JPH0393728A

JPH0393728A - 老人性痴呆症の治療・予防剤

Info

Publication number: JPH0393728A
Application number: JP1230342A
Authority: JP
Inventors: Takeshi Tahira; 武田平; Masahiro Kametani; 亀谷　雅洋; Tatsuhide Kunishita; 国下　龍英; Shirou Tokuchi; 得地　史郎; Masatoyo Nishizawa; 西澤　正豊
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1989-09-07
Filing date: 1989-09-07
Publication date: 1991-04-18

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、インターロイキン３を有効成分とする医薬に
関する。更に詳しくは、インターロイキン３を有効成分
とする老人性痴呆症の治療・予防剤に関する。

〔発明に至る背景および従来技術〕

老年人口が急激に増大する中で、アルツハイマー型老年
痴呆などの老年痴呆の治療法を確立することが渇望され
ている。

しかしながら、現在のところ、老年痴呆を薬物で治療す
る試みは種々なされているが、これらの疾患に根本的に
有効とされる薬剤は今のところ存在しない。

これらの疾患の治療薬の開発は種々の方向から研究され
ているが、有力な方向としてアルツハイマー型老年痴呆
は、脳のコリン作動性機能低下を伴うことから、アセチ
ルコリン前駆物質、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤
の方向から開発することが提案され、実際にも試みられ
ている。代表的なものとして、抗コリンエステラーゼ阻
害剤として、フィゾスチグミン、テトラヒドロアミノア
クリジンなどがあるが、これらの薬剤は効果が十分でな
い、好ましくない副作用があるなどの欠点を有しており
、決定的な治療薬はないのが現状である。

更に、最近コリンアセチルトランスフェラーゼ（ＣｈＡ
Ｔ）賦活作用もこれらの疾患の治療に有効であることが
注目されている。

そこで本発明者らは、このコリンアセチルトランスフェ
ラーゼ賦活作用を有する化合物について長年にわたって
鋭意研究を重ねてきた。

Ｃ発明の構成および効果〕その結果、インクロイキンー３が意外にもコリンアセチ
ルトランスフェラーゼ活性を高める作用を有することを
見い出した。

したがって、本発明は、インターロイキンー３（以下単
にＩＬ−３と略する）を有効成分とするコリンアセチル
トランスフェラーゼ賦活作用が有効な疾患の治療・予防
剤に関する．特にＩＬ−３を有効成分とするアルツハイ
マー病、アルツハイマー型老年痴呆など老人性痴呆症の
治療・予防剤に関する。

ＩＬ−３はアミノ酸１５２個（ヒト）ないし１６６個（
マウス）を有する糖蛋白質（分子量約２５．０００）で
あり、ヘルパーＴ細胞が抗原刺激などによって産生ずる
リンホカインの一つである。骨髄細胞の分化増殖に作用
していることが判明している。

本発明において、ＩＬ−３は、いかなる製造方法によっ
て得られたものでもよい。すなわち、遺伝子工学的手法
で製造したものでもよいし、天然から抽出したものでも
よく、またその起源は問わない。

すなわち、その起源は、例えばヒトでもよいし、マウス
でもよい。

次に、本発明の効果を詳述するために実験例を示す。

ｉ）実験方法胎生１５日のマウス脳中隔野の神経細胞を完全無血清培
地（Ｅａｇｌｅ培地と｝Ｉａｎ＋Ｆ１２培地を１：１に
混合したものに、グルコース２．２５ｇ／／、１５ＩＩ
ＩＭヘペス緩衝液（ｐ｝１７．４）　、３　０ｎＭセレ
ン酸ナトリウム、２０ＩｌｌＭペニシリン・ストレプト
マイシン、１００μｇ／ＩＩｌｌトランスフェリン、２
５μｇ７ｍｌインシュリン、２０ｎＭプロゲステロン、
２０ｎＭヒドロコルチゾン−２１−リン酸塩、１０μ肚
一カルニチン、３　０ｎＭ　３．３’　．５−ヨウ化−
Ｌ−サイロニン、’Ｉｎｇ／ｍｌ！トコフェロール、７
　ｎｇ／ｍ　１レチノール、１μｎチオクト酸および１
μｉｌ／ｔｌｌミネラル混合液を含む）を用いて培養し
（５％ＣＯ，，３７℃）、これにＩＬ−３を１０ないし
１００単位／ｔａ１を添加し、０，２０．４０．５０時
間後に位相差顕微鏡下に神経突起を有する神経細胞の数
を数え、対照１　（無添加）、対照２（神経戒長因子（
β一ＮＧＦ）１　０　０ｎｇ／ｍｊ２）　と比較した。

また同様にＩＬ−３　　５０単位７ｍｌを添加し、添加
前、添加５日後のコリンアセチルトランスフェラーゼ活
性をＦｏｎｎｕ１》の方法に準じて測定し、対照群（無
添加およびβ−ＮＧＰ１　０　０ｎｇ／ｓｊ！）と比較
した．なお、本実験例で用いたＩＬ−３は、ヒトリコン
ビントＩＬ−３（ｈＩＬ−３）と、マウス高純度ＩＬ−
３（ｍｌＬ−３）であり、前者はジエンザイム社（Ｇｅ
ｎｚｙｍｅ社）（ボストン、マサチューセッツ州）から
、後者はアイシーエヌビオケξカル社（ＩＣＮ　Ｂｉｏ
ｃｈｅ＋ｓｉｃａｌ社）（クリープランド、オハイオ州
）から購入したものを用いた。

１）　Ｆ．Ｆｏｎｎｕｎ＋：　Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ
．．　２４，　４０７−４０９（１９７５）ｉｉ　）実
験結果表１にＩＬ−３の神経突起伸展効果を示す。数値は、各
因子添加０．２０，４０．５０時間後の神経突起保有神
経細胞数の％を示す。

の効果は抗ＩＬ−３モノクロナール抗体（α−ＩＬ−３
Ｇｅｎｚｙ＋＋＋ｅ社）１３．３，ｃｒｇ／ｍＡで完全
に抑制された表中ｈＩＬ−３は、ヒト起源のＩＬ−３を
意味し、ｍｌＬ−３はマウス起源のＩＬ−３を意味する
。

表２にＩＬ−３のコリンアセチルトランスフェラーゼ活
性の上昇効果を示す．表２において、α−ＩＬ−３は抗ＩＬ−３抗体を意味す
る。

表１，表２の結果について具体的に説明すれば次のとお
りである．突起を保有する神経細胞の割合は、無添加対照およびβ
−ＮＧＦ添加対照が２０〜２４％であるのに対し、本発
明のＩＬ−３添加群（１　０μ／ｔａｇ．　　１　０　
０Ｕ／ｔａｒ！では２０時間後２６〜３５％、４０時間
後３０〜４７％、５０時間後３７〜５１％と増加した（
表１）。

次に下記の表２から明らかな如（　、ＣｈＡＴ活性につ
いて、ＩＬ−３　（　５　０　Ｕ／１０　は、特異的活
性で１．８３〜２．２０倍に、比活性で２．３７〜３．
５７倍にＣｈａ　ｔ活性の上昇をもたらしている．この
作用はβ−ＮＧＦ　（　１　０　０ｎｇ／ｍｊ！）より
強かった。またＩＬ−３上記の薬理実験から、ＩＬ−３
が中枢性コリン作動性ニューロンに対する栄養賦活作用
を有し、更に強力なコリンアセチルトランスフェラーゼ
賦活作用を有していることが明らかとなった。

老人性痴呆症、特にアルツハイマー型痴呆症では、コリ
ン作動性ニューロンの脱落があり、痴呆症状の一部と結
びつけられている。そこで、コリン作動性ニューロンを
栄養維持し賦活する因子の探索がおこなわれており、上
記の実験で用いた神経栄養因子（ＮＧＦ）はその１つと
して注目されている。

したがって、本発明化合物であるＩＬ−３は、中枢性コ
リン作動性ニューロンに対する栄養賦活作用およびコリ
ンアセチルトランスフェラーゼ賦活作用に基づいて、種
々の痴呆症に有効である。

本発明化合物であるＩＬ−３は、癌の末期患者で骨髄に
Ｘ線照射した例やエイズ患者に投与が試みられているが
、特に副作用は見い出されていない。

本発明化合物は、コリンアセチルトランスフェラーゼ賦
活作用が有効なあらゆる疾患に有効である。代表的な疾
患をあげれば、各種老人性痴呆症；特にアルツハイマー
病、アルツハイマー型老年痴呆、バーキンソン病、脳卒
中（脳出血、脳梗塞）、脳動脈硬化症、頭部外傷などに
伴う脳血管障害、脳炎後遺症、脳性麻痺、加令などに伴
う注意力低下、言語障害、意欲低下、情緒障害、記銘障
害、幻覚一妄想状態、行動異常などの治療、予防、緩解
、改善などに有効である。

本発明化合物であるＩＬ−３は、最近アストログリアに
より産生される可能性が示され、またＩＬ−３のｍＲＮ
Ａがニューロンやダリアに存在することが示されている
。これらの事実と上記した本発明化合物の実験効果とを
考えあわせると、ＩＬ−３がニューロン特にコリン作動
性ニューロンの栄養因子として作用している可能性が高
い。

また本発明化合物のコリンアセチルトランスフェラーゼ
賦活作用がこれらの疾患に有効なのは、上記の作用によ
り脳内のアセチルコリンが増量されることに基づくもの
と考えられる。

本発明化合物をこれらの医薬として使用する場合は、経
口投与若しくは非経口投与によりＩＬ−３が本疾患の治
療・予防に有効であるように製剤化し、有効成分である
ＩＬ−３を投与する．　ＩＬ−３の投与量は、症状の程
度；患者の年令、性別、体重、感受性差；投与方法：投
与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類；有効成
分の種類などによって異なり、特に限定されないが、通
常威人１日あたり約０．　１〜３００■、好ましくは約
ｏ．　ｉ〜１００■であり、これを通常１日１〜４回に
わけて投与する（ヒトリコンビナントＩＬ−３は１■が
ｌＯｓ単位である）．本発明化合物を製剤化するために
は、製剤の技術分野における通常の方法で注射剤、坐薬
、舌下錠、錠剤、カプセル剤などの剤型とする．注射剤
を調製する場合には、生薬に必要によりｐｎ調整剤、緩
衝剤、懸濁化剤、溶解補助剤、安定化剤、等張化剤、保
存剤などを添加し、常法により静脈、皮下、筋肉内注射
剤とする。その際必要により常法により凍結乾燥物とす
ることも可能である．懸濁剤としての例を挙げれば、例えばメチルセルロース
、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチルセルロース、
アラビアゴム、トラガント末、カルボキシメチルセルロ
ースナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタンモノラ
ウレートなどを挙げることができる。

溶解補助剤としては、例えばポリオキシエチレン硬化ヒ
マシ油、ポリソルベート８０、ニコチン酸アξド、ボリ
オキシエチレンソルビタンモノラウレート、マグロゴー
ル、ヒマシ油脂肪酸エチルエステルなどを挙げることが
できる．また安定化剤としては、例えば亜硫酸ナトリウム、メタ
亜硫酸ナトリウム、エーテル等が、保存剤としては、例
えばパラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エ
チル、ソルビン酸、フェノール、クレゾール、クロロク
レゾールなどを挙げることができる。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）インターロイキン３を有効成分とする老人性痴呆
症の治療・予防剤。
（２）インターロイキン３を有効成分とするコリンアセ
チルトランスフェラーゼ賦活作用が有効な疾患の治療・
予防剤。
（３）インターロイキン３を有効成分とするコリンアセ
チルトランスフェラーゼ賦活剤。
（４）老人性痴呆症が、アルツハイマー病またはアルツ
ハイマー型老年痴呆症である請求項１記載の老人性痴呆
症の治療・予防剤。