JPH0393796A - Ｇｈｒｈ類似化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、ヒトまたは他の動物の下垂体機能に影響を及
ぼすペプチドに関する。特に、本発明は、下乗体の成長
ホルモン放出を促進するペプチドに関する。

（従来の技術および発明が解決しようとする課題）生理
学者達は、長い間、視床下部がそれぞれの下垂体ホルモ
ン分泌を刺激または阻害する特殊な物質を産み出すとと
もに腺下垂体の分泌機能をコントロールすることを認め
ていた。視床下部放出因子は、下垂体ホルモン甲状腺刺
激ホルモン（トリペプチドＴＲＦ）　、下垂体性腺刺激
ホルモン黄体ホルモンと小胞刺激ホルモン（デカペプチ
ドＬＲＦＳＬＨ−ＲＨまたはＧｎＲＨ）および下丞体ホ
ルモンとアドレノコルチコトロピン（４１番アミノ酸ポ
リペプチドＣＲＦ）によって特徴づけられる。ソマトス
タチンと称される抑制囚子も、成長ホルモン（ＧＷ）分
泌を抑制するテトラデ力ペプチド形態で特徴づけられる
。ＧＨ放出囚子（ＧＲＦ’Ｓ）は、ヒト膵臓腫瘍と同様
にラット、豚、牛、羊、ヤギおよびヒト視床下部から単
離された。

ラットを除いて、全てはアミド化力ルボキシ末端を有す
る４４アミノ酸を含むＧＲＦＳを特徴づけた。これらの
下垂体親和性囚子の各々は、全合成により再生産された
。天然構造類似化合物は、構造と活性との関係を解明す
るため、そして最終的には増強されたホルモン活性およ
び／または代謝安定性等の改良された特性を有する合成
コンゴナ−　（ｃｏｎｇｏｎｅｒｓ）を提供するために
も合成された。

合成ヒト成長ホルモン放出因子（ｈＧＲＦ）とその類似
化合物に関する研究［（エヌ．リング等、バイオケミカ
ル　アンド　バイオフィジカル　リサーチ　コミュニケ
ーションズ、１９８４年，第１２２巻、３０４〜３１０
頁：第１２３巻、８５４〜８６１頁；ブイ．エイ．ラン
セ等、バイオケミカル　アンドバイオフィジカル　リサ
ーチ　コミュニケーションズ　１９８４年第ｕ９ａ　　
１６５　〜２７２頁（Ｎ．Ｌｉｎｇ．　．ａｔ　ａｌ．
．　Ｂｌｏｃｈｅｍ．　Ｂｌｏｌ）ｈｙｓ．　Ｒｅｓ．
　ＣＯａｕａｕｎ−（１９８４）．　ｖｏｌ．　１２２
，　ｆ）ｐ．　３０４−３１０：　ｖｏｌ．　１２３．
　ｐｐ．　８５４−８６１；　Ｖ．　Ａ．　Ｌａｎｃｅ
．　ｅｔ　ａｌ．．　Ｂｉｏｃｈｅｍ．　Ｂｌｏｐｈｙ
ｓ．　Ｒｅｓ．　ＣＯｍａ＋ｕｎ．．　１９８４．　ｖ
ｏｌ．　１１９．　ｐｐ．　１６５−２７２）］は、次
の事実ａ）ｂ）を明らかにした。

ａ）ｈＧＲＦのＮＨ２一末端チロシン残基の除去は、そ
の活性を０．　　１％に低下させる。この残基のＮ−ア
セチル化またはＬをＤ異性体へ代換する変更はｈＧＲＦ
　（１−４０）−ＯＨのインビトロバイオ活性を２〜３
％に下げ、モしてｈＧＲＦ（１−２９）−ＮＨ２のイン
ビボ効力を１０−１２倍上昇させるゞ：これらの発見は
、かかる残基の存在が高バイオ活性を有するｈＧＲＦ分
子を分け与えることに必須であることを示す。

ｂ）少なくとも最初の２９残基を有し、および、例えば
ｈＧＲＦ　（１−２９）−ＮＨ２とｈＧＲＦ（１−３７
）−ＮＨ２のアミノ酸で終了するフラグメントは、ｈＧ
ＲＦの効力の少なくとも５０％を有する。Ｃ末端アミド
基の除去またはアミノ酸の削除は、たとえＣ末端がアミ
ド化されていても、バイオ活性の顕著な減少を生ぜしめ
る。例えば、ｈＧＲＦ　（１−２９）ＯＨ，ｈＧＲＦ　
（１−２７）−ＮＨ２とｈＧＲＦ　（１−２３）−ＮＨ
２は、それぞれｈＧＲＦ効力の１２．６％、゛１．１２
５％および０．２４％を示す。これらの発見は、アルギ
ニンアミド、すなわちｈＧＲＦの２９位におけるーＡｒ
ｇ−ＮＨ２の重要性を示す。

Ｃ末端力ルポキシアミド機能の脱アミド化、例えばｈＧ
ＲＦ　（１−２９）ＮＨ２からｈＧＲＦ（１−２９）Ｏ
Ｈへのトランスホーメーション、それは生理学的条件下
で加水分解酵素の作用で容易に生じ、そして、バイオ活
性の実質的な損失を伴うものに関して、アグマチン（Ａ
ｇｍ）残基と称される４−グアニジノーブチルアミノ基
は、トリブシン様酵素のあるトリベプチド阻害剤におい
てアルギニン残基の役割を果し、そして酵素分解耐性を
与える我々の以前の観察を考慮してもよい［エス、バジ
ュスズ等、イン；ペプチドス、１９８２年（ケイ．プラ
ハとピー　メロン，イデーエス）、ウォルター　グリュ
イター、ベルリン一ニューヨーク、１９８３年，　６４
３−６４７頁（Ｓ．　Ｂａｊｕｓｚ．　ｏｔ　ａｌ．．
ｉｎ：　ＰＥＰＴＩＤＥＳ，　１９８２．　（Ｋ．　Ｂ
ｌａｈａ　ａｎｄ　Ｐ．　Ｍｅｌｏｎ．ｃｄｓ）ｌＷａ
ｌｔｃｒ　Ｇｒｕｙｔｃｒ，　Ｂｅｒｌｉｎ−Ｎｅｗ　
Ｙｏｒｋ．　１９８３．　ｐｐ．　６４３−６４７）。

〕古典的（液相）方法は、今日までアグマチンペプチド
調製に用いられてきた。

ＧＲＦ８とその類似化合物の調製に好適なことが証明さ
れたペプチド合成技術を採用して、ベプチド固相合成法
の方法論を提供することが好ましい。

（課題を解決するための手段） ペプチドの末端２８位におけるオメガーグアニジノ低級
アルキル基の供給に鑑みて、体内酵素分解に耐えるヒト
を含む動物の下重体ＧＨ放出を極めて刺激する、新規な
一連の合成ペプチドが提供される。同様に、前記オメガ
ーグアニジノアルキル基を支持体相に付着させる方法、
固相合成法で？記ペプチドを合成する方法および前記ペ
プチドを前記支持体相から開裂する方法が提供される。

本発明の最終生成物は、次配列を有するベプチド（短縮
形［ＰｅＰ］）である。

次式Ｉで表わされる構造のポリペプチド並びに薬学上許
容される有機または無機塩基および有機または無機酸を
有する薬学」二許容される前記塩付加物。

Ｑ　’　−ＣＯ−Ｒ　２　−Ｒ３−Ａｌａ４−１１０！
）　−Ｐｈｅａ−１”ｈｒ７−１？ａ一ＳＯｒ９　−Ｒ
ｔｏ−Ａｒｇｔ■−Ｒ１２−Ｒｔｉ−Ｒ１４−Ｒｌｓ−
Ｇｌｎ１６−ｌ？１７−Ｒ１ａ−Ａ　ｌ　ａｌ９−Ａｒ
ｇｚｏ−Ｒ２１−Ｒ２　２−Ｒ２　Ｂ−Ｒ２４−Ｒ２　
ｓ−ｌ　１　ｅ２　６−Ｒ２７−Ｒ２ｇ−ＮＨ−Ｑ　２
（　Ｉ　） ［但し、Ｑ１は、 ３−カルボキシプロピル、２−カルボキシベンズアミド
メチルまたは一般式■ （但し、Ｘ＝ＯＨ， Ｙ＝Ｈ，ＯＨ，ＮＨ２または ＣＨ３　　ＣＯＮＨ， ｍ＝１または２ ｎ＝０．１または２を表わす。） の構造のオメガまたはα−オメガ置換アルキル、Ｒ２は
ＡｌａまたはＤ−Ａｌａ， Ｒ３はＡｓｐ，Ｄ−Ａｓｐ，ＧｌｕまたはＤ−Ｇｌｕ， Ｒ８はＡｓｎ，Ｄ−Ａｓｎ，ＳｅｒまたはＤ−Ｓｅ　ｒ
， Ｒ１０はＴｙｒまたはＤ−Ｔｙｒ， ＲＢはＬｙｓ，Ｄ−Ｌｙｓ，Ａｒｇ，Ｏｒｎ，Ｄ−Ａｒ
ｇまたはＤ−Ｏｒｎ， Ｒ１３はＶａｌまたはｌｉｅ， Ｒ１４はＬｅｕまたはＤ−Ｌｅｕ， Ｒｌ５はＧｌｙまたはＡｌａ， Ｒ１７はＬｅｕまたはＤ−Ｌｅｕ， Ｒ１８はＴｙｒまたはＳｅｒ， Ｒ２１はＬｙｓ，Ｄ−Ｌｙｓ，Ｏｒｎ，Ｄ−Ｏｒｎ，Ａ
ｒｇまたはＤ−Ａｒｇ， Ｒ２２はＬｅｕ，Ｄ−ＬｅｕまたはＡｌａ，Ｒ２３はＬ
ｅｕまたはＤ−Ｌｅｕ， Ｒ２４はＧｉｎまたはＨｉｓ， Ｒ２，はＡｓ　ｐ’，　Ｄ−Ａｓ　ｐ，　Ｇ　１　ｕま
たはＤ−Ｇｌｕ， Ｒ２７はＭｅ　ｔ，　　Ｄ−Ｍｅ　ｔ，　Ａ　１　ａ，
　　Ｎ　１　ｅ，　　Ｉｌｅ，Ｖａ　ｌ，ＮＶａまたは
Ｌｅｕ，Ｒ２８はＡｓｎまたはＳｅｔ， Ｑ２は−（ＣＨ２　）　ｐ　　Ｎｉｌ−Ｃ−ＮＨ　２　
　（ｎ［）を有する低１１ Ｎ＋１ 級オメガーグアニジノーアルキル基 （但し、式中、ｐ＝２〜６を表わす。）を表わす。］ 本発明のベプチド［Ｐ　ｅ　Ｉ’Ｊは、次方法に従って
合成される。

ＮＨ２−Ｑ２部分の第１の方法は、 塩基の存在下、ｔ−ブトキシカルボニル化剤とＮｉｌ−
Ｑ２とを反応させてＢｏｃ−ＮＨ−Ｑ２（ｒＶ）を形成
し、そして水性アルカリ存在下、水溶性エーテル中でー
５〜１０℃の温度において、前記Ｂｏｃ−Ｎｉｌ−Ｑ２
と次式１１ａｌ　　　　ｓｏ２　−＜Ｏ＞　　−０　　
−ＣＩｌ２　　　　ＣＯ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ　　（Ｖ）
（但し、式中、Ｈａｔは塩素または臭素を表わし、＜Ｏ
＞は、（明細書を通じて）非置換ベンゼン環を表わす。

）で表わされるアリールスルホニルハライドとを反応さ
せ、ジ低級アルキルカルボジイミドの作用で支持体相［
ＳＰ］にカップルしてＢｏｃ−Ｎｉｌ−Ｑ”　−ＳＯ　
　２　　−（０）−０−ＣＨ　　２　　−ＣＯ−［ＳＰ
］　　　　（■）（似し、式中、，Ｑ２　　＝は−（Ｃ
Ｈ２　）ｌ）−ＮＨ−Ｃ（Ｎ１１２　）−Ｎ−（■）を
表わす。） を生成する、対応する Ｂｏｃ　　−Ｎｉｌ−Ｑ　　”　　−ＳＯ２　　−　＜
０＞−ＯＣＩＩ　　２　　−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ　
　（Ｖｌ）を形成する一連の段階からなる。

支持体相［ＳＰ］は、次式１１２　Ｎ　−ＣＨ２　−＜
Ｏ＞“［Ｐｍ］　　（ＩＸ）”　（但し、式中、［Ｐｍ
］は重合基質である。）のアミノ樹脂であることが好ま
しい。

この方法は、後に詳述されるＢｏｃプロトコールによる
ベプチド配列の構戊を予想させる。

グアジニノアルキル基を支持体相に付着させる他の実施
態様も利用できる。この方法は、塩基の存在下、Ｎ−ペ
ンジロキシカルボニルクロリドとＮＨ２−Ｑ２とを反応
させてＣｂｚ−ＮＨ−Ｑ２を形成し、強水性塩基の存在
下で前述のＣｂｚ−ＮＨ−Ｑ２と次式 １１ａｌ　−ＳＯ２　−　＜０＞　−　０−ＣＩＩ２　
−０００１１　　　（Ｘ）Ｍｓ （似し、式中、Ｍａｌは塩素または臭素、Ｍは炭素数１
−５の低級アルキルまたは低級アルコキシ、そしてＳは
１−３を表わす。）の置換アリールスルホニルクロリド
とを反応させ、接触水素化反応によりＣｂｚ基を除いて ＩＩ　　２　　Ｎ−Ｑ　　”　　−ＳＯ２　　−　　＜
０＞Ｏ−ＣＨ２　　−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ　　（Ｘ
Ｉ）／′ Ｘｓ を生成し、塩基の存在下でこの生成物と９−フルオレニ
ルメトキシカルボニルクロリドとを反応させて Ｆ．。。　−ＮＨ−Ｑ　　”　−Ｓｏ　　２　　−＜Ｏ
＞−ＯＣＩＩ２　　−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ　　　　
（ＸＩ　Ｉ）／ Ｍｓ を得て、この生成物を支持体層［ＳＰ］と反応させて Ｍｓ を生戊する一連の段階からなる。

以上のように、この方法は、下記に詳細に示されるＦｍ
ｏｃブロトコロールを使用しようとする場合に好ましい
。

末端に前述の保護アミノーアルキルーグアニジノ　スル
ホフエノキシーアセチルー支持体相を利用すると、所定
のべブチド自身は、下記に詳細に示される保護基と特異
法を利用する固相合成法によって従来法で形成される。

合成が完戒するとペプチドのグアニジノアルキル端は、
一又は二つの方法により付着しているスルホニル基から
開裂される。Ｂｏｃブロトコロールが利用されるならば
、開裂剤は無水フッ化水素酸、一方、Ｆｍｏｃブロトコ
ールの場合には、開裂剤は、トリフルオロ酢酸である。

本発明による製薬組成物は、薬学上または獣医学上許容
可能な液体または固体担体に分散された式゛■のペブチ
ドまたはそれらのいずれかの非毒性塩を含有する。かか
る製薬組成物は、治療口的の投与川としてヒトおよび動
物の両者の臨床医薬及び診断用に使用し得る。更に、そ
れら製薬組成物は、食物利用を改良し、脂肪価格におい
て筋肉の増加に好ましい赤身／脂肪の比率を増加させな
がら、混血動物の成長促進、そして乳を分泌するウシの
牛乳生産量の増加に使用し得る。

（作用） ペプチドを規定するために使用される命名法は、Ｎ一末
端アミノ基が左側にあり、モしてＣ一末端カルボキシル
基が右側にある従来の表現法によるＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ
コミッション　オン　バイオケミカル　ノーメンクレヘ
チャー（ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ　ＣＯｍａ＋ｉｓｓｉｏｎ
　ｏｎ　Ｂ１ｏｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｎｏａ＋ｅｎｃｌａ
ｔｕｒｅ）　　［ユーロピアン　ジャーナル　オブ　バ
イオケミストリ−１９８４年、１８８巻　９〜３７頁（
Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊ．　８１ｏｃｈｃａ＋．　１９８
４．　１３８．　９−３７）　］の特定によるものであ
る。

天然アミノ酸によってＧｌｙ，Ａｌａ，Ｖａｌ，Ｌｅｕ
，Ｉ　ｌｅ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｌｙｓ，Ａｒｇ，Ａｓｐ
，Ａｓｎ，Ｇｌｕ，Ｇｌｎ，Ｃｙｓ，Ｍｅｔ，Ｐｈｅ，
Ｔｙｒ，Ｐｒｏ，ＴｒｐおよびＨｉｓからなるタンパク
質中に見い出された普通の天然に生ずるアミノ酸の一つ
が表わされる。Ｎｌｅによってノルロイシン、Ｎｖａに
よってノルバリン、ＭｅＡ１ａによってＮ−メチルーア
ラニンが表わされる。アミノ酸残基が異性体を有する場
合に、他に表示がなければアミノ酸のＬ形である。

使用される他の単縮形は次のようである。

ＡｃＯＨ　　　　　酢酸 ＡｃＯＥｔ　　　　エチルアセテート Ａｃ２０　　　　　無水酢酸 Ｂｏｃ−ｔ　　−　ブｆＯヰシカルボニル〜ＤＩＣ　　
　　　　　　　　　　ジイソブロビルカルｆジイミドＡ
ｇｍ　　　　　　アグマチン ＤＣＭ　　　　　　ジクロロメタン Ｃｈｘ　　　　　　シクロヘキシルー ＤＩＥＡ　　　　　　　　　　ジイソブロビルエチルア
ミンＤＭＦ　　　　　　　　　　　　ジメチル本ルムア
ミドＨＯＢｔ　　　　　　　　　　ｌ　　−　とドロキ
シベンゼントリアゾールハイドレートＨＰＬＣ　　　　
　　　　　　ａ性ｕ体クロマトグラフＩ−Ｆｍｏｃ　　
−　　　　　　７ルオレニルハキシカルボニルーＭ　ｅ
　Ｏ　Ｈ　　　　　メチルアルコールＴＥＡ　　　　　
　｝リエチルアミン ＤＣＣ　　夏　　　　　　　　　ジシクロへ牛シルカル
ボジイミド２−Ｃｌｃｂｚ　　　　　　　２　　−　ク
ロロ　ー　ベンジロ亭シカルボニルＤ　Ｃ　　８　　　
　　　　　　　　　２．６　　−　ジクロロベンジルＴ
ｏｓ　　　　　　　　　　　　ｐ　　一　トルエンスル
ネニルＴＦＡ　　　　　　トルフルオロ酢酸 Ｃｂｚ　　　　　　ベンジロキシ力ルボニル本発明の方
法は、多くの支持体相を使用して実施される。これら支
持体相は、アミノメチル樹脂（好ましくは１％架橋）、
ペンズヒドリルアミン樹脂（好ましくは２５架橋）、ｐ
−メチルベンズヒドリルアミン樹脂（好ましくは２５架
橋）等のアミノまたはヒドロキシ樹脂である。

この方法の出発原料としては、アルキル部分の炭素数が
２〜６、好ましくは３〜５の多くのアミノ低級アルキル
グアニジンが使用できる。しかし、特に奸ましくはアグ
マチンまた４　−グアニジノブチルアミンである。

本発明を成功に導く鍵は、グアニジノ部分と支持体相聞
に安定であるが簡単に開裂可能な橋グループを供給する
ことにある。かかる橋は、スルホニル　フエノキシ　ア
セチル成分により簡単に与えられることが見い出された
。

合成例の一実施態様において、アグマチンの主要なアミ
ノ基は、好ましくは塩基の存在下常温における反応によ
り、ｔ−ブトキシカルボニル化剤、好ましくはジｔ−プ
チル　ジカルボネートで保護され、そしてスルホニル　
クロリドまたはスルホニル　ブロミドであるアリール　
スルホニル　ハライド（Ｖ）と同様な溶媒系において反
応させられる保護物質（Ｖ　）を提供する。最終合成配
列は、Ｂｏｃプロトコールに従うけれども、アリールス
ルホニル　ハライドの芳香環は、かかる状況が中間脱保
護剤としてトリフルオロ酢酸そして樹脂支持体相からの
最終開裂剤としてフッ化水素の使用を可能とするから、
置換されない。このようにして得られた保護アミノアル
キルグアニジノースルホニルフエノキシ酢酸（Ｖｌ）は
、その後、支持体相にカップルされる。好適な方法では
、カップリングは、いずれの既知のジアルキルカルボジ
イミド　カップリング法を使用しても実施される。

例えば、常温でジメチルホルムアミド中においてｌ　−
ヒドロキシベンゼントリアゾールハイドレートの存在下
にジイソブロビル　カルボジイミドが利用される。また
、Ｎ．Ｎ　’　ジシクロへキシル　力ルポジイミドも使
用される。この方法で、前記ＢＯＣ−アミノアルキルグ
アニジノ　スルホニルフエノキシ酢酸（Ｖｌ）は、２：
１のモル比でカルボジイミドと混合され、Ｎ．Ｎ　’　
ジシクロヘキシル尿素が濾過され、そして生ずる溶液は
、支持体相、好ましくはアミノメチル樹脂に加えられる
。

前記の如く、保護基がＢｏｃであれば、スルホンアミド
橋のアリール成分は置換されない。しかしながら、Ｆｍ
ｏｃプロトコールのもとて進行させることが好ましい場
合には、これらはスルホンアミド基を弱め、そしてトリ
フルオロ酢酸開裂を可能とするので、前記フエニル成分
を３個までのメチルまたはメトキシ基で置換することが
好ましい。

アミノ　アルキル　グアニジノ成分保護のためＢｏｃを
利用する方法に代わる第２実施態様において、水性アル
カリ、好ましくは水酸化ナトリウムの存在下に、好まし
くは約４Ｎで攪拌しながら、Ｎ−ペンジロキシカルボニ
ル　クロリドが利川され、そして約５〜約１５℃で冷却
される。酸性化すると保護化生戊物が沈降し、その後前
記のようにアリールスルホニル　クロリド（Ｘ）と反応
させられる。しかしながら、前記のように、この場合に
アリールスルホニル　クロリド（Ｘ）は、アルキルまた
は低級アルコキシ、好ましくはメチルまたはメトキシで
ある１〜３置換体であるべきである。この反応は、強い
が希釈水性塩基、好ましくは約ＩＮ水酸化ナトリウムの
存在下で実施される。反応混合物は酸性にされ、そして
、生成物は、奸ましくはエチルアセテートのような水と
混合しない脊機溶媒で抽出される。その後、抽出物は濃
縮され、そして還元性不活性溶媒中で活性炭上のパラジ
ウムのような触媒の存在下において、奸ましくは常温常
圧で、水素化される。エチルアセテートが抽出剤として
使用されると、水素化溶媒としても使用される。Ｃｂｚ
基の除去後、生成物（ＸＩ）は、塩基の存在下でＦｍｏ
ｃ−Ｃ！Ｊと反応させて、前述の方法でその後支持体相
にカップルさせられる、対応Ｆｍｏｃ保護アミノアルキ
ルグアジノスルホニルアリー口キシ酢酸（ＸＩＩ）を生
成する。

ペプチドは、尋用固相技術、部分固相技術、フラグメン
ト濃縮または古典的液相合成法等の好適な方法で合成さ
れる。最近開発された組換型ＤＮＡ技術を使用すると、
天然アミノ酸残基だけを含有する類似化合物の一部分を
調整できる。例えば、専用固相合成技術は、次の教科書
に示されている［「ソリッド　フェース　ペプチド　シ
ンセシス」ジエイ．エム．ステワートとジエイ．ディー
．ヤング，ビアース　ケミカル　カンパニー．ロックフ
ォード，１１１．，１９８４年（第２版）、ジーバラニ
ーとアール．ビー．メリフィールド「ザベブチドス」シ
ーエツチ　ｌ　．　ｌ−２８５頁１９７９年，アカデミ
ック　プレス，インコーボレーテッドとエム．ボダンス
ズキー「プリンシブルズ　オブベプチド　シンセシス」
スプリングーフエアラーク　　ｌ９８４年（”Ｓｏｌ１
ｄ　　Ｐｈａｓｅ　　Ｐｅｐｔｉｄｅ　　Ｓｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ’．Ｊ．｝ｉ．　　Ｓｔｃｗａｒｔ　　ａｎｄ　
　Ｊ．　　Ｄ．　　Ｙｏｕｎｇ．　　Ｐ１ｃｒｅｃ　　
Ｃｈｅｗ．　　ＣＯｎ＋ｐａｎｙ．　Ｒｏｅｋｆｏｒｄ
．　Ｉｌｌ．．　１９８４　（２ｎｄ．　ｃｄ．）．　
　Ｇ．Ｂａｒａｎｙ　ａｎｄ　Ｉ？．Ｂ．　Ｍｃｒｒｉ
ｆｉｃｌｄ．　”Ｔｈｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ　．Ｃｈ．
　１．　１−２８５，　ｐｐ．　１９７９．　Ａｃａｄ
ｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ．　Ｉｎｃ．．　ａｎｄ　Ｍ．　
Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ−　”Ｐｒｉｎｃ１ｐｌｃｓ　ｏｆ
　ＰｃｐｔｉｄｃＳｙｎｔｈｃｓｉｓ”．　Ｓｐｒｉｎ
ｇｃｒ−Ｖｃｒｌａｇ．　１９８４．）］ｏ古與溶液合
成法は、次の論文に詳細に記載されている［「メツーデ
ン　デル　オーガニッシエン　ケミー（オーベンーヴエ
イル）：シンセーゼ　フオンペプティデン」　イー．　
ヴユンシエ（編集者）（１９７４年）ジョージ　シーメ
　フエアラーク、シュットガルト　ウエストジャーマニ
ー（”Ｍｃｔｈｏｄｅｎ　ｄｃｒ　Ｏｒｇａｎ１ｓｃｈ
ｃｎ　Ｃｈｃｍｉｃ　（ｌｌｏｕｂｃｎ−Ｗｅｙｌ）：
　Ｓｙｎｔｈｃｓａ　ｗｏｎ　Ｐｃｐｔｉｄｃｎ　．　
Ｅ．　Ｗｕｎｓｃｈ　（ｅｄｉｔｏｒ）　　（１９７４
）Ｇｅｏｒｇ　Ｔｈｉｃａ＋ｅ　Ｖｅｒｌａｇ，　Ｓｔ
ｕ１７ｇａｒｔ，　Ｗ．　Ｇｅｒｍａｎｙ．）］。

かかる合成法に共通することは、多くのアミノ酸部分の
反応性側鎖官能基を、該基が最終的に除去されるまでそ
の部位において生ずる化学反応から保護する好適な保護
基で、保護することである。

同様に、共通することは、アミノ酸のα−アミノ基また
はアルボキシ基における全反応の間フラグメントを保護
することであり、続いてα−アミノ保護基を選択的に除
去し、その位置においてその後の反応を起こさせること
である。従って、合成段階において、適当な残基にリン
クされた側鎖保護基を有するペプチド鎖の所定の配列に
位置したアミノ酸残基の各々を含む中間化合物が生産さ
れることは一般的である。

次式の中間体は、本発明の範囲内であると考えられる。

即ち［ＰＲ］　　［ＰｅＰ］は、アミノ樹脂より成る群
から選ばれた支持体相［Ｓ　Ｐ］に付着し、前記組合せ
は次構造を有し、 ［ＰＲ］　［：ＰｅＰコー８０２　　　−＜０＞　　　
　Ｏ　　　　ＣＩＩ２　　　　　ＣＯ　　　［Ｓｐｌ／ Ｍｓ ［但し、式中、Ｍは水素、炭素数１〜５の低級アルキル
また低級アルコキシ、好ましくはメチルまたはメトキシ
、Ｓは０，　　１．　２または３、［ＳＰ］は好ましく
はアミノ型樹脂を表わす。］　　［ＰＲ］［ＰｅＰ］は
次構造を有する Ｘ　’　−Ｑ’　−ＣＯ−Ｒ　２　−Ｒ３　（Ｘ３）−
Ａｌａ　４　−１１ｃｂ　−Ｐｈｃａ−Ｔｈｒ７（Ｘ’
　）−Ｒ　ａ　（Ｘ７ｏｒ　Ｈ）−Ｓｅｒ９（Ｘ７）一
Ｒ　１ｏ（Ｘ”）　−ＡＩ’ｇ１ｔ（Ｘ１】）　−１？
ｌ２（Ｘ”．　Ｘ　１２）　一Ｒｌ３−Ｒｌ４一Ｒ１ｓ
−ＧＩｎｔｃ＋−Ｒｔ７−Ｒｔａ（Ｘ７ｏｒ　Ｘ　１０
）　−Ａｌａ１５−Ａｒｇｚ。

（Ｘ１１）−Ｒ　２１（Ｘ１２）　−Ｒ２２−Ｒ２３−
Ｒ２４（ＩＩ　Ｏｒ　Ｘ　”）−Ｒ　２５（Ｘ　３）−
ｌｉｅ　２６−Ｒ２７−Ｒ２８（ＩＩ　ｏｒ　Ｘ　７）
　一ＮＨ−Ｑ　２′ＩＡ ［但し、式中、Ｘ１は、ヒドキシルまたはアミノ保護基
またはｎｉｌのいずれかを表わし、構造■のＹの意味に
従属する。

Ｘ３は、ＡｓｐまたはＧｌｕのカルボキシル基用の好適
なエステル形成保護基である。Ｂｏｃプロトコロールに
おいてシクロヘキシルエステルが好まし（、Ｆｍｏｃプ
ロトコールではｔ　−ブチルエステルが好ましい。

Ｘ７は、ＴｈｒまたはＳｅｒのヒドロキシル基用の好適
な保護基、例えばｔ−ブチル、Ｂｚｌおよび２．６　−
ジクロロベンジルである。好ましい保護基は、Ｂｏｃプ
ロトコールではＢｚｌ、ＦｍｏＣプロトコールではｔ−
ブチルである。

Ｘ１０は、Ｔｙｒのフェノール性ヒドロキシル基川の好
適な保護基、例えばｔ−プチル、Ｂｚｌ、４Ｂｒ−Ｃｂ
ｚおよび２．６−ジクｏｏベンジル（ＤＣＢ）である。

好適な保護基は、Ｂｏｃプロトコールでは２．６−ジク
ロロベンジル、Ｆｍｏｃプロトコールではｔ　−ブチル
である。

Ｘｌ１は、Ａｒｇのグアニジノ基用の好適な保護基、例
えばニトロ，Ｔｏｓ，４−メトキシ−２．３．８−トリ
メチルベンゼンスルホニルである。Ｂｏｃプロトコロー
ルにおいてＴｏｓは好適な基であり、モしてＦｍｏｃプ
ロトコールでは４−メトキシ−２．３．６　−　｝リメ
チルベンゼンスルホニルである。

ＸＩ２は、はＬｙｓの側鎖アミノ基用の好適な保護基で
ある。好ましい側鎖アミノ保護基の例としては２−クロ
ローペンジロキシ力ルボニル（２（１−Ｚ），ペンジロ
キシ力ルボニルが挙げられ、Ｂｏｃプロトコールでは２
−クロローペンジロキシ力ルボニルが好ましい保護基で
あり、モしてＦｍｏｃプロトコロールではＢｏｃもこの
ように利用される。

Ｘ２４は、水素または，Ｔｏｓのような、Ｈｉｓのイミ
ダゾール窒素用保護基である。

側錯アミノ保護基の選択は、合成中にα−アミノ基の脱
保護化の間に除去される一般的なあるものの選択を除い
ては、臨界的ではない。

ペブチド合戊において使用される特別は側鎖保護基の選
択において、次の一般則が示される。

（ａ）保護基は、保護特性を−ａすることが好ましく、
カップリング条件では分離されない。（ｂ）保護基は、
試薬に対し安定であるべきであり、好ましくは合成の各
段階においてα−アミノ保護基の除去用に選ばれた反応
条件下でも安定である。

そして（Ｃ）側鎖保護基は、ペプチド鎖を変更しないで
あろう反応条件下で所定アミノ酸配列を含む合成が完成
すると、除去可能でなければならない。

ペプチドは、前述のようにその技術分野における既知の
他の等価化学合成法も同様に使用されるけれども、メリ
フィルド［ジャーナル　オブ　アメリカン　ケミカル　
ソサイヤテイー　８５巻　２１４９頁　１９６３年（Ｍ
ｅｒｒｉｆｉｅｌｄ，　Ｊ．　Ａｍ．　ＣｈｅＩｌ．　
Ｓｏｃ．．８５．　Ｐ．２１４９（１９６３）　）　］
により一般的に示されたように固相合成法を用いて調製
することが好ましい。

Ｂｏｃ−または　Ｐｍｏｃ−ＮＨ−Ｑ　”　−８０　２
　−（０＞−０−Ｃｌｌ　２／ Ｍｓ −ＣＯ−［ＳＰ］ は、上記のように調製され、そして合成配列用の出発物
質を構成する。

α−アミノ保護基の除去後、残りのα−アミノーおよび
側鎖保護アミノ酸は、ここに規定する中間化合物得るた
め、または、代りに各アミノ酸を別々に合成法で加える
ように段階的に所定オーダーでカップルさせられ、固相
反応器に加える前にいくらかは互いにカップルさせられ
る。適切なカップリング試薬の選択は、本技術の範囲内
である。

特に、カップリング剤としては、Ｎ．Ｎ　’　　−ジイ
ソプロビル力ルポジイミド（Ｄ　Ｉ　Ｃ）が好ましい。

各保護アミノ酸またはアミノ酸配列は、約３倍過剰で固
相反応器に導入され、そしてカップリングは、媒溶中ま
たはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）：　ＣＨ２　Ｃｎ
２　（１　：　１）若しくはＤＭＦまたはＣＨ２ＣＵ２
単独溶液中で実施される。反応が不完全な場合には、カ
ップリング工程は、次のアミノ酸カップリングに先立ち
α−アミノ保護基の除去前に繰り返される。合成法の各
段階における　カップリング反応の好結果は、イー　カ
イザー等の文献に示されるようにニンヒドリン反応で確
認することが好ましい［イー．カイザー等　アナリティ
力ル　バイオケミストリ−　３４巻　５９５頁　１９７
０年（ピ．　Ｋａｉｓｃｒ，　ａｔ　ａｌ．．　Ａｎａ
ｌ．　Ｂ１ｏｃｈｃｉ．＋　３４　５９５（１９７０）
］。

所定のアミノ酸配列の完成後、中間体ペプチドは、樹脂
からペプチドを開裂するばかりでなく全残留側鎖保護基
Ｘ３　　Ｘ７　　ＸＩＯ　　）（ＩＩ，　Ｘｌ２モして
Ｘ２４および固定グアニジノスルホン結合（もし存在す
れば）そして同様にα−アミノまたはヒドロキシル保３
基Ｘ１をも開裂する、液体フッ化水素またはトリフルオ
ロ酢酸のような試薬処理により樹脂支持体から除去し得
る。前述のようにこれらの基は、ＢｏｃまたはＦｍｏｃ
プロトコールが使用されるか否かに依存して異なる価値
を持ち、所定の遊離形態のペプチトを確保する。

本発明の生成物は、ミルク生産啼乳動物、好ましくはヤ
ギおよび牛、最も好ましくは牛の雌のミルク生産を増加
するために利用される。本発明の化合物は、対象動物に
、静脈内（１．ｖ）　、皮下（Ｓ．Ｃ．〉または筋肉内
（１．ｍ．）、好ましくは皮下または筋肉内に投与され
る。投与は、生理学的に許容される注射可能な担体を加
えて行なわれ、生理食塩水も許容可能であり、当業者に
公知な他の担体も使用され、投与量は、１注射あたり、
体重１　ｋｇ当り０．２〜２μｇである投与量範囲が好
ましい。投与は、１日に１〜４回である。ミルクをしぼ
る際に動物に注射することが便利である。投与の他の等
価な態様は、本発明の範囲内である。すなわち、連続滴
下、蓄積注射、マイクロカプセルのような時間放出態様
等である。

（実施例） 次の実施例は、固相技術によるペプチド合成用の奸まし
い方法を示す。

実施例Ｉ Ｂｏｃ−アグマチン（Ｖ）の合成法 水３００ｍｌ中のアグマチン　スルフエート（１９．５
６ｇ，８５．５１Ｍ）とトリエチレアミン２５ｍｌ　（
１７８．６ｍＭ）を含む５０％水性テトラハイドロフラ
ンの攪袢懸濁液に、ジーｔ−プチルジカーボネート　２
５ｇを加えた。４時間後、さらにジカーボネート１２．
５ｇを加え、さらに４時間後、１２．５ｇを加えて全量
５０．　０ｇ　（２２９ｍＭ）を得た。一夜攪拌し、そ
の後プフナーロートで濾過して不溶物を除いた。口液を
分別ロートに移し、底部水性層を抜き取り、この１台を
ジエチルエーテル１００モルで抽出し、その後凍結乾燥
した。残留物を水２００ｍＪに溶解させた。この溶液に
、炭酸水素ナトリウム１５ｇを加え、固形物が生成し始
めるまで、十分に攪押し、水浴で冷却後、乾燥固形物を
回収した。生成物１５．８ｇ１融点１２６−１２８℃（
分解）。

この物質２５０■を温水２．５ｍｌに溶解し、飽和炭酸
水素ナトリウム溶液２．５ｍｌを加え、冷凍機で１夜保
持した。物質１６０■が得られた。融点１３４−１３６
℃（分解）。

粗Ｂｏｃ−アグマチン１５ｇを温水５０ｍｌに加え、室
温に冷却し、生成物質をまき、一夜冷凍機で保持された
。

収量１０．４ｇ，融点１３４−１３５℃（分解）、第２
収ｆｆｌ［２．４ｇ，融点１３４−１３５℃（分解）］
は、等量の飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加して得ら
れた。全収ｍ１２．９ｇｏ実施例２ ４−クロロスルホニルフエノキシ酢酸の合成法フエノキ
シ酢酸５０ｎ＋Ｍ（７．６ｇ）をクｏロホルム７５ｍｌ
に溶解し、水浴で冷却して攪押したクロロホルム２５ｍ
ｌ中のクロロスルホン酸１６．５ｍｌを１０〜１５分間
で滴下した。温度は、０℃で２０分間保持し、その後さ
らに３０分間室温保持した。二相の液体を約３００ｇの
砕いた氷を入れたビーカーに注いだ。分離した水相をエ
ーテル５０ｍｌで２度抽出し、その後混合有機相を無水
硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を真空で除き、残留
物質をエーテルーヘキサン混合物から再結晶させた。収
量．９．７５ｇ　（７７．８％）、融点１５５〜１５７
℃（未補正） ＴＬＣ，　　シグマＦ２，４分析プレート検出、　ＵＶ
　　２５４ｎｍ，３５５ｎｍ溶離剤Ａ）エチルアセテー
トー酢酸（９　：　ｌｖ／ｖ）溶離剤Ｂ）エーテルーヘ
キサン（２：１ｖ／ｖ）に１０ｍｌの溶離剤に酢酸１滴
を加えたちのＲ１５フエノキシ酢酸　システムＡ．　０
．　８５システムＢ，０．３４ Ｒ，，４−クロロスルホニル　フェノキシ酢酸システム
Ａ，　　０．　　７７ システムＢ．０．１７ フエノキシ酢酸の代わりに２．３．５　−　｝リメチル
フエノキシ酢酸と２．３．６　−　｝リメチルフエノキ
シ酢酸を使用して前記方法に従うと、対応する４クロロ
スルホニル−２．３．５−トリメチルフエノキシ酢酸が
得られる（Ｒｆ値，シグマＦ　２５４　Ｔ　Ｌ　Ｃプレ
ート上でエーテルーヘキサンー酢酸混合物（８　：　４
　：　０．　　０　５　（ｖ／ｖ））でそれぞれ０．７
８および０．７５）。

実施例３ Ｂｏｃ−アグマチン−　［ＳＰＡコ　（　Ｖｌｌ　’）
Ｂｏｃ−アグマチン（４．２９ｇ．１０ｍＭ）をアセト
ン（５０ｍｌ）とＩＮ水酸化ナトリウム（５０ｍ１）と
の混合物に攪押しながら投入し、水浴中で冷却して４−
クロロスルホニルフエノキシ酢酸（３．　８ｇ．　　１
５．ｍＭ）をその溶液に加えた。３時間攪袢して反応混
合物のｐＨを４Ｎ水酸化ナトリウムを加えながら１１〜
１２に保持する。反応混合物を１・０％クエン酸溶液で
酸性とし、減圧下でその容積の半分に濃縮してエチルア
セテート（３Ｘ５０ｏ＋１）で抽出する。混合抽出物を
飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥して減圧下で暁水する。Ｂｏｃ−アグマチンースル
ホニルーフエノキシ酢酸（省略形Ｂｏｃ−アグマチン［
ＳＰＡ］）は、濃厚油として得られる（３．６ｇ．８１
％）。Ｒｒ”シグマＦ２５４ＴＬＣプレート上でエチル
アセテートー酢酸の９＝１（　ｖ／ｖ）混合物で０．５
。

Ｂｏｃ−アグマチンの代りにＣｂｚ−アグマチンモして
４−クロロスルホニルフエノキシ酢酸の代りに４−クロ
ロスルホニル−２．３．５−トリメチルフエノキシ酢酸
または４−クロロスルホニル２，３．６−トリメチルフ
エノキシ酢酸を用いて前記方法に従うと、対応するＣｂ
ｚ−アグマチン−２．３．５−トリメチル−　［ＳＰＡ
］およびＣｂｚ−アグマチン−２．３．８　−　｝リメ
チル−　［ＳＰＡ］が得られる。

実施例４ Ｂｏｃ−アグマチン−　［ＳＰＡ］の支持体相へのカッ
プリング ＤＭＦ５０ｍｌ中のＢｏｃ−アグマチン−　［ＳＰＡ］
　３．　　１　１　ｇ　（７ｍＭ）を室温で３０分間Ｈ
ＯＢｔ　１．　８９ｇ　（１４ａ＋Ｍ）とＤ　Ｉ　Ｃ　
１．　　１ｍｌ　（７ｄ〉に反応させ、この方法で生じ
た活性エステル溶液をジクロロメタンの底に沈めたアミ
ノメチル樹脂５ｇ　（０．７ｍ当ｆｉｔ／ｇ能力）に加
え、１０％ジイソプロビルエチルアミンクロロホルム混
合物中で脱プロトン化してＤＭＦで２度洗浄した。反応
は、９０分で完全であり、ニンヒドリン反応で拭験した
。最終的に、カップルした樹脂をＤＭＦ，ジクロロメタ
ンで洗浄し、再びＤＭＦで洗浄した。

実施例５ Ｃｂｚ−アグマチンの合戊法 アグマチン　スルフエート（２．　２８ｇ，　　１０ｏ
＋Ｍ）と炭酸水素ナトリウム（２．５２ｇ．３０ｍＭ〉
とを水２０ｍｌとジオキサン２０ｍｌの混合物に溶解し
た。混合溶液を水浴上で冷却し、ジオキサン１０ｍｌ中
のペンジロキシカルボニルクロリド（１．８　５ｍｌ，
　　１　３ｍＭ）を１５分間で滴下した。Ｏ℃で１時間
攪件し、そして室温で１夜攪社した。反応混合物を脱水
して乾燥し、残留園形物をクロロホルム２Ｘ５０ｍｌで
攪抑混合してその溶液を減圧下で蒸発した。油状化合物
は、さらに精製することなく使われた。Ｒｌ、シグマ，
，，４ＴＬＣプレート上でエチルアセテートーピリジン
ー酢酸一水（４５：　２０：６：１１　（ｖ／ｖ））混
合液で０．６６。

検出、ＵＶ線のもとて坂口試薬 実施例６ ５（または２，３．６）一トリメチルフエノキシ酢酸を
エタノール（５０ｍｌ）に溶解させてパラジウム活性炭
触媒（０．５ｇ）上で水素化した。触媒を濾別し、溶媒
を減圧下で除去した。残留物をエタノール水混合物から
再結晶させてアグマチンースルホニル−２．３．５（ま
たは２．３．６）　−　｝リメチルフエノキシ酢酸を得
た（それぞれ２．７０ｒ，７０％および２．７８ｇ，７
２５）。

両化合物のＲｔ値は、同一であり、シグマＦ２５４ＴＬ
Ｃプレート上でｎ−ブタノールー酢酸一水の混合物（４
　：　１　：　１　（ｖ／ｖ））で０．２８である。

実施例７ Ｃｂｚ−アグマチン（２．８５ｇ，１０ｍＭ）と４−ク
ロロスルホニル−２．３．５−トリメチルフエノキシ酢
酸（または４−クロロスルホニル−２．３．６−トリメ
チルフエノキシ酢酸）（４．３９ｇ．１５ｍＭ）とを実
施例３の記載のごとく反応させた。

得られたＣｂｚ−アグマチンースルホニル−２，３、ア
グマチンースルホニル−２．３．５　　（または２，３
．６）一トリメチルフエノキシ６１：酸（２．７０ｇ．
７ｍＭ）をナトリウムカーボネー｝　（１８．　　６ｍ
ｌ）の１０％溶液に溶解させてジオキサン（ｌｌｍｌ）
を加えた。その溶液を攪袢し、氷一水浴中で冷却し？９
−フルオレニルメチルク口ロカーボネート（１．　８２
ｇ，　７０１Ｍ）を少量加えた。水浴温度で４時間そし
て室温でさらに８時間攪押した。その混合物を水４００
ｍｌに注ぎ、エーテル２Ｘ１００ｍ１で抽出した。水性
相をｌ：１塩酸溶液で酸性とし、エチルアセテート３Ｘ
１００ｍｌで抽出した。

無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下で除去した
。得られたＦｍｏｃ−アグマチンースルホニル−２．３
．５　　（または２．３．６）　−　１−リメチルフエ
ノキシ酢酸をＤＭＦ　（５０ｍｌ）に溶解させ、実施例
４の記載の如くアミノメチル樹脂５ｇにカップルした。

実施例８ 次式のｈＧＨＲＨ類似化合物の合戊法。

３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオニルーＡｌａ
　２−Ａｓｐ３−Ａｌａ４−１１０５　−Ｐｈｅａ−Ｔ
ｈｒ７−ＡｓｎＢ　−Ｓｅｒ９　−Ｔｙｒ＋ｏ−Ａｒｇ
＋＋−ＬｙＳ＋ｚ−Ｖａｌｔｖ−ＬＯｕ１４−Ｇｌｌ＋
５−Ｇｌｎｔｂ−Ｌｃｕ　Ｉ　７−Ｓｅｔ　ｔ　ｓ−Ａ
　Ｉａ　ｌ　９−Ａｒｇ２ｏ−ＬＶＳｚ　１−Ｌｃｕ２
１−Ｌｅｕ２ｑ−Ｇ１ｎ＋４−Ａｓｐ２５−１１Ｑ２ｂ
−Ｎ１０２ｒ−ＳＯｒ２ｓ−ＮＨ−＜Ｃｌｌ　２　）　
４ＮＨ−Ｃ−（ＮＩ１２　　）一Ｎ−ＳＯ２　　−（０
＞−ＯＣＨ２　　−ＣＯ−［ＳＰ］は下記スケジュール
ＡとスケジュールＢに示す方法に従って、適当な Ｂｏｃ−ＮＨ−（ＣＩＩ２　　）　　４　　−ＮＨ−Ｃ
−（Ｎｉｌ　　２　　）−Ｎ−ＳＯ２　　−（０＞−Ｏ
ＣＩＩ２−ＣＯ−［ＳＰ］から初めて、ベックマン９９
０シンセサイザーの段階法で実施した。

ａ）脱遮断と付着 脱遮断は、次のスケジュールＡに従って行なう。

スケジュールＡ ｌ．　説ｌｍ　　（Ｄｅｐｒｏｌｅｌ）：ＤＣＭ中の５
０％ＴＦＡ２．　　Ｉ保’Ｍ　　：ＤＣＭ中の５０％Ｔ
ＦＡ３．　　ＤＣＭＩｉ浄 ４．　２−プａパノールＩｌ＃ ５．　中ｆｌＩ：ＤｃＭ中のｌＯ％ＴＥＡ６．　　Ｍｅ
ＯＨ洗浄 ７．　中和ｎＤＣＭ中の１０％ＴＥＡ ８．　　ＭｓＯＨ静 ９．　中和：ＤＣＭ中の１０％ＴＥＡ １０．ＭｅＯＨ＆浄 １１．ＤＣＭＩｉ浄（３巨） カップリングは、次のスケジュールＢに従って行なうこ
とが奸ましい。

ｌ．　カップリング．Ｉｌｌ諜アミノ酸の溶解性に依存
する、ＤＣＭまたｌｔＤＭＦ中のＢｏｃ−アミノ酸にＤ
ＩＣを加える ＭｅＯＨ（またはＭｅＯ｝［よＱＤＭＦ）＆浄ＤＣＭ洗
浄 ＭｅＯＨ洗浄 ＤＣＭ洗浄 ＭｅＯＨ洗浄 ＤＣＭ洗浄 簡単にいうと、ＢＯＣはα−アミノ酸保護に使用される
。ベンジルエーテルは、ＳｅｒおよびＴｈｒのヒドロキ
シル側鎖保護基として使用される。

Ｔｙｒのフェノール性ヒドロキシル基は、ＤＣＢで保護
され、そしてＡｓｐの側鎖力ルボキシル基はシクロヘキ
シルエステル形態で保護される。ＴｏｓはＡｒｇのグア
ニジノ基保護に使用され、２−Ｃ　Ｉ−ＺはＬｙｓ側鎖
の保護基として使用される。

３当量のＢＯＣ保護基アミノ酸と３当量のＤＩＣは、一
般にＤＣＭ中で使用される。Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）
またはＢｏｃ−Ｌｙｓ　（２−ｃ　１−２）がカップリ
ングする場合に、５０％ＤＭＦ／ＤＣＭが使用されるｏ
　Ｂ　ｏ　ｃ−Ａ　１　ａ　ＳＢ　ｏ　ｃ−ｌｉｅ％Ｂ
ｏｃ−ＬｅｕおよびＢｏｃ−Ｎｌｅは対称無水物を介し
てカップリングされ、そしてＨＯＢｔエステル法はＢｏ
ｃ−ＧｌｎとＢｏｃ−Ａｓｎのカップリングに使用され
る。

次化合物が得られる。

３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオニル−Ａｌａ
　２−Ａｓｐ３（Ｘ　３）−Ａｌａ　，ｓ−１１ａ５−
Ｐｈｃａ　−Ｔｈｒｙ　（Ｘ’　）−Ａｓｎ　ｓ−Ｓｃ
ｒ９（Ｘ’　）−Ｔｙｒ　ｔｏ（Ｘ１０）−Ａｒｇ　＋
＋（Ｘ”）−Ｌｙｓ　１２　（Ｘ　１２）−Ｖａｌ　＋
ｉ−ＬＯｕ＋４−Ｇｌｙ＋５−Ｇｌｎ＋６−ＬＯｕ１７
−ＳＯｒ＋ａ（Ｘ’　）−Ａｊａ　１９−Ａｒｇ２ｏ（
Ｘ”）−Ｌ）’Ｓ　２１　（Ｘ　１２）−Ｌｃｕ　２２
−Ｌｃｕ２３−Ｇｌｎ２４−ＡＳＩ）２ｓ　（Ｘ　３）
−１１０　２６−ＮＩＯ２７−Ｓｃｒ２ａ（Ｘ’　）−
Ｎｉ１−＜ＣＨ２　）　４　−　ＮＨ−Ｃ　（ＮＨ２　
）−Ｎ−８０２　　−（０＞ＯＣＩＩ　　２　　　　−
ＯＣＩＩ　　２　　−ＣＯ−［ＳＰコ．［似し、式中、
Ｘ３は０−シクロヘキシルエステル、Ｘ７は０−ベンジ
ルエーテル、ＸＩＯはｏ−２．６−ＣｌｌｌＢｚエーテ
ル、ＸｌｌはトシルそしてＸｌ２は２−Ｃｊ）−ｚを表
わす。コ。

保護ペプチドー樹脂を開裂し、そして脱保護するために
、０℃において４５分間、ベブチド樹脂１８当り、ｍ−
クレゾール１ｍｌとフッ化水素（ＨＦ）１０ｍｌで処理
した。高真空下でＨＦを除去した後、ペプチドー樹脂残
留物はドライジエチルエーテルとエチルアセテートで洗
浄される。その後、ベプチドは５０％酢酸水で抽出し、
樹脂からろ別し、凍結乾燥される。

粗ベプチドは、ベツクマンブレップ−３５０２１製用Ｈ
ＰＬＣシステム（ベックマン　タイプ　１６３　可変波
長ＵＶ検出機付）かまたはベックマン半詞製用ＨＰＬＣ
システム（ベックマン　４２０　グラジエント　コント
ローラー、２４１１４Ｍ溶媒デリバリーモジュラス、１
６５可変波長検出機およびキップとゾネンＢＤ４１レコ
ーダ付）のいずれかを使用して精製される。調製システ
ムにおいて、分離は、球状Ｃ１８シリカゲル（３００Ａ
細孔径、１２μｍ粒子径）を充填した４１．５Ｘ１５０
ｍｍダイナマックス（ＤＹＮＡＭＡＸ）カラム（ライニ
ン　インコーポレーテツド、マサチューセッツ州、ホバ
ーン）を用いて行なわれた。

半調製システムでは、精製は、バイダック（ｖＹＤＡＣ
）Ｃ１８逆相カラム（１０Ｘ２５０ｍｍ，３００Ａ細孔
径、５μｍ粒子径）を用いて実施し得る。

グラジエント溶離液が使用される。溶媒Ａは０．１％水
性ＴＦＡ．そして溶媒Ｂは７０％水性アセトニトリル中
の０．１％ＴＦＡからなる。カラム溶出は、２２０ｎｍ
および２８０ｎｍでモニターされる。

ベプチドは、ヒューレットーパッカードＨＰ一１０９０
ｉ＆体クロマトグラフを用いて実質的に（〉９５％）純
粋であるか否か判断される。ペブチドは、４．６Ｘ２５
０ｍｍＷ−Ｐｏｒｅｘ　　５μｍ　　Ｃ１８カラム（フ
エノメネックス、ランチョーパロス　ベルデス、カリフ
ォルニア州）を用いて、グラジエント（３０分で４０−
７０％Ｂ）溶媒Ａと溶媒Ｂの混合物を１．　　２ｍｌ／
分の速度で流してクロマトグラフにかけた。ｈＧＨＲＨ
類似化合物は、ＨＰＬＣ保持時間２０．１分を有する。

実施例９ 次式で表わされるｈＧＨＲＨ類似化合物の合成法。

Ｈ−Ｔ　ｙ　ｒ　−　Ｄ−Ａｌａ　２−Ａｓｐ３−Ａｌ
ａ，ｓ　−Ｉ１ｃ５　−Ｐｈｃ６　−１”ｈｒ７　−Ａ
ｓｎＢ　−Ｓｃｒｇ　−Ｔｙｒ１ｏ−Ａｒｇ１ｔ−Ｌｙ
ｓｔｚ−Ｖａｌ＋ｓ−Ｌｃｕｔ　４−ＧＩＶｔ　ｓ−Ｇ
ｌｎ１６−Ｌｃｕｔ　７−Ｓｃｒ　ｌ　．−Ａｌａ１９
−Ａｒｇ２ｕ−ＬｙＳ２　１−Ｌｃｕ２　２−ＬＯｕ２
３−Ｇ　Ｉ　ｎ２４−ＡＳＩＩ）２ｓ−１　１０２　ｂ
−Ｎ　ＩＯｚ７−Ｓ（３ｒ２８−ＮＨ−（Ｃｌｌ　２　
）　４　−　ＮＨ−Ｃ（ＮＨ　２　）−ＮＨを下記スケ
ジュールＣとＤの方法に従って適当なＰｍｏｃ−ＮＨ−
（Ｃｌｌ　　２　　）　　４　　−Ｎｉｌ−Ｃ（ＮＩＩ
２　　）−Ｎ−ＳＯ２　　−＜０＞（Ｍｓ）−０ＣＩＩ
　２　−ＣＯ−［ＳＰ］ からベックマン９９０シンセサイザーで段階的に合成し
た。

脱保護は、次スケジュールＣに従って行なう。

ＤＣＭ洗浄（２回） ＤＭＦ洗浄（２＠） 脱保３　　：ＤＭＦ中の２０％ビベリジン説保ｉ　　：
ＤＭＦ中の２０％ビペリジンＤＭＦ洗浄（２回） ジオキサン／水（２：１）洗浄（２＠）ＤＭＦ洗浄（２
＠） カップリングは、次のスケジュールＤに従って行なう。

ｌ．　力・１ブリング：ＤＣＭまたはＤＣＭ／ＤＭＦ中
１１）Ｆｍｏｃ−７ミ／１（４−６等量）にＤＩＣ（２
−３等ｌ）を加えたもの ２．　　ＤＭＦ洗１）（２＠） ３．　　ＭｅＯＨ＆浄（２目） ４．　　０ＣＭ洗浄（３＠） 簡単にいうと、４−６等量のＦｍｏｃ保護アミノ酸と２
−３等量のＤＩＣは、特別な保護アミノ酸の溶解件に依
存するが、ＤＣＭまたはＤＣＭ／ＤＭＦ中で反応する。

ｔ−ブチルエーテルは、ＳｅｒとＴｈｒおよびＴｙｒの
ヒドロキシル側鎖保護基として使用される。ＢＯＣは、
Ｌｙｓ側鎖およびＴｙｒのアミノ基の保護基として使用
され、４−Ｍｅ　ｏ−２．３．６　−　トリベンゼンス
ルホニルは、Ａｒｇのグアニジノ基保護用に使用され、
Ａｓｐ側鎖力ルボキシ基は、ｔ−ブチルエステルで保護
される。Ｔｙｒは、回様にｔ　−ブチルエーテルで保護
される。

次化合物が得られる。

Ｘ１−Ｔｙ　ｒ＋　　（ＸＩＯ）−Ｄ−Ａｌａ２−Ａｓ
ｐ３（Ｘ３）−Ａｌａ　４　−１１０５　−Ｐｈｃａ−
Ｔｈｒ７（Ｘ７）−Ａｓｎ　ａ　（Ｘ’）−Ｓｃｒ　９
　（Ｘ７）−Ｔｙｒ　ｔｏ（Ｘ”）−Ａｒｇ　ｔ＋（Ｘ
”）−Ｌｙｓ　１２（Ｘ　１２）−Ｖａｌ　１３−ＬＯ
Ｕ＋４−Ｇｌｙ＋ｓ−ＧＩｎ＋６−ＬＯｕｔ７−ＳＯｒ
ｔ８（Ｘ’　）−Ａｌａ　ｔ９−Ａｒｇ２ｏ（Ｘ”）−
ＬＶＳ　２１　（Ｘ　１２）−Ｌｃｕ　２２−ＬＯｕ２
３−Ｇｌｎ２４−ＡＳＩ）２５（Ｘ　３）−１１ｃ　２
６−ＮＩＯ２７−Ｓｃｒｚｓ（Ｘ’　　）−ＮＨ−（Ｃ
ｌｌ２　）　　４　　−　　ＮＨ−Ｃ−（ＮＨ２　　）
−Ｎ−８０２　　−（０）（Ｍｓ　）−０ＣＩＩ　２　
−ＣＯ−［Ｓｐ］［担し、式中Ｘ３はｔ−ブチルエステ
ル、Ｘ７はｔ−ブチルエーテル、Ｘ１０は、ｔ　−ブチ
ルエステル、ｘ”は４−メトキシ−２．３．６　−　ト
リメチルベンジルスルホニル、そしてＸ１とＸｌ２はＢ
ｏｃを表わす。］ 」一記の如く生産された保護ベプチドは、出発原料とし
て利用される。固形支持体からのべブチドの開裂と側鎖
保護基の除去は、温度２５〜３０℃で２〜３時間保護ペ
プチド樹脂とＴＦＡ−チオアニソール（５％）との反応
により同時に行なった（樹脂の谷々のダラムあたり１０
ｍｌの液体が使用された）。反応終了後拭桑を室温にお
いて真空で除いた。残留物質を最初にエーテルで抽出し
（無極性副産物を除く）、そして粗製ベブチドを５０％
酢酸でフィルターケーキから抽出して濾液を凍結乾燥し
た。

実施例１０ 次のｈＧＨＲＨ類似化合物の合成法 ３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオニルーＡｌａ
２−Ａｓｐ３−Ａｌａ４−ｌｉｅ５−Ｐｈｅ６　−Ｔｈ
ｒｙ　−Ａｓｎｌ３　−Ｓｅｒｇ−ＴＹｒｓ　ａ−Ａｒ
ｇ　１Ｉ−Ｄ−ＬＹＳ　Ｉｚ−Ｖａｌ　！　ｑ−Ｌｌ３
ｕｌ４−Ａｌａｔ　９−Ｇｉｎ　ｌ　６−Ｌｃｕｔ　ｔ
−Ｓｃｒ　ｓ　ｓ−Ａ　ｆａｔ　９−Ａｒｇ２ｏ−Ｌｙ
ｓ　２　１−Ｌｃｕ２２−Ｌｅｕ２ｔ−ＧＩｎｚ４−Ａ
Ｓｐ２５−１　１（３ｚ６−Ｎ１０２７−Ｓｅｒ２ｓ−
ＮＨ−（Ｃｌｌ　２　）　４ＮＨ−Ｃ−（ＮＨ２）一Ｎ
ＩＩ は、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ　（２−ｃｌ−Ｚ）の代わりにＢｏ
ｃ　−Ｄ−Ｌｙｓ　（２−ｃ　１−Ｚ）を２１の位代に
揮大したことを除いては、実施例８の方法に従って行な
い次式の保護ベブチド樹脂を得た。

３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオニルーＡｌａ
２−Ａｓｐ３（ＯＣｈｘ）−Ａｌａ４　−１１ｃ）　−
Ｐｈｃａ−１’ｈｒ７（Ｂｚｌ）−ＡＳｌ１８　−Ｓｃ
ｒｇ　（Ｂ！１）　−’ｒｙｒ＋ｏ（ＤＣＢ）　−Ａｒ
ｇ＋＋（Ｔｏｓ）　一Ｄ−　Ｌｙｓ　１ｚ（２−ＣＩ−
Ｚ）一Ｖａ１１３−Ｌｃｕ１４−Ａｌａ１５−Ｇｌｎｔ
ｃ，−Ｌｃｕｔ７−Ｓｏｒｔｓ（Ｂ！１）一＾１ａ１９
−Ａｒｇ２ｏ（Ｔｏｓ）　−Ｌｙｓ２、（２−ｃｌ−１
　）一ＬＯｕ２ｚ−ＬＯｕ２３−Ｇ　Ｉ　ｎ２４−Ａｓ
ｐ２ｓ　（Ｏｃ　ｈ　Ｘ　）−ｌ　１　０２６−Ｎ　１
０２７−Ｓｅｒ２ｓ（Ｂｘｌ）　−Ｎ｝Ｉ−（Ｃｌｌ　
２　）　４　　−　ＮＨ−Ｃ−（ＮＨ２　）−Ｎ−［８
１）Ａ］−｛８１）］ これは、その後向様に実施例９の方法に従って所定のペ
プチドに変換される。このようにして得られたｈＧＨＲ
Ｈ類似化合物のＨＰＬＣ保持時間は１９．２分である。

実施例１１ 次式のｈＧＨＲＨ類似化合物の合成法。

３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオニル−Ａｌａ
２−Ａｓｐ３−Ａｌａｓ−１１ａ５−Ｐｈｃａ　−Ｔｈ
ｒｙ　−Ａｓｎｓ　−Ｓｅｒ９−Ｔ）’　ｒ　１ｔ＋−
Ａｒｇ　１１−ＬｙＳ　１２−Ｖａｌ　ｌ　３−Ｌｃｕ
１４−ＡＩａ＋　５−Ｇｌｎｔ　ｂ−Ｌ．００　１ｙ−
Ｓａｒ　ｌ　ｓ−Ａ　ｆａｔ　ｑ−Ａｒｇ２ｏ−Ｄ−Ｌ
ｙｓ２１−Ｌｃｕ２２−ＬＯＬＪ２　１−Ｇｌｎ２４−
ＡＳｐ２５−１　１０ｚ６−Ｎｌｅ２７−ＳＯｒ２８−
Ｎｉｌ−（Ｃｌｌ　２　　）　４　−Ｎ１１−Ｃ−（Ｎ
ｉｌ　２　）−ＮＨ は、２１位置のＢｏｃ−Ｌｙｓ　（２−ｃ　１　−Ｚ）
の代わりにＢｏｃ　−Ｄ−Ｌｙｓ　（２−ｃ　１−Ｚ）
，を挿入した以外は、実施例８の方法に従って実施し、
次式の保護ペブチド樹脂を得た。

３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオニルーＡｌａ
２　−Ａｓｐ３　（ＯＣｈｘ）−Ａ１ａ４−１１ｅ５　
−Ｐｈｅａ　−Ｔｈｒ７　−（Ｂｚｌ）−Ａｓｎａ−Ｓ
ｅｒ９（Ｂ！１）　一Ｔｙｒｔｏ（ＤＣＢ）　−Ａｒｇ
ｔ、（Ｔｏｓ）　一ｔ，ＹＳ１２　（２−ｃ　Ｉ−　１
　）−Ｖａ　Ｉ　１ｘ−ＬｅＵ１４−Ａｌａｔ　ｓ−Ｇ
ｌｎｔ　ｂ−Ｌ（３ｕ１７−Ｓｅｒｔｓ（Ｂｘｌ）　−
Ａｌａｔ，−Ａｒｇ２ｏ（Ｔｏｓ）−Ｄ　−Ｌｙｓ２ｔ
（２−ｃｌ−２）一Ｌｅｕｚ　ｚ−Ｌｅｕ２３−Ｇ　ｌ
　ｎ２４−ＡＳ　ｐ２　ｓ　（ＯＣｈｘ）−１　ＩＣ！
２　ｂ−Ｎ　Ｉ　ｅ２７−Ｓｅｒ２ｓ（Ｂｚｌ）　−Ｎ
ｉ１−（Ｃｌ＋　２　）　４　−ＮＨ−Ｃ（ＮＩ１２　
）・ＮＩｌ−ＣＳＰＡ］−［Ｓ］ これは、その後同様に実施例８の方法に従って所定のべ
ブチドに変換される。このようにして得られたｈＧ｝｛
ＲＨＩＩ似化合物のＨＰＬＣ保持時間は？９．６分であ
る。

実施例１２ 次式のｈＧＨＲＨ類似化合物の合成法。

３−（４−ヒドロキシフェニル）プロビオニルーＡｌａ
２　−ＡＳｐ３−ＡＩａ４−１１０５　−Ｐｈｃ６　−
１’ｈｒ７　−ＡｓｒｔＢ　−Ｓｃｒｇ−Ｔｙｒ　ｌ　
ｏ−Ａｒｇ１１−Ｄ−Ｌｙｓ　ｔ　２−Ｖａｌ　ｔ　３
−ＬＯｕ１４−Ａｌａｔ　ｓ−Ｇｌｎｔ　ｂ−Ｌｃｕ　
ｌ　■−Ｓｃｒ　Ｌ　８−Ａ　ｌ　ａ　１５−Ａｒｇ２
ｏ−Ｄ−Ｌｙｓ　２　、−ＬＯｕｚ　ｚ−ＬＯｕｚ　３
−Ｇｌｎ２４−ＡＳｐ２ｓ−１　１０■６−．Ｎ１０２
７−ＳＯｒ２ｇ−（ＣＩＩ２　）　４　−ＮＨ一Ｃ−（
ＮＨ　２　）−ＮＨ は、１２および２１位置のＢｏｃ−Ｌｙｓ　（２−ｃｌ
−Ｚ）の代わりにＢｏｃ　−Ｄ−Ｌｙｓ　（２　−ｃｌ
−Ｚ）を挿入した以外は、実施例８の方法に従って合成
され、次式の保護ペプチド樹脂が得られた。

３−（４−ヒドロキシフェニル）プロビオニル−Ａｌ１
２　−ＡＳｐ３　（ＯＣｈｘ）−ＡＩａ４−１１ｅ５−
Ｐｈｃａ−Ｔｈｒ７（Ｂｚｌ）一Ａｓｎ　ａ−Ｓｃｒ９
（Ｂｚｌ）−Ｔｙｒｔｏ（ＤＣＢ）−Ａｒｇ　ｔ＋（Ｔ
ｏｓ）−Ｄ−Ｌｙｓ　＋２（２−ｅｌ−Ｚ）−Ｖａｌ＋
３−ＬＯｕ１４−Ａｌａ１５−Ｇｌｎｔ６−ＬＣＵ１７
−Ｓｃｒｕ＋（Ｂｚｌ）−Ａｌａ　＋９−Ａｒｇｚｏ（
Ｔｏｓ）−Ｄ−Ｌｙｓ　．（２−ｃｌ−ｚ）−Ｌｃｕ２
２−Ｌｃｕ２　３−Ｇ．ｌ　ｎｚ４−Ａｓｐ２９　（Ｏ
Ｃｈｘ）−１　ｊｃ２６−Ｎ　１０２　７−ＳＯｒ２ａ
（Ｂｚｌ）−Ｎｉｌ−（Ｃｌｌ２）　４　−Ｎｉｌ−Ｃ
（ＮＩ＋２　）−Ｎ−［ＳＰＡ］−［ＳＩ）］ これは、その後同様に実施例８の方法に従って所定のペ
プチドに変換される。得られたｈＧＨＲＨ類似化合物の
ＨＰＬＣ保持時間は１７．９分である。

実施例１３ 次のｈＧＨＲＨ類似化合物の合成法。

３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオニル−Ａｌ８
２　−ＡＳＩ）３　−Ａｌａ，ｓ　−１１０５　−Ｐｈ
ｅａ　−Ｔｈｒｖ　−Ａｓｎｓ　−Ｓｃｒ９−Ｔｙｒ　
ｌ　ｏ−Ａｒｇ　ｔ　ｔ−Ｄ−Ｌｙｓ　１２−Ｖａｌ　
１３−ＬＯｕｔ　ａ−Ａ　ｆａｔ　ｓ−ＧＩｎ＋　ｂ−
Ｌｃｕ　ｌ　７−Ｓｃｒ　ｌ　ｓ−Ａ　Ｉａ　１９−Ａ
ｒｇ２ｏ＝Ｌｙｓ　２　１−Ｄ−Ｌｃｕ２２−ＬＯｕｚ
　３一Ｇｌｎ２４−＾Ｓｐ２ｓ−ｌ　１０２６−Ｎ１０
２７−ＳＯｒ２ａ−ＮＨ−（Ｃｌｌ　２　）　４−　Ｎ
ｉｌ−Ｃ−（ＮＨ）　２　−ＮＨは、２２位置のＢｏｃ
−Ｌｅｕの代わりにＢｏｃ−Ｄ−Ｌｅｕを挿入し、そし
て１２位代のＢｏｃ−Ｌｙｓ　（２−ＣＩ−Ｚ）の代わ
りにＢｏｃ−Ｄ−Ｌｙｓ　（２−ｃ　１−Ｚ）を挿入し
た以外は、実施例８に従って合成され、次式の保護ペプ
チドー樹脂を得た。

３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオニルーＡｌａ
２　−ＡＳＩ）３　　（ＯＣｈｘ）−Ａｌａ　４　−１
１０５　−Ｐｈｃａ−Ｔｈｒ７（Ｂｚｌ）−Ａｓｎ　ｅ
−Ｓｃｒ９（Ｂｚｌ）−Ｔｙｒ　ｔｏ（ＤＣＢ）−Ａｒ
ｇ　１７（Ｔｏｓ）−Ｄ−Ｌｙｓ　　＋ｚ（２−ＣＩ−
Ｚ）−Ｖａｌｌ３−Ｌｃｕ１４−Ａｌａ＋５−Ｇｌｎｔ
６−ＬＯｕ＋７−Ｓｃｒｔｓ（Ｂｚｌ）−Ａｌａ　１９
−Ａｒｇ２ｏ（１’ｏｓ）−Ｌ）’Ｓ　２、（２−ｅｌ
−ｚ）−Ｄ−Ｌｃｕｚ　２−Ｌｅｕ２　３−Ｇ　Ｉｎｚ
４−ＡＳｐ２５（ＯＣｈｘ）−＋１０２　ｂ−Ｎ　１０
２７−Ｓｅｒ２８（Ｂｚｌ）−Ｎｉｌ−（Ｃｌｌ２）　
４　−　ＮＨ−Ｃ（ＮＨ　２　）−Ｎ−［Ｓ１）Ａコー
［Ｓｌ）］ これは、その後同様に実施例８の方法に従って所定のべ
ブチドに変換される。得られたｈＧＨＲＨ類似化合物の
ＨＰＬＣ保持時間は１７．９分である．。

実施例１４ 次のｈＧＨＲＨ類似化合物の合成法。

３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオニルーＡｌａ
２−Ａｓｐ３−ＡＩａ４−１１ｃｂ　−Ｐｈｃａ−Ｔｈ
ｒ７−Ａｓｎａ　−Ｓｅｒ９−Ｔｙｒ　１ｏ−Ａｒｇｔ
　ｔ−Ｄ−Ｌｙｓ　ｌ　ｚ−Ｖａｔ　Ｉ　ｑ−Ｌｃｕ１
４−Ａ１ａ＋　ｑ−ＧＩｎ＋　６−Ｌｃｕ　ｌ　ｔ−Ｓ
ｃｒ　ｔ　ｓ−Ａ　ｌ　ａ１　９−Ａｒｇ２ｏ−Ｌｙｓ
　２　ｔ−Ｌｃｕ２　ｚ−Ｄ−Ｌｃｕ２１−Ｇｌｎ２４
−ＡＳｐ２ｓ−１　１０２ｓ−Ｎ１０２７−ＳＯｒ２ａ
−Ｎｉｌ−（Ｃｌｌ　２　）　４−　ＮＨ−Ｃ−（ＮＨ
）　２　−Ｎｉ１？、２３位置のＢｏｃ−Ｌｅｕの代わ
りにＢｏｃ−Ｄ−Ｌｅｕを挿入し、そして１２位置のＢ
ｏｃ−ＬＶＳ　（２−ＣＩ−Ｚ）の代わりにＢｏｃ−Ｄ
−Ｌｙｓ　（２−ｃ　１−Ｚ）を抑人した以外は、実施
例８に従って合成し、次式で表わされる保護ベプチドー
樹脂を得た。

３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオニル−Ａｌａ
２．−Ａｓｐ３（ＯＣｈｘ）−Ａｌａ　４　−１１０５
　−Ｐｈｃａ−Ｔｈｒ７（Ｂｚｌ）−Ａｓｎ　ａ−Ｓｃ
ｒ９（Ｂｚｌ）−’ｌ’ｙｒ　ｔｏ（ＤＣＢ）−Ａｒｇ
　１７（Ｔｏｓ）−Ｄ−Ｌｙｓ　＋ｚ（２−ＣＩ−２）
−Ｖａｌ１３−Ｌｃｕ１４−Ａｌａｔ，−Ｇｌｎｔ６−
Ｌｃｕｔ７−Ｓｃｒｔａ（Ｂｚｌ）−Ａｌａ　ｌ９−Ａ
ｒｇｚｏ（Ｔｏｓ）−Ｌｙｓ　ｚｔ（２−ｅｌ一Ｚ）−
ＬＯＵ２　■−Ｄ−ＬＯｕ２３−Ｇ　ｌ　１２　４−Ａ
Ｓ　Ｉ）２　５　（ＯＣｈｘ　）−ｌ　１０２　６−Ｎ
　１０２１−ＳＯｒ２ｓ（ＢＺＩ）−Ｎｉｌ−（Ｃｌｌ
２）　４　　−　Ｎｉｌ−Ｃ（Ｎｌ＋）２　−Ｎ−［Ｓ
ＰＡ］−［ＳＩ）］ これは、その後同様に実施例８の方法に従って所定のべ
ブチドに変換される。得られたｈＧＨＲＨ類似化合物の
ＨＰＬＣ保持時間は１７．６分である。

実施例１５ 次のｈＧＨＲＨ類似化合物の合成法。

？−カルボキシベンゾイルーＧｌｙ−Ａｌａ２−Ａｓｐ
３−Ａｌａ４　−１１０５　−Ｐｈｃａ−Ｔｈｒ７−Ａ
ｓｎａ−Ｓｃｒ９−Ｔｙｒｔｏ−Ａｒｇ＋＋−Ｄ−Ｌｙ
ｓ　ｔ　２−Ｖａｌ　１　３−ＬＯｕｔａ−Ａｌａｔ　
５−Ｇｌｎ１６−Ｌｏｕｔ　７−Ｓｃｒ　ｌ　ｓ−Ａ　
Ｉａ　ｌ　９−Ａｒｇｚｏ−Ｄ−ＬｙＳ　２　、−ＬＯ
（７２　２−ＬＯ（７２　３−Ｇ　Ｉ　ｎ２４−ＡＳｐ
２５−Ｉ　ｆｅ２６−ＮＩ０２７−Ｓｅｒｚｓ−ＮＨ−
（Ｃｌｌ　２　）　４　　−　ＮＨ−Ｃ−（ＮＨ）２　
　−Ｎｌ１ は、１２と２１位置のＢｏｃ−Ｌｙｓ　（２−Ｚ　一ｃ
ｌ）の代わりにＢｏｃ−Ｄ−Ｌｙｓ　（２−Ｚ　−ｃｌ
）を挿入し、モして３−（４−ヒドロキシフェニル）プ
ロピオニルの代わりにＢｏｃ−ＧｌｙがＮ末端とＧｌ）
／残基は、Ｂｏｃ基除去後に、無水フタル酸と反応する
以外は、実施例８に従って合成し、次式で表わされる保
護ペブチドー樹脂を得た。

２−カルボキシベンゾイルーＧｌｙ−ＡＩａ２−Ａｓｐ
：＋　　（ＱＣｈｘ）−Ａｌａ　４　−１１０５　−Ｐ
ｈｃｅ−Ｔｈｒ７（Ｂｚｌ）−Ａｓｎ　ａ　−Ｓｃｒ９
　（Ｂｚｌ）−Ｔｙｒ　ｔｏ（ＤＣＢ）−Ａｒｇ　１ｔ
（Ｔｏｓ）−Ｄ−Ｌｙｓ　１２（２−ＣＩ−ｚ）−Ｖａ
ｌ　ｓ　３−Ｌｃｕ＋　ａ−Ａｌａ＋　ｓ−Ｇｌｎ＋　
６−Ｌｃｕ１２−Ｓｃｒ　ｌ　８　（Ｂｚｌ）−Ａｌａ
　ｔ９＝Ａｒｇｚｏ（Ｔｏｓ）−Ｄ−Ｌｙｓ　２ｔ（２
−ｃｌ−ｚ）−Ｌｃｕ２２−ＬＯｕ２３−Ｇｌ　ｎ２４
−ＡＳＩ）２５　（ＯＣｈｘ）−１　１０２６−Ｎ　１
０２　７−ＳＯｒ２ｓ　（Ｂｚｌ？−Ｎｉｌ−（ＣＩ＋
２　　）　　４　　　−　　Ｎｉｌ−Ｃ（Ｎｉ１）２　
　−Ｎ−［ＳＰＡコー［ＳＰ］これは、その後同様に実
施例８の方法に従って所定のベプチドに変換される。得
られたｈＧＨＲＨ類似化合物のＨＰＬＣ保時時間は１５
，５分である。

実施例１６ 次のｈＧＨＲＨ類似化合物の合成法。

グルタリル−Ｄ−Ａｌａ２−Ａｓｐ３−ＡＩａ４−１１
ｃｂ　−Ｐｈｃａ−１”ｈｒ７−Ａｓｎａ−Ｓｅｒ９−
Ｔｙｒ＋ｏ−Ａｒｇｔ＋−Ｄ−Ｌｙｓｔ２−Ｖａｌ１３
−ＬＯＵ１４−Ａ　ｆａｔ　ｑ−Ｇ　ｌ　ｎ　１ｃ＋−
Ｌｃｕ　ｔ　■−Ｓｃｒ　ｔ　ａ−Ａ　ｆａｔ　，−Ａ
ｒｇｚ＊−Ｄ−Ｌｙｓ　２　１−Ｌｅｕ２ｚ−Ｌｅｕｚ
　３−Ｇ　Ｉ　ｎ　ｚ４−ＡＳｐ２ｓ−１＋０２　ｂ−
Ｎ　１０２　７−Ｓｅｒｚｓ−ＮＨ−（Ｃｌｌ　２　）
　４　−　ＮＨ−Ｃ−（ＮＨ）　２　−Ｎｉ１は、２位
置のＢｏｃ−Ａｌａの代わりにＢｏｃ−Ｄ−Ａｌａを挿
入し、モしてＢＯＣ基を除去後グルタル酸無水物反応さ
せる以外は、実施例８に従って合成し、次式で表わされ
る保護ペプチドー樹脂を得た。

グルタリルーｏ−ＡＩａ２　−ＡＳｐ３　　（ＯＣｈｘ
）−Ａｌａ　４　−ｌｉｅ５　−Ｐｈｃａ−Ｔｈｒ７（
Ｂｚｌ）−Ａｓｎ　Ｂ　−Ｓｃｒｇ　（Ｂｚｌ）−Ｔｙ
ｒ　ｔｏ（ＤＣＢ）−Ａｒｇ　ｔ＋（Ｔｏｓ）−Ｄ−Ｌ
ｙｓ　ｔ２（２−ＣＩ−ｚ）−Ｖａｌ＋ｑ−Ｌｃｕ＋４
−ＡＩａ＋ｑ−Ｇｌｎ＋６−Ｌｅｕ＋７−Ｓｅｒ＋ｓ（
ＢＺＩ）−Ａｌｌ　＋９−Ａｒｇ２ｔ＋（Ｔｏｓ）−Ｄ
−Ｌｙｓ　２＋（２−ｃｌ−ｚ）−Ｌｅｕ２２−Ｌｃｕ
ｚ３−Ｇｌｎ２４−Ａｓｐ２５（ＯＣｈＸ）−Ｉｌｃ２
６−Ｎｌｃｚ７−Ｓｃｒ２ｓ（Ｂｚｌ）−Ｎｉｌ−（Ｃ
ＩＩ２　）　４−　　ＮＨ−Ｃ（Ｎｌ１）２　　”Ｎ−
ＣＳＰＡ］−［ＳＰコこれは、その後同様に実施例８の
方法に従って所定のペプチドに変換される。得られたｈ
ＧＨＲＨ類似化合物のＨＰＬＣ保持時間は１９．４分で
ある。

テスト法 本発明の化合物は、インビトロ（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）お
よびインビボ（ｉｎ　ｖｉｖｏ）の両方で拭験した。イ
ンビトロ成長ホルモン放出活性は、第１表に要約されて
いる。静脈（ｉ．ｖ．）および皮下（ＳＣ）注射後のラ
ットにおけるＧＨ放出に関する化合物ののインビトロ効
果は、それぞれ第２．　　３．　４．　　５表に示され
る。

実施例１７ インビトロ成長ホルモン放出活性は、超融合ラット下乗
体細胞系を使用して検定された（Ｓ．Ｖｉｇｈａｎｄ　
Ａ．Ｖ．Ｓｅｈａｌｌｙ．Ｐｃｐｔｉｄｃｓ　５．Ｓｕ
ｐｐｌ．：２４１−３４７．１９８４）２各ペプチド、
ｈＧＨ−ＲＨ　（１−２９）ＮＨ２　（対照として）お
よび本発明のｈＧＨＲＨ類似化合物は、下記の如く各種
濃度において３分間（　１　ｍｌ潅流）投与した。回収
されたｌｍｌフラクションのＧＨ含量はＲＩＡによって
測定した。

第１表 超融合ラット下垂体細胞系におけるＧＨ放出に関するｈ
ＧＨＲＨ類似化合物のインビトロ効果ペブチド テスト条件　　　　ｈＧＩＩＲＩＩ　　（１−２９）Ｎ
２（ｎＭ）　　　　　　　　（−１）に対するＩ２１効
力＊ｈＧ１１１？ＩＩ（１−２９）ＮＨ　２　　２およ
びｉｏ（対照） 実施例８　　　　　０．０２　　　　０．１（試料） 実施例１０　　　　０．１　　　　０．５（試料） 実施例１１　　　　　０．１　　　　０．５（試料） 実施例１２　　　　０．１　　　　０．５（試料） 実施例１４　　　　０．２　　　　１．０（試料） ＊．４点検定法による １．０ ２５４ ７３．５ ３３．３ ３４．２ ３４．８ 実施例１８ 成人メスラットを使用し、ベントバルビタール（　５　
ｍｇ／　１　０　０　ｇ　．ｂ．ｗ．）で麻酔、即ち腹
腔内注射し、ベントバルビタール注射３０分後に、血液
サンプルは、頚静脈から採取され（予め処理されたレベ
ル）、直ちにｈ　Ｇ　Ｈ　−　Ｒ　Ｈ　（１−２９）Ｎ
Ｉ１２　　（対照として）またはｈ　Ｇ　Ｈ　−　Ｒ　
Ｈ　（１−２９）ＮＩＩ２類似化合物を静脈注射した。

血液サンプルは、注射後５，１５．３０分に頚静脈から
採取された。血液サンプルは、遠心分離され、プラズマ
が除かれて、ＧＨレベルは、ＲＩＡで測定された。

結果は第２表に示され、第３表に要約される。

第２表 静脈（ｉｖ）注射後のラットのＧＨ放出に関するｈＧＨ
ＲＨ類似化合物のインビボ効果第３表 ４点検定法により第２表のデータから計算されたｈＧＩ
ＩＩ？ＩＩ（１−２９）ＮＨ　２　（−１）に対する実
施例８．１０および１１のｈＧＨＲＨ類似化合物の効力
ｈＧＩＩＲｌ１（１−２９）　　２．５　　８８＋１２
．ＩＮＩ＋２　　（対照）　　１．０　　７０±１１．
９４２１＋２９．９ ２２５±２９．８ １１２＋ＩＯ．８ １０３±１３．４ ６０＋８．６ ７９±９．３ 実施例８　　　０．２５　　７２±１１．０　　６４３
±８８．６　　２４１±２１．０　　１０８±１８．９
（誠料）０．１８３±１１．３　　１０３±３８．０　
　１４６±２４．３　　　９２±１１．０実施例１０　
　０．２５　　７６±１０．４　　５９９±８１．５　
　１８０±１３．５　　　７１＋ｌＯ．６ｈＧＩＩＲＩ
１（１−２９）　　２．５　　７９±１６．５Ｎｌｂ　
　（対照＞　　１．０　　５６±ｌ１．２２７４±２３
．６ １６４±１４．６ ５８±１０．７　　　２３±４．４ ４ｌ±７．５　　　　２３±Ｕ．ｔ 実施例１１０．５６０±９．０　　　４８５±７０．４
　　１２１±２９．６　　　２６±３．８ｈＧｌｌＲＩ
１（１−２９）　　２．５　　８４±１５ＮＩＩ２（対
照）　　１．０　　５７±１２．２２６９±３２．４ １５４±７．４ ８７±２５．２　　　４２±ｌ３ ８５±１９．８　　　７３±３６ 実施例１２　　０．２５　　６１±８．５　　　３７７
±５０．２　　　７３±８．４４０±１６．２ ｈＧＩＩＲＩＩ　　Ｉｆｌ化合１１！ｉ時（分後）　　
　　効力（ｍｌｎ．） ５　　　　　１５．１６ １５　　　　２０．９６ ５　　　　　１３．４ｇ １５　　　　２１３．９２ ５　　　　　１０．６２ １５　　　　　１２．４４ ５　　　　　１６．６８ 実施例８ （試料） 実施例１０ （試料） 実施例１１ （メ料） 実施例１２ （拭料） ＊信頼限度 効力梶囲＊ （１０．５２−２１．８７） （１２．７４−３３．４６） （１０．３８−１７．５１） （　８．５０−８５．２１） （　５．９２−１９．０７） （　３．５１−４４．０６） （１１．４０−２４．４０） ＊平均±ＳＥＭ 実施例１９ 成人メスラットを使用し、ベントバルビタール（　５ｍ
ｇ／　１　０　０　ｇ　．ｂ．ｖ．）で麻酔、即ち腹腔
内注射し、ベントバルビタール注射３０分後に、血液サ
ンプルは、頚静脈から採取され（予め処理されたレベル
）、直ちにｈ　Ｇ　Ｈ　−　Ｒ　Ｈ　（１−２９）ＮＩ
１２　　（対照として）またはｈＧＨ−ＲＨ類似化合物
を静脈注射した。血液サンプルは、注射後１５．３０．
６０分に顆静脈から採取された。血液サンプルは、遠心
分離され、プラズマが除かれて、ＧＨレベルは、ＲＩＡ
で測定された。

粘果は第４表に示され、第５表に要約される。

Claims (23)

【特許請求の範囲】
1. （１）次式 I で表わされる構造のポリペプチド並びに
   薬学上許容される有機または無機塩基および有機または
   無機酸を有する薬学上許容される前記塩付加物。 Ｑ＾１−ＣＯ−Ｒ＿２−Ｒ＿３−Ａｌａ＿４−Ｉｌｅ＿
   ５−Ｐｈｅ＿６−Ｔｈｒ＿７−Ｒ＿８−Ｓｅｒ＿９−Ｒ
   ＿１＿０−Ａｒｇ＿１＿−Ｒ＿１＿２−Ｒ＿１＿３−Ｒ
   ＿１＿４−Ｒ＿１＿５−Ｇｌｎ＿１＿６−Ｒ＿１＿７−
   Ｒ＿１＿８−Ａｌａ＿１＿９−Ａｒｇ＿２＿０−Ｒ＿２
   ＿１−Ｒ＿２＿２−Ｒ＿２＿３−Ｒ＿２＿４−Ｒ＿２＿
   ５−Ｉｌｅ＿２＿６−Ｒ＿２＿７−Ｒ＿２＿８−ＮＨ−
   Ｑ＾２（ I ） ［但し、Ｑ＾１は、 ３−カルボキシプロピル、２−カルボキシベンズアミド
   メチルまたは一般式II ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （但し、Ｘ＝ＯＨ、 Ｙ＝Ｈ、ＯＨ、ＮＨ＿２または ＣＨ＿３ＣＯＮＨ、 ｍ＝１または２ ｎ＝０、１または２を表わす。） の構造のオメガまたはα−オメガ置換アルキル、Ｒ＿２
   はＡｌａまたはＤ−Ａｌａ、 Ｒ＿３はＡｓｐ、Ｄ−Ａｓｐ、ＧｌｕまたはＤ−Ｇｌｕ
   、 Ｒ＿８はＡｓｎ、Ｄ−Ａｓｎ、ＳｅｒまたはＤ−Ｓｅｒ
   、 Ｒ＿１＿０はＴｙｒまたはＤ−Ｔｙｒ、 Ｒ＿１＿２はＬｙｓ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｏｒｎ、Ｄ
   −ＡｒｇまたはＤ−Ｏｒｎ、 Ｒ＿１＿３はＶａｌまたは、Ｉｌｅ、 Ｒ＿１＿４はＬｅｕまたはＤ−Ｌｅｕ、 Ｒ＿１＿５はＡｌａ、 Ｒ＿１＿７はＬｅｕまたはＤ−Ｌｅｕ、 Ｒ＿１＿８はＴｙｒまたはＳｅｒ、 Ｒ＿２＿１はＬｙｓ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｏｒｎ
   、ＡｒｇまたはＤ−Ａｒｇ、 Ｒ＿２＿１はＬｅｕ、Ｄ−ＬｅｕまたはＡｌａ、Ｒ＿２
   ＿３はＬｅｕまたはＤ−Ｌｅｕ、 Ｒ＿２＿４はＧｌｎまたはＨｉｓ、 Ｒ＿２＿５はＡｓｐ、Ｄ−Ａｓｐ、ＧｌｕまたはＤ−Ｇ
   ｌｕ、 Ｒ＿２＿７はＭｅｔ、Ｄ−Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｎｌｅ、Ｉ
   ｌｅ、Ｖａｌ、ＮＶａまたはＬｅｕ、 Ｒ＿２＿８はＡｓｎまたはＳｅｒ、 Ｑ＾２は▲数式、化学式、表等があります▼（III）を
   有する低 級オメガ−グアニジノ−アルキル基 （但し、式中、ｐ＝２〜６を表わす。）を表わす。］
2. （２）ｐ＝４である特許請求の範囲第１項に記載の化合
   物。
3. （３）Ｑ＾１は２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル
   、Ｒ＿２およびＲ＿１＿５はＡｌａ、そしてＲ＿２＿７
   がＮｌｅである特許請求の範囲第２項に記載の化合物。
4. （４）Ｒ＿１＿２はＤ−Ｌｙｓである特許請求の範囲第
   ２項の化合物。
5. （５）Ｒ＿１およびＲ＿２＿１はＤ−Ｌｙｓである特許
   請求の範囲第３項に記載の化合物。
6. （６）Ｒ＿２＿２はＤ−Ｌｅｕである特許請求の範囲第
   ４項に記載の化合物。
7. （７）Ｒ＿２＿３はＤ−Ｌｅｕである特許請求の範囲第
   ４項に記載の化合物。
8. （８）Ｑ＾１は２−カルボキシベンズアミドメチルであ
   る特許請求の範囲第５項に記載の化合物。
9. （９）次の一連のステップから成る特許請求の範囲第１
   項で規定されたＮＨ＿２−Ｑ＾２部分のＱ＾２セグメン
   トをアミノ樹脂からなる支持体相［ＳＰ］に固定する方
   法、 ・塩基の存在下、ｔ−ブトキシカルボニル化剤とＮＨ−
   Ｑ＾２とを反応させてＢｏｃ−ＮＨ−Ｑ＾２を形成し、
   そして・水性アルカリ存在下、水溶性エーテル中で−５
   〜１０℃の温度において、前記Ｂｏｃ−ＮＨ−Ｑ＾２と
   次式Ｈａｌ−ＳＯ＿２−＜Ｏ＞−Ｏ−ＣＨ＿２−ＣＯＯ
   Ｈ（但し、式中、Ｈａｌは塩素または臭素を表わす。）
   で表わされるアリールスルホニルハライドとを反応させ
   、ジ低級アルキルカルボジイミドの作用で支持体相［Ｓ
   Ｐ］にカップルして Ｂｏｃ−ＮＨ−Ｑ＾２−ＳＯ＿２−＜Ｏ＞−Ｏ−ＣＨ＿
   ２−ＣＯ−［ＳＰ］（但し、式中、Ｑ＾２は▲数式、化
   学式、表等があります▼（IV） を表わす。） を形成する、対応する Ｂｏｃ−ＮＨ−Ｑ＾２−ＳＯ＿２−＜Ｏ＞−ＯＣＨ＿２
   −ＣＯＯＨを形成すること。
10. （１０）支持体相［ＳＰ］は、 Ｂｏｃ−ＮＨ−Ｑ＾２−ＳＯ＿２−＜Ｏ＞−Ｏ−ＣＨ＿
    ２−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ＿２−＜Ｏ＞−［Ｐｍ］ （但し、式中、［Ｐｍ］は支持体相の重合部を表わす。 ）を生成するために、次式 Ｈ＿２Ｎ−ＣＨ＿２−＜Ｏ＞−［Ｐｍ］ のアミノ樹脂から選ばれる特許請求の範囲第９項に記載
    の方法。
11. （１１）次の一連のステップから成る特許請求の範囲第
    １項で規定された−ＮＨ−Ｑ＾２部分をアミノ樹脂から
    成る支持体相［ＳＰ］に固定する方法、・塩基の存在下
    、ベンジロキシカルボニルクロリドとＮＨ＿２−Ｑ＾２
    とを反応させてＣｂｚ−ＮＨ−Ｑ＾２を形成し、 ・強水性塩基の存在下で前述Ｃｂｚ−ＮＨ−Ｑ＾２と次
    式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、式中、Ｈａｌは塩素または臭素、Ｍは炭素数１
    −５の低級アルキルまたは低級アルコキシ、そしてＳ＝
    １−３を表わす。） の置換アリールスルホニルクロリドとを反応させ、接触
    水素化反応によりＣｂｚ基を除いて ▲数式、化学式、表等があります▼ を生成し、 ・塩基の存在下でこの生成物と９−フルオレニルメトキ
    シカルボニルクロリドとを反応させて▲数式、化学式、
    表等があります▼ （但し、式中、Ｓ＝１−３である。）を生成し、そして ・この生成物と前記支持体相［ＳＰ］と反応させて ▲数式、化学式、表等があります▼ を生成すること。
12. （１２）支持体相［ＳＰ」は ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、式中、［Ｐｍ］は支持体相の重合部を表わす。 ）を生成するために、次式 Ｈ＿２Ｎ−ＣＨ＿２−＜Ｏ＞−［Ｐｍ］ のアミノ樹脂から選ばれる特許請求の範囲第１１項に記
    載の方法。
13. （１３）次構造 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、式中、［ＰｅＰ］は、次構造 Ｑ＾１−ＣＯ−Ｒ＿２−Ｒ＿３−Ａｌａ＿４−Ｉｌｅ＿
    ５−Ｐｈｅ＿６−Ｔｈｒ＿７−Ｒ＿８−Ｓｅｒ＿９−Ｒ
    ＿１＿０−Ａｒｇ＿１＿１−Ｒ＿１＿２−Ｒ＿１＿３−
    Ｒ＿１＿４−Ｒ＿１＿５−Ｇｌｎ＿１＿６−Ｒ＿１＿７
    −Ｒ＿１＿８−Ａｌａ＿１＿９−Ａｒｇ＿２＿０−Ｒ＿
    ２＿１−Ｒ＿２＿２−Ｒ＿２＿３−Ｒ＿２＿４−Ｒ＿２
    ＿５−Ｉｌｅ＿２＿６−Ｒ＿２＿７−Ｒ＿２＿８−ＮＨ
    −Ｑ＾２ Ｍはメチルまたはメトキシ、Ｓは１〜３、［ＰＲ］はｔ
    −ブチルエステル基で保護された側鎖カルボキシル基を
    表わし、そのフェノール性とアルコール性側鎖はｔ−ブ
    チルエーテルから選ばれたトリフルオロ酢酸感応性基で
    、アミノ基はｔ−ブトキシカルボニル、そしてグアニジ
    ノ側鎖は置換ベンゼンスホニル基で保護され、Ｑ＾１は
    ３−カルボキシプロピルまたは２−カルボキシベンズア
    ミドメチル基、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［但し、Ｘ＝ＯＨ、 Ｙ＝Ｈ、ＯＨ、ＮＨ＿２または ＣＨ＿３ＣＯＮＨ、 ｍ＝１または２ ｎ＝０、１または２を表わす。）、 の構造のオメガまたはα−オメガ置換アルキル、Ｒ＿２
    はＡｌａまたはＤ−Ａｌａ、 Ｒ＿３はＡｓｐ、Ｄ−Ａｓｐ、ＧｌｕまたはＤ−Ｇｌｕ
    、 Ｒ＿８はＡｓｎ、Ｄ−Ａｓｎ、ＳｅｒまたはＤ−Ｓｅｒ
    、 Ｒ＿１＿０はＴｙｒまたはＤ−Ｔｙｒ、 Ｒ＿１＿２はＬｙｓ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｏｒｎ、Ｄ
    −Ａｒｇ、またはＤ−Ｏｒｎ、 Ｒ＿１＿３はＶａｌまたは、Ｉｌｅ、 Ｒ＿１＿４はＬｅｕまたはＤ−Ｌｅｕ、 Ｒ＿１＿５はＡｌａ、 Ｒ＿１＿７はＬｅｕまたはＤ−Ｌｅｕ、 Ｒ＿１＿８はＴｙｒまたはＳｅｒ、 Ｒ＿２＿１はＬｙｓ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｏｒｎ
    、ＡｒｇまたはＤ−Ａｒｇ、 Ｒ＿２＿２はＬｅｕ、Ｄ−ＬｅｕまたはＡｌａ、Ｒ＿２
    ＿３はＬｅｕまたはＤ−Ｌｅｕ、 Ｒ＿２＿４はＧｌｎまたはＨｉｓ、 Ｒ＿２＿５はＡｓｐ、Ｄ−Ａｓｐ、ＧｌｕまたはＤ−Ｇ
    ｌｕ、 Ｒ＿２＿７はＮｌｅ、 Ｒ＿２＿８はＡｓｎまたはＳｅｒ、 Ｑ＾２′は次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、式中、ｐは２〜６である。） を有する低級オメガ−グアニジノ−アルキル基を表わす
    。） を有する組合せの保護ペプチドをトリフルオロ酢酸処理
    することを特徴とするアミノ樹脂から成る支持体相［Ｓ
    Ｐ］に付着した保護ペプチド［ＰＲ］［ＰｅＰ］を開裂
    する方法。
14. （１４）支持体相［ＳＰ］は、次式 Ｈ＿２Ｎ−ＣＨ＿２−＜Ｏ＞−［Ｐｍ］ （但し、式中、［Ｐｍ］は支持体相の重合部を表わす。 ）のアミノ樹脂から選択される特許請求の範囲第１３項
    に記載の方法。
15. （１５）Ｐは４である特許請求の範囲第１３項に記載の
    方法。
16. （１６）次構造 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、式中、［ＰｅＰ］は、次構造 Ｑ＾１−ＣＯ−Ｒ＿２−Ｒ＿３−Ａｌａ＿４−Ｉｌｅ＿
    ５−Ｐｈｅ＿６−Ｔｈｒ＿７−Ｒ＿８−Ｓｅｒ＿９−Ｒ
    ＿１＿０−Ａｒｇ＿１＿１−Ｒ＿１＿２−Ｒ＿１＿３−
    Ｒ＿１＿４−Ｒ＿１＿５−Ｇｌｎ＿１＿６−Ｒ＿１＿７
    −Ｒ＿１＿８−Ａｌａ＿１＿９−Ａｒｇ＿２＿０−Ｒ＿
    ２＿１−Ｒ＿２＿２−Ｒ＿２＿３−Ｒ＿２＿４−Ｒ＿２
    ＿５−Ｉｌｅ＿２＿６−Ｒ＿２＿７−Ｒ＿２＿８−ＮＨ
    −Ｑ＾２ Ｍは水素、［ＰＲ］はベンジリックエステル基またはシ
    クロアルキルエステル基で保護された側鎖カルボキシル
    基を表わし、そのフェノール性とアルコール性側鎖はベ
    ンジリックまたは置換ベンジリックエーテルからなる群
    から選ばれたトリフルオロ酢酸耐性基で、アミノ側基は
    ベンジロキシカルボニルまたはハロベンジロキシカルボ
    ニル基、そしてグアニジノ側鎖はｐ−トルエンスルホニ
    ル基で保護され、Ｑ＿１は３−カルボキシプロピルまた
    は２−カルボキシベンズアミドメチル基、次式▲数式、
    化学式、表等があります▼ ［但し、Ｘ＝ＯＨ、 Ｙ＝Ｈ、ＯＨ、ＮＨ＿２または ＣＨ＿３ＣＯＮＨ、 ｍ＝１または２ ｎ＝０、１または２ を表わす。） の構造のオメガまたはα−オメガ置換アルキル、Ｒ＿２
    はＡｌａまたはＤ−Ａｌａ、 Ｒ＿３はＡｓｐ、Ｄ−Ａｓｐ、ＧｌｕまたはＤ−Ｇｌｕ
    、 Ｒ＿８はＡｓｎ、Ｄ−Ａｓｎ、ＳｅｒまたはＤ−Ｓｅｒ
    、 Ｒ＿１＿０はＴｙｒまたはＤ−Ｔｙｒ、 Ｒ＿１＿２はＬｙｓ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｏｒｎ、Ｄ
    −ＡｒｇまたはＤ−Ｏｒｎ、 Ｒ＿１＿３はＶａｌまたはＩｌｅ、 Ｒ＿１＿４はＬｅｕまたはＤ−Ｌｅｕ、 Ｒ＿１＿５はＮ−メチル−ＧｌｙまたはＡｌａ、Ｒ＿１
    ＿７はＬｅｕまたはＤ−Ｌｅｕ、 Ｒ＿１＿８はＴｙｒまたはＳｅｒ、 Ｒ＿２＿１はＬｙｓ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｏｒｎ
    、ＡｒｇまたはＤ−Ａｒｇ、 Ｒ＿２＿２はＬｅｕ、Ｄ−ＬｅｕまたはＡｌａ、Ｒ＿２
    ＿３はＬｅｕまたはＤ−Ｌｅｕ、 Ｒ＿２＿４はＧｌｎまたはＨｉｓ、 Ｒ＿２＿５はＡｓｐ、Ｄ−Ａｓｐ、ＧｌｕまたはＤ−Ｇ
    ｌｕ、 Ｒ＿２＿７はＮｌｅ、 Ｒ＿２＿８はＡｓｎまたはＳｅｒ、 Ｑ＾２′は次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、式中、ｐは２〜６である。） を有する低級オメガグアニジノアルキル基を表わす。） を有する組合せの保護ペプチドをふっ化水素酸処理する
    ことを特徴とするアミノ樹脂から選ばれた支持体相［Ｓ
    Ｐ］に付着した保護ペプチド［ＰＲ］［ＰｅＰ］を開裂
    する方法。
17. （１７）Ｐは４である特許請求の範囲第１６項に記載の
    方法。
18. （１８）生理的に許容される担体中の生産増加投与量の
    特許請求の範囲第１項に記載の化合物をミルク生産哺乳
    動物の雌に投与することを特徴とする前記雌のミルク生
    産増加方法。
19. （１９）投与の形態が注射である特許請求の範囲第１８
    項に記載の方法。
20. （２０）投与の形態がＳ、Ｃまたはｉ、ｍ、注射である
    特許請求の範囲第１９項に記載の方法。
21. （２１）投与の頻度が１日当り１〜４回注射される特許
    請求の範囲第１９項に記載の方法。
22. （２２）投与量が注射１回、体重ｋｇ当り０．２〜２．
    ０μｇである特許請求の範囲第１８項に記載の方法。
23. （２３）哺乳動物が雌牛である特許請求の範囲第１８項
    に記載の方法。