プロピル〕−４−ヒドロキシ−
５,６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］チオピラ
ン ７,７−ジオキシド
【０１５７】（８５） ４−ヒドロキシ−６−〔３−
〔４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イ
ル〕プロピル〕−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２,
３−ｂ］チオピラン ７,７−ジオキシド （８６） ６−〔３−〔４−（４−フルオロベンゾイ
ル）ピペリジノ〕プロピル〕−４−ヒドロキシ−５,６
−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］チオピラン
７,７−ジオキシド （８７） ６−〔３−〔４−（２−フルオロフェニル）
ピペラジン−１−イル〕プロピル〕−４−ヒドロキシ−
５,６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］チオピラ
ン ７,７−ジオキシド （８８） ６−〔２−〔４−（４−フルオロフェニル）
ピペラジン−１−イル〕エチル〕−４−ヒドロキシ−
５,６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］チオピラ
ン ７,７−ジオキシド （８９） ６−〔４−〔４−（４−フルオロフェニル）
ピペラジン−１−イル〕ブチル〕−４−ヒドロキシ−
５,６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］チオピラ
ン ７,７−ジオキシド
【０１５８】（９０） ４−ヒドロキシ−６−〔３−
〔４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル〕プロピ
ル〕−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］チ
オピラン ７,７−ジオキシド （９１） ６−〔３−〔４−（４−フルオロフェニル）
ピペラジン−１−イル〕プロピル〕−４−メトキシ−
５,６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］チオピラ
ン ７,７−ジオキシド （９２） ６−〔３−〔４−（４−ヒドロキシフェニ
ル）ピペラジン−１−イル〕プロピル〕−４−メトキシ
−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］チオピ
ラン ７,７−ジオキシド （９３） ６−〔３−〔４−（４−フルオロベンゾイ
ル）ピペリジノ〕プロピル〕−４−メトキシ−５,６−
ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］チオピラン ７,
７−ジオキシド （９４） ６−〔３−〔４−（２−フルオロフェニル）
ピペラジン−１−イル〕プロピル〕−４−メトキシ−
５,６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］チオピラ
ン ７,７−ジオキシド
【０１５９】（９５） ４−エトキシ−６−〔３−〔４
−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル〕プ
ロピル〕−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２,３−
ｂ］チオピラン ７,７−ジオキシド （９６） ４−ベンジルオキシ−６−〔３−〔４−（４
−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル〕プロピ
ル〕−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］チ
オピラン ７,７−ジオキシド （９７） ４−ベンジルオキシ−６−〔３−〔４−（４
−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル〕プロピ
ル〕−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］チ
オピラン ７,７−ジオキシド （９８） ４−ベンジルオキシ−６−〔３−〔４−（４
−フルオロベンゾイル）ピペリジノ〕プロピル〕−５,
６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］チオピラン
７,７−ジオキシド （９９） ６−〔３−〔４−（４−フルオロフェニル）
ピペラジン−１−イル〕プロピル〕−４Ｈ−チエノ
［２,３−ｂ］チオピラン ７,７−ジオキシド
【０１６０】（１００） ６−〔３−〔４−（４−ヒド
ロキシフェニル）ピペラジン−１−イル〕プロピル〕−
４Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］チオピラン ７,７−ジオキ
シド （１０１） ６−〔３−〔４−（４−フルオロベンゾイ
ル）ピペリジノ〕プロピル〕−４Ｈ−チエノ［２,３−
ｂ］チオピラン ７,７−ジオキシド （１０２） ６−〔３−〔４−（４−フルオロフェニ
ル）ピペラジン−１−イル〕プロピル〕−５,６−ジヒ
ドロ−４Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］チオピラン ７,７−
ジオキシド （１０３） ６−〔３−〔４−（４−ヒドロキシフェニ
ル）ピペラジン−１−イル〕プロピル〕−５,６−ジヒ
ドロ−４Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］チオピラン ７,７−
ジオキシド （１０４） ６−〔３−〔４−（４−フルオロベンゾイ
ル）ピペリジノ〕プロピル〕−５,６−ジヒドロ−４Ｈ
−チエノ［２,３−ｂ］チオピラン ７,７−ジオキシド
【０１６１】（１０５） ２−〔３−〔４−（４−ヒド
ロキシフェニル）ピペラジン−１−イル〕プロピル〕−
４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−４−スピロ−２'−
（１',３'−ジオキソラン） １,１−ジオキシド （１０６） ２−〔２−〔４−（４−フルオロフェニ
ル）ピペラジン−１−イル〕エチル〕−４Ｈ−１−ベン
ゾチオピラン−４−スピロ−２'−（１',３'−ジオキソ
ラン） １,１−ジオキシド （１０７） ２−〔３−〔４−（４−フルオロフェニ
ル）ピペラジン−１−イル〕プロピル〕−４Ｈ−１−ベ
ンゾチオピラン−４−スピロ−２'−（１',３'−ジオキ
サン） １,１−ジオキシド （１０８） ２−〔３−〔４−（４−ヒドロキシフェニ
ル）ピペラジン−１−イル〕プロピル〕−４Ｈ−１−ベ
ンゾチオピラン−４−スピロ−２'−（１',３'−ジオキ
サン） １,１−ジオキシド （１０９） ２−〔２−〔４−（４−フルオロフェニ
ル）ピペラジン−１−イル〕エチル〕−４Ｈ−１−ベン
ゾチオピラン−４−スピロ−２'−（１',３'−ジオキサ
ン） １,１−ジオキシド
【０１６２】（１１０） ６−〔３−〔４−（４−フル
オロフェニル）ピペラジン−１−イル〕プロピル〕−４
Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］チオピラン−４−スピロ−２'
−（１',３'−ジオキソラン） ７,７−ジオキシド （１１１） ６−〔３−〔４−（４−ヒドロキシフェニ
ル）ピペラジン−１−イル〕プロピル〕−４Ｈ−チエノ
［２,３−ｂ］チオピラン−４−スピロ−２'−（１',
３'−ジオキソラン） ７,７−ジオキシド （１１２） ６−〔２−〔４−（４−フルオロフェニ
ル）ピペラジン−１−イル〕エチル〕−４Ｈ−チエノ
［２,３−ｂ］チオピラン−４−スピロ−２'−（１',
３'−ジオキソラン） ７,７−ジオキシド （１１３） ６−〔３−〔４−（４−フルオロフェニ
ル）ピペラジン−１−イル〕プロピル〕−４Ｈ−チエノ
［２,３−ｂ］チオピラン−４−スピロ−２'−（１',
３'−ジオキサン） ７,７−ジオキシド （１１４） ６−〔３−〔４−（４−ヒドロキシフェニ
ル）ピペラジン−１−イル〕プロピル〕−４Ｈ−チエノ
［２,３−ｂ］チオピラン−４−スピロ−２'−（１',
３'−ジオキサン） ７,７−ジオキシド
【０１６３】（１１５） ６−〔２−〔４−（４−フル
オロフェニル）ピペラジン−１−イル〕エチル〕−４Ｈ
−チエノ［２,３−ｂ］チオピラン−４−スピロ−２'−
（１',３'−ジオキサン） ７,７−ジオキシド
【０１６４】次に上記各実施例で得られた化合物の構造
式およびその物性値を表１〜表７に示す。
【０１６５】
【表１】
【０１６６】
【表２】
【０１６７】
【表３】
【０１６８】
【表４】
【０１６９】
【表５】
【０１７０】
【表６】
【０１７１】
【表７】
【０１７２】試 験 例 本発明化合物について、その抗セロトニン（５−ＨＴ）
作用と抗α1作用を以下に示す試験方法により調べた。
代表的化合物についての結果を表８に示す。
【０１７３】（１）抗セロトニン作用（抗５−ＨＴ作
用）：ハートレー系雄性モルモット（体重３００〜５０
０ｇ）の上部腸間膜動脈を摘出し、螺旋状に切断した標
本を９５％Ｏ2＋５％ＣＯ2の混合ガスで飽和した３７℃
タイロード液の入ったマグヌス管内に０.３ｇの負荷を
かけて懸垂し、等尺性トランスデューサー（シンコー
製、ＵＬ−１０）及び圧力用プリアンプ（シンコー製、
ＤＳＡ−６０５Ａ）を用いて張力変化を測定し、ペン書
きレコーダー（ナショナル製、ＶＰ−６５３７Ａ）上に
記録した。１０-5Ｍのセロトニン（５−ＨＴ）による収
縮を１００％として、被検薬存在時（１０-8Ｍ、１０-7
Ｍ）の１０-5Ｍの５−ＨＴによる収縮率を求め、これを
抗５−ＨＴ作用とした。
【０１７４】（２）抗α1作用：ハートレー系雄性モル
モット（体重３００〜５００ｇ）の胸部大動脈を摘出
し、螺旋状に切断した標本を９５％Ｏ2＋５％ＣＯ2の混
合ガスで飽和した３７℃タイロード液の入ったマグヌス
管内に１ｇの負荷をかけて懸垂し、等尺性トランスデュ
ーサー（日本光電製、ＴＢ−６１２Ｊ）及び圧力用プリ
アンプ（日本光電製、ＡＰ−６２０Ｇ）を用いて張力変
化を測定し、熱書きレコーダー（日本光電製、ＷＴ−６
４７Ｇ）上に記録した。１０-5Ｍのノルエピネフリン
（ＮＥ）による持続的な収縮を１００％として、被検薬
添加時（１０-8Ｍ、１０-7Ｍ）の収縮率を求め、これを
抗α1作用とした。
【０１７５】 * 試験化合物として、一マレイン酸塩を用いた。
【０１７６】
【発明の効果】本発明のチオピラン誘導体（I）、
（I'）及びそれらの塩は、強力なセロトニン２遮断作用
を有し、かつ、安全性が高いものであった。したがっ
て、本発明によれば、セロトニン２受容体拮抗作用を利
用する薬剤、例えば、虚血性心疾患、脳血管障害、末梢
循環障害等の循環器系疾患治療剤が提供される。また、
本発明化合物中には、α1遮断作用も併有するものを含
み、このような化合物は副作用の少ない降圧剤としても
有効であるため、広く循環器系疾患治療剤として極めて
有用である。 以 上
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＢＵ Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＢＵ ＡＢＸ ＡＢＸ ＡＥＮ ＡＥＮ Ｃ０７Ｄ 409/06 ２４１ Ｃ０７Ｄ 409/06 ２４１ 495/04 １１１ 495/04 １１１ 495/10 495/10 495/20 495/20 (72)発明者 岩森 智恵 大阪府三島郡島本町若山台１丁目１番１号 サントリー株式会社生物医学研究所内 (72)発明者 猪俣 則夫 大阪府三島郡島本町若山台１丁目１番１号 サントリー株式会社生物医学研究所内

Claims (27)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次の一般式（I）または（I'） 【化１】 ［式中、Ａは硫黄原子または基−ＣＨ＝ＣＨ−を示し、
    点線は結合の存在または不存在を示し、Ｚは、点線が結
    合を示す場合、基 【化２】 を示し、また、点線が結合を示さない場合、次のいずれ
    かの基 【化３】 （ここで、Ｒ1は、置換されていてもよいアルキル基、
    置換されていてもよいアリール基または置換されていて
    もよいアラルキル基を示し、Ｒ2は、水素原子、置換さ
    れていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリ
    ール基または置換されていてもよいアラルキル基を示
    し、Ｒ3は、水素原子、置換されていてもよいアルキル
    基または置換されていてもよいアラルキル基を示し、Ｘ
    1、Ｘ2及びＸ3は、それぞれ独立して酸素原子または硫
    黄原子を示し、Ｇは、水素原子の一部がハロゲン原子、
    アルキル基、アリール基、アラルキル基もしくはアルキ
    リデン基で置換されていてもよいエチレン基または水素
    原子の一部がハロゲン原子、アルキル基、アリール基、
    アラルキル基もしくはアルキリデン基で置換されていて
    もよいトレメチレン基を示す）を示し、Ｚ'は、基 【化４】 （ここでＧは前記した意味を有する）を示し、Ｌは置換
    されていてもよいアルキレン基、置換されていてもよい
    アルケニレン基または置換されていてもよいアルキニレ
    ン基を示し、ＹはＣＨ、Ｃ＝または窒素原子を示し、Ｙ
    がＣＨを示す場合、ｍは０または１を示し、ｎは１また
    は２を示し、Ｂは酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、
    スルフィニル基、スルホニル基、アルキレン基、アルケ
    ニレン基、置換されていてもよいヒドロキシメチレン
    基、基−ＣＨＲ4−（ここで、Ｒ4は置換されていてもよ
    いアルキル基、置換されていてもよいアリール基または
    置換されていてもよいアラルキル基を示す）または置換
    されていてもよい環状もしくは非環状アセタール基を示
    し、ＹがＣ＝を示す場合、ｍは１を示し、ｎは１または
    ２を示し、Ｂは基 【化５】 （ここで、二重結合はＹで結合しており、Ｒ5は置換さ
    れていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリ
    ール基または置換されていてもよいアラルキル基を示
    す）を示し、Ｙが窒素原子を示す場合、ｍは０または１
    を示し、ｎは２または３を示し、Ｂはカルボニル基、ス
    ルホニル基、アルキレン基、アルケニレン基または基−
    ＣＨＲ6−（ここで、Ｒ6は置換されていてもよいアルキ
    ル基、置換されていてもよいアリール基または置換され
    ていてもよいアラルキル基を示す）を示し、Ｅ1、Ｅ2は
    それぞれ独立して、水素原子または低級アルキル基を示
    し、Ｄは置換されていてもよい芳香族炭化水素基または
    置換されていてもよい芳香族複素環基を示す］で表され
    るチオピラン誘導体またはその塩。
  2. 【請求項２】 一般式（I）中、Ｚが次の基、 【化６】 （式中、Ｇ、Ｘ2及びＸ3は前記した意味を示す）である
    請求の範囲第１項記載のチオピラン誘導体またはその
    塩。
  3. 【請求項３】 一般式（I）または（I'）中、Ｚまた
    はＺ'が次の基、 【化７】 である請求の範囲第１項記載のチオピラン誘導体または
    その塩。
  4. 【請求項４】 一般式（I）中、Ｚが次の基、 【化８】 である請求の範囲第１項記載のチオピラン誘導体または
    その塩。
  5. 【請求項５】 一般式（I）中、Ｚが次の基 【化９】 （式中、Ｒ3は前記した意味を示す）である請求の範囲
    第１項記載のチオピラン誘導体またはその塩。
  6. 【請求項６】 一般式（I）または（I'）中、Ｌがエ
    チレン基またはトリメチレン基である請求項第１、２、
    ３、４または５項記載のチオピラン誘導体またはその
    塩。
  7. 【請求項７】 一般式（I）または（I'）中、ＹがＣ
    Ｈ、ｎが２、Ｂがカルボニル基、ｍが０または１及びＤ
    が置換されていてもよいフェニル基である請求項第１、
    ２、３、４、５または６項記載のチオピラン誘導体また
    はその塩。
  8. 【請求項８】 一般式（I）または（I'）中、Ｙが窒
    素原子、ｎが２、ｍが０及びＤが置換されていてもよい
    フェニル基を示す請求項第１、２、３、４、５または６
    項記載のチオピラン誘導体またはその塩。
  9. 【請求項９】 一般式（I）または（I'）中、Ｅ1及び
    Ｅ2がそれぞれ水素原子を示す請求項第１、２、３、
    ４、５、６、７または８項記載のチオピラン誘導体また
    はその塩。
  10. 【請求項１０】 一般式（II） 【化１０】 ［式中、Ａは硫黄原子または基−ＣＨ＝ＣＨ−を示し、
    Ｚ1は次のいずれかの基 【化１１】 （ここで、Ｇ、Ｒ1、Ｘ1、Ｘ2及びＸ3は前記した意味を
    有する）を示す］で表される化合物に、一般式（III） 【化１２】 （式中、Ｌは、前記した意味を有し、Ｗ及びＷ'は同一
    または異なって、ハロゲン原子、アルキルスルホニルオ
    キシ基、アリールスルホニルオキシ基などの脱離基を示
    す）で表される化合物を反応させて、一般式（IV） 【化１３】 （式中、Ａ、Ｌ、Ｗ及びＺ1は前記した意味を有する）
    で表される化合物とし、次いで一般式（V） 【化１４】 （式中、Ｂ、Ｄ、Ｅ1、Ｅ2、Ｙ、ｍ及びｎは前記した意
    味を有する）で表される含窒素化合物を反応させること
    を特徴とする一般式（Ia） 【化１５】 （式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ1、Ｅ2、Ｌ、Ｙ、Ｚ1、ｍ及び
    ｎは前記した意味を有する）で表されるチオピラン誘導
    体の製造法。
  11. 【請求項１１】 一般式（II） 【化１６】 （式中、Ａ及びＺ1は前記した意味を有する）で表され
    る化合物に一般式（VI） 【化１７】 （式中、Ｂ、Ｄ、Ｅ1、Ｅ2、Ｌ、Ｗ、Ｙ、ｍ及びｎは前
    記した意味を有する）で表される含窒素化合物を反応さ
    せることを特徴とする一般式（Ia） 【化１８】 （式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ1、Ｅ2、Ｌ、Ｙ、Ｚ1、ｍ及び
    ｎは前記した意味を有する）で表されるチオピラン誘導
    体の製造法。
  12. 【請求項１２】 一般式（Ia） 【化１９】 （式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ1、Ｅ2、Ｌ、Ｙ、Ｚ1、ｍ及び
    ｎは前記した意味を有する）で表されるチオピラン誘導
    体のＺ1をカルボニル基に変換することを特徴とする一
    般式（Ib） 【化２０】 （式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ1、Ｅ2、Ｌ、Ｙ、ｍ及びｎは前
    記した意味を有する）で表されるチオピラン誘導体の製
    造法。
  13. 【請求項１３】 一般式（Ic） 【化２１】 ［式中、Ｂ'は、ＹがＣＨを示す場合は、酸素原子、硫
    黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、アルキレン
    基、アルケニレン基、置換されていてもよいヒドロキシ
    メチレン基、基−ＣＨＲ4−（ここで、Ｒ4は置換されて
    いてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール
    基または置換されていてもよいアラルキル基を示す）ま
    たは置換されていてもよい環状もしくは非環状アセター
    ル基を示し、ＹがＣ＝を示す場合は、基 【化２２】 （ここで、二重結合はＹで結合しており、Ｒ5は置換さ
    れていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリ
    ール基または置換されていてもよいアラルキル基を示
    す）を示し、Ｙが窒素原子を示す場合は、カルボニル
    基、スルホニル基、アルキレン基、アルケニレン基また
    は基−ＣＨＲ6−（ここで、Ｒ6は置換されていてもよい
    アルキル基、置換されていてもよいアリール基または置
    換されていてもよいアラルキル基を示す）を示し、Ａ、
    Ｄ、Ｅ1、Ｅ2、Ｌ、Ｙ、ｍ及びｎは前記した意味を有す
    る］で表されるチオピラン誘導体を一般式（VII）また
    は（VII'） 【化２３】 （式中、Ｇ及びＲ1は前記した意味を有する）で表され
    る化合物と反応させることを特徴とする一般式（Id） 【化２４】 ［式中、Ｚ2は基 【化２５】 （ここでＧ及びＲ1は前記した意味を有する）を示し、
    Ａ、Ｂ'、Ｄ、Ｅ1、Ｅ2、Ｌ、Ｙ、ｍ及びｎは前記した
    意味を有する］で表されるチオピラン誘導体の製造法。
  14. 【請求項１４】 一般式（Ic） 【化２６】 （式中、Ａ、Ｂ'、Ｄ、Ｅ1、Ｅ2、Ｌ、Ｙ、ｍ及びｎは
    前記した意味を有する）で表されるチオピラン誘導体に
    一般式（VIII） 【化２７】 （式中、Ｒ2は前記した意味を有する）で表されるヒド
    ロキシルアミンまたはその誘導体を反応させることを特
    徴とする一般式（Ie） 【化２８】 （式中、Ａ、Ｂ'、Ｄ、Ｅ1、Ｅ2、Ｌ、Ｒ2、Ｙ、ｍ及び
    ｎは前記した意味を有する）で表されるチオピラン誘導
    体の製造法。
  15. 【請求項１５】 一般式（Ic） 【化２９】 （式中、Ａ、Ｂ'、Ｄ、Ｅ1、Ｅ2、Ｌ、Ｙ、ｍ及びｎは
    前記した意味を有する）で表されるチオピラン誘導体を
    還元することを特徴とする一般式（If） 【化３０】 （式中、Ａ、Ｂ'、Ｄ、Ｅ1、Ｅ2、Ｌ、Ｙ、ｍ及びｎは
    前記した意味を有する）で表されるチオピラン誘導体の
    製造法。
  16. 【請求項１６】 一般式（IX） 【化３１】 （式中、Ａ、Ｌ及びＷは前記した意味を有する）で表さ
    れる化合物に一般式（VIII） 【化３２】 （式中、Ｒ2は前記した意味を有する）で表されるヒド
    ロキシルアミンまたはその誘導体を反応させて一般式
    （X） 【化３３】 （式中、Ａ、Ｌ、Ｒ2及びＷは前記した意味を有する）
    で表される化合物とし、次いで一般式（V） 【化３４】 （式中、Ｂ、Ｄ、Ｅ1、Ｅ2、Ｙ、ｍ及びｎは前記した意
    味を有する）で表される含窒素化合物を反応させること
    を特徴とする一般式（Ig） 【化３５】 （式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ1、Ｅ2、Ｌ、Ｒ2、Ｙ、ｍ及び
    ｎは前記した意味を有する）で表されるチオピラン誘導
    体の製造法。
  17. 【請求項１７】 一般式（IX） 【化３６】 （式中、Ａ、Ｌ及びＷは前記した意味を有する）で表さ
    れる化合物を還元して一般式（XI） 【化３７】 （式中、Ａ、Ｌ及びＷは前記した意味を有する）で表さ
    れる化合物とし、次いで一般式（V） 【化３８】 （式中、Ｂ、Ｄ、Ｅ1、Ｅ2、Ｙ、ｍ及びｎは前記した意
    味を有する）で表される含窒素化合物を反応させること
    を特徴とする一般式（Ih） 【化３９】 （式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ1、Ｅ2、Ｌ、Ｙ、ｍ及びｎは前
    記した意味を有する）で表されるチオピラン誘導体の製
    造法。
  18. 【請求項１８】 一般式（XI） 【化４０】 （式中、Ａ、Ｌ及びＷは前記した意味を有する）で表さ
    れる化合物に一般式（XII） 【化４１】 （式中、Ｒ7は置換されていてもよいアルキル基または
    置換されていてもよいアラルキル基を示し、Ｗ" は脱離
    基を示す）で表される化合物を反応させて、一般式（XI
    II） 【化４２】 （式中、Ａ、Ｌ、Ｒ7及びＷは前記した意味を有する）
    で表される化合物とし、次いで一般式（V） 【化４３】 （式中、Ｂ、Ｄ、Ｅ1、Ｅ2、Ｙ、ｍ及びｎは前記した意
    味を有する）で表される含窒素化合物を反応させること
    を特徴とする一般式（Ii） 【化４４】 （式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ1、Ｅ2、Ｌ、Ｒ7、Ｙ、ｍ及び
    ｎは前記した意味を有する）で表されるチオピラン誘導
    体の製造法。
  19. 【請求項１９】 一般式（XI） 【化４５】 （式中、Ａ、Ｌ及びＷは前記した意味を有する）で表さ
    れる化合物を脱水処理して、一般式（XIV） 【化４６】 （式中、Ａ、Ｌ及びＷは前記した意味を有する）で表さ
    れる化合物とし、次いで一般式（V） 【化４７】 （式中、Ｂ、Ｄ、Ｅ1、Ｅ2、Ｙ、ｍ及びｎは前記した意
    味を有する）で表される含窒素化合物を反応させること
    を特徴とする一般式（Ij） 【化４８】 （式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ1、Ｅ2、Ｌ、Ｙ、ｍ及びｎは前
    記した意味を有する）で表されるチオピラン誘導体の製
    造法。
  20. 【請求項２０】 一般式（Ｉh） 【化４９】 （式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ1、Ｅ2、Ｌ、Ｙ、ｍ及びｎは前
    記した意味を有する）で表される化合物を脱水処理する
    ことを特徴とする一般式（Ｉj） 【化５０】 （式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ1、Ｅ2、Ｌ、Ｙ、ｍ及びｎは前
    記した意味を有する）で表されるチオピラン誘導体の製
    造法。
  21. 【請求項２１】 一般式（XIV） 【化５１】 （式中、Ａ、Ｌ及びＷは前記した意味を有する）で表さ
    れる化合物を還元して、一般式（XV） 【化５２】 （式中、Ａ、Ｌ及びＷは前記した意味を有する）で表さ
    れる化合物とし、次いで一般式（V） 【化５３】 （式中、Ｂ、Ｄ、Ｅ1、Ｅ2、Ｙ、ｍ及びｎは前記した意
    味を有する）で表される含窒素化合物を反応させること
    を特徴とする一般式（Ik） 【化５４】 （式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ1、Ｅ2、Ｌ、Ｙ、ｍ及びｎは前
    記した意味を有する）で表されるチオピラン誘導体の製
    造法。
  22. 【請求項２２】 一般式（XVI） 【化５５】 （式中、Ａ、Ｌ、Ｗ及びＺ'は前記した意味を有する）
    で表される化合物を一般式（XVII） 【化５６】 （式中、Ａ、Ｌ、Ｗ及びＺ'は前記した意味を有する）
    で表される化合物に変換した後、一般式（V） 【化５７】 （式中、Ｂ、Ｄ、Ｅ1、Ｅ2、Ｙ、ｍ及びｎは前記した意
    味を有する）で表される含窒素化合物を反応させること
    を特徴とする一般式（I'） 【化５８】 （式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ1、Ｅ2、Ｌ、Ｙ、Ｚ'、ｍ及び
    ｎは前記した意味を有する）で表されるチオピラン誘導
    体の製造法。
  23. 【請求項２３】 一般式（XVIII） 【化５９】 （式中、Ａ、Ｌ、Ｗ及びＺは前記した意味を有する）で
    表される医薬品製造のための中間体。
  24. 【請求項２４】 一般式（XIX） 【化６０】 （式中、Ｚ1は前記した意味を有する）で表される医薬
    品製造のための中間体。
  25. 【請求項２５】 請求項第１項記載のチオピラン誘導
    体またはその塩を有効成分として含有する医薬。
  26. 【請求項２６】 請求項第１項記載のチオピラン誘導
    体またはその塩を有効成分として含有する循環器系疾患
    治療剤。
  27. 【請求項２７】 請求項第１項記載のチオピラン誘導
    体またはその塩を有効成分として含有するセロトニン２
    受容体拮抗薬。
JP8178738A 1995-06-23 1996-06-20 チオピラン誘導体 Withdrawn JPH0967367A (ja)

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