JPH0393722A - 肝臓、血液および血漿のアデノシン５’‐三リン酸濃度を増加させるための薬剤 - Google Patents
肝臓、血液および血漿のアデノシン５’‐三リン酸濃度を増加させるための薬剤Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野］
本発明は有効成分としてアデニンヌクレオチド類および
／またはアデノシンおよび無機リン酸を単独にまたは組
み合わせて含有する、肝臓、血液（全細胞の（ｔｏｔａ
ｌ ｃｅｌｌｕｌａｒ） ） 、血漿（細胞外の）のア
デノシン５゜一三リン酸のレベルを高めるための薬剤に
関する。アデニンヌクレオチド類、すなわちアデノシン
５゜一−リン酸（ＡＭＰ） 、アデノシン５゜−ニリン
酸（＾ＤＰ）またはアデノシン５゜−三リン酸（ＡＴＰ
）は、血漿中および血管内皮または血球の膜上に存在す
る酵素的活性（細胞外酵素）により血管床（ｖａｓｃｕ
ｌａｒｂｅｄ）できわめて速やかに分解されるので、動
物またはヒトへのアデニンヌクレオチド類の投与後のそ
の生理学的または薬理学的活性はその分解産物、すなわ
ちアデノシンの活性によるものであると広く推定されて
いる。本発明は、アデニンヌクレオチド類（ＡＭＰ Ｓ
ＡＤＰおよび／またはＡＴＰ）または腹腔内または体循
環内におけるアデニンヌクレオチド類の分解産物である
アデノシンおよび無機リン酸の宿主への投与は肝臓、血
液および血漿のＡＴＰブールのレベル上昇をもたらすこ
とを実証している。この発見はまったく予期されなかっ
たことであり、高められた肝臓、血液および血漿のＡＴ
Ｐブールの形成を説明する機構が確立されたので、本発
明において概要を述べる。細胞外ＡＴＰはその分解産物
の１つとしてではな＜ ＡＴＰとしてイン●ビトロで種
々の細胞および組織に対して有益な効果を示すと証明さ
れたので、本発明は宿主のイン・ビボの種々の有益な効
果を提案している。その理由は、本発明においてそのよ
うな宿主中で細胞外（血漿）八ＴＰ濃度を上昇させるた
めの予期せぬ方法を確立したためである。投与されたＡ
ＴＰはきわめて急速に分解を受けてアデノシンとリン酸
になるので、高められて肝臓、血液および血漿の＾ＴＰ
ブールは宿主に投与したＡＴＰとは無関係である。本発
明で実証されるように、肝臓、血液および血漿のＡＴＰ
プールの実質的な増加はＡＴＰ以外のアデニンヌクレオ
チド類の投与またはその分解産物すなわちアデノシンお
よびリン酸の投与によっても違或されうる。
／またはアデノシンおよび無機リン酸を単独にまたは組
み合わせて含有する、肝臓、血液（全細胞の（ｔｏｔａ
ｌ ｃｅｌｌｕｌａｒ） ） 、血漿（細胞外の）のア
デノシン５゜一三リン酸のレベルを高めるための薬剤に
関する。アデニンヌクレオチド類、すなわちアデノシン
５゜一−リン酸（ＡＭＰ） 、アデノシン５゜−ニリン
酸（＾ＤＰ）またはアデノシン５゜−三リン酸（ＡＴＰ
）は、血漿中および血管内皮または血球の膜上に存在す
る酵素的活性（細胞外酵素）により血管床（ｖａｓｃｕ
ｌａｒｂｅｄ）できわめて速やかに分解されるので、動
物またはヒトへのアデニンヌクレオチド類の投与後のそ
の生理学的または薬理学的活性はその分解産物、すなわ
ちアデノシンの活性によるものであると広く推定されて
いる。本発明は、アデニンヌクレオチド類（ＡＭＰ Ｓ
ＡＤＰおよび／またはＡＴＰ）または腹腔内または体循
環内におけるアデニンヌクレオチド類の分解産物である
アデノシンおよび無機リン酸の宿主への投与は肝臓、血
液および血漿のＡＴＰブールのレベル上昇をもたらすこ
とを実証している。この発見はまったく予期されなかっ
たことであり、高められた肝臓、血液および血漿のＡＴ
Ｐブールの形成を説明する機構が確立されたので、本発
明において概要を述べる。細胞外ＡＴＰはその分解産物
の１つとしてではな＜ ＡＴＰとしてイン●ビトロで種
々の細胞および組織に対して有益な効果を示すと証明さ
れたので、本発明は宿主のイン・ビボの種々の有益な効
果を提案している。その理由は、本発明においてそのよ
うな宿主中で細胞外（血漿）八ＴＰ濃度を上昇させるた
めの予期せぬ方法を確立したためである。投与されたＡ
ＴＰはきわめて急速に分解を受けてアデノシンとリン酸
になるので、高められて肝臓、血液および血漿の＾ＴＰ
ブールは宿主に投与したＡＴＰとは無関係である。本発
明で実証されるように、肝臓、血液および血漿のＡＴＰ
プールの実質的な増加はＡＴＰ以外のアデニンヌクレオ
チド類の投与またはその分解産物すなわちアデノシンお
よびリン酸の投与によっても違或されうる。
［従来の技術・発明が解決しようとする課題］細胞外＾
ＴＰが個々の細胞および組織に対して様々な生理学的効
果を有することは証明された。
ＴＰが個々の細胞および組織に対して様々な生理学的効
果を有することは証明された。
細胞外ＡＴＰは血管の調子（ｖａｓｃｕｌａｒ ｔｏｎ
ｅ）［バーンストック、ジー（Ｂｕｒｎｓｔｏｃｋ．Ｇ
．）およびケネディ、シー（Ｋｅｎｎｅｄｙ．Ｃ．）、
ア・デュアル番ファンクション・フォー・アデノシン５
゜一トリホスフ工一ト・イン・ザ・レギュレーション●
オプ・パスキュラー・トーン（＾ｄｕａｌ ｆ’ｕｎｅ
目ｏｎ ｆｏｒａｄｅｎｏｓｉｎｅ ５゜−ｔｒｉｐｈ
ｏｓｐｈａｔｅ １ｎ ｔｈｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ
ｏｆ’ ｖａｓｃｕｌａｒ ’ｔｏｎｅ．） 、サーキ
ュレーション●リサーチ（Ｃ１ｒｃｕｌ．Ｒｅｓ．）、
５８巻、３１９〜３８０頁、ｔｉｌｌ！８年参照：ケネ
ディ、シー（Ｋｅｎｎｅｄｙ．Ｃ．）およびバーンスト
ック、ジー（Ｂｕｒｎｓｔｏｃｋ，Ｇ．）、エプイデン
ス・オブ・トウー・タイプス・オプ◆ Ｐ２−ブリノセ
ブター・イン●ロンジチューディナル●マスル●オブ●
ザ●ラビット●ボータル●ベイン（Ｅｖｉｄｅｎｃｅ
ｏｆ ｔｗｏｔｙｐｅｓ ｏｆ Ｐ２−ｐｕｒｉｎｏｃ
ｅｐｔｏｒ Ｉｎ ｌｏｎｇｉｔｕｄｉｎａｌｍｕｓｃ
ｌｅ ｏｆ ｔｈｅ ｒａｂｂ１ｔ ｐｏｒｔａｌ ｖ
ｅｉｎ．）、ヨーロビアン●ジャーナル●オプ・ファー
マコロジ−（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｏ＋ａｃｏｌ．）、
１１１巻、４９〜５Ｂ頁、ｌ９８５年参照］、筋収縮
［バーンストック、ジー（Ｂｕｒｎｓｔｏｃｋ．Ｇ．）
、プリナージック・ナーブズ（Ｐｕｒｉｎｅｒｇ１ｃ
ｎｅｒｖｅｓ．）、ピーエイチェーアールエムエーシー
オーエル◆アールイーヴイ（ＰｈａｒＩｌａｃｏｌ．Ｒ
ｅｖ．）、２４巻、 ５０９ 〜５８１ 頁、１９７２
年参照〕、心臓血管機能［ベルネ、アール・エム（Ｂｅ
ｒｎｅ．Ｒ．Ｍ．）、サ・ロール●オフ・アテノシン・
イン●ザ・レギュレーション●オブ●コロナリー・ブラ
ッド●フロー（Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ’ａｄｅｎｏｓ
ｌｎｅ ｌｎ ｔｈｅ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｒ
ｃｏｒｏｎａｒｙｂｌｏｏｄ ｆ’ｌｏｖ．）、サーキ
ュレーション・リサーチ（Ｃｌｒｃｕｌ．Ｒｅｓ．）
、４７巻、 ８０７ 〜８１３頁、１９８０年参照］、
神経伝達［スネドン、ピー （Ｓｎｅｄｄｏｎ ，ｐ．
）およびバーンストック、ジー （Ｂｕｒｎｓｔｏｃｋ
．Ｇ．）、＾ＴＰ・アズ・ア・コトランスミッター・イ
ン・ラット●ティル●アーテリー（ＡＴＰ ａｓ ａｃ
ｏｔｒａｎｓＬｌｌｔｔｅｒ ｉｎ ｒａｔ ｔａｌｌ
ａｒｔｅｒｙ．）、ヨー口ピアン・ジャーナル◆オプ
◆ファーマコロジ−（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
．）、 １０６巻、 １４９ 〜１５２頁、１９８４年
参照コ、および血小板凝集［ホルムゼン、エイチ（Ｈｏ
ｌｍｓｅｎ．Ｈ．）、プレートレフト・メタボリズム●
アンド・アクティベーション （Ｐｌａｔｅｌｅｔ ｍｅｔａｂｏ！１ｓａ＋ ａｎｄ
ａｅｔｉｂａｔｉｏｎ．） 、エスイーエム●ヘマト
ロジ−（Ｓｅｍ． Ｈｅａ＋ａｔｏｌｏｇｙ）、２２巻
、２１９〜２４０頁、１９８５年参照］の調節において
有利な生理学的効果を有することが実証された。さらに
高められたレベルの細胞外ＡＴＰは種々の血球、なかで
もリンパ系細胞［イケヘラ、．ｘ．ス（Ｉｋｅｈｅｒａ
．Ｓ．）、パーワ、アール●エヌ（Ｐａｈｗａ．Ｒ．Ｎ
．）、ランザー、ディー・ジー（Ｌｕｎｚｅｒ，Ｄ．Ｇ
．） 、グッド、アール●エー（Ｇｏｏｄ ．Ｒ．Ａ．
）およびモダク、エム・ジェイ （Ｍｏｄａｋ，Ｍ．』
．）、アデノシン５゜一トリホスフエー｝ −（ＡＴＰ
）・メディエイティド・スティミュレーション・アンド
・サブレッション・オブ・ＤＮＡ・シンテシス・イン・
リンホイド・セルズ（Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ５゜−ｔｒｌ
ｐｈｏｓｐｈａｔｅ−（ＡＴＰ） ｍｅｄｌａｔｅｄ
ｓｔｌｆｌｌｕｌａｔｌｏｎａｎｄ ｓｕｐｐｒｅｓ
ｓｉｏｎ ｏｌ’ ＤＮＡ ｓｙｎｔｈｅｓ１ｓ
ｉｎｌｙｏ＋ｐｈｏｌｄ ｃｅｌｌｓ．）、ジャー
ナル・オブ・イミュノロジ−（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏ１．）
、１２７巻、１８３４ 〜１８３ｇ頁、１９８１年参照
］、胸腺細胞［エルーモウタシン、シー （Ｅｌ−Ｍｏ
ａｔａｓｓｌｎ．Ｃ．）、ドルナンド、ジエイ（Ｄｏｒ
ｎａｎｄ ． Ｊ ． ）およびマニ、ジエイ・シー（
Ｍａｎ ｉ ．Ｊ．Ｃ．） 、エクストラセルラー・Ａ
ＴＰ ・インクリージース・サイトソリック・フリー・
カルシウム・イン・サイモサイッ・アンド・イニシェイ
ツ・ザ◆ブラストゲネシス・オブ●ザ・ホルボール●
１２−ミリステート １３−アセテートー トリーティ
ド・メデュラリー・ボピュレーション（Ｅｘｔｒａｃｅ
ｌｌｕｌａｒ ＡＴＰ ｉｎｃｒｅａｓｅｓ ｃｙｔｏ
ｓｏｌｌｃｆ’ｒｅｅ ｃａｌｃｌｕｇ ｉｎ ｔｈｙ
ｓｏｃｙｔｅｓ ａｎｄ ｉｎｌｔｌａｔｅｓｔｈｅ
ｂｌａｓｔｏｇｅｎｅｓｌｓ ｏｆ’ ｔｈｅ ｐｈｏ
ｒｂｏｌ １２−Ｂｒｌｓｔａｔｅ １３−ａｃｅｔａ
ｔｅ−ｔｒｅａｔｅｄ ｍｅｄｕｌｌａｒｙｐｏｐｕｌ
ａｔｉｏｎ．）、バイオキミカ・エト・バイオフィジカ
・アクタ（Ｂ１ｏｃｈｉｓ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．＾ｅｔａ
）、 ９２７巻、４３７〜４４４頁、１９８７年参照］
、および好中球［クロキ、エム（Ｋｕｒｏｋｉ．Ｍ．）
およびミナヵミ、エス（旧ｎａｋａｍ１．ｓ．） 、エ
クストラセルラー・ＡＴＰ◆トリガーズ◆スーパーオキ
サイド◆プロダクション●イン●ヒューマン●ニュート
ロフィルズ（Ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ＡＴＰ ｔ
ｒｉｇｇｅｒｓ ｓｕｐｅｒｏｘｌｄｅｐｒｏｄｕｃｔ
ｌｏｎ ｉｎ ｈｕａ＋ａｎ ｎｅｕｔｒｏｐｈｌｌｓ
．）、バイオケミカル◆アンド●バイオフィジカル●リ
サーチ−コミュニケーション （Ｂ Ｌｏｃｈｅａ＋
．旧ｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ ． ）、１８
２巻、３７７ 〜３８０頁、１９８９年参照］において
好ましい効果を有することが証明された。最近、ラバボ
ート（Ｒａｐａｐｏｒｔ）による米国特許出願（第８９
７，８９７号および第２２３．５０３号）において、細
胞外レベルのＡＤＰおよび／またはＡＴＰは腫瘍増殖を
阻害すること、ならびに宿主へのアデニンヌクレオチド
類（ＡＭＰ ， ＡＤＰまたはＡＴＰ ）の投与はＡＴ
Ｐの細胞外血漿レベルを上昇させ、その結果宿主内の腫
瘍増殖を阻害し、また担腫瘍宿主（ｔｕｏ＋ｏｒ−ｂｅ
ａｒｉｎｇ ｈｏｓｔｓ）において宿主の体重減少を阻
害することにより腫瘍悪液質を改善することを実証して
いる（ラバボート、イー （Ｒａｐａｐｏｒｔ，Ｅ．）
、エクスペアリメンタル・キャンサー・セラピー・イン
・マイス・バイ◆アデニン●ヌクレオクイズ（Ｅｘｐｅ
ｒｉｍｅｎｔａｌｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ
ｇｌｅｅ ｂｙ ａｄｅｎ１ｎｅｎｕｃｌｅｏｔ１ｄ
ｅｓ．） 、イーユーアール・ジェイ・キャンサー・ア
ンド・シーエルアイエヌ・オーエヌシーオーエル（Ｅｕ
ｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ＆ ＣＩｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．）
、２４巻、ｌ４９１〜ｌ４９７頁、ｌ９８８年参照；ラ
バボート、イー （Ｒａｐａｐｏｒｔ，Ｅ．）およびホ
ンティン、ジエイ（Ｆｏｎｔａｉｎｅ，Ｊ．） 、アン
ティキャンサー・アクティビティズ・オブ・アデニン・
ヌクレオタイズ・イン・マイス・アー・メディエイティ
ド◆スルー・イクスパンジョン◆オプ●エリスロサイ｝
− ＡＴＰ−プールズ（Ａｎｔ１ｃａｎｃｅｒ ａｃ
ｔｉｖｉｔｉｅｓ ｏｆａｄｅｎｉｎｅ ｎｕｃｌｅｏ
ｔｉｄｅｓ ｉｎ ｍｉｃｅ ａｒｅ ｍｅｄｉａｔｅ
ｄｔｈｒｏｕｇｈ ｅｘｐａｎｓｉｏｎ ｏｆ ｅｒｙ
ｔｈｒｏｃｙｔｅ ＡＴＰｐｏｏｌｓ．） 、プロシー
ディング・オプ・ナショナル・アカデミー・オブ●サイ
エンス・オブ・ザ●ユーエスエー（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ
．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ）、８６巻、１６８２〜Ｉ
Ｂ６Ｂ頁、ｌ９８８年参照）。
ｅ）［バーンストック、ジー（Ｂｕｒｎｓｔｏｃｋ．Ｇ
．）およびケネディ、シー（Ｋｅｎｎｅｄｙ．Ｃ．）、
ア・デュアル番ファンクション・フォー・アデノシン５
゜一トリホスフ工一ト・イン・ザ・レギュレーション●
オプ・パスキュラー・トーン（＾ｄｕａｌ ｆ’ｕｎｅ
目ｏｎ ｆｏｒａｄｅｎｏｓｉｎｅ ５゜−ｔｒｉｐｈ
ｏｓｐｈａｔｅ １ｎ ｔｈｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ
ｏｆ’ ｖａｓｃｕｌａｒ ’ｔｏｎｅ．） 、サーキ
ュレーション●リサーチ（Ｃ１ｒｃｕｌ．Ｒｅｓ．）、
５８巻、３１９〜３８０頁、ｔｉｌｌ！８年参照：ケネ
ディ、シー（Ｋｅｎｎｅｄｙ．Ｃ．）およびバーンスト
ック、ジー（Ｂｕｒｎｓｔｏｃｋ，Ｇ．）、エプイデン
ス・オブ・トウー・タイプス・オプ◆ Ｐ２−ブリノセ
ブター・イン●ロンジチューディナル●マスル●オブ●
ザ●ラビット●ボータル●ベイン（Ｅｖｉｄｅｎｃｅ
ｏｆ ｔｗｏｔｙｐｅｓ ｏｆ Ｐ２−ｐｕｒｉｎｏｃ
ｅｐｔｏｒ Ｉｎ ｌｏｎｇｉｔｕｄｉｎａｌｍｕｓｃ
ｌｅ ｏｆ ｔｈｅ ｒａｂｂ１ｔ ｐｏｒｔａｌ ｖ
ｅｉｎ．）、ヨーロビアン●ジャーナル●オプ・ファー
マコロジ−（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｏ＋ａｃｏｌ．）、
１１１巻、４９〜５Ｂ頁、ｌ９８５年参照］、筋収縮
［バーンストック、ジー（Ｂｕｒｎｓｔｏｃｋ．Ｇ．）
、プリナージック・ナーブズ（Ｐｕｒｉｎｅｒｇ１ｃ
ｎｅｒｖｅｓ．）、ピーエイチェーアールエムエーシー
オーエル◆アールイーヴイ（ＰｈａｒＩｌａｃｏｌ．Ｒ
ｅｖ．）、２４巻、 ５０９ 〜５８１ 頁、１９７２
年参照〕、心臓血管機能［ベルネ、アール・エム（Ｂｅ
ｒｎｅ．Ｒ．Ｍ．）、サ・ロール●オフ・アテノシン・
イン●ザ・レギュレーション●オブ●コロナリー・ブラ
ッド●フロー（Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ’ａｄｅｎｏｓ
ｌｎｅ ｌｎ ｔｈｅ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｒ
ｃｏｒｏｎａｒｙｂｌｏｏｄ ｆ’ｌｏｖ．）、サーキ
ュレーション・リサーチ（Ｃｌｒｃｕｌ．Ｒｅｓ．）
、４７巻、 ８０７ 〜８１３頁、１９８０年参照］、
神経伝達［スネドン、ピー （Ｓｎｅｄｄｏｎ ，ｐ．
）およびバーンストック、ジー （Ｂｕｒｎｓｔｏｃｋ
．Ｇ．）、＾ＴＰ・アズ・ア・コトランスミッター・イ
ン・ラット●ティル●アーテリー（ＡＴＰ ａｓ ａｃ
ｏｔｒａｎｓＬｌｌｔｔｅｒ ｉｎ ｒａｔ ｔａｌｌ
ａｒｔｅｒｙ．）、ヨー口ピアン・ジャーナル◆オプ
◆ファーマコロジ−（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
．）、 １０６巻、 １４９ 〜１５２頁、１９８４年
参照コ、および血小板凝集［ホルムゼン、エイチ（Ｈｏ
ｌｍｓｅｎ．Ｈ．）、プレートレフト・メタボリズム●
アンド・アクティベーション （Ｐｌａｔｅｌｅｔ ｍｅｔａｂｏ！１ｓａ＋ ａｎｄ
ａｅｔｉｂａｔｉｏｎ．） 、エスイーエム●ヘマト
ロジ−（Ｓｅｍ． Ｈｅａ＋ａｔｏｌｏｇｙ）、２２巻
、２１９〜２４０頁、１９８５年参照］の調節において
有利な生理学的効果を有することが実証された。さらに
高められたレベルの細胞外ＡＴＰは種々の血球、なかで
もリンパ系細胞［イケヘラ、．ｘ．ス（Ｉｋｅｈｅｒａ
．Ｓ．）、パーワ、アール●エヌ（Ｐａｈｗａ．Ｒ．Ｎ
．）、ランザー、ディー・ジー（Ｌｕｎｚｅｒ，Ｄ．Ｇ
．） 、グッド、アール●エー（Ｇｏｏｄ ．Ｒ．Ａ．
）およびモダク、エム・ジェイ （Ｍｏｄａｋ，Ｍ．』
．）、アデノシン５゜一トリホスフエー｝ −（ＡＴＰ
）・メディエイティド・スティミュレーション・アンド
・サブレッション・オブ・ＤＮＡ・シンテシス・イン・
リンホイド・セルズ（Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ５゜−ｔｒｌ
ｐｈｏｓｐｈａｔｅ−（ＡＴＰ） ｍｅｄｌａｔｅｄ
ｓｔｌｆｌｌｕｌａｔｌｏｎａｎｄ ｓｕｐｐｒｅｓ
ｓｉｏｎ ｏｌ’ ＤＮＡ ｓｙｎｔｈｅｓ１ｓ
ｉｎｌｙｏ＋ｐｈｏｌｄ ｃｅｌｌｓ．）、ジャー
ナル・オブ・イミュノロジ−（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏ１．）
、１２７巻、１８３４ 〜１８３ｇ頁、１９８１年参照
］、胸腺細胞［エルーモウタシン、シー （Ｅｌ−Ｍｏ
ａｔａｓｓｌｎ．Ｃ．）、ドルナンド、ジエイ（Ｄｏｒ
ｎａｎｄ ． Ｊ ． ）およびマニ、ジエイ・シー（
Ｍａｎ ｉ ．Ｊ．Ｃ．） 、エクストラセルラー・Ａ
ＴＰ ・インクリージース・サイトソリック・フリー・
カルシウム・イン・サイモサイッ・アンド・イニシェイ
ツ・ザ◆ブラストゲネシス・オブ●ザ・ホルボール●
１２−ミリステート １３−アセテートー トリーティ
ド・メデュラリー・ボピュレーション（Ｅｘｔｒａｃｅ
ｌｌｕｌａｒ ＡＴＰ ｉｎｃｒｅａｓｅｓ ｃｙｔｏ
ｓｏｌｌｃｆ’ｒｅｅ ｃａｌｃｌｕｇ ｉｎ ｔｈｙ
ｓｏｃｙｔｅｓ ａｎｄ ｉｎｌｔｌａｔｅｓｔｈｅ
ｂｌａｓｔｏｇｅｎｅｓｌｓ ｏｆ’ ｔｈｅ ｐｈｏ
ｒｂｏｌ １２−Ｂｒｌｓｔａｔｅ １３−ａｃｅｔａ
ｔｅ−ｔｒｅａｔｅｄ ｍｅｄｕｌｌａｒｙｐｏｐｕｌ
ａｔｉｏｎ．）、バイオキミカ・エト・バイオフィジカ
・アクタ（Ｂ１ｏｃｈｉｓ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．＾ｅｔａ
）、 ９２７巻、４３７〜４４４頁、１９８７年参照］
、および好中球［クロキ、エム（Ｋｕｒｏｋｉ．Ｍ．）
およびミナヵミ、エス（旧ｎａｋａｍ１．ｓ．） 、エ
クストラセルラー・ＡＴＰ◆トリガーズ◆スーパーオキ
サイド◆プロダクション●イン●ヒューマン●ニュート
ロフィルズ（Ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ＡＴＰ ｔ
ｒｉｇｇｅｒｓ ｓｕｐｅｒｏｘｌｄｅｐｒｏｄｕｃｔ
ｌｏｎ ｉｎ ｈｕａ＋ａｎ ｎｅｕｔｒｏｐｈｌｌｓ
．）、バイオケミカル◆アンド●バイオフィジカル●リ
サーチ−コミュニケーション （Ｂ Ｌｏｃｈｅａ＋
．旧ｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ ． ）、１８
２巻、３７７ 〜３８０頁、１９８９年参照］において
好ましい効果を有することが証明された。最近、ラバボ
ート（Ｒａｐａｐｏｒｔ）による米国特許出願（第８９
７，８９７号および第２２３．５０３号）において、細
胞外レベルのＡＤＰおよび／またはＡＴＰは腫瘍増殖を
阻害すること、ならびに宿主へのアデニンヌクレオチド
類（ＡＭＰ ， ＡＤＰまたはＡＴＰ ）の投与はＡＴ
Ｐの細胞外血漿レベルを上昇させ、その結果宿主内の腫
瘍増殖を阻害し、また担腫瘍宿主（ｔｕｏ＋ｏｒ−ｂｅ
ａｒｉｎｇ ｈｏｓｔｓ）において宿主の体重減少を阻
害することにより腫瘍悪液質を改善することを実証して
いる（ラバボート、イー （Ｒａｐａｐｏｒｔ，Ｅ．）
、エクスペアリメンタル・キャンサー・セラピー・イン
・マイス・バイ◆アデニン●ヌクレオクイズ（Ｅｘｐｅ
ｒｉｍｅｎｔａｌｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ
ｇｌｅｅ ｂｙ ａｄｅｎ１ｎｅｎｕｃｌｅｏｔ１ｄ
ｅｓ．） 、イーユーアール・ジェイ・キャンサー・ア
ンド・シーエルアイエヌ・オーエヌシーオーエル（Ｅｕ
ｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ＆ ＣＩｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．）
、２４巻、ｌ４９１〜ｌ４９７頁、ｌ９８８年参照；ラ
バボート、イー （Ｒａｐａｐｏｒｔ，Ｅ．）およびホ
ンティン、ジエイ（Ｆｏｎｔａｉｎｅ，Ｊ．） 、アン
ティキャンサー・アクティビティズ・オブ・アデニン・
ヌクレオタイズ・イン・マイス・アー・メディエイティ
ド◆スルー・イクスパンジョン◆オプ●エリスロサイ｝
− ＡＴＰ−プールズ（Ａｎｔ１ｃａｎｃｅｒ ａｃ
ｔｉｖｉｔｉｅｓ ｏｆａｄｅｎｉｎｅ ｎｕｃｌｅｏ
ｔｉｄｅｓ ｉｎ ｍｉｃｅ ａｒｅ ｍｅｄｉａｔｅ
ｄｔｈｒｏｕｇｈ ｅｘｐａｎｓｉｏｎ ｏｆ ｅｒｙ
ｔｈｒｏｃｙｔｅ ＡＴＰｐｏｏｌｓ．） 、プロシー
ディング・オプ・ナショナル・アカデミー・オブ●サイ
エンス・オブ・ザ●ユーエスエー（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ
．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ）、８６巻、１６８２〜Ｉ
Ｂ６Ｂ頁、ｌ９８８年参照）。
＾ＴＰおよび他のアデニンヌクレオチド類は動物および
ヒトへの投与後きわめて急速に分解（ｂｒｅａｋｄｏｗ
ｎ） Ｌ，、アデノシンとなるため、ＡＴＰまたは他の
アデニンヌクレオチド類の有利な薬理学的効果はその分
解産物であるアデノシンによるものであると広く推定さ
れている。最近の雑誌中で［ゴードン、ジェイ・エル（
Ｇｏｒｄｏｎ． Ｊ ．Ｌ．）、エクストラセルラーＡ
ＴＰ ：エフエクツ●ソースイズ◆アンド●フエイト（
Ｅｘｔｒａｃｅｌ ｌｕｌａｒＡＴＰ：ｅｆｆｅｃｔｓ
． ｓｏｕｒｃｅｓ ａｎｄ ｒａｔｅ． ）、バイオ
ケミカル・ジャーナル（Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｊ． ）、
２３３巻、３０９〜３１９頁、ｌ９８６年参照］、著者
は「＾ＴＰの球状塊（ｂｏｌｕｓ）は単一の経路により
肺を通ってほとんどすっかり除去されるということは１
９５０年から知られている」、そして、「明らかに、Ａ
ＴＰ−＋ＡＤＰ→ＡＭＰ→アデノシンを連続的に異化す
る３種の別々の酵素が存在するＪ （３１Ｂ頁、サブセ
クション、メタボリズム（Ｎｅｔａｂｏｌｉｓｍ）参照
）と述べている。別の最近の雑誌では「フラツケ、ダプ
リュー・イー （Ｐｌａｃｋｅ，Ｗ．Ｅ．）、アデノシ
ン・アンド・アデノシントリホスフエート・フオー●ア
キュート●ブラツド・プレッシャー・コントロール（Ａ
ｄｅｎｏｓｉｎｅ ａｎｄ ａｄｅｎｏｓｉｎｅｔｒｌ
ｐｈｏｓｐｈａｔｅ Ｉ’ｏｒ ａｃｕｔｅ ｂｌｏｏ
ｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅｃｏｎｔｒｏｌ．） 、セミナー
ズ・イン・アネスシージア（Ｓｅｓ１ｎａｒｓ Ｉｎ
Ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ）、７巻、２１６〜２２５頁、１
９８８年参照］、著者は「＾ＴＰは全身投与後、静脈内
投与後は主に肺を通過する際、急速に分解してアデノシ
ンとなり降圧効果は動脈内アデノシン濃度に対応するＪ
（２１７頁参照）と述べている。
ヒトへの投与後きわめて急速に分解（ｂｒｅａｋｄｏｗ
ｎ） Ｌ，、アデノシンとなるため、ＡＴＰまたは他の
アデニンヌクレオチド類の有利な薬理学的効果はその分
解産物であるアデノシンによるものであると広く推定さ
れている。最近の雑誌中で［ゴードン、ジェイ・エル（
Ｇｏｒｄｏｎ． Ｊ ．Ｌ．）、エクストラセルラーＡ
ＴＰ ：エフエクツ●ソースイズ◆アンド●フエイト（
Ｅｘｔｒａｃｅｌ ｌｕｌａｒＡＴＰ：ｅｆｆｅｃｔｓ
． ｓｏｕｒｃｅｓ ａｎｄ ｒａｔｅ． ）、バイオ
ケミカル・ジャーナル（Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｊ． ）、
２３３巻、３０９〜３１９頁、ｌ９８６年参照］、著者
は「＾ＴＰの球状塊（ｂｏｌｕｓ）は単一の経路により
肺を通ってほとんどすっかり除去されるということは１
９５０年から知られている」、そして、「明らかに、Ａ
ＴＰ−＋ＡＤＰ→ＡＭＰ→アデノシンを連続的に異化す
る３種の別々の酵素が存在するＪ （３１Ｂ頁、サブセ
クション、メタボリズム（Ｎｅｔａｂｏｌｉｓｍ）参照
）と述べている。別の最近の雑誌では「フラツケ、ダプ
リュー・イー （Ｐｌａｃｋｅ，Ｗ．Ｅ．）、アデノシ
ン・アンド・アデノシントリホスフエート・フオー●ア
キュート●ブラツド・プレッシャー・コントロール（Ａ
ｄｅｎｏｓｉｎｅ ａｎｄ ａｄｅｎｏｓｉｎｅｔｒｌ
ｐｈｏｓｐｈａｔｅ Ｉ’ｏｒ ａｃｕｔｅ ｂｌｏｏ
ｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅｃｏｎｔｒｏｌ．） 、セミナー
ズ・イン・アネスシージア（Ｓｅｓ１ｎａｒｓ Ｉｎ
Ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ）、７巻、２１６〜２２５頁、１
９８８年参照］、著者は「＾ＴＰは全身投与後、静脈内
投与後は主に肺を通過する際、急速に分解してアデノシ
ンとなり降圧効果は動脈内アデノシン濃度に対応するＪ
（２１７頁参照）と述べている。
イン・ビトロで、種々の細胞および組織に対して細胞外
ＡＴＰによってもたらされる多くの好ましい効果ならび
にＡＴＰおよび他のアデニンヌクレオチド類は動物また
はヒト宿主に投与されたのち直ちに、速やかに分解され
、それらの異化産物であるアデノシンになるという広く
受け入れられた知識からみて、本発明はまったく千明せ
ぬものであり、現存の技術は本質的に本発明とは別のこ
とを示している。本発明はイン・ビボで投与されたアデ
ニンヌクレオチド類またはアデノシンおよび無機リン酸
（ただしアデノシン単独ではない）またはこれらの化合
物の混合物は細胞外血漿ＡＴＰレベルの維持された「第
２の波（ｓｅｃｏｎｄａｒｙ ｗａｖｅ）Ｊを生じ、こ
れは投与されたアデニンヌクレオチド類が直ちに速やか
に分解されてアデノシンと無機リン酸になり、ついで肝
臓ＡＴＰプールの増大を促進し、続いて赤血球（ＲＢＣ
） ＡＴＰプールが増大し、これらのＲＢＣからマイク
ロモルレベルの＾ＴＰが細胞外（血漿）区画に放出され
ることに起因することを実証している。
ＡＴＰによってもたらされる多くの好ましい効果ならび
にＡＴＰおよび他のアデニンヌクレオチド類は動物また
はヒト宿主に投与されたのち直ちに、速やかに分解され
、それらの異化産物であるアデノシンになるという広く
受け入れられた知識からみて、本発明はまったく千明せ
ぬものであり、現存の技術は本質的に本発明とは別のこ
とを示している。本発明はイン・ビボで投与されたアデ
ニンヌクレオチド類またはアデノシンおよび無機リン酸
（ただしアデノシン単独ではない）またはこれらの化合
物の混合物は細胞外血漿ＡＴＰレベルの維持された「第
２の波（ｓｅｃｏｎｄａｒｙ ｗａｖｅ）Ｊを生じ、こ
れは投与されたアデニンヌクレオチド類が直ちに速やか
に分解されてアデノシンと無機リン酸になり、ついで肝
臓ＡＴＰプールの増大を促進し、続いて赤血球（ＲＢＣ
） ＡＴＰプールが増大し、これらのＲＢＣからマイク
ロモルレベルの＾ＴＰが細胞外（血漿）区画に放出され
ることに起因することを実証している。
米国特許出願第２２３，５０３号において全血（細胞の
）および血漿（細胞外の） ＡＴＰプールの上昇を目的
とするＡＭＰおよびＡＴＰの利用を主張しているが、本
明細書において概要を述べた発明はあらゆるアデ；９ン
ヌクレオチド（たとえばＡＭＰ ＳＡＤＰまたはＡＴＰ
）の分解産物、すなわちアデノシンおよび無機リン酸
（ただしアデノシン単独ではない）は本発明を実証する
ために制限されない方法で使用した実験動物における全
血および血漿ＡＴＰプールの効果的な上昇を促進するこ
とを実証している。本方法は、現在確立され後述する予
期せぬ機構的見地により、ＡＭＰまたはＡＴＰの直接的
導入とは異なる。さらに最も豊富な市販されているＡＴ
Ｐのソース（ｓｏｕｒｃｅ）は酵母であり、アデノシン
および無機リン酸に加えてアデニンヌクレオチド類の混
合物を含むので、本発明は肝臓、血液および血漿のＡＴ
Ｐプールを上昇させるためには有意である［クラリッシ
ュ、アイ・エル（Ｋｒａｌｌｉｓｈ．Ｉ．Ｌ．） 、ダ
ムベルガ、ビー・イー（Ｄａａ＋ｂｅｒｇａ，Ｂ．Ｅ．
）およびべーカー、エム・ジエイ（Ｂｅｋｅｒ．Ｍ．Ｊ
．）、ステイト・オブ◆アデノシン●ホスフエーツ◆デ
ュアリング・デハイドレーシジン・オプ・イースト（Ｓ
ｔａｔｅ ｏｆ’ ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ｐｈｏｓｐｈ
ａｔｅｓ ｄｕｒｉｎｇｄｅｈｙｄｒａｔｉｏｎ ｏｆ
ｙｅａｓｔ．）、アプライド●マイクロバイオロジー
・バイオテクノロジー（Ａｐｐｌｉｅｄ旧ｃｒｏｂｌｏ
ｌｏｇｙ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ） 、３１巻、
１９４ 〜１９９頁、１９８９年参照］。アデニンヌク
レオチド類のこれらの混合物を、宿主における肝臓、血
液および血漿のＡＴＰブールを増大させる目的で利用す
るに先立って、それらの個々の戒分に精製する必要がな
いということは、商業上非常に有利である。
）および血漿（細胞外の） ＡＴＰプールの上昇を目的
とするＡＭＰおよびＡＴＰの利用を主張しているが、本
明細書において概要を述べた発明はあらゆるアデ；９ン
ヌクレオチド（たとえばＡＭＰ ＳＡＤＰまたはＡＴＰ
）の分解産物、すなわちアデノシンおよび無機リン酸
（ただしアデノシン単独ではない）は本発明を実証する
ために制限されない方法で使用した実験動物における全
血および血漿ＡＴＰプールの効果的な上昇を促進するこ
とを実証している。本方法は、現在確立され後述する予
期せぬ機構的見地により、ＡＭＰまたはＡＴＰの直接的
導入とは異なる。さらに最も豊富な市販されているＡＴ
Ｐのソース（ｓｏｕｒｃｅ）は酵母であり、アデノシン
および無機リン酸に加えてアデニンヌクレオチド類の混
合物を含むので、本発明は肝臓、血液および血漿のＡＴ
Ｐプールを上昇させるためには有意である［クラリッシ
ュ、アイ・エル（Ｋｒａｌｌｉｓｈ．Ｉ．Ｌ．） 、ダ
ムベルガ、ビー・イー（Ｄａａ＋ｂｅｒｇａ，Ｂ．Ｅ．
）およびべーカー、エム・ジエイ（Ｂｅｋｅｒ．Ｍ．Ｊ
．）、ステイト・オブ◆アデノシン●ホスフエーツ◆デ
ュアリング・デハイドレーシジン・オプ・イースト（Ｓ
ｔａｔｅ ｏｆ’ ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ｐｈｏｓｐｈ
ａｔｅｓ ｄｕｒｉｎｇｄｅｈｙｄｒａｔｉｏｎ ｏｆ
ｙｅａｓｔ．）、アプライド●マイクロバイオロジー
・バイオテクノロジー（Ａｐｐｌｉｅｄ旧ｃｒｏｂｌｏ
ｌｏｇｙ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ） 、３１巻、
１９４ 〜１９９頁、１９８９年参照］。アデニンヌク
レオチド類のこれらの混合物を、宿主における肝臓、血
液および血漿のＡＴＰブールを増大させる目的で利用す
るに先立って、それらの個々の戒分に精製する必要がな
いということは、商業上非常に有利である。
［課題を解決するための手段］
本発明は、有効成分として無機リン酸およびアデノシン
を含有する、宿主への投与により総肝ＡＴＰブール、総
血液ＡＴＰプールおよび血漿ＡＴＰレベルを上昇させる
ための薬剤に関する。
を含有する、宿主への投与により総肝ＡＴＰブール、総
血液ＡＴＰプールおよび血漿ＡＴＰレベルを上昇させる
ための薬剤に関する。
本発明は、制限されない方法で実験宿主（ｅｘｐｅｒｉ
ｍｅｎｔａｌ ｈｏｓｔｓ）としてマウスを用いて、＾
ＨＰ ＳＡＤＰ ＳＡＴＰまたはアデノシンおよび無機
リン酸（ただしアデノシン単独ではない）の投与は肝臓
、赤血球（ＲＢＣ）のＡＴＰブールおよび血漿ＡＴＰレ
ベルの予期せぬ増大をもたらすということを実証する。
ｍｅｎｔａｌ ｈｏｓｔｓ）としてマウスを用いて、＾
ＨＰ ＳＡＤＰ ＳＡＴＰまたはアデノシンおよび無機
リン酸（ただしアデノシン単独ではない）の投与は肝臓
、赤血球（ＲＢＣ）のＡＴＰブールおよび血漿ＡＴＰレ
ベルの予期せぬ増大をもたらすということを実証する。
これらの結果は正常な病態生理学的条件のもとて実験動
物において実証された。本発明を実証するために、高い
比放射能、放射性標識前駆物質（ｒａｄｉｏａｃｔｉｖ
ｅｌｙ−ｌａｂｅｌｅｄｐｒｅｃｕｒｓｏｒｓ）である
［ ３１１ ］または［’ｌｌｌ，（Ｚ−３２Ｐ ］
ＡＴＰを、生理食塩水２ａ＋Ｌまたは生理食塩水中の
３５ｍＭのアデノシン、＾ＨＰ ， ＡＴＰまたはアデ
ノシンおよび無機リン酸２ｍｌを用いてマウスに腹膜内
投与した。この結果から、アデノシン、ＡＭＰ ，＾Ｔ
Ｐまたはアデノシンおよび無機リン酸は、生理食塩水ま
たは未処理のものと比較して、総肝＾ＴＰブールを２〜
３倍増大させることが実証された。しかしながら、ＡＭ
Ｐ ， Ａ−ＴＰまたはアデノシンおよび無機リン酸そ
れぞれ単独では、ＲＢＣ ＡＴＰブールの増大および血
漿のＡＴＰレベルの増加をもたらした。さらに肝 ［
３１１ ］ＡＴＰブールの比放射能は、ＡＭＰ ，＾Ｔ
Ｐまたはアデノシンおよび無機リン酸を注射したのちの
ＲＢＣ［ ’１１ ］ ＡＴＰプールの比放射能と類似
しており、このことは、増大した肝 ［ １１１ ］
ＡＴＰプールの代謝回転により、ＲＢＣ ＡＴＰプール
の合成を高めるために必要な［３Ｈ］アデノシンの前駆
体が供給されることを示唆している。成熟ＲＢＣはＡＴ
Ｐを新規合戒できず、ＡＴＰ合威には、サルベージ前駆
体（ｓａｌｖａｇｅ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒｓ）を必要と
する［レルナー、エム・エイチ（Ｌｅｒｎｅｒ．Ｍ．［
Ｉ．）およびローウィー ビー・工− （Ｌｏｖｙ．Ｂ
．Ａ．）、ザ・フォーメーション●オブ◆アデノシン●
イン・ラビット・リバー・アンド・イ・ソツ・ボシブル
・ロウル・アズ・ア・ダイレクト・ブリカーサー・オブ
・エリスロサイト・アデニン・ヌクレオタイズ （Ｔｈ
ｅ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｆ ａｄｅｎｏｓｉｎｅ
ｉｎｒａｂｂｔｔ 口Ｖｅｒ ａｎｄ ｉｔｓ ｐｏｓ
ｓｉｂｌｅ ｒｏｌｅ ａｓ ａｄｉｒｅｃｔ ｐｒｅ
ｃｕｒｓｏｒ ｏｆ’ ｅｒｙｔｈｒｏｃｙｔｅ ａｄ
ｅｎｉｎｅｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ）、ジャーナル・オ
ブ・ノくイオロジカルーケミストリー（Ｊ．ＢＩｏｌ．
Ｃｈｅｏ＋．）、２４９巻、９５９〜９６６頁、Ｌ９７
４年参照］。アデノシン単独を注射したぱあいには、ア
デノシンおよび無機リン酸を注射したぱあいと異なり、
ＲＢＣ ＡＴＰブールまたは血漿ＡＴＰレベルにまった
く影響を与えることなく、総肝＾ＴＰプールの増大を引
き起こした。ＲＢＣ［ ’Ｈ ］ ＡＴＰブールの比放
射能は、アデノシンまたは高い比放射能を標識した前駆
体を含む生理食塩水を注射したあとの肝［３Ｈ１ＡＴＰ
ブールの比放射能とは、大きく異なっていた。すべての
前駆体、すなわち、アデノシン、ＡＭＰ ＳＡＴＰまた
は高比放射能［ ３１｛ ］ ＡＴＰが、それぞれアデ
ノシンまたは［ １Ｈ〜］アデノシンとして、肝ＡＴＰ
プールの中に取り込まれていると認識することは、重要
なことである。腹腔内および血管床に存在する細胞外酵
素の異化活性も、血漿中に存在する可溶性酵素の活性も
、肝ＡＴＰプールの増大を促進する組合せであると示さ
れたアデノシンおよび無機リン酸にアデニンヌクレオチ
ド類が分解されるのを活発に触媒する。これにひきつづ
き、ＲＢＣと血漿ＡＴＰブールが増大される。高比放射
能標識として二重に標識された［３Ｈ，α−３２Ｐ ］
ＡＴＰを用いることにより、３Ｈ一標識されたアデノ
シン部分および３２ｐ一標識された無機リン酸部分両方
の行方を追跡することができた。本発明により、投与さ
れたアデニンヌクレオチド類は速やかにアデノシンと無
機リン酸に分解され、また、そのアデノシンと無機リン
酸の組合せがＲＢＣ ＡＴＰプールを増大するのに必要
であることが示された。アデノシンは単独で充分に総肝
ＡＴＰブールを増大するが、アデノシンに加えてアデニ
ンヌクレオチド類の分解産物であるかまたはアデノシン
に加えて投与される無機リン酸は、ＲＢＣ ＡＴＰプー
ルノ増大に必須のものである。このＲＢＣ ＡＴＰプー
ルの増大は、循環ＲＢＣ（ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ Ｒ
ＢＣ）がＲＢＣにおける＾ＴＰのサルベージ合成を高め
るために必要なアデノシンを取り込んだのちに起こ、る
。
物において実証された。本発明を実証するために、高い
比放射能、放射性標識前駆物質（ｒａｄｉｏａｃｔｉｖ
ｅｌｙ−ｌａｂｅｌｅｄｐｒｅｃｕｒｓｏｒｓ）である
［ ３１１ ］または［’ｌｌｌ，（Ｚ−３２Ｐ ］
ＡＴＰを、生理食塩水２ａ＋Ｌまたは生理食塩水中の
３５ｍＭのアデノシン、＾ＨＰ ， ＡＴＰまたはアデ
ノシンおよび無機リン酸２ｍｌを用いてマウスに腹膜内
投与した。この結果から、アデノシン、ＡＭＰ ，＾Ｔ
Ｐまたはアデノシンおよび無機リン酸は、生理食塩水ま
たは未処理のものと比較して、総肝＾ＴＰブールを２〜
３倍増大させることが実証された。しかしながら、ＡＭ
Ｐ ， Ａ−ＴＰまたはアデノシンおよび無機リン酸そ
れぞれ単独では、ＲＢＣ ＡＴＰブールの増大および血
漿のＡＴＰレベルの増加をもたらした。さらに肝 ［
３１１ ］ＡＴＰブールの比放射能は、ＡＭＰ ，＾Ｔ
Ｐまたはアデノシンおよび無機リン酸を注射したのちの
ＲＢＣ［ ’１１ ］ ＡＴＰプールの比放射能と類似
しており、このことは、増大した肝 ［ １１１ ］
ＡＴＰプールの代謝回転により、ＲＢＣ ＡＴＰプール
の合成を高めるために必要な［３Ｈ］アデノシンの前駆
体が供給されることを示唆している。成熟ＲＢＣはＡＴ
Ｐを新規合戒できず、ＡＴＰ合威には、サルベージ前駆
体（ｓａｌｖａｇｅ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒｓ）を必要と
する［レルナー、エム・エイチ（Ｌｅｒｎｅｒ．Ｍ．［
Ｉ．）およびローウィー ビー・工− （Ｌｏｖｙ．Ｂ
．Ａ．）、ザ・フォーメーション●オブ◆アデノシン●
イン・ラビット・リバー・アンド・イ・ソツ・ボシブル
・ロウル・アズ・ア・ダイレクト・ブリカーサー・オブ
・エリスロサイト・アデニン・ヌクレオタイズ （Ｔｈ
ｅ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｆ ａｄｅｎｏｓｉｎｅ
ｉｎｒａｂｂｔｔ 口Ｖｅｒ ａｎｄ ｉｔｓ ｐｏｓ
ｓｉｂｌｅ ｒｏｌｅ ａｓ ａｄｉｒｅｃｔ ｐｒｅ
ｃｕｒｓｏｒ ｏｆ’ ｅｒｙｔｈｒｏｃｙｔｅ ａｄ
ｅｎｉｎｅｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ）、ジャーナル・オ
ブ・ノくイオロジカルーケミストリー（Ｊ．ＢＩｏｌ．
Ｃｈｅｏ＋．）、２４９巻、９５９〜９６６頁、Ｌ９７
４年参照］。アデノシン単独を注射したぱあいには、ア
デノシンおよび無機リン酸を注射したぱあいと異なり、
ＲＢＣ ＡＴＰブールまたは血漿ＡＴＰレベルにまった
く影響を与えることなく、総肝＾ＴＰプールの増大を引
き起こした。ＲＢＣ［ ’Ｈ ］ ＡＴＰブールの比放
射能は、アデノシンまたは高い比放射能を標識した前駆
体を含む生理食塩水を注射したあとの肝［３Ｈ１ＡＴＰ
ブールの比放射能とは、大きく異なっていた。すべての
前駆体、すなわち、アデノシン、ＡＭＰ ＳＡＴＰまた
は高比放射能［ ３１｛ ］ ＡＴＰが、それぞれアデ
ノシンまたは［ １Ｈ〜］アデノシンとして、肝ＡＴＰ
プールの中に取り込まれていると認識することは、重要
なことである。腹腔内および血管床に存在する細胞外酵
素の異化活性も、血漿中に存在する可溶性酵素の活性も
、肝ＡＴＰプールの増大を促進する組合せであると示さ
れたアデノシンおよび無機リン酸にアデニンヌクレオチ
ド類が分解されるのを活発に触媒する。これにひきつづ
き、ＲＢＣと血漿ＡＴＰブールが増大される。高比放射
能標識として二重に標識された［３Ｈ，α−３２Ｐ ］
ＡＴＰを用いることにより、３Ｈ一標識されたアデノ
シン部分および３２ｐ一標識された無機リン酸部分両方
の行方を追跡することができた。本発明により、投与さ
れたアデニンヌクレオチド類は速やかにアデノシンと無
機リン酸に分解され、また、そのアデノシンと無機リン
酸の組合せがＲＢＣ ＡＴＰプールを増大するのに必要
であることが示された。アデノシンは単独で充分に総肝
ＡＴＰブールを増大するが、アデノシンに加えてアデニ
ンヌクレオチド類の分解産物であるかまたはアデノシン
に加えて投与される無機リン酸は、ＲＢＣ ＡＴＰプー
ルノ増大に必須のものである。このＲＢＣ ＡＴＰプー
ルの増大は、循環ＲＢＣ（ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ Ｒ
ＢＣ）がＲＢＣにおける＾ＴＰのサルベージ合成を高め
るために必要なアデノシンを取り込んだのちに起こ、る
。
循環ＲＢＧは、増大した肝ＡＴＰプールの代謝回転より
生じたアデノシンを肝シヌソイドにおいて取り込む。こ
の事実は、肝［ ’Ｈ ］ ＡＴＰプールおよびＲＢＣ
［ ３Ｈ ］ ＡＴＰプールの数時間持続する比放射
能の類似性によって実証され、これらのプールが共通の
前駆体を介して効果的に混合することを示唆するもので
ある。ＲＢＣ ＡＴＰブールの増大を引き起ごさないア
デノシンまたは生理食塩水の投与とともに肝［ ’Ｈ
ＩＡＴＰブールが放射能標識されたぱあい、アデノシン
処理により肝ＡＴＰプールは増大されるものの、肝およ
びＲＢＧの［ ３１１ ］ ＡＴＰブールの比放射能は
大きく異なった。ＡＭＰ ＳＡＴＰまたはアデノシンお
よび無機リン酸の投与によりＲＢＣ ＡＴＰプールの増
大が達成されたのち、パイオルミノメトリ−（ｂＩｏｌ
ｕＩＩｌｉｎｏＩ＋ｌｅｔｒｙ＞および比放射能により
測定した血漿ＡＴＰレベルの増加により示されたように
、増大されたＲＢＣ ＡＴＰブールは、マイクロモル量
で血漿（細胞外）区画中に徐々に放出される。
生じたアデノシンを肝シヌソイドにおいて取り込む。こ
の事実は、肝［ ’Ｈ ］ ＡＴＰプールおよびＲＢＣ
［ ３Ｈ ］ ＡＴＰプールの数時間持続する比放射
能の類似性によって実証され、これらのプールが共通の
前駆体を介して効果的に混合することを示唆するもので
ある。ＲＢＣ ＡＴＰブールの増大を引き起ごさないア
デノシンまたは生理食塩水の投与とともに肝［ ’Ｈ
ＩＡＴＰブールが放射能標識されたぱあい、アデノシン
処理により肝ＡＴＰプールは増大されるものの、肝およ
びＲＢＧの［ ３１１ ］ ＡＴＰブールの比放射能は
大きく異なった。ＡＭＰ ＳＡＴＰまたはアデノシンお
よび無機リン酸の投与によりＲＢＣ ＡＴＰプールの増
大が達成されたのち、パイオルミノメトリ−（ｂＩｏｌ
ｕＩＩｌｉｎｏＩ＋ｌｅｔｒｙ＞および比放射能により
測定した血漿ＡＴＰレベルの増加により示されたように
、増大されたＲＢＣ ＡＴＰブールは、マイクロモル量
で血漿（細胞外）区画中に徐々に放出される。
増大されたＡＴＰプールを含むＲＢＣからの緩慢かつ持
続的なマイクロモル量のＡＴＰの放出によって、これら
の細胞外のＡＴＰプールを効果的に分解する血管床に存
在する異化活性によりこれらのプールの代謝回転が速や
かに行なわれるにもかかわらず、高められた血漿＾ＴＰ
ブールが維持される。
続的なマイクロモル量のＡＴＰの放出によって、これら
の細胞外のＡＴＰプールを効果的に分解する血管床に存
在する異化活性によりこれらのプールの代謝回転が速や
かに行なわれるにもかかわらず、高められた血漿＾ＴＰ
ブールが維持される。
［実施例］
本発明は、限定されない方法で実験動物として用いられ
たマウスにおいて、アデノシン５゜−−リン酸（ＡＭＰ
） アデノシン ５゜−三リン酸（ＡＴＰ）または
アデノシンおよび無機リン酸（これはいずれかの無機リ
ン酸塩である）の混合物（ｍｉｘｔｕｒｅｓ）の投与に
より結果として肝ＡＴＰブール、赤血球（ＲＢＣ）ＡＴ
Ｐプールおよび血漿（細胞外の区画） ＡＴＰブールの
実質的な増加がおこる。
たマウスにおいて、アデノシン５゜−−リン酸（ＡＭＰ
） アデノシン ５゜−三リン酸（ＡＴＰ）または
アデノシンおよび無機リン酸（これはいずれかの無機リ
ン酸塩である）の混合物（ｍｉｘｔｕｒｅｓ）の投与に
より結果として肝ＡＴＰブール、赤血球（ＲＢＣ）ＡＴ
Ｐプールおよび血漿（細胞外の区画） ＡＴＰブールの
実質的な増加がおこる。
「ブール（ｐｏｏｌ）Ｊという用語は、特別な割合の合
成と分解の結果である定常状態の濃度を示す。
成と分解の結果である定常状態の濃度を示す。
本発明の意義は、（ヒト宿主にとって）有利で有益な多
くの生理機能は肝臓、ＲＢＣおよび血漿のＡＴＰブール
の増加に影響を受けることならびに純粋な単離されたヌ
クレオチド類よりもむしろアデニンヌクレオチド類の混
合物またはアデノシンおよび無機リン酸の方がより商業
的に人手可能であるという事実によって反映される（［
従来の技術］の項の記載参照）。したがって本発明は新
規で独自の利点を提供する。肝臓、ＲＢＣおよび血漿の
ＡＴＰプールを増゛大させる目的のための、ＡＭＰ ，
ＡＴＰ ，アデノシンおよび無機リン酸、またはアデ
ニンヌクレオチド類の混合物を用いる宿主の治療は薬学
的に許容しうる塩の形態で用いることができ、また種々
の通常の薬学的な製剤で用いることができる。これらの
製剤は内部投与（ｉｎｔｅｒｎａｌ ａｄａ＋ｉｎ１ｓ
ｔｒａｔｉｏｎ）に適切な有機または無機の材料を含有
しうる。等張の塩化ナトリウム水溶液におけるＡＭＰ塩
および／またはＡＤＰ塩および／またはＡＴＰ塩および
／またはアデノシンおよびリン酸塩の高い溶解度は単一
のまたは複数の服用量の注射剤または注入剤の形態での
これらの薬剤の投与を可能にする。腹腔内、静脈内また
は動脈内の注射または注入が可能である。＾ＭＰおよび
／またはＡＤＰおよび／または＾ＴＰおよび／またはア
デノシンおよびリン酸塩類はまた、通常の有機または無
機の担体物質を用いて、経口、経腸または局所適用に適
している。有効量は経口または局所投与では２４時間あ
たり約１〜ｉｏ００ｍｇ／ ｋｇ体重、注射剤では２４
時間あたり約０．０１〜５００ ｔｌｌｇ／ｋｇ体重の
範囲にある。適当な塩の形態で＾ＨＰおよび／またはＡ
ＤＰおよび／またはＡＴＰおよび／またはアデノシンお
よびリン酸塩類の静脈内、腹腔内または動脈内に注入す
るぱあい、１分あたり約０．００１〜１０＋ｎｇ／ｋｇ
体重の速度で投与されるのが好ましい。これらの薬剤の
送達は、それに限定されないが、ボンブまたはリポソー
ムを含む薬物送達システム（ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒ
ｙ ｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて行なうことができる。
くの生理機能は肝臓、ＲＢＣおよび血漿のＡＴＰブール
の増加に影響を受けることならびに純粋な単離されたヌ
クレオチド類よりもむしろアデニンヌクレオチド類の混
合物またはアデノシンおよび無機リン酸の方がより商業
的に人手可能であるという事実によって反映される（［
従来の技術］の項の記載参照）。したがって本発明は新
規で独自の利点を提供する。肝臓、ＲＢＣおよび血漿の
ＡＴＰプールを増゛大させる目的のための、ＡＭＰ ，
ＡＴＰ ，アデノシンおよび無機リン酸、またはアデ
ニンヌクレオチド類の混合物を用いる宿主の治療は薬学
的に許容しうる塩の形態で用いることができ、また種々
の通常の薬学的な製剤で用いることができる。これらの
製剤は内部投与（ｉｎｔｅｒｎａｌ ａｄａ＋ｉｎ１ｓ
ｔｒａｔｉｏｎ）に適切な有機または無機の材料を含有
しうる。等張の塩化ナトリウム水溶液におけるＡＭＰ塩
および／またはＡＤＰ塩および／またはＡＴＰ塩および
／またはアデノシンおよびリン酸塩の高い溶解度は単一
のまたは複数の服用量の注射剤または注入剤の形態での
これらの薬剤の投与を可能にする。腹腔内、静脈内また
は動脈内の注射または注入が可能である。＾ＭＰおよび
／またはＡＤＰおよび／または＾ＴＰおよび／またはア
デノシンおよびリン酸塩類はまた、通常の有機または無
機の担体物質を用いて、経口、経腸または局所適用に適
している。有効量は経口または局所投与では２４時間あ
たり約１〜ｉｏ００ｍｇ／ ｋｇ体重、注射剤では２４
時間あたり約０．０１〜５００ ｔｌｌｇ／ｋｇ体重の
範囲にある。適当な塩の形態で＾ＨＰおよび／またはＡ
ＤＰおよび／またはＡＴＰおよび／またはアデノシンお
よびリン酸塩類の静脈内、腹腔内または動脈内に注入す
るぱあい、１分あたり約０．００１〜１０＋ｎｇ／ｋｇ
体重の速度で投与されるのが好ましい。これらの薬剤の
送達は、それに限定されないが、ボンブまたはリポソー
ムを含む薬物送達システム（ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒ
ｙ ｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて行なうことができる。
無機リン酸類の例としては、リン酸ナトリウム、リン酸
カリウムおよびリン酸があげられる。
カリウムおよびリン酸があげられる。
用いられるリン酸塩を含有しているいずれの溶演のｐＨ
も、通常必要であれば約６。０〜約７．５に、好ましく
は約６．２〜約７．０に水酸化ナトリウムなどの塩基を
添加することにより調整される。
も、通常必要であれば約６。０〜約７．５に、好ましく
は約６．２〜約７．０に水酸化ナトリウムなどの塩基を
添加することにより調整される。
通常、アデノシンに対して少なくとも約１当量のリン酸
塩が用いられる。リン酸塩とアデノシンの比はたとえば
１：１、２：１、３：１である。
塩が用いられる。リン酸塩とアデノシンの比はたとえば
１：１、２：１、３：１である。
つぎに実施例にもとづいて本発明をさらに詳しく説明す
るが、本発明はもとよりこれに限られるものではない。
るが、本発明はもとよりこれに限られるものではない。
実施例１
血液（０．２５ｍｌ）は下方の大静脈からクエン酸塩／
デキストロース（９３ｍＭクエン酸ナトリウム／７ｍＭ
クエン酸／１４０ｍＭデキストロース０．０５ｍｌｐＨ
６．５）またはヘパリンナトリウム （ヘバリンナトリ
ウム３単位を含有する食塩水０．０５ｍｌ）のいずれか
を含有する１＋ａｌシリンジ（２Ｂゲージ針）に採集し
た。操作のあいだ、エーテルを用いてマウスを麻酔した
。血漿または単離したＲＢＣのインキュベーションから
の条件づけられたハンクス液 （Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅ
ｄ Ｈａｎｋｓ’ ｂａｌａｎｃｅｄ ｓａｌｔｓｏｌ
ｕｔｉｏｎ）（ＨＢＳＳ）をベックマン’７イクロフユ
ージ（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｍｌｃｒｏｒｕｇｅ）（３０秒
間、８０００ｘ ｇ）において全血またはＲＢＣをそれ
ぞれ遠心分離することにより調製し、試料１００μｇを
氷冷した７（ｗ／ｖ）％トリクロロ酢酸１ｍｌに加えた
。ＲＢＣを全血の遠心分離（１５００ｘ ｇ ， ５分
間、４℃）により調製し、血漿および軟膜の除去につづ
き、水冷したＩＩＢｓｓ ５ＩＩＩｌ中で（全血２５０
μ，１７からのベレット化したＲＢＣを洗浄した。遠心
分離ののち、最初のへマトクリット（全血におけるＲＢ
Ｃの容積の百分率）になるようにＲＢＣのペレットをあ
る容量のｉ Ｂ Ｓ Ｓに再度懸濁した。ＲＢＣの懸濁
液または全血の２０μｇのアリコートを氷冷した７％ト
リクロロ酢酸１ａ＋１に加えた。
デキストロース（９３ｍＭクエン酸ナトリウム／７ｍＭ
クエン酸／１４０ｍＭデキストロース０．０５ｍｌｐＨ
６．５）またはヘパリンナトリウム （ヘバリンナトリ
ウム３単位を含有する食塩水０．０５ｍｌ）のいずれか
を含有する１＋ａｌシリンジ（２Ｂゲージ針）に採集し
た。操作のあいだ、エーテルを用いてマウスを麻酔した
。血漿または単離したＲＢＣのインキュベーションから
の条件づけられたハンクス液 （Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅ
ｄ Ｈａｎｋｓ’ ｂａｌａｎｃｅｄ ｓａｌｔｓｏｌ
ｕｔｉｏｎ）（ＨＢＳＳ）をベックマン’７イクロフユ
ージ（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｍｌｃｒｏｒｕｇｅ）（３０秒
間、８０００ｘ ｇ）において全血またはＲＢＣをそれ
ぞれ遠心分離することにより調製し、試料１００μｇを
氷冷した７（ｗ／ｖ）％トリクロロ酢酸１ｍｌに加えた
。ＲＢＣを全血の遠心分離（１５００ｘ ｇ ， ５分
間、４℃）により調製し、血漿および軟膜の除去につづ
き、水冷したＩＩＢｓｓ ５ＩＩＩｌ中で（全血２５０
μ，１７からのベレット化したＲＢＣを洗浄した。遠心
分離ののち、最初のへマトクリット（全血におけるＲＢ
Ｃの容積の百分率）になるようにＲＢＣのペレットをあ
る容量のｉ Ｂ Ｓ Ｓに再度懸濁した。ＲＢＣの懸濁
液または全血の２０μｇのアリコートを氷冷した７％ト
リクロロ酢酸１ａ＋１に加えた。
酸可溶性ヌクレオチド類の抽出およびルミノメトリー（
ｌｕｍｉｎｏｍｅｔｒｙ）によるＡＴＰレベルの測定は
公開された手順にしたがった［ラバボート、イー（Ｒａ
ｐａｐｏｒｔ ， Ｅ）、イクスペリメンタル・キャン
サー・テラピー・イン・マイス・バイ●アデニンヌクレ
オタイズ（ＥｘｐｅｒｉＩｌｌｅｎｔａｌ ｃａｎｃｅ
ｒｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｍｉｃｅ ｂｙ ａｄｅｎｉ
ｎｅ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ．）、イーユーアール・
ジェイ◆キャンサー・アンド・シーエルアイエヌ◆オー
エヌシーオーエル（ｌＥｕｒ．Ｊ．ｃａｎｃｅｒ ＆
Ｃ１１ｎ．Ｏｎｅｏ１．）、２４巻、１４９１〜ｌ４９
７頁（１９８８年）参照］。肝臓、ＲＢＣおよび血漿に
おける総＾ＴＰブールおよび［ ’ＩＩ ］ ＡＴＰの
比放射能を測定するために、すべてのぱあいにおいて放
射性前駆体として高い比放射能の［ ’Ｈ ］ ＡＴＰ
または［３Ｈ．α−３２Ｐ ］ ＡＴＰを含有させて、
食塩水中の八ＨＰ ，＾ＴＰ ，アデノシンおよびリン
酸塩またはアデノシン単独を腹腔内に注射したのちまた
は食塩水単独を注射したのち、種々の時点においてすで
に述べたようなクエン酸塩一デキストロース０．０５＋
ａｌを含む１ＩＩｌｌシリンジ中へ下方の大静脈から血
液（ ０．２５ｌｌｌ）を採取した。血液および組織を
除去する操作のあいだはマウスをエーテルで麻酔し、１
人の人が血液を採取したのち、ただちに別の人が、液体
窒素中で予冷されたアルミニウム板でイン・サイチュ・
フリーズークランピング（ Ｉｎ ｓｌｔｕｆｒｅｅ
ｚｅ−ｃｌａｍｐｉｎｇ）を利用して肝臓の小部分（２
５０〜４００ｍｇ）を切開した［ラパボート、イー（Ｒ
ａｐａｐｏｒｔ，Ｅ．）およびザメクニック、ビー・シ
ー（Ｚａｍｅｃｎｊｋ，Ｐ．Ｃ．） 、インコーポレー
ション・オブ・アデノシン・イントゥ●エーティーピ一
二フォーメーション・オブ・コンバートメンタライズド
●エーティーピ− （Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ｏ
ｒａｄｅｎｏｓｉｎｅ Ｉｎｔｏ ＡＴＰ：Ｆｏｒｍａ
ｔｌｏｎ ｏｒｃｏｆｆｌｐａｒｔｍｅｎｔａｌｌｚｅ
ｄ ＡＴＰ．） 、プロシーディングズ・オブ・ナショ
ナル●アカデミイ・オブ●サイエンス・オブ・ザーユー
エスエ−（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．＾ｃａｄ．ｓｃｌ．Ｕ
ｓＡ） 、７３巻、３１２２ 〜３１２５頁（ １９７
６年）参照〕。凍結した組織を固体二酸化炭素温度で粉
砕機（ｍｏｒｔａｒ）中で粉砕し、氷冷した７％トリク
ロ口酢酸１０ｍｌ中で抽出した。総肝、ＲＢＣおよび血
漿ＡＴＰブールの分析は先に述べたパイオルミノメトリ
ーにより行なった。ＡＴＰレベルのモル濃度への換算は
、凍結した肝臓の部分重量またはＲＢＣのぱあいは血液
の総容量に基づいている。肝臓およびＲＢＣの［ ’Ｉ
＋ ， ３２Ｐ ］ ＡＴＰプールおよび血漿［ ’Ｈ
］ ＡＴＰレベルの比放射能は総プールサイズと全放
射能との相関関係によって決定した。ＡＴＰプールの全
放射能を薄層クロマトグラフィーにより測定し、総プー
ルサイズをパイオルミノメトリーにより測定した。血漿
［ ’Ｈ ］ ＡＴＰにおける全放射能の決定は二次元
薄層クロマトグラフィを要した［ポホナー ビー・アー
ル（Ｂｏｃｈｎｅｒ．Ｂ．Ｒ．）およびエイムス、ビー
◆エヌ（Ａｍｅｓ，Ｂ．Ｎ．） 、：７ンプリート・ア
ナリシス●オブ・セルラー●ヌクレオタイズ・パイ・ト
ゥー−ディメンジョナル◆シン●レイヤー・ク０７トグ
ラフ｛ − （Ｃｏａ＋ｐｌｅｔｅ ａｎａｌｙｓ１
ｓ ｏｆ’ｃｅｌｌｕｌａｒ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ
ｓ ｂｙ ｔｗｏ−ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌｔｈｌ
ｎ ｌａｙｅｒ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ．）
、ジャーナル０オブ・バイオロジカル・ケミストリイ（
Ｊ．ＢＩｏｌ．ＣｈｅＩ１．）、２５７ 巻、９７５９
〜９７６９頁（ １９８２年）参照コ 。
ｌｕｍｉｎｏｍｅｔｒｙ）によるＡＴＰレベルの測定は
公開された手順にしたがった［ラバボート、イー（Ｒａ
ｐａｐｏｒｔ ， Ｅ）、イクスペリメンタル・キャン
サー・テラピー・イン・マイス・バイ●アデニンヌクレ
オタイズ（ＥｘｐｅｒｉＩｌｌｅｎｔａｌ ｃａｎｃｅ
ｒｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｍｉｃｅ ｂｙ ａｄｅｎｉ
ｎｅ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ．）、イーユーアール・
ジェイ◆キャンサー・アンド・シーエルアイエヌ◆オー
エヌシーオーエル（ｌＥｕｒ．Ｊ．ｃａｎｃｅｒ ＆
Ｃ１１ｎ．Ｏｎｅｏ１．）、２４巻、１４９１〜ｌ４９
７頁（１９８８年）参照］。肝臓、ＲＢＣおよび血漿に
おける総＾ＴＰブールおよび［ ’ＩＩ ］ ＡＴＰの
比放射能を測定するために、すべてのぱあいにおいて放
射性前駆体として高い比放射能の［ ’Ｈ ］ ＡＴＰ
または［３Ｈ．α−３２Ｐ ］ ＡＴＰを含有させて、
食塩水中の八ＨＰ ，＾ＴＰ ，アデノシンおよびリン
酸塩またはアデノシン単独を腹腔内に注射したのちまた
は食塩水単独を注射したのち、種々の時点においてすで
に述べたようなクエン酸塩一デキストロース０．０５＋
ａｌを含む１ＩＩｌｌシリンジ中へ下方の大静脈から血
液（ ０．２５ｌｌｌ）を採取した。血液および組織を
除去する操作のあいだはマウスをエーテルで麻酔し、１
人の人が血液を採取したのち、ただちに別の人が、液体
窒素中で予冷されたアルミニウム板でイン・サイチュ・
フリーズークランピング（ Ｉｎ ｓｌｔｕｆｒｅｅ
ｚｅ−ｃｌａｍｐｉｎｇ）を利用して肝臓の小部分（２
５０〜４００ｍｇ）を切開した［ラパボート、イー（Ｒ
ａｐａｐｏｒｔ，Ｅ．）およびザメクニック、ビー・シ
ー（Ｚａｍｅｃｎｊｋ，Ｐ．Ｃ．） 、インコーポレー
ション・オブ・アデノシン・イントゥ●エーティーピ一
二フォーメーション・オブ・コンバートメンタライズド
●エーティーピ− （Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ｏ
ｒａｄｅｎｏｓｉｎｅ Ｉｎｔｏ ＡＴＰ：Ｆｏｒｍａ
ｔｌｏｎ ｏｒｃｏｆｆｌｐａｒｔｍｅｎｔａｌｌｚｅ
ｄ ＡＴＰ．） 、プロシーディングズ・オブ・ナショ
ナル●アカデミイ・オブ●サイエンス・オブ・ザーユー
エスエ−（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．＾ｃａｄ．ｓｃｌ．Ｕ
ｓＡ） 、７３巻、３１２２ 〜３１２５頁（ １９７
６年）参照〕。凍結した組織を固体二酸化炭素温度で粉
砕機（ｍｏｒｔａｒ）中で粉砕し、氷冷した７％トリク
ロ口酢酸１０ｍｌ中で抽出した。総肝、ＲＢＣおよび血
漿ＡＴＰブールの分析は先に述べたパイオルミノメトリ
ーにより行なった。ＡＴＰレベルのモル濃度への換算は
、凍結した肝臓の部分重量またはＲＢＣのぱあいは血液
の総容量に基づいている。肝臓およびＲＢＣの［ ’Ｉ
＋ ， ３２Ｐ ］ ＡＴＰプールおよび血漿［ ’Ｈ
］ ＡＴＰレベルの比放射能は総プールサイズと全放
射能との相関関係によって決定した。ＡＴＰプールの全
放射能を薄層クロマトグラフィーにより測定し、総プー
ルサイズをパイオルミノメトリーにより測定した。血漿
［ ’Ｈ ］ ＡＴＰにおける全放射能の決定は二次元
薄層クロマトグラフィを要した［ポホナー ビー・アー
ル（Ｂｏｃｈｎｅｒ．Ｂ．Ｒ．）およびエイムス、ビー
◆エヌ（Ａｍｅｓ，Ｂ．Ｎ．） 、：７ンプリート・ア
ナリシス●オブ・セルラー●ヌクレオタイズ・パイ・ト
ゥー−ディメンジョナル◆シン●レイヤー・ク０７トグ
ラフ｛ − （Ｃｏａ＋ｐｌｅｔｅ ａｎａｌｙｓ１
ｓ ｏｆ’ｃｅｌｌｕｌａｒ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ
ｓ ｂｙ ｔｗｏ−ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌｔｈｌ
ｎ ｌａｙｅｒ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ．）
、ジャーナル０オブ・バイオロジカル・ケミストリイ（
Ｊ．ＢＩｏｌ．ＣｈｅＩ１．）、２５７ 巻、９７５９
〜９７６９頁（ １９８２年）参照コ 。
放射標識された前駆体を利用することにより、３５ｍＭ
のアデノシン、ＡＭＰまたは＾ＴＰ２＋ｎｌの単独の腹
腔内注射ののち、リン酸化されたアデノシン誘導体を追
跡することが可能である。第１表に示された結果から、
アデノシン、ＡＭＰまたは＾ＴＰが総肝＾ＴＰプールを
食塩水処理のものと比較して２〜３倍増大させることが
実証された。
のアデノシン、ＡＭＰまたは＾ＴＰ２＋ｎｌの単独の腹
腔内注射ののち、リン酸化されたアデノシン誘導体を追
跡することが可能である。第１表に示された結果から、
アデノシン、ＡＭＰまたは＾ＴＰが総肝＾ＴＰプールを
食塩水処理のものと比較して２〜３倍増大させることが
実証された。
しかしながら、ＡＭＰおよび＾ＴＰのみでＲＢＣ ＡＴ
Ｉ）ブールの増大および血漿ＡＴＰレベル増加をもたら
した。さらに肝［ ’Ｈ ］ ＡＴＰブールの比放射能
はＡＭＰまたはＡＴＰを注射したのちのＲ［３Ｃ［ ’
Ｈ ］＾ＴＰブールの比放射能に類似しており、増大さ
れた肝［ ’ＩＩ ］ ＡＴＰプールの代謝回転はＲＢ
ＣＡＴＰブールの合戊を増大するのに必要とされる［
’Ｉ＋ ］アデノシン前駆体を供給することを示唆して
いる。成熟したＲＢＣはＡＴＰを新規合成することがで
きず、すてに述べたようにＡＴＰ合成のためのサルベー
ジ前駆体を必要とする。アデノシンを注射すると、ＲＢ
Ｃ ＡＴＰプールまたは血漿＾ＴＰレベルに影響を及ぼ
さずに総肝ＡＴＰブールが増大した。ＲＢＣ ［ ’Ｉ
Ｉ ］ ＡＴＰプールの比放射能はアデノシンまたはコ
ントロールとしての食塩水を注射したのちの肝［ ３１
］ ＡＴＰブールの比放射能とは大きく異なっていた
（第１表参照）。すべての前駆体、すなわちアデノシン
、ＡＭＰ ，＾ＴＰまたは高い比放射能の［ ３ＩＩ
］ ＡＴＰはそれぞれアデノシンまたは［３Ｈ］アデノ
シンとして＾ＴＰプール中に取り込まれることに注目す
ることが重要である。血漿中に存在する酵素活性と同様
に、腹腔内および血管床に存在する細胞外酵素の異化活
性はＡＴＰがアデノシンに分解されるのを活発に触媒す
る。
Ｉ）ブールの増大および血漿ＡＴＰレベル増加をもたら
した。さらに肝［ ’Ｈ ］ ＡＴＰブールの比放射能
はＡＭＰまたはＡＴＰを注射したのちのＲ［３Ｃ［ ’
Ｈ ］＾ＴＰブールの比放射能に類似しており、増大さ
れた肝［ ’ＩＩ ］ ＡＴＰプールの代謝回転はＲＢ
ＣＡＴＰブールの合戊を増大するのに必要とされる［
’Ｉ＋ ］アデノシン前駆体を供給することを示唆して
いる。成熟したＲＢＣはＡＴＰを新規合成することがで
きず、すてに述べたようにＡＴＰ合成のためのサルベー
ジ前駆体を必要とする。アデノシンを注射すると、ＲＢ
Ｃ ＡＴＰプールまたは血漿＾ＴＰレベルに影響を及ぼ
さずに総肝ＡＴＰブールが増大した。ＲＢＣ ［ ’Ｉ
Ｉ ］ ＡＴＰプールの比放射能はアデノシンまたはコ
ントロールとしての食塩水を注射したのちの肝［ ３１
］ ＡＴＰブールの比放射能とは大きく異なっていた
（第１表参照）。すべての前駆体、すなわちアデノシン
、ＡＭＰ ，＾ＴＰまたは高い比放射能の［ ３ＩＩ
］ ＡＴＰはそれぞれアデノシンまたは［３Ｈ］アデノ
シンとして＾ＴＰプール中に取り込まれることに注目す
ることが重要である。血漿中に存在する酵素活性と同様
に、腹腔内および血管床に存在する細胞外酵素の異化活
性はＡＴＰがアデノシンに分解されるのを活発に触媒す
る。
３５＋ａＭ ＡＴＰ ２ａ＋１の腹腔内注射後の肝臓お
よびＲＢＣの ［ ３ＩＩ ］ ＡＴＰブールへの放射
性前駆体の取込みを時間の関数として調べた（第２表参
照）。肝臓とＲＢＣとの［ ３Ｉｔ ］ ＡＴＰブール
の比放射能の類似性は注射後はじめの２時間のあいだ肝
ＡＴＰプール（３〜７ ｄ）およびＲＢＣ ＡＴＰプー
ル（０．６−１．７１ＩＩＭ）の両方の増大のあいだ維
持された（第２表参照）。後半の時期（注射後３〜４時
間）においてのみＲＢＣ ［ ’ＩＩ ］ ＡＴＰプー
ルの比放射能およびサイズの増加を犠牲にして肛［ ３
ＩＩ ］ ＡＴＰの比放射能は減少した（第２図参照）
。
よびＲＢＣの ［ ３ＩＩ ］ ＡＴＰブールへの放射
性前駆体の取込みを時間の関数として調べた（第２表参
照）。肝臓とＲＢＣとの［ ３Ｉｔ ］ ＡＴＰブール
の比放射能の類似性は注射後はじめの２時間のあいだ肝
ＡＴＰプール（３〜７ ｄ）およびＲＢＣ ＡＴＰプー
ル（０．６−１．７１ＩＩＭ）の両方の増大のあいだ維
持された（第２表参照）。後半の時期（注射後３〜４時
間）においてのみＲＢＣ ［ ’ＩＩ ］ ＡＴＰプー
ルの比放射能およびサイズの増加を犠牲にして肛［ ３
ＩＩ ］ ＡＴＰの比放射能は減少した（第２図参照）
。
放射性前駆体として［ ’Ｈ ， ’２Ｐ ］ ＡＴＰ
を利用して腹腔内注射で投与されたアデニンヌクレオチ
ド類の代謝運命をさらに検討し、その結果を第３表に示
す。リン酸塩およびＡＭＰまたは＾ＴＰのアデノシン部
分はともに肝＾ＴＰブールに取り込まれ、ＡＭＰまたは
ＡＴＰのリン酸基は首尾よく３２Ｐの放射性レベルを希
釈するので、腹腔内の前駆体としてアデノシンからＡＭ
ＰからＡＴＰへ進行するあいだに、結果としてえられる
肝［ ３Ｈ ， ３２Ｐ ］＾ＴＰプールは次第により
低い３２ｐ ／ ３１比を有する。放射性標識としての
［３Ｈ，α−３２Ｐ］＾ＴＰを用いた食塩水またはアデ
ノシン注射と比較してＡＭＰおよびＡＴＰのリン酸基は
肝［ ３Ｈ ． ３２Ｐ］ ＡＴＰプールにおける”Ｐ
／ ’ＩＩ比を相対的に減少させるという事実（第３
表参照）により、肝ＡＴＰプールへの取込みの前にＡＭ
ＰまたはＡＴＰと同様に［ ’Ｉ１ ， α−３２Ｐ
］ ＡＴＰがアデノシンおよびリン酸部分に分解され
ることが証明される。もし、ＡＭＰまたはＡＴＰと同様
に［３■，α一”Ｐ ］ ＡＴＰが、アデノシンおよび
無機リン酸塩への分解を先に伴なうことなく総括的に取
り込まれるならば、３２ｐ／ ’Ｈ比は一定のままであ
り、ＡＭＰおよび＾ＴＰのリン酸部分によって相対的に
減少しないであろう。アデノシン単独で総肝ＡＴＰプー
ルの増大を達成することが示されたので、ＡＭＰまたは
ＡＴＰのリン酸基はこの増大には必要ではない。
を利用して腹腔内注射で投与されたアデニンヌクレオチ
ド類の代謝運命をさらに検討し、その結果を第３表に示
す。リン酸塩およびＡＭＰまたは＾ＴＰのアデノシン部
分はともに肝＾ＴＰブールに取り込まれ、ＡＭＰまたは
ＡＴＰのリン酸基は首尾よく３２Ｐの放射性レベルを希
釈するので、腹腔内の前駆体としてアデノシンからＡＭ
ＰからＡＴＰへ進行するあいだに、結果としてえられる
肝［ ３Ｈ ， ３２Ｐ ］＾ＴＰプールは次第により
低い３２ｐ ／ ３１比を有する。放射性標識としての
［３Ｈ，α−３２Ｐ］＾ＴＰを用いた食塩水またはアデ
ノシン注射と比較してＡＭＰおよびＡＴＰのリン酸基は
肝［ ３Ｈ ． ３２Ｐ］ ＡＴＰプールにおける”Ｐ
／ ’ＩＩ比を相対的に減少させるという事実（第３
表参照）により、肝ＡＴＰプールへの取込みの前にＡＭ
ＰまたはＡＴＰと同様に［ ’Ｉ１ ， α−３２Ｐ
］ ＡＴＰがアデノシンおよびリン酸部分に分解され
ることが証明される。もし、ＡＭＰまたはＡＴＰと同様
に［３■，α一”Ｐ ］ ＡＴＰが、アデノシンおよび
無機リン酸塩への分解を先に伴なうことなく総括的に取
り込まれるならば、３２ｐ／ ’Ｈ比は一定のままであ
り、ＡＭＰおよび＾ＴＰのリン酸部分によって相対的に
減少しないであろう。アデノシン単独で総肝ＡＴＰプー
ルの増大を達成することが示されたので、ＡＭＰまたは
ＡＴＰのリン酸基はこの増大には必要ではない。
しかしながら、ＬＯ５ｍＭ無機リン酸を含む３５ｍＭア
デノシン２旧の投与では、３５ｓＭ ＡＴＰ ２ｍｌの
投与で達成した結果と同様の結果を生じたので、無機リ
ン酸塩はＲＢＣ ＡＴＰプールの増大に必要とされる（
第３表参照）。
デノシン２旧の投与では、３５ｓＭ ＡＴＰ ２ｍｌの
投与で達成した結果と同様の結果を生じたので、無機リ
ン酸塩はＲＢＣ ＡＴＰプールの増大に必要とされる（
第３表参照）。
先に議論されたデータから以下の結論が導かれた。
Ｉ．宿主中へのアデニンヌクレオチド類の投与は総肝Ａ
ＴＰブールの増大ならびにＲＢＣブールおよび血漿ＡＴ
Ｐプールの増大を生じる。
ＴＰブールの増大ならびにＲＢＣブールおよび血漿ＡＴ
Ｐプールの増大を生じる。
２．投与されたアデニンヌクレオチド類は肝臓、ＲＢＣ
および血漿のＡＴＰプールが増大が促進される以前にア
デノシンおよび無機リン酸に分解される。
および血漿のＡＴＰプールが増大が促進される以前にア
デノシンおよび無機リン酸に分解される。
３．アデノシンおよび無機リン酸へのアデニンヌクレオ
チド類の分解は速やかであり、血管床においてと同様に
腹腔内においておこる。
チド類の分解は速やかであり、血管床においてと同様に
腹腔内においておこる。
４．アデノシンと無機リン酸塩との組合せがＲＢＣおよ
び血漿のＡＴＰプールの増大に必要とされるが、肝＾Ｔ
Ｐプールの増大にはアデノシン単独で充分である。
び血漿のＡＴＰプールの増大に必要とされるが、肝＾Ｔ
Ｐプールの増大にはアデノシン単独で充分である。
５．投与されたそのものまたはアデニンメク１ノオチド
類の投与後イン・サイチュで生産されたちのいずれかの
アデノシンおよび無機リン酸の混合物は、ＲＢＣ ＡＴ
Ｐプールのおよび血漿ＡＴＰプールの有効な増大を達成
するために必要かつ充分である。
類の投与後イン・サイチュで生産されたちのいずれかの
アデノシンおよび無機リン酸の混合物は、ＲＢＣ ＡＴ
Ｐプールのおよび血漿ＡＴＰプールの有効な増大を達成
するために必要かつ充分である。
第１表に食塩水、アデノシン、八ＨＰまたはＡＴＰ 中
ノ［ ３Ｈ ］ ＡＴＰの腹腔内注射後のマウス（ＣＢ
８Ｆｓ ） ＋： オける肝臓およびＲＢＣ （７）
［ ’ＩＩ ］ＡＴＰプールおよび比放射能を示す。
ノ［ ３Ｈ ］ ＡＴＰの腹腔内注射後のマウス（ＣＢ
８Ｆｓ ） ＋： オける肝臓およびＲＢＣ （７）
［ ’ＩＩ ］ＡＴＰプールおよび比放射能を示す。
マウス（ＣＢ８Ｆ１） 、雄、９週令）を食塩水、３５
ｍＭアデノシン、３５ｍＭ ＡＴＰまたは３５＋ｗＭＡ
ＴＰ中の５００μＣｉノ［ ’ＩＩ ］ ＡＴＰ （
３０ＣＩ／ｍ＋ｏｌ比放射能）２ｎｌを腹腔内に注射し
た。２〜２．５時間後動物を麻酔し、すでに記載したよ
うに分析した。データは２つの実験の平均を示す。
ｍＭアデノシン、３５ｍＭ ＡＴＰまたは３５＋ｗＭＡ
ＴＰ中の５００μＣｉノ［ ’ＩＩ ］ ＡＴＰ （
３０ＣＩ／ｍ＋ｏｌ比放射能）２ｎｌを腹腔内に注射し
た。２〜２．５時間後動物を麻酔し、すでに記載したよ
うに分析した。データは２つの実験の平均を示す。
［以下余白］
第２表に３５ｎＭ ［ ’Ｈ ］ ＡＴＰ ２ｍｌの腹
腔内注射後のマウス（ＣＢ８Ｆ１ ）における肝臓およ
びＲＢＣの［ ’ＩＩ ］ ＡＴＰプールおよび比放射
能を示す。
腔内注射後のマウス（ＣＢ８Ｆ１ ）における肝臓およ
びＲＢＣの［ ’ＩＩ ］ ＡＴＰプールおよび比放射
能を示す。
マウス（ＣＢ６Ｆ１ 、雄、８週令）を用いた。すべて
の実験手順は前記および第１表の説明に略述したように
行なった。データは２つの実験の平均を示す。
の実験手順は前記および第１表の説明に略述したように
行なった。データは２つの実験の平均を示す。
［以下余白］
第３表に、食塩水、アデノシン、ＡＭＰまたはＡＴＰ中
の［３Ｈ，α−３２Ｐ ］ ＡＴＰの腹腔内注射後のマ
ウス（無胸腺ｎｕ／ｎｕ）における肝臓およびＲＢＣ
［ ３Ｉ１ ， ３２Ｐ ］＾ＴＰブールおよび比放
射能を示す。
の［３Ｈ，α−３２Ｐ ］ ＡＴＰの腹腔内注射後のマ
ウス（無胸腺ｎｕ／ｎｕ）における肝臓およびＲＢＣ
［ ３Ｉ１ ， ３２Ｐ ］＾ＴＰブールおよび比放
射能を示す。
マウス（無胸腺ｎｕ／ｎｕ，雌、９週令）を食塩水、８
５ｄアデノシン、３５ＩＩＭ ＡＭＰ， ３５ｇＭ Ａ
ＴＰ，または３５ｍＭアデノシンおよび１０５ｍＭ無機
リン酸中の５００ｇ Ｃｉ ［ ’１｛ ］ ＡＴＰ
（３０Ｃｉ／ｇａｏｌ）および２５０ｊＣｉ［：α−”
Ｐ］ ＡＴＰ （３６Ｃｌ／■ｍｏｌ）を２ｍｌ腹腔内
注射した。すでに述べたように注射したのち１．５〜２
時間後に動物を分析した。オリジナルの［ ３Ｈ ，
ａ −”Ｐ ］ ＡＴＰ溶液の”Ｐ ／ ’Ｈ比は１．
２７であった。データは２つの実験の平均を示す。第３
表においてＰ１は無機リン酸、リン酸ナトリウムを意味
する。
５ｄアデノシン、３５ＩＩＭ ＡＭＰ， ３５ｇＭ Ａ
ＴＰ，または３５ｍＭアデノシンおよび１０５ｍＭ無機
リン酸中の５００ｇ Ｃｉ ［ ’１｛ ］ ＡＴＰ
（３０Ｃｉ／ｇａｏｌ）および２５０ｊＣｉ［：α−”
Ｐ］ ＡＴＰ （３６Ｃｌ／■ｍｏｌ）を２ｍｌ腹腔内
注射した。すでに述べたように注射したのち１．５〜２
時間後に動物を分析した。オリジナルの［ ３Ｈ ，
ａ −”Ｐ ］ ＡＴＰ溶液の”Ｐ ／ ’Ｈ比は１．
２７であった。データは２つの実験の平均を示す。第３
表においてＰ１は無機リン酸、リン酸ナトリウムを意味
する。
［以下余白］
［発明の効果コ
アデニンヌクレオチド類を宿主に投与すると、速やかに
分解してアデノシンおよび無機リン酸になり、これは肝
ＡＴＰブールの増加を促進する。
分解してアデノシンおよび無機リン酸になり、これは肝
ＡＴＰブールの増加を促進する。
増大した肝＾ＴＰブールの代謝回転は、赤血球（総血液
）の＾ＴＰプールおよび血漿（細胞外）の＾ＴＰブール
を続いて増大させるためのアデノシン前駆体を供給する
。したがって、本発明によって、肝臓、総血液および血
漿のＡＴＰレベルを有利に増加させることができる。
）の＾ＴＰプールおよび血漿（細胞外）の＾ＴＰブール
を続いて増大させるためのアデノシン前駆体を供給する
。したがって、本発明によって、肝臓、総血液および血
漿のＡＴＰレベルを有利に増加させることができる。
特
許
出
願
人
エリーザー・
ラパボ−
ト
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 有効成分として無機リン酸およびアデノシンを含有
する、宿主への投与により総肝ＡＴＰプール、総血液Ａ
ＴＰプールおよび血漿ＡＴＰレベルを増加させるための
薬剤。 ２ 用いられる無機リン酸がリン酸ナトリウム、リン酸
カリウムおよびリン酸からなる群より選ばれたものであ
る請求項１記載の薬剤。 ３ 用いられる無機リン酸がｐＨが約６．０〜約７．５
の水溶液である請求項１記載の薬剤。 ４ 用いられる無機リン酸がｐＨが約６．２〜約７．０
の水溶液である請求項１記載の薬剤。 ５ 経口または局所投与に適した形態で、組み合わされ
たアデノシンおよび無機リン酸の投与量が２４時間につ
き約１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重である請求項１記載の
薬剤。 ６ 注射に適した形態で、組み合わされたアデノシンお
よび無機リン酸の投与量が２４時間につき約０．０１〜
５００ｍｇ／ｋｇ体重である請求項１記載の薬剤。 ７ 注入に適した形態で、組み合わされたアデノシンお
よび無機リン酸の投与量が１分につき０．００１〜１０
ｍｇ／ｋｇ体重である請求項１記載の薬剤。 ８ 宿主がヒト宿主である請求項１記載の薬剤。 ９ アデノシンおよび無機リン酸のソースがアデノシン
部分およびリン酸部分を含むアデニンヌクレオチド類で
あり、このアデニンヌクレオチド類は宿主への投与後速
やかに分解されてアデノシンおよび無機リン酸になる請
求項１記載の薬剤。
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|---|---|---|---|
| US07/400,547 US5227371A (en) | 1982-07-13 | 1989-08-31 | Utilization of adenine nucleotides and/or adenosine and inorganic phosphate for elevation of liver, blood and blood plasma adenosine 5'-triphosphate concentrations |
| US400,547 | 1989-08-31 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0393722A true JPH0393722A (ja) | 1991-04-18 |
| JP2974740B2 JP2974740B2 (ja) | 1999-11-10 |
Family
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Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP2230458A Expired - Fee Related JP2974740B2 (ja) | 1989-08-31 | 1990-08-30 | 肝臓、血液および血漿のアデノシン５’‐三リン酸濃度を増加させるための薬剤 |
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|---|---|
| US (1) | US5227371A (ja) |
| EP (1) | EP0415018A1 (ja) |
| JP (1) | JP2974740B2 (ja) |
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| US5547942A (en) * | 1994-01-04 | 1996-08-20 | Rapaport; Eliezer | Method of treatment of diabetes mellitus by administration of adenosine 5'-t |
| FR2782270B1 (fr) * | 1998-08-12 | 2001-06-22 | Michel Seman | Adenosine et nucleotides adenyliques par voie orale pour l'amelioration du travail musculaire |
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| US7629329B2 (en) * | 2001-06-04 | 2009-12-08 | Tsi Health Sciences, Inc. | Method for increasing muscle mass and strength through administration of adenosine triphosphate |
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|---|---|---|---|---|
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| JPS5634697A (en) * | 1979-08-31 | 1981-04-06 | Wakunaga Yakuhin Kk | Preparation of 5'-triphosphoryladnylyl-(2'-5')-adenylyl-(2'-5')-adenosine |
| US4880918A (en) * | 1982-07-13 | 1989-11-14 | Eliezer Rapaport | Arrest and killing of tumor cells by adenosine 5-diphosphate and adenosine-5-triphosphate |
| US5030623A (en) * | 1986-03-27 | 1991-07-09 | The Regents Of The University Of California | Methods for increasing extracellular adenosine and for stabilizing mast cells |
| US4923851A (en) * | 1987-12-29 | 1990-05-08 | Raymond A. Roncari | Composition of matter for increasing intracellular ATP levels and physical performance levels and for increasing the rate of wound repair |
-
1989
- 1989-08-31 US US07/400,547 patent/US5227371A/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-06-22 EP EP90111884A patent/EP0415018A1/en not_active Withdrawn
- 1990-08-30 JP JP2230458A patent/JP2974740B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
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|---|---|
| EP0415018A1 (en) | 1991-03-06 |
| US5227371A (en) | 1993-07-13 |
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