JPH04198134A - 老人性痴呆症の治療・予防剤 - Google Patents
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Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、ＧＭ−ＣＳＦ又は、ＧＭ−ＣＳＦおよびＩＬ
−３を有効成分とする医薬に関する。更に詳しくは、Ｇ
Ｍ−ＣＳＦを有効成分とする、又は、Ｉ Ｌ−３の投与
後ＧＭ−ＣＳＦを投与することによる老人性痴呆症の治
療・予防剤に関する。
−３を有効成分とする医薬に関する。更に詳しくは、Ｇ
Ｍ−ＣＳＦを有効成分とする、又は、Ｉ Ｌ−３の投与
後ＧＭ−ＣＳＦを投与することによる老人性痴呆症の治
療・予防剤に関する。
（発明に至る背景および従来技術）
老年人口が急激に増大する中で、アルツハイマー型老年
痴呆症などの老年痴呆の治療法を確立することが渇望さ
れている。しかしながら、老年痴呆を薬物で治療する試
みは種々なされているが、根本的に有効とされる薬剤は
今の所存在しない。′アルツハイマー型老年痴呆は、脳
のコリン作動性ニューロンの機能低下を伴うところから
、アセチルコリン前駆物質、アセチルコリンエステラー
ゼ阻害剤の開発が試みられているが決定的な治療薬の開
発は未だ成功していない。また一方では、コリン作動性
ニューロンの機能を賦活し、生存を維持する薬剤も、こ
れらの疾患の治療に有効であろうと考えられ、開発が行
われている。そこで本発明者らは、コリンアセチルトラ
ンスフェラーゼ賦活作用を有する化合物について、長年
にわたり、鋭意研究を重ねてきた。
痴呆症などの老年痴呆の治療法を確立することが渇望さ
れている。しかしながら、老年痴呆を薬物で治療する試
みは種々なされているが、根本的に有効とされる薬剤は
今の所存在しない。′アルツハイマー型老年痴呆は、脳
のコリン作動性ニューロンの機能低下を伴うところから
、アセチルコリン前駆物質、アセチルコリンエステラー
ゼ阻害剤の開発が試みられているが決定的な治療薬の開
発は未だ成功していない。また一方では、コリン作動性
ニューロンの機能を賦活し、生存を維持する薬剤も、こ
れらの疾患の治療に有効であろうと考えられ、開発が行
われている。そこで本発明者らは、コリンアセチルトラ
ンスフェラーゼ賦活作用を有する化合物について、長年
にわたり、鋭意研究を重ねてきた。
その結果、意外にもＧＭ−ＣＳＦ （顆粒球・マクロフ
ァージコロニー刺激因子）単独又は、ＩＬ−３（インタ
ーロイキン−３）を作用させたあと 。
ァージコロニー刺激因子）単独又は、ＩＬ−３（インタ
ーロイキン−３）を作用させたあと 。
にＧＭ−ＣＳＦを作用させることが、コリンアセチルト
ランスフェラーゼ活性を高めるということを見い出した
。
ランスフェラーゼ活性を高めるということを見い出した
。
ヒトのＧＭ−Ｃ５Ｆは１４４個のアミノ酸からなる糖蛋
白質（分子量的２２，０００）であり、マウスＧＭ−Ｃ
ＳＦとは５４％の相同性を有する。ＩＬ−３はアミノ酸
１５２個（ヒト）ないし１６６個（マウス）を有する糖
蛋白！（分子量的２５，０００）である。ＧＭ−ＣＳＦ
、ＩＬ−３共にヘルパーＴ細胞が抗原刺激などによって
産生ずるリンホカインの１つであり、骨髄細胞の分化増
殖に作用していることが判明している。
白質（分子量的２２，０００）であり、マウスＧＭ−Ｃ
ＳＦとは５４％の相同性を有する。ＩＬ−３はアミノ酸
１５２個（ヒト）ないし１６６個（マウス）を有する糖
蛋白！（分子量的２５，０００）である。ＧＭ−ＣＳＦ
、ＩＬ−３共にヘルパーＴ細胞が抗原刺激などによって
産生ずるリンホカインの１つであり、骨髄細胞の分化増
殖に作用していることが判明している。
本発明において、ＧＭ−ＣＳＦは遺伝子工学的手法で製
造したマウスのものを、Ｉ Ｌ−３は遺伝子工学的手法
で製造したヒトのものを用いているが、天然から抽出し
たものでもよく、また種差は問わない。即ち、ヒトのも
のでも、マウスのものでもよいが、ヒト起源のものが好
ましい。
造したマウスのものを、Ｉ Ｌ−３は遺伝子工学的手法
で製造したヒトのものを用いているが、天然から抽出し
たものでもよく、また種差は問わない。即ち、ヒトのも
のでも、マウスのものでもよいが、ヒト起源のものが好
ましい。
次に、本発明の効果を記述するために実験例を示す。
ｉ）実験方法
胎生１５日のマウス脳中隔野の神経細胞（１×１０５個
／−）を完全無血清合成培地（Ｅａｇｌｅ培地とＨａｍ
Ｆ Ｉ□培地を１：１に混合したものに、グルコース２
．２５ ｇ ／ ｌ、１５ｍＭヘペス緩衝液（ｐＨ７，
４）、３０ｎＭセレン酸ナトリウム、２０ｍＭペニシリ
ン、ストレプトマイシン、 １００μｇ／ｌｄトランス
フェリン、２５μｇ／ｉインシュリン、２０ｎＭプロゲ
ステロン、２０ｎＭヒドロコルチソ７−２１−！Ｊン酸
塩、１０μＭＬ−カルニチン、３０ｎ３．３’、５−ヨ
ウ化−Ｌ−サイロニン、７μｇ／ｄ、トコフェロール、
７μｇ／戚レチノール、１μＭチオクト酸および１μβ
／戚ミネラル混合液を含む）を用いて培養する（５％Ｃ
Ｏ２、３７”Ｃ）。
／−）を完全無血清合成培地（Ｅａｇｌｅ培地とＨａｍ
Ｆ Ｉ□培地を１：１に混合したものに、グルコース２
．２５ ｇ ／ ｌ、１５ｍＭヘペス緩衝液（ｐＨ７，
４）、３０ｎＭセレン酸ナトリウム、２０ｍＭペニシリ
ン、ストレプトマイシン、 １００μｇ／ｌｄトランス
フェリン、２５μｇ／ｉインシュリン、２０ｎＭプロゲ
ステロン、２０ｎＭヒドロコルチソ７−２１−！Ｊン酸
塩、１０μＭＬ−カルニチン、３０ｎ３．３’、５−ヨ
ウ化−Ｌ−サイロニン、７μｇ／ｄ、トコフェロール、
７μｇ／戚レチノール、１μＭチオクト酸および１μβ
／戚ミネラル混合液を含む）を用いて培養する（５％Ｃ
Ｏ２、３７”Ｃ）。
まず、１０単位／ｄＧＭ−ＣＳＦ又は５０単位／１ｄｌ
Ｌ−３を添加、あるいは無添加で培養を開始し、２０時
間後培養細胞を一旦洗った後さらに、ＩＯ単位／ｄＧＭ
−ＣＳＦ又は５０単位／ｄｌＬ−３を添加した。培養開
始後０．２０．４０．５０時間後に位相差顕微鏡下に神
経突起を有する神経細胞の数を数え、対照（無添加）と
比較した。その結果を表１に示す。
Ｌ−３を添加、あるいは無添加で培養を開始し、２０時
間後培養細胞を一旦洗った後さらに、ＩＯ単位／ｄＧＭ
−ＣＳＦ又は５０単位／ｄｌＬ−３を添加した。培養開
始後０．２０．４０．５０時間後に位相差顕微鏡下に神
経突起を有する神経細胞の数を数え、対照（無添加）と
比較した。その結果を表１に示す。
次に、前述の完全無血清合成培地に神経細胞（６Ｘ１０
５個／ｄ）をまき、１． ５． １０．５０゜１００単
位／ｄ（７）ＧＭ−ＣＳＦを添加した。添加２ないし３
日後同量のＣＭ−ＣＳＦを含む培地に交換し、５日後に
、Ｆｏｎｎｕｍの方法口に準じてＣｈＡＴ活性を測定し
、対照群と比較した。その結果を表２に示す。
５個／ｄ）をまき、１． ５． １０．５０゜１００単
位／ｄ（７）ＧＭ−ＣＳＦを添加した。添加２ないし３
日後同量のＣＭ−ＣＳＦを含む培地に交換し、５日後に
、Ｆｏｎｎｕｍの方法口に準じてＣｈＡＴ活性を測定し
、対照群と比較した。その結果を表２に示す。
更に、ｒ Ｌ−３との相互作用をみる為に、前述の培地
に神経細胞（６Ｘ１０５個／戚）をまいた。
に神経細胞（６Ｘ１０５個／戚）をまいた。
はじめの３日間は、５０単位／ｄｌＬ−３を添加して培
養し、次の２日間は、１０単位／ｄＧＭ−ＣＳＦを添加
して培養し、ＣｈＡＴ活性を測定した。
養し、次の２日間は、１０単位／ｄＧＭ−ＣＳＦを添加
して培養し、ＣｈＡＴ活性を測定した。
その際、ＩＬ−３のみを添加して培養したもの、ＧＭ−
ＣＳＦのみを添加して培養したもの、無添加で３日間培
養した後、ＧＭ−ＣＳＦを加えたものと比較した。この
結果を表３に示す。
ＣＳＦのみを添加して培養したもの、無添加で３日間培
養した後、ＧＭ−ＣＳＦを加えたものと比較した。この
結果を表３に示す。
面、本実験で用いたマウスＧＭ−ＣＳＦ’、ヒトＩ Ｌ
−３はジエンザイム社（Ｇｅｎｚｙｍｅ社、ボストン、
マサチューセッツ州）から購入したものを用いた。
−３はジエンザイム社（Ｇｅｎｚｙｍｅ社、ボストン、
マサチューセッツ州）から購入したものを用いた。
１） Ｆ、 Ｆｏｎｎｕｉ ： Ｊ、 Ｎｅｕｒｏｃｈ
ｅｍ、 ２４．４０７−４０９（１９７５）ｉｉ）実験
結果 撓経突起陣長四果 はじめの２０時間に５０単位／１１１１Ｌ−３を作用さ
せた。
ｅｍ、 ２４．４０７−４０９（１９７５）ｉｉ）実験
結果 撓経突起陣長四果 はじめの２０時間に５０単位／１１１１Ｌ−３を作用さ
せた。
作用させると、神経突起を有する細胞が有意に増加した
。Ｉ Ｌ−３は単独でも神経突起伸長効果が見られたが
、ＧＭ−ＣＳＦは、単独では見られなかった。即ちＧＭ
−ＣＳＦはＩＬ−３と共同して、あるいは、Ｉ Ｌ−３
を作用させた神経細胞に対して、神経突起伸長効果を示
すことがわかった。
。Ｉ Ｌ−３は単独でも神経突起伸長効果が見られたが
、ＧＭ−ＣＳＦは、単独では見られなかった。即ちＧＭ
−ＣＳＦはＩＬ−３と共同して、あるいは、Ｉ Ｌ−３
を作用させた神経細胞に対して、神経突起伸長効果を示
すことがわかった。
コＩン ル −ン −−゛−゛ゞ表２に各種濃
度のＧＭ−ＣＳＦを作用させた時のＣｈＡＴ活性を示し
ているが、ＧＭ−ＣＳＦは、１０単位／ｌｄまで、濃度
が高（なるにつれてＣｈＡＴ活性もあがっているが、そ
れ以上の濃度になると、徐々にＣｈＡＴ活性が低下する
傾向にあることがわかった。表３はＧＭ−ＣＳＦとＩ
Ｌ−３のＣｈＡＴ活性に及ぼす相互作用を示している。
度のＧＭ−ＣＳＦを作用させた時のＣｈＡＴ活性を示し
ているが、ＧＭ−ＣＳＦは、１０単位／ｌｄまで、濃度
が高（なるにつれてＣｈＡＴ活性もあがっているが、そ
れ以上の濃度になると、徐々にＣｈＡＴ活性が低下する
傾向にあることがわかった。表３はＧＭ−ＣＳＦとＩ
Ｌ−３のＣｈＡＴ活性に及ぼす相互作用を示している。
ＧＭ−ＣＳＦは、Ｉ Ｌ−３をはじめに作用させた後に
作用させると、より一層ＣｈＡＴ活性に対する賦活作用
を増大させることがわかった。
作用させると、より一層ＣｈＡＴ活性に対する賦活作用
を増大させることがわかった。
以上の薬理実験から、ＧＭ−ＣＳＦが中枢性コリン作動
性ニューロンに対する栄養賦活作用を有し、ＣｈＡＴ活
性を上昇させることがわかった。また、ＧＭ−ＣＳＦは
、Ｉ Ｌ−３と共同で作用し、突起伸長を促進し、Ｃｈ
ＡＴ活性も単独で用いるより更に高めることがわかった
。
性ニューロンに対する栄養賦活作用を有し、ＣｈＡＴ活
性を上昇させることがわかった。また、ＧＭ−ＣＳＦは
、Ｉ Ｌ−３と共同で作用し、突起伸長を促進し、Ｃｈ
ＡＴ活性も単独で用いるより更に高めることがわかった
。
老人性痴呆症、特にアルツハイマー型老年痴呆症では、
コリン作動性ニューロンの脱落があり、痴呆症状の一部
と結びつけられている。従って、ＩＬ−３を投与したあ
とにＧＭ−ＣＳＦを投与すること、又は、ＧＭ−ＣＳＦ
単独で投与することは、中枢性コリン作動性ニューロン
に対する栄養賦活作用およびコリンアセチルトランスフ
ェラーゼ賦活作用に基づいて、種々の痴呆症に有効であ
る。
コリン作動性ニューロンの脱落があり、痴呆症状の一部
と結びつけられている。従って、ＩＬ−３を投与したあ
とにＧＭ−ＣＳＦを投与すること、又は、ＧＭ−ＣＳＦ
単独で投与することは、中枢性コリン作動性ニューロン
に対する栄養賦活作用およびコリンアセチルトランスフ
ェラーゼ賦活作用に基づいて、種々の痴呆症に有効であ
る。
ＧＭ−ＣＳＦは無顆粒球症患者に投与が試みられている
が、特に副作用は見い出されていない。
が、特に副作用は見い出されていない。
またＩ Ｌ−３は、癌の末期患者で骨髄にＸ線照射した
例やエイズ患者に投与が試みられているが、特に副作用
は見い出されていない。
例やエイズ患者に投与が試みられているが、特に副作用
は見い出されていない。
本発明化合物はコリンアセチルトランスフェラーゼ賦活
作用が有効なあらゆる疾患に有効である。
作用が有効なあらゆる疾患に有効である。
代表的な疾患をあげれば、各種老人性痴呆症、特にアル
ツハイマー病、アルツハイマー型老年痴呆、パーキンソ
ン病、脳卒中（脳出血、脳梗塞）、脳動脈硬化症、頭部
外傷などに伴う脳障害、脳炎後遺症、脳性麻痺、ダウン
症、加令に伴う注意力低下、言語障害、意欲低下、情緒
障害、記銘障害、幻覚−妄想状態、行動異常などの治療
、予防、寛解、改善などに有効である。
ツハイマー病、アルツハイマー型老年痴呆、パーキンソ
ン病、脳卒中（脳出血、脳梗塞）、脳動脈硬化症、頭部
外傷などに伴う脳障害、脳炎後遺症、脳性麻痺、ダウン
症、加令に伴う注意力低下、言語障害、意欲低下、情緒
障害、記銘障害、幻覚−妄想状態、行動異常などの治療
、予防、寛解、改善などに有効である。
ＧＭ−ＣＳＦは、最近アストログリアにより産生される
ことが分った。また、血管内皮細胞もこれを産生ずるこ
とが分っており、脳の血管内皮細胞もＧＭ−ＣＳＦを産
生じている可能性が高い。
ことが分った。また、血管内皮細胞もこれを産生ずるこ
とが分っており、脳の血管内皮細胞もＧＭ−ＣＳＦを産
生じている可能性が高い。
また、最近ＩＬ−３が中枢性コリン作動性ニューロンに
対し、栄養賦活作用を有することが明らかになり、ＩＬ
−３も脳内で合成されていることが示されている。これ
らの事実および上記実験結果と考えあわせると、ＣＭ−
ＣＳＦが単独あるいは、ＩＬ−３とＧＭ−ＣＳＦが共同
して、中枢コリン作動性ニューロンの栄養因子として作
用している可能性が高い。
対し、栄養賦活作用を有することが明らかになり、ＩＬ
−３も脳内で合成されていることが示されている。これ
らの事実および上記実験結果と考えあわせると、ＣＭ−
ＣＳＦが単独あるいは、ＩＬ−３とＧＭ−ＣＳＦが共同
して、中枢コリン作動性ニューロンの栄養因子として作
用している可能性が高い。
本発明化合物をこれらの医薬として使用する場合は、経
口投与若しくは非経口投与によりＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−
３が本疾患の治療予防に有効であるように製剤化し、有
効成分であるＧＭ−ＣＳＦ又は、ＧＭ−ＣＳＦおよびＩ
Ｌ−３を投与する。
口投与若しくは非経口投与によりＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−
３が本疾患の治療予防に有効であるように製剤化し、有
効成分であるＧＭ−ＣＳＦ又は、ＧＭ−ＣＳＦおよびＩ
Ｌ−３を投与する。
ＧＭ−ＣＳＦ又は、ＧＭ−ＣＳＦおよびＩ Ｌ−３の投
与量は、症状の程度；患者の年令、性別、体重、感受性
差；投与方法；投与に時間、間隔、医薬製剤の性質、調
剤、種類；有効成分の種類などによって異なり、特に限
定されないが、通常成人１日あたり約０．０１〜３００
ｍｇ、好ましくは約０、１〜１１００１Ｉ１であり、こ
れを通常１日１〜４回にわけて投与する。
与量は、症状の程度；患者の年令、性別、体重、感受性
差；投与方法；投与に時間、間隔、医薬製剤の性質、調
剤、種類；有効成分の種類などによって異なり、特に限
定されないが、通常成人１日あたり約０．０１〜３００
ｍｇ、好ましくは約０、１〜１１００１Ｉ１であり、こ
れを通常１日１〜４回にわけて投与する。
本発明化合物を製剤化するためには、製剤の技術分野に
おける通常の方法で注射剤、生薬、舌下錠、錠剤、カプ
セル剤などの剤型とする。
おける通常の方法で注射剤、生薬、舌下錠、錠剤、カプ
セル剤などの剤型とする。
注射剤を調製する場合には、生薬に必要によりｐ）Ｉ調
整剤、緩衝剤、懸濁化剤、溶解補助剤、安定他剤、等張
化剤、保存剤などを添加し、常法により静脈、皮下、筋
肉内注射剤とする。その際必要により常法により凍結乾
燥物とすることも可能である。
整剤、緩衝剤、懸濁化剤、溶解補助剤、安定他剤、等張
化剤、保存剤などを添加し、常法により静脈、皮下、筋
肉内注射剤とする。その際必要により常法により凍結乾
燥物とすることも可能である。
懸濁剤としての例を挙げれば、例えばメチルセルロース
、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチルセルロース、
アラビアゴム、トラガント末、カルボキシメチルセルロ
ースナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタンモノラ
ウレートなどを挙げることができる。
、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチルセルロース、
アラビアゴム、トラガント末、カルボキシメチルセルロ
ースナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタンモノラ
ウレートなどを挙げることができる。
溶解補助剤としては、例えばポリオキシエチレン硬化ヒ
マシ油、ポリソルベート８０、ニコチン酸アミド、ポリ
オキシエチレンソルビタンモノラウレート、マグロゴー
ル、ヒマシ油脂肪酸エチルエステルなどを挙げることが
できる。
マシ油、ポリソルベート８０、ニコチン酸アミド、ポリ
オキシエチレンソルビタンモノラウレート、マグロゴー
ル、ヒマシ油脂肪酸エチルエステルなどを挙げることが
できる。
また安定化剤としては、例えば亜硫酸ナトリウム、メタ
亜硫酸ナトリウム、エーテル等が、保存剤としては、例
えばパラオキシ安息香酸メチル、バラオキシ安息香酸エ
チル、ソルビン酸、フェノール、クレゾール、クロロク
レゾールなどを挙げることかできる。
亜硫酸ナトリウム、エーテル等が、保存剤としては、例
えばパラオキシ安息香酸メチル、バラオキシ安息香酸エ
チル、ソルビン酸、フェノール、クレゾール、クロロク
レゾールなどを挙げることかできる。
Claims (7)
- （１）ＧＭ−ＣＳＦを有効成分とする老人性痴呆症の治
療・予防剤。 - （２）ＧＭ−ＣＳＦを有効成分とするコリンアセチルト
ランスフェラーゼ賦活作用が有効な疾患の治療・予防剤
。 - （３）ＧＭ−ＣＳＦを有効成分とするコリンアセチルト
ランスフェラーゼ賦活剤。 - （４）ＩＬ−３を投与したあとにＧＭ−ＣＳＦを投与す
ることによる老人性痴呆症治療・予防剤。 - （５）ＩＬ−３を投与したあとにＧＭ−ＣＳＦを投与す
ることによるコリンアセチルトランスフェラーゼ賦活作
用が有効な疾患の治療・予防剤。 - （６）ＩＬ−３を投与したあとに、ＧＭ−ＣＳＦを投与
することによるコリンアセチルトランスフェラーゼ賦活
剤。 - （７）老人性痴呆症がアルツハイマー病またはアルツハ
イマー型老年性痴呆症である請求項１および４記載の老
人性痴呆症の治療・予防剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2322400A JPH04198134A (ja) | 1990-11-28 | 1990-11-28 | 老人性痴呆症の治療・予防剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2322400A JPH04198134A (ja) | 1990-11-28 | 1990-11-28 | 老人性痴呆症の治療・予防剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04198134A true JPH04198134A (ja) | 1992-07-17 |
Family
ID=18143245
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2322400A Pending JPH04198134A (ja) | 1990-11-28 | 1990-11-28 | 老人性痴呆症の治療・予防剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH04198134A (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006008582A1 (en) * | 2004-06-30 | 2006-01-26 | Sygnis Bioscience Gmbh / Co. Kg | Treatment of neurological disorders with hematopoeitic growth factors |
| CN102215860A (zh) * | 2008-08-05 | 2011-10-12 | 南佛罗里达大学 | 治疗认知损害的方法 |
| US8053407B2 (en) | 2002-12-31 | 2011-11-08 | Sygnis Bioscience Gmbh & Co. Kg | Methods of treating neurological conditions with hematopoeitic growth factors |
| US20110311473A1 (en) * | 2008-08-05 | 2011-12-22 | University Of South Florida | Methods of treating cognitive impairment |
-
1990
- 1990-11-28 JP JP2322400A patent/JPH04198134A/ja active Pending
Cited By (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8053407B2 (en) | 2002-12-31 | 2011-11-08 | Sygnis Bioscience Gmbh & Co. Kg | Methods of treating neurological conditions with hematopoeitic growth factors |
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