JPH0390083A - １―置換―１，２―ジヒドロ―４―［（置換）フエニル］イミダゾ［１，５―ａ］ピリミジン―８―カルボニトリル - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 １、員１」と主型 本発明は哺乳動物における抗高血圧剤及び／又は抗うつ
病剤として有用な置換イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジ
ン−カルボニトリル 本発明を要約すれば、本発明は哺乳動物における抗高血
圧剤及び／又は抗うつ病剤として有用なｌ−置換−１．
２−ジヒドロ−４−［（Ｉ換）フェニルイミダゾ［１．
５−ａ］ピリミジン−８−カルボニトリルを記載したも
のである。

２、先行技術の記載 Ｄｕｓｚａ他による、米国特許第４，１７８，４４９号
及び米国特許第４，２３６．００５号が抗不安剤として
有用なピラゾロ［１．５−ｂ］ピリミジン及びイミダゾ
［１　、　５−ａｌピリミジンについて記載している。

本発明の要約 本発明は新規な有機化合物に関し、特に新規な、哺乳動
物における抗高血圧剤及び／又は抗うつ病剤として有用
な１−１！換−１．２−ジヒドロ−４−［（置換）フェ
ニルイミダゾ［１．５−ａ］ピリミジン−８−カルボニ
トリルに関する。本発明の化合物は下記構造式（） 式中 ｎは１から４までの整数であり、 Ｒ１は、実質的に水素、低級アルキル（Ｃ＋−Ｃ３）、
低級アルコキシ（Ｃ＋−Ｃｓ）、／ｈロゲン、ニトロ、
シアノ、及びトリフルオロメチルからなる群から選ばれ
る七ノー又はジ置換基であり、 Ｒ，は水素、又は低級アルキル（Ｃ　＋−Ｃ　ｓ）であ
り、 Ａは実質的に炭素、酸素、及び窒素からなる群から選ば
れ、Ａが酸素の時は、Ｒ，は存在しえず、Ａが炭素の時
は、Ｒｓは水素、又はフェニルから選ばれ、Ａが窒素の
時は、Ｒ。

は実質的にフェニル、ベンジル、（３−メトキシフェニ
ル）メチル、（４−クロロフェニル）メチル、３−フェ
ノキシプロピル、　（４−クロロフェニル）フェニルメ
チル、（２．６−ジクロロフェニル）メチル、２−ピリ
ジニル、２−クロロフェニル、４１’ロロフエニル、４
−メトキシ７エ二ル、２−フラニルカルボニル、３−フ
ラニルカルボニル、アルコキシカルボニル（ここでアル
コキシはＣ＋−Ｃｓ）、２−プロピニル、ビス（４−フ
ルオロフェニル）−メチル、２−シクロヘキシルエチル
、ｌ−メチルエチル、及び４−フルオロフェニルからな
る群から選ばれる によって表すことができ、又更にその薬学的に受容でき
る酸付加塩から選ばれる化合物も含まれる。

本発明の目的で、ハロゲンは塩素及びヨードから選ぶこ
とができる。又下記式の化合物も本発明の範囲に含まれ
る。

式中 ｎ、Ｒ１及びＲ２は上記した意味を有し、モしてＸは、
塩素又はヨードのようなハロゲンである。

該化合物は、上記した新規なｌ−置換−１，２−ジヒド
ロ−４−［（置換）−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］
ピリミジン−８−カルボニトリルの製造中間体として有
用である。

本発明は又、上に定義した新規な化合物を含む、哺乳動
物における抗高血圧剤及び／又は抗うつ病剤として有用
な新規な組成物に関する。本発明は又、哺乳動物におけ
る高血圧又はうつ病を、本発明の化合物で治療する治療
法及びここに開示された新規な化合物の化学合成に関す
る。本発明の目的とする所では、同化合物の遊離塩基型
と非毒性酸付加塩とは同等である。本発明の有機塩基の
酸付加塩は一般に比較的水、メタノール、及びエタノー
ルに溶けやすいが、非極性溶媒、例えばジエチルエーテ
ル、ベンゼン、トルエン等には比較的溶けにくい。

本発明の有機塩基は、各種の薬学的に受容できる有機及
び無機塩形成性剤と非毒性酸付加塩を形成する。このよ
うに酸付加塩が、該有機塩基を１又はそれ以上の当量の
酸、例えば硫酸、燐酸、塩酸、臭化水素酸、マレイン酸
、スル７アン酸、くえん酸、乳酸、林檎酸、琥珀酸、酒
石酸、酢酸、安息香酸、７マール酸、グルコン酸、アス
コルビン酸等と、好ましくは中性溶媒中で添加混合して
形成される。

発明の詳細な説明 本発明の新規な化合物は一般に、白色、オフホワイト、
黄色又は褐色の結晶性固体であり、特徴的な融点及び吸
収スペクトルを有する。同化合物は一般に有機溶媒、例
えば低級アルカノール、クロロホルム、酢酸エチル、ジ
クロロメチル、テトラヒドロフラン等に溶解するが、一
般に水には不溶である。

新規な、本発明の１−置換−１，２−ジヒドロ−４−［
（置換）フェニルイミダゾ［１，５−ａｌピリミジン−
８−カルボニトリルは、下記に示した合成経路によって
容易に製造することができる。

合成経路 （１） （３） （４） （５） 式中Ｒ３、Ｒ２、Ｒ１、Ａ及びＸは上述のように定義さ
れる。

合成経路ｌに従って、Ｃ６位置にシアノ等の電子吸引基
とＣ４位置に３−（トリフルオロメチル）フェニル等の
置換フェニルを有するイミダゾ［ｌ、５−ａｌピリミジ
ンは（１）、米国特許第４．１７８．４４９号及び第４
．２３８，００５号に記載されているように、ナトリウ
ムシアノポロハイドライド（２）と、氷酢酸中窒素雰囲
気下に、水浴中撹拌しながら約１時間、更に室温で１な
いし４８時間反応させる。溶媒を真空下に蒸発させると
固体が得られ、この固体を例えばジクロロメタン、又は
アセトニトリルのような不活性溶媒に溶解し、飽和重炭
酸ナトリウム水溶液で処理する。有機相を蒸発させて１
．２−ジヒドロ−４−［（置換）−フェニル］イミダゾ
［１、５−ａ］ピリミジン−８−カルボニトリル化合物
（３）を回収し、従来法によって精製する。ジヒドロ化
合物（３）はハロ酢酸無水物（４）、例えばクロロ酢酸
無水物等と混合し、トルエン等の溶媒を加える。反応混
合物を窒素雰囲気下、還流下に約１１／２時間撹拌加熱
し、次いで室温で約２１／２時間撹拌する。真空下に溶
媒を蒸発させ、得られた固体をエーテルで処理して、ｌ
−（ハロアルカノイル）−１，２−ジヒドロ−４−［（
置換）フェニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−
８−カルボニトリル中間体化合物（５）が沈澱し、これ
を従来法によって溶媒、例えば酢酸エチル／ヘキサン等
を使用して再結晶する。

１−（ハロアルカメイル）−１，２−ジヒドロ−４−［
（置換）フェニル］イミダゾ［１，５−ａｌピリミジン
−８−カルボニトリル中間体（５）は、適当なピペラジ
ン（６）と、例えばトルエンのような溶媒中、アルカリ
金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム又はカリウムの存在
下に、還流温度で４ないし３０分間反応させ、次いで暑
い間に反応混合物を濾過し、希望の１−置換−１，２−
ジヒドロ−４−［（置換）フェニル］イミダゾ［１，５
−ａ］ピリミジン−８−カルボニトリル生成物（７）は
、真空下に濾液を蒸発して回収する。

更に従来法によって、シリカゲル、溶媒、例えば酢酸エ
チル、エーテル等を使用して生成することができる。

合成経路 Ｐ　ｒｏｔｎ　ａｃｃｅｐｔｏｒ Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ （９） Ｎ　Ａ　ｘＣＯ５ Ｋ２ＣＯ２ Ｔｏｌｕｅｎｅ （９） 上記合成経路２において、ｎ、Ｒ１、ＲｈＲ３、Ａ及び
Ｘは上述のように定義される。

合成経路２によって、合成経路ｌで記載したｌ。

２−ジヒドロ−４−［（置換）フェニル］イミダゾ［１
，５−ａ］ピリミジン−８−カルボニトリル（３）を、
プロトン受容体、例えば［ｌ、８−ビス（ジメチルアミ
ノ）ナフタレン、Ｎ、Ｎ、Ｎ’　、Ｎ’−テトラメチル
−１，８−す７タレンジアミン］と、不活性溶媒、例え
ば乾燥テトラヒドロ７ラン中で混合する。この混合物を
、窒素雰囲気下ハロアルカノイルハライド、例えば３−
クロロプロピオニルクロリド等と、乾燥テトラヒドロフ
ラン中室温で１時間、次いで還流温度で約４時間反応さ
せ、次いで熱間濾過する。濾液を蒸発してｌ−ハロアル
カノイル−１，２−ジヒドロ−４−［（置換）フェニル
】イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−カルボニト
リル中間体（９）が得られる。中間体（９）は更に適当
なピペラジン（１０）と、トルエン等の溶媒中、アルカ
リ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム又はカリウムの存
在下に、還流温度で加熱しながら、４ないし３０時間反
応させ、得られた反応混合物は熱間濾過、濾液を真空下
に蒸発して、ｌ−置換−１，２−ジヒドロ−４−［（置
換）フェニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８
−カルボニトリル生成物（１０）が得られ、同生成物は
更に従来法によってシリカゲル及び酢酸エチル、エーテ
ル等の溶媒を使用して精製することができる。

合成経路ｌ及び２において、Ａが酸素の時は、経路ｌで
の化合物６及び経路２での化合物ｌＯの両者はモルホリ
ンであり、Ａが炭素の時は、経路ｌでの化合物６及び経
路２での化合物１０の両者はピペリジン又は４−７エニ
ルビペリジンであることができる。

本発明の新規な化合物の代表的なものは、哺乳動物に無
毒性である量投与されると、血圧降下活性を示した。こ
れらの化合物は、Ｐ、Ｓ、　Ｃｈａｎ及びり、Ｗ、　Ｐ
ｏｏｒｖｉｎ　［Ｃ１１ｎｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｅｘｐｅ
ｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、　ｌ　
（６）、　８１７−８３０　（１９７９）］の方法によ
ってその血圧降下活性を試験した。１６週命中自発性高
血圧の雄ラット（平均動脈血圧が１６０±１．５ｍｍＨ
ｇである岡本株）を試験に使用した。３匹のラットの中
の１匹を試験化合物に使用した。試験化合物は、２％の
あらかじめ沸騰させた澱粉溶液に、濃度５０　ｍｇ／ｍ
１２で分散させ、ラットは体重当たり１００　ｒａｇ／
−を、０．９％塩化ナトリウム溶液と共に、体重当たり
２５　ｍ（１／ｋｇｌの投与量負荷してラットに投与し
た。２回目は、２４時間後、試験化合物の同じ量を、今
度は塩化ナトリウムで負荷せずに投与した。最初の投与
から２８時間後、平均動脈血圧をＣｈａｎ及びＰｏｏｒ
ｖｉｎの上記した方法によって測定した。この操−作を
、必要な場合第２、第３のラットで繰り返した。

本発明の代表的な化合物の試験結果を、下記衣１に示し
た。

表　　１ １−［［（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−アミ
ノ１−アセチル］−１，２−ジヒドロ−４−［３−（ト
リフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，５−ａ］
ピリミジン−８−カルボニトリル　　　　　　　　　１
００　１３５　　（３）１．２−ジヒドロ−１−［［４
−（３−ｙエノキシプロビル）−１−ピペラジニルコア
セチル］−４−［３−（）リフルオロメチル）フェニル
］イミダゾ［１，５−ａｌピリミジン−８−カルボニト
リル　　　　　　　　　１００　１３０　　（１）１−
［［４−（４−クロロフェニル）フェニルメチル］−１
−ピペラジニル］アセチル］−１，２−ジヒドロ−４−
［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］イミダゾ［
１、５−ａ］ピリミジン−８−カルボニトリル　　　１
００　１３７　　（１）１−［［４−（４−クロロフェ
ニル）−１−ピペラジニル１アセチル］−１，２−ジヒ
ドロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イ
ミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−カルボニトリル
　　　　　　　　　　　１００　１３７　　（１）１．
２−ジヒドロ−１−［（４−フェニル−１−ピペラジニ
ル）アセチル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フ
ェニル１イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−カル
ボニトリル１００　１３７　　（４） １．２−ジヒドロ−１−［［４−（２−プロピニル）−
１−ピペラジニルコアセチル］−４−［３−（トリフル
オロメチル）フェニル］イミダゾ［１、５−ａ］ピリミ
ジン−８−カルボニトリル２塩酸塩　　　　　　　　１
００　１２９　　（３）１−　［３−［４−（４−フル
オロフェニル）−１−ピペラジニル］−１−オキソプロ
ピル］−１，２−ジヒドロ−４−［３−（１−リフルオ
ロメチル）フェニル１イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジ
ン−８−ｊｙルポ＝　）　リル１００　１１０　　（１
）１．２−ジヒドロ−１−［１−オキソ−３−（４−７
エニルー１−ピペラジニル）プロピル］　−４−［３−
（トリフルオロメチル）フェニル１イミダゾ［１、５−
ａ］ピリミジン−８−カルボニトリル　　　　　　　　
　　１００　１１５　　（１）１−　［３−［４−（４
−クロロフェニル）−１−ピペラジニル］−１−オキン
プロピル］１．２−ジヒドロ−４−［３−（トリフルオ
ロメチル）フェニル１イミダゾ［１、５−ａ］ピリミジ
ン−８−カルボニトリル　　　　　　１００　１１８　
　（１）４−　［３−（８−シアノ−４−［３−（トリ
フルオロメチル）フェニル１イミダゾ［１，５−ａｌピ
リミジニル（２Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル］−
１−ピペラジンカルボン酸、エチルエステル、ｌ塩酸塩
　　　１００　１３４　　（２）１−　［３−［４−（
４−クロロフェニル）フェニル］−１−ピペラジニル］
−１−オキソプロピル］−１，２−ジヒドロ−４−［３
−（トリフルオロメチル）−フェニル］イミダゾ［１、
５−ａ］ピリミジン−８−カルボニトリル　１００　１
２８　　（１）１．２−ジヒドロ−１−［３−［４−（
１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−１−オキソ
プロピル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニ
ル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−本発明の化合
物の抗うつ病剤としての活性は、下記の試験で、試験化
合物が［３Ｈ］−イミプラミンのヒト血小板膜への結合
をいかに抑制するかで試験した。

血小板膜はＷｅｎｎｏｇｌｅ、　Ｌ、Ｐ、、他がＰｈａ
ｒｍａｃ、　Ｂｉ。

ｃｈｅｗ、　Ｂｅｈａｖ、、　１５．９７５　（１９８
１）に記載した方法を用いて得た。新鮮なヒト血小板濃
縮液（採集後４８時間以内）をニューヨーク血液センタ
ーから得た。

濃縮液は標準法によってくえん酸塩−デキストローズ抗
凝縮剤中で調製した。血小板は、０．００５　）Ｊの塩
化カリウム、０．１２　Ｍの塩化ナトリウム、０．０５
Ｍのトリス、ｐＨ７，５，０，０２５単位／ｍＱのアプ
ロチニン、Ｏ−５μｇ／ｎ＋ｆｆｉペプスタチン、２　
ｘ　１０−’Ｍのバシトラシン、３ｍＭのエチレンジア
ミン４酢酸及び１．０　ｍＭのエチレングリコール−ビ
ス（β−アミノエチルエーテル’）　−Ｎ、Ｎ’−４酢
酸を含む抗プロテアーゼ緩衝溶液５０容量中で遠心処理
（２，５００ｘＧ、　１０分間）して洗浄した。抗グロ
テアーゼ剤は、［１Ｈ〕−イミプラミンレセプターの破
壊を抑制することを示した［Ｗｅｎｎｏｇｌｅ、　Ｌ、
Ｐ、等、上記参照］。

操作は全て０℃で、血小板膜調製の始めから終わりまで
プラスチック製実験用装置を使用して行った。得られた
血小板は２０倍容量の緩衝液に再懸濁し、Ｂｒａｎｓｏ
ｎ社製超音波処理器（ｃｅｌｌ　ｄｔｓｒｕｐｔｅｒ３
５０）の１０秒破裂（１０５ｅｃｏｎｄ　ｂｕｒｓｔｓ
）を６に設定して［１準は３７４インチのホーン（超音
波発信器）］使用し、試料を操作中水の上に置いて３回
超音波をかけて破砕し。次いで血小板膜は、抗プロテア
ーゼ緩衝溶液５０ｍ４と共に１８，０００　ｘ　Ｇで２
０分間で２回洗浄し、３．０Ｉｔ１ｇ蛋白質／ＩＲＭに
再懸濁、標準にウシガンマグロブリンを使用してＢｒａ
ｄｆｏｒｄ蛋自分析法で分析した。得られた血小板膜は
直ちに使用するか、又は液体窒素中に冷凍保存した。

ヒト血小板膜に結合した［３Ｈ］−イミプラミンの置換
は、実質的にＰａｕｌ、　Ｓ、Ｍ、、　ｅｔ　ａｌ、、
　ＬｆｆｅＣｓｉ、、　２６．９５３　（１９８０）が
記載したように、ただ下記のように一部改良して行った
。血小板膜（０，３ｍｇ蛋白質）は抗プロテアーゼ緩衝
溶液に、３．０　ｍＭ［３Ｈ］−イミプラミン（Ｎｅｗ
　Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｎｕｃｌｅａｒ社製）と置換薬又は
緩衝溶液との両方と共に、ガラス試験管中全体の容積が
２５０μαになるように懸濁した。試料を０℃で９０分
間培養し、次いで０．１２ｍＭの塩化ナトリウム、０．
００５　Ｍの塩化カリウム、０．０５　Ｍのトリス（ｐ
Ｈ７，５、洗浄用緩衝溶液）を使用して５　ｍＱに希釈
、直ちにＧＦ／Ｂ　Ｗｈａｔｍａｎフィルターを通して
濾過、５　ｒａＱの洗浄用緩衝溶液で２回洗浄した。濾
過物は、Ｂｅｃｋｍａｎ　ＨＰシンチレーション剤を添
加してから液体シンチレーションカウンター中で計測し
た。

［３Ｈ］−イミプラミンの非特異性結合は、１ＯＰＩ１
１デスメチルイミブラミン（ｄｅｓｍｅｔｈｙｌ　ｉｍ
ｉｐｒａｍｉｎｅ）で置換されなかった放射能両分（一
般に３５％）として定義した。特異結合は、置換薬物な
しで［３Ｈ］−イミプラミンを培養して測定した全［３
Ｈ］−イミプラミン結合値から、この非特異性値を引い
て決定した。各化合物は、濃度１０μｍで二重試験管中
で試験した。結合抑制が５０％以上の化合物を活性であ
ると１做した。

代表的な化合物の試験結果を表２に示した。

表　　■ １．２−ジヒドロ−１−［［４−（３−メトキシフェニ
ル）メチルゴー１−ピペラジニル］アセチル］−４−［
３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，
５−ａｌピリミジン−８−カルボニトリル２塩酸塩　　
　　　　７５１−［［４−（４−クロロフェニル）メチ
ルゴー１−ピペラジニル］アセチル］−１，２−ジヒド
ロ−４−［３−０リフルオロメチル）−７エニル］イミ
ダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−カルボニトリル　
　　　　　　　　　　　９３１．２−ジヒドロ−１−［
［４−（３−フェノキシプロピル）−１−ピペラジニル
１アセチル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェ
ニルＪイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８〜カルボ
ニトリル　　　　　　　　　　　　　　５０１−［［４
−（４−クロロフェニル）メチル］−１−ピペラジニル
］アセチル］−１，２−ジヒドロ−４−［３−（トリフ
ルオロメチル）−フェニル１イミダゾ［１，５−ａｌピ
リミジン−８−カルボニトリル　　　　　　　　　　　
　９２１．２−ジヒドロ−１−［［４−（３−メトキシ
フェニル）メチル］−１−ピペラジニル１アセチル］−
４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ
［１，５−ａｌピリミジン−８−カルボニトリル　　　
　　　　　　　　８１１−［［４−（４−クロロフェニ
ル）メチル］−１−ピペラジニル］アセチル］−１，２
−ジヒドロ−４−［３−（１−リフルオロメチル）フェ
ニル］イミダゾ［１，５−ａｌピリミジン−８−カルボ
ニトリル　　　　　　　　　　　　　８０１−　［３−
［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］
−１−才キソプロビル］−１，２−ジヒドロ−４−［３
−（）リフルオロメチル）フェニル］−イミダゾ［１，
５−ａ］ピリミリン−８−カルボニトリル　　　　　　
　　　　７８１−　［３−［４−（４−クロロフェニル
）−１−ピペラジニル］−１−オキンプロビル］ｌ、２
−ジヒドロ−４−［３−０リフルオロメチル）フェニル
１イミダゾＥｌ　、　５−ａｌピリミジン−８−カルボ
ニトリル　　　　　　　　　　　５３１−　［３−［４
−（４−クロロフェニル）メチル−１−ピペラジニル］
−１−オキソプロピル］−１，２−ジヒドロ−４−［３
−（トリフルオロメチル）−フェニル１イミダゾ［１，
５−ａ］ピリミジン−８−カルボニトリル　　　　　７
５１．２−ジヒドロ−１−［１−オキソ−３−［４−（
３−ｙエノキシプロピル）−１−ピペラジニル）プロピ
ル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イ
ミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−カルボニトリル
　　　　　　　６６１．２−ジヒドロ−１−（１−オキ
ンー３−　［４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニ
ル）プロピル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フ
ェニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−カル
ボニトリル　　　　　　　　　　　６１１−［３−［４
−（２，６−ジクロロフェニル）メチルゴー１−ピペラ
ジニル］−１−オキンプロピル］１，２−ジヒドロ−４
−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−イミダゾ
［１，５−ａ１ピリミジン−８−カルボニトリル　　　
　　９８本発明の新規な化合物を、体重１　　ｋｇ当た
り、−日に約２．５　ｍｇないし約１００　ｒｓｇ投与
すれば、哺乳動物の上昇した血圧を低下させ、うつ病を
軽減するのに高度に有用なようである。最適結果を得る
好ましい投与量範囲は、１回の投与量たり約５０−ｇな
いし７５０　ｍｇであろう。このような単位で投与され
ると、体重的７０に９の患者には２４時間で合計約２０
０　ｍｇないし３．０ｇの活性化合物が投与される計算
になる。

上記投与量は治療に合わせて最適結果が得られるように
調製することができる。例えば、投与量を１日数回に別
けて投与することもできるし、あるいは治療情況に応じ
て投与量を比例的に減少させることもできる。実際の治
療で同化合物が決定的に有利なのは、これら活性化合物
は投与に都合の良い方法、例えば経口、静脈内、筋肉内
、又は皮下投与のいずれの方法ででも、できることであ
る。

同活性化合物は例えば不活性希釈剤、又は吸収可能な食
用担体と共に経口的に投与できる。又硬質又は軟質ゼラ
チン製カプセル中に封入でき、あるいは錠剤に圧縮成型
できる。同活性化合物は又直接食事の食品に添加するこ
ともできる。経口投与するには、これら活性化合物を賦
形剤と一緒にし、経口摂取可能な錠剤、口内錠剤、トロ
ーチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ、ウ
ェファ−とすることができる。このような組成物及び製
剤は少なくとも０．１％の活性化合物を含んでいる。組
成物及び製剤の割合は勿論変えることができ、単位重量
の約２ないし６０％の間にすることができる。このよう
な治療的に有用な組成物中の活性化合物の量は、適当な
投与が可能なように設定される。本発明の好ましい組成
物又は製剤は経口投与単位の薬剤が活性化合物を約５０
ないし５００　ｍｇ含むように製造する。

錠剤、トローチ、丸薬（ピル）、カプセル等も又下記の
添加剤、即ちトラガカントガム、コーンスターチ、又は
ゼラチン等の結合剤、燐酸２カルシユウム等の賦形剤、
コーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸等の崩壊
剤、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、シュク
ロース、ラクトース、サッカリン等の甘味剤、あるいは
ペパーミント、冬緑油、あるいはサクランボ風味剤等の
風味剤を含むことができる。投与単位剤がカプセルの場
合、量刑は上に挙げた添加剤の他に液状担体を含むこと
ができる。その他各種の材料を被覆剤として、あるいは
投与単位剤の物理的性質を改質するのに含むことができ
る。例えば錠剤、ビル又はカプセルにはセラック、砂糖
あるいはその両方を塗布できる。シロップ又はエリキシ
ル剤は、活性化合物、甘味剤としてのシュクロース、保
存剤としてメチル及びプロピルパラベン、染料、及びチ
ェリー又はオレンジフレーバーのような風味剤を含むこ
とができる。勿論、投与単位薬剤の製造で使用する材料
はいずれも薬学的に純粋であり、使用量で実質的に無毒
でなければならない。更にこれらの活性化合物は徐放製
剤及び処方物に添加することができる。

活性化合物は又非経口的に又は腹腔内にも投与できる。

遊離塩基の、あるいは薬学的に受容できる塩の形をした
活性化合物の液剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ）又は懸濁剤を水
中、表面活性剤例えばヒドロキシプロピルセルロースと
混合して製造することができる。分散剤も又グリセリン
、液状ポリエチレングリコール及びそれらの油状混合物
中で製造することができる。通常の保存及び使用条件下
で、これら製剤は保存剤を含み、微生物の成長を防止す
る。

注射、あるいは体内注入に適した薬剤として、滅菌水溶
液、又は懸濁剤、及び滅菌注射液又は懸濁液を製造でき
るように調合した減筒粉末剤が挙げられる。全ての場合
、これらの製剤は注射器で容易に投与できる程度に流動
性でなければならない。製造及び貯蔵条件下に安定でな
ければならないし、又細菌及びかび類などの微生物の汚
染されないように保存しなければならない。担体は溶媒
又は分散媒体、例えば水、エタノール、ポリオール（例
えばグリセリン、プロピレングリコール、及び液状ポリ
エチレングリコール）、それらの適当な混合物及び植物
油が挙げられる。

本発明を下記実施例によって更に詳細に説明する。ただ
し、本発明はこれら実施例に何等’ＩＩＪ＠されるもの
ではない。

１．０　ｇの４’−（ｔｒ　＊　ａ　＊α−トリフルオ
ローｍ４リル）イミダゾ［１，５−ａｌピリミジン−８
−カルボニトリル（米国特許第４，２３６．００５号、
実施例２８に記載されたように製造）を１００　ｒｍ！
；ｌのメタノールに、室温、窒素雰囲気下に溶解し、そ
の溶液に３個のソジウムボロハイドライド錠剤、合計３
００　ｔｒｈｇを一度に添加した。得られた混合物をソ
ジウムポロハイドライドが消費される迄撹拌し、その後
室温で静置した。生皮した沈澱を濾別し、別にして置い
た（Ａ）。

濾液を真空下に蒸発乾個した。残渣に水を添加した。得
られた混合物をジクロロメタンで抽出した。

有機相は無水硫酸マグネシウム上で乾燥、含水珪酸マグ
ネシウムを充填した短いカラムを通過させた。溶出液を
蒸発、それにヘキサンを加えて結晶化した（Ｂ）。先の
沈澱（Ａ）と結晶（Ｂ）とを−緒にし、エタノールから
再結晶し、融点２４８〜２５０℃の無色結晶体として生
成物、３５０ｍｇを得た。

１０．０　ｇの４−＜ａ、ａ、ａ−トリフルオｃＩ−ｍ
−ト’）ル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−
カルボニトリル（米国特許第４．２３６．００５号、実
施例２８に記載されたように製造）を１５０−の氷酢酸
に溶解し、その溶液に、窒素雰囲気下水浴中、Ｌｉ２　
ｇのソジウムシアノポロハイドライドを少しずつ添加し
た。

得られた反応混合物を冷却下３０分間、次いで室温で２
．５時間撹拌した。次いで約５０　ｍＱの水を反応混合
物に添加した。生皮した沈澱を濾別して集め、水洗、真
空乾燥して、８−８　ｇの希望生成物（融点：２４１−
２４３℃）を得た。

実施例３ ９．４ｇの１．２−ジヒドロ−４−［３−（）リフルオ
ロメチル）フェニル］イミダゾ［１、５−ａ］ピリミジ
ン−８−カルボニトリル（実施例２で製造）と１６．０
　ｇのクロロ酢酸無水物を２００　ｍＱのトルエンに溶
解した混合物を、窒素雰囲気中撹拌しながら、還流下ｌ
。

５時間加熱、次いで室温で２時間撹拌した。沈澱を濾集
し、エーテルで洗浄、乾燥して２．２ｇの粗生成物（Ａ
）を得た。

トルエン−エーテル濾液及び洗浄液を濃縮して油状物に
し、それに２５　ｍｄのエーテルを加え、更に生成物（
Ａ）からの種結晶を添加した。混合物は擦り、それから
室温で１６時間放置した。結晶を集め、エーテルで２回
洗浄し、更に５．８ｇの生成物（Ｂ）を得た。

生成物（Ａ）及び（Ｂ）の合計５．８ｇを酢酸エチル−
ヘキサンから再結晶し、４．４５ｇの希望生成物を、白
色結晶（融点：　１４０−１４２℃）として得た。

え（４１ ４，５ｇの１．２−ジヒドロ−４−［３−（トリフルオ
ロメチル）フェニル］イミダゾ［１、５−ａｌピリミジ
ン−８−カルボニトリル（実施例　２で製造）と３．６
ｇの１゜８−ビス（ジメチルアミノ）す７タレンーＮ、
Ｎ、Ｎ、Ｎ−テトラメチル−１，８−ナフタレンジアミ
ン］との混合物を、１２０ａ１１２の乾燥テトラヒドロ
フラン中、窒素雰囲気中室温で撹拌し、それに３．９ｇ
の３−クロロプロピオニルクロリドを３０−の乾燥テト
ラヒドロ７ランに溶解した溶液を、１２ないし１５分間
かけて添加した。反応混合物は窒素雰囲気中室温で１時
間、次いで還流下に４時間加熱した。溶液を熱時濾過し
、モして濾液を真空下に蒸発乾個した。残渣を無水エー
テルと共に擦り、５−９５　ｇの本実施例の生成物を、
オフホワイト固体として得た。生成物は酢酸エチルから
再結晶した所、融点は１６５−１６６°Ｃであった。

実施例５ ８００　ｒａｇの１−［３−Ｃメトキシメチル）−メチ
ル］　ピペラジン、１．２ｇの１−（クロロアセチル）
　−１，２−ジヒドロ−４−［３−（）リフルオロメチ
ル）フェニル】イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８
−カルボニトリル、及び４５０　ｍｇの炭酸ナトリウム
の混合物を５０　ｍＱのトルエン中還流下に１８時間加
熱し、次いで室温で放置した。得られた混合物をＩＮ水
酸化ナトリウム水溶液１０　ｍＱで処理し、同相を分離
した。

水相をクロロホルムで２回抽出した。有機相は一緒にし
て、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウム上で乾燥
、濾過そして濃縮して粘凋な油状物を得た。得られた油
状物を１５　ｒｎＱのエーテルで処理、擦って褐色の結
晶を分離した。結晶は集めてエーテルで洗浄、そして乾
燥した。乾燥した物質を加熱しなから１５−の酢酸エチ
ルに溶解、次いで溶液を濾過した。濾液を３０　ｍＱの
ｎ−ヘキサンと混合、冷蔵庫中に結晶が生皮するまで貯
蔵した。生成物は濾過して集め、圧迫して溶媒を除き、
ヘキサンで洗浄、そして真空下に乾燥、希望の生成物（
融点：　１３１−１３３℃）　１．２５　ｇを得た。

実施例６ ６００　ｍｇの１，２−ジヒド１１７−１−［［４−［
（３−メトキシフェニル）メチル］−１−ピペラジニル
］アセチル］−４−［３−（）リフルオロメチル）フェ
ニル１イミｙｔ−ｃｌ。

５−ａ１ピリミジン−８−カルボニトリル（実施例　５
）を８．０　ｍＱの酢酸エチルに溶解し、濾過した。濾
液を３．０　ｍＱの２．９４　Ｎアルコール塩酸で酸性
化した。生皮した沈澱を集め、エーテルで洗浄そして乾
燥、本実施例の生成物を白色結晶（融点：２１９−２２
１℃）として得た。

ポニトリル １．６　ｇの１−ベンジルピペラジン、２．９ｇの１−
（クロロアセチル）−１，２−ジヒドロ−４−［３−（
トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ−［１，５−
ａｌピリミジン−８−カルボニトリル、及び１．１　ｇ
の炭酸ナトリウムの混合物を５５　ｒａＱのトルエン中
撹拌しながら、還流下に１８時間加熱した。反応混合物
は冷却し、２０　ｍＱのＩＮ水酸化ナトリウムと振盪し
た。各層を分離し、水相はクロロホルムで１回抽出した
。

上記トルエン相及びクロロホルム相を一緒にし、飽和食
塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウム上で乾燥、濾過そして
濃縮して枯菌な油状物を得た。油状物は５０　ｍＱのク
ロロホルムに溶解、珪酸マグネシウム水和物を通過させ
た。クロロホルム濾液を濃縮して油状物を得た。同油状
物を２５　ｍｍの酢酸エチル中で加熱して溶液とし、そ
して濾過した。次いで濾液に２５　ｍＱのれ一ヘキサン
を添加、生成物を結晶化した。結晶は濾過して集め、圧
迫して溶媒を除去、ヘキサンで洗浄、そして乾燥して、
本実施例の生成物３．４ｇをクリーム色の結晶（融点：
１６７−１６９℃）を得た。

１．７　ｇの１．２−ジヒドロ−１−［［４−（フェニ
ルメチル）−１−ピペラジニル］−アセチル］−４−［
３−（トリフルオロメチル）フェニル１イミダゾ−［１
，！ｒａ］ピリミジンー８−カルボニトリル（実施例７
）を５０　ｍＱのエチルアルコールに加熱して溶解した
。溶液は冷却し、２．９４　Ｎアルコール塩酸７．Ｏｒ
ｒｒＱで酸性化した。次いで過剰のエーテルを添加した
。沈澱を集め、エーテルで洗浄、そして乾燥した。得ら
れた固体は７５　ｍＱのエタノール中で加熱して溶解し
た。溶液を濾過、濾液を冷却、再結晶して希望の生成物
１、Ｏｇを白色結晶（融点：　２２５−２２７℃）とし
て得た。

１．７ｇの１−（クロロアセチル）−１，２−ジヒドロ
−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダ
ゾ−［１，５−ａｌピリミジン−８−カルボニトリル、
９４０　ｍｇの３−フェノキシプロピルビペラジン及び
６８０　ｍｇの炭酸ナトリウムの混合物を、５０１１Ｉ
ａのトルエン中撹拌しながら、還流下に１８時間加熱し
た。反応混合物を冷却、ＩＮ水酸化ナトリウム溶液５０
．０　ｍ（１と振盪した。各層を分離した。有機相（Ａ
）は水洗、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。塩基性水
相及び水相は一緒にし、クロロホルムで抽出した。クロ
ロホルム抽出液（Ｂ）は水洗、無水ＷＬ醋酸ナトリウム
上乾燥した。有機相（Ａ）及び（Ｂ）は−緒にし、蒸発
乾個して、ゴム状固体を得た。得られた固体はヘキサン
中２５％酢酸エチルに加熱溶解した。溶液は熱時濾過し
、濾液を水蒸気浴上で濃縮した。

ヘキサンを加えて油状膜を沈澱させ、これをデカンテー
ションして集めた。ヘキサンを使用したデカンテーショ
ンは３回繰り返しｔ；。油状沈澱物を集めて約１０　ｒ
ａＱのエチルアルコールに溶解、それから１０　ｍＱの
３．４Ｎアルコール塩酸を添加した。

約２５　ｍ（ｌのエーテルを添加、モして生皮した結晶
を集め、エーテルで洗浄した。得られた物質を真空中で
乾燥、１．４３　ｇの固体（融点：　２５１−２５２℃
）を得た。

固体を、酢酸エチル中１５　ｍＱのＩＯＮ水酸化ナトリ
ウム溶液と１０　ｒａＱの水との混合物で処理した。

有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥、短いシリカカラ
ムを通過させ、真空中で蒸発、本実施例の生成物１．１
７ｇを、白色固体（融点：　２３４−２３５℃）として
得た。

実施例１０ １．５３　ｇの１−（クロロアセチル）−１，２−ジヒ
ドロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル１イ
ミダゾ−［１，５−ａｌピリミジン−８−カルボニトリ
ル、１．３２　ｇのＮ−（ｐ−クロロベンズヒドリル）
ピペラジン及び９９０　ｍｇの［１，８−ビス（ジメチ
ルアミノ）−す７タレン、Ｎ、Ｎ、Ｎ、Ｎ−テトラメチ
ル−１，８−ナフタレンジアミンの混合物を、６０ＩＩ
１１２のトルエン中撹拌しながら、還流下に１７時間加
熱した。反応混合物を熱時濾過した。得られた濾液を冷
却、ｌＮ水酸化ナトリウム溶液５０．０　ｍＱと振盪、
そして実施例７の操作によって後処理し、枯菌な油状物
を得た。油状物を酢酸エチルに溶解、シリカカラムを通
過させ、そして溶媒を蒸発して固体を得た。固体は４０
％酢酸エチル／ヘキサンに溶解、もう１度短いシリカカ
ラムを通過させた。溶媒を真空中に蒸発して、２．００
　ｇの希望生成物を、黄色固体（融点：１０５−１０７
℃）として得た。

実施例５ないし１０の一般操作によって、そして実施例
３及び４で指定したピペラジン中間体を使用して、表■
に示した実施例１１ないし２４の生成物を得た。

実施例２５ リル １．３０　ｇのｌ〜（クロロアセチル）−１，２−ジヒ
ドロ−４−［３−（）リフルオロメチル）フェニル］イ
ミタソ−［１，５−ａｌピリミジン−８−カルボニトリ
ル、６８０　ｒｒｒｇの４−７エニルピベリジン及び１
．６０　ｇの炭酸ナトリウムの混合物を５０−のトルエ
ン中、還流温度で約２３時間加熱した。反応混合物を冷
却し、濾過した。濾液を真空下に蒸発乾個した。残渣を
約２５−ａの熱酢酸エチルに溶解した。得られた溶液を
、目の粗い容量５０　ｍ１２の濾過漏斗に詰めたシリカ
ゲルを通して濾過した。濾應を真空下に蒸発、希望の生
成物１．３３　ｇを淡黄色結晶（融点：　１７４−１７
５℃）として得た。

本発明の主なる特徴及び態様は下記のようである。

１、下記式 式中 ｎは１から４までの整数であり、 Ｒ８は、実質的に水素、低級アルキル（Ｃ＋Ｃｓ）、低
級アルコキシ（ｃ　ｓ−ｃ　ｓ）、ハロゲン、ニトロ、
シアノ、及びトリフルオロメチルからなる群れから選ば
れるモノ−又はジ置換基であり、 Ｒ３は水素、又は低級アルキル（Ｃ１−Ｃｓ）であり、 Ａは実質的に炭素、酸素、及び窒素からなる群から選ば
れ、Ａが酸素の時は、Ｒ３は存在しえず、Ａが炭素の時
は、Ｒ３は水素、又はフェニルから選ばれ、Ａが窒素の
時は、Ｒ１は実質的にフェニル、ベンジル、（３−メト
キシフェニル）メチル、（４−クロロフェニル）メチル
、３−フェノキシプロピル、（４−クロロフェニル）フ
ェニルメチル、（２，６−シクロロフエニル）メチル、
２−ピリジニル、２−クロロフェニル、４−クロロフェ
ニル、４−メトキシフェニル、２−７ラニルカルボニル
、３−７ラニルカルポニル、アルコキシカルボニル（こ
こでアルコキシはｃ　、−Ｃｓ）、２−プロピニル、ビ
ス（４−フルオロフェニル）−メチル、２−シクロヘキ
シルエチル、１−メチルエチル、及び４−フルオロフェ
ニルからなる群から選ばれる化合物及びその薬学的に受
容できる酸付加塩から選ばれる化合物。

２、上記第１項記載の化合物、１．２−ジヒドロ−１−
［［４−（３−フェノキシプロピル）−１−ピペラジニ
ル］−アセチル］−４−［３−（トリフルオロメチル）
フェニル］イミダゾ−［１，５−ａ］ピリミジン−８−
カルボニトリル ３、上記第１項記載の化合物、１−［［４−［４−（ク
ロロフェニル）フェニルメチル］−１−ピペラジニル］
アセチル］−１，２−ジヒドロ−４−［３−（トリフル
オロメチル）フェニル］イミダゾ−［１，５−ａｌピリ
ミジン−８−カルボニトリル ４、上記第１項記載の化合物、１−［［４−［４−（ク
ロロフェニル）メチル］−１−ピペラジニル］アセチル
］−１，２−ジヒドロ−４−［３−（トリフルオロメチ
ル）フェニル］イミダゾ−［１，５−ａｌピリミジン−
８−カルボニトリル。

５、上記第１項記載の化合物の、哺乳動物の血圧降下に
効果のある量を該哺乳動物に内部投与することを特徴と
する高血圧低下法。

６、上記第１項記載の化合物の、哺乳動物の抗うつ作用
に効果のある量を該哺乳動物に内部投与することを特徴
とするうつ病治療法。

７、上記第１項記載の化合物を５ないし５００　ｍｇ。

更に薬学的に受容できる担体、希釈剤又は増量剤とから
なる高血圧症又はうつ病治療のための薬剤組成物。

８、上記第１項記載の化合物の、 下記式 式中 Ｒ，及びＲ１は、上記第１項で定義されたものである、 の化合物を、ナトリウムシアノボロハイドライドと適当
な溶媒中、窒素雰囲気下に反応させて、式 のジヒドロ化合物を形威し、 同化合物を 下記式 ％式％） 式中 Ｘはハロゲンである の化合物と、適当な溶媒中、 させて、 下記式 窒素雰囲気下に反応 式中 Ｒ＋、Ｒｔ及びＸは上述のように定義されたものである
、 の中間化合物を形成し、次いで該中間体を、下記式 式中 Ａ及びＲ３は特許請求の範囲第１項で定義されたもので
ある、 のピペラジン、ピペリジン、又はモルホリン及び炭酸ア
ルカリと効果時間反応させ、 下記式 の生成物を得ることを特徴とする製造法。

９、上記第１項記載の化合物の、 下記式 式中 Ｒ３及びＲ３は、特許請求の範囲第１項で定義されたも
のである、 の化合物を、 下記式 ％式％ の化合物と、氷酢酸のような溶媒中、窒素雰囲気下に水
浴中、次いで室温中、効果時間反応させ、溶媒を蒸発さ
せて残渣を形威し、同残渣を水で処理し、沈澱を得、次
いでその沈澱を集め、それを不活性溶媒、例えばジクロ
ロメタン又はアセトニトリル等に溶解し、重炭酸ナトリ
ウム飽和水溶液で中和し、 下記式 のジヒドロ化合物を回収し、同化合物を下記式 ％式％） 式中 Ｘはハロゲンである の化合物と、トルエン等の溶媒中、窒素雰囲気下、還流
温度で、次いで室温で効果時間反応させ、溶媒を真空下
に蒸発させ、得られた固体を適当な溶媒で処理して、 下記式 式中 Ｒ，、Ｒ，及びＸは上述のように定義されたものである
、 の中間化合物を形成し、次いで該中間体を、下記式 式中 Ａ及びＲ１は前に定義されたものである、のピペラジン
、ピペリジン、又はモルホリン及び炭酸アルカリと、ト
ルエン中、還流温度で効果時間反応させ、 下記式 Ｏ の生成物を得ることを特徴とする製造法。

ｌ　Ｏ８ 上記第１項記載の化合物の、 下記式 式中 Ｒｏ及びＲ２は、 前述のように定義されたもの である、 の化合物を、 下記式 ％式％ 式中 Ｘはハロゲンであり、 ｎは特許請求の範囲第１項において定義されたものであ
る、 の化合物と、［１，８−ビス（ジメチルアミノ）す７タ
レンーＮ、Ｎ、Ｎ、Ｎ−テトラメチル−１，８−ナフタ
レンジアミンの存在下に、不活性溶媒、例えばテトラヒ
ドロフラン中、窒素雰囲気下室温で、次いで還流温度で
、効果時間反応させ、次いで濾過して下記式 式中 Ｒ，、Ｒ１及びＸは上述のように定義されたものである
、 の中間化合物を形成し、次いで該中間体を、下記式 式中 Ａ及びＲ１は前に定義されたものである、のピペラジン
、ピペリジン、又はモルホリン及び炭酸アルカリと、ト
ルエン中、還流温度で効果時間反応させ、 下記式 の希望の生成物を得ることを特徴とする製造法。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 式中 ｎは１から４までの整数であり、 Ｒ＿１は、実質的に水素、低級アルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿
   ３）、低級アルコキシ（Ｃ＿１−Ｃ＿３）、ハロゲン、
   ニトロ、シアノ、及びトリフルオロメチルからなる群れ
   から選ばれるモノ−又はジ置換基であり、 Ｒ＿２は水素、又は低級アルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿３）で
   あり、 Ａは実質的に炭素、酸素、及び窒素からなる群から選ば
   れ、Ａが酸素の時は、Ｒ＿３は存在しえず、Ａが炭素の
   時は、Ｒ＿３は水素、又はフェニルから選ばれ、Ａが窒
   素の時は、Ｒ＿３は実質的にフェニル、ベンジル、（３
   −メトキシフェニル）メチル、（４−クロロフェニル）
   メチル、３−フェノキシプロピル、（４−クロロフェニ
   ル）フェニルメチル、（２，６−ジクロロフェニル）メ
   チル、２−ピリジニル、２−クロロフェニル、４−クロ
   ロフェニル、４−メトキシフェニル、２−フラニルカル
   ボニル、３−フラニルカルボニル、アルコキシカルボニ
   ル（ここでアルコキシはＣ＿１−Ｃ＿３）、２−プロピ
   ニル、ビス（４−フルオロフェニル）−メチル、２−シ
   クロヘキシルエチル、１−メチルエチル、及び４−フル
   オロフェニルからなる群から選ばれる 化合物及びその薬学的に受容できる酸付加塩から選ばれ
   る化合物。 ２、特許請求の範囲第１項記載の化合物の、哺乳動物の
   血圧降下に効果のある量を該哺乳動物に内部投与するこ
   とを特徴とする高血圧低下法。 ３、特許請求の範囲第１項記載の化合物の、哺乳動物の
   抗うつ作用に効果のある量を該哺乳動物に内部投与する
   ことを特徴とするうつ病治療法。 ４、特許請求の範囲第１項記載の化合物を５ないし５０
   ０ｍｇ、更に薬学的に受容できる担体、希釈剤又は増量
   剤とからなる高血圧症又はうつ病治療のための薬剤組成
   物。 ５、特許請求の範囲第１項記載の化合物の、下記式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中 Ｒ＿１及びＲ＿２は、特許請求の範囲第１項で定義され
   たものである、 の化合物を、ナトリウムシアノボロハイドライドと適当
   な溶媒中、窒素雰囲気下に反応させて、式▲数式、化学
   式、表等があります▼ のジヒドロ化合物を形成し、同化合物を 下記式 （Ｘ−ＣＨ＿２ＣＯ）＿２Ｏ 式中 Ｘはハロゲンである の化合物と、適当な溶媒中、窒素雰囲気下に反応させて
   、 下記式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中 Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＸは上述のように定義されたもので
   ある、 の中間化合物を形成し、次いで該中間体を、下記式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中 Ａ及びＲ＿３は特許請求の範囲第１項で定義されたもの
   である、 のピペラジン、ピペリジン、又はモルホリン及び炭酸ア
   ルカリと効果時間反応させ、 下記式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の生成物を得ることを特徴とする製造法。 ６、特許請求の範囲第１項記載の化合物の、下記式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中 Ｒ＿１及びＲ＿２は、特許請求の範囲第１項で定義され
   たものである、 の化合物を、 下記式 ＮａＢＨ＿３ＣＮ の化合物と、氷酢酸のような溶媒中、窒素雰囲気下に氷
   浴中、次いで室温中、効果時間反応させ、溶媒を蒸発さ
   せて残渣を形成し、同残渣を水で処理し、沈澱を得、次
   いでその沈澱を集め、それを不活性溶媒、例えばジクロ
   ロメタン又はアセトニトリル等に溶解し、重炭酸ナトリ
   ウム飽和水溶液で中和し、 下記式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のジヒドロ化合物を回収し、同化合物を 下記式 （Ｘ−ＣＨ＿２ＣＯ）＿２Ｏ 式中 Ｘはハロゲンである の化合物と、トルエン等の溶媒中、窒素雰囲気下、還流
   温度で、次いで室温で効果時間反応させ、溶媒を真空下
   に蒸発させ、得られた固体を適当な溶媒で処理して、 下記式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中 Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＸは上述のように定義されたもので
   ある、 の中間化合物を形成し、次いで該中間体を、下記式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中 ＡびＲ＿３は前に定義されたものである、 のピペラジン、ピペリジン、又はモルホリン及び炭酸ア
   ルカリと、トルエン中、還流温度で効果時間反応させ、 下記式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の生成物を得ることを特徴とする製造法。 ７、特許請求の範囲第１項記載の化合物の、下記式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中 Ｒ＿１及びＲ＿２は、前述のように定義されたものであ
   る、 の化合物を、 下記式 Ｘ（ＣＨ＿２）＿ｎＣＯＸ 式中 Ｘはハロゲンであり、 ｎは特許請求の範囲第１項において定義されたものであ
   る、 の化合物と、［１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタ
   レン−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチル−１，８−ナフタ
   レンジアミンの存在下に、不活性溶媒、例えばテトラヒ
   ドロフラン中、窒素雰囲気下室温で、次いで還流温度で
   、効果時間反応させ、次いで濾過して 下記式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中 Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＸは上述のように定義されたもので
   ある、 の中間化合物を形成し、次いで該中間体を、下記式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中 Ａ及びＲ＿３は前に定義されたものである、のピペラジ
   ン、ピペリジン、又はモルホリン及び炭酸アルカリと、
   トルエン中、還流温度で効果時間反応させ、 下記式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 希望の生成物を得ることを特徴とする製造法。