JPH039884B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はインターフエロンを有効成分として含
有する皮膚および粘膜の真菌症治療用外用剤に関
する。

インターフエロンは細胞が産生するウイルス増
殖抑制因として発見されて以来、その後の研究に
より、種々の多面的生物学的作用が明らかにさ
れ、また、近年の技術進歩により、ヒト細胞由来
およびヒトインターフエロン遺伝子組込み微生物
由来のインターフエロンの大量生産および臨床的
応用に適した精製が可能となり、そのヘルペス性
角膜炎、Ｂ型肝炎、ウイルス性疣贅、脳腫瘍、皮
膚黒色腫等への臨床応用が進められている。

しかし、インターフエロンは極めて不安定な物
質であり、ことに臨床的に適用できるほどに精製
したものは温度（高温）や物理的加圧によつてそ
の活性が著しく損なわれる。したがつて、現在、
インターフエロンはもつぱら凍結乾燥品として臨
床的に応用されており、用時、生理食塩水、精製
水等で溶解し、注射剤や点眼剤の形で投与されて
いる。

ところが、意外にも、本発明者らは、インター
フエロンを３価以上の糖アルコールおよび有機酸
緩衝剤と共存させると、インターフエロンの安定
性が著しく向上し、これらの成分を配合したイン
ターフエロン含有外用剤がウイルス性疾患のみな
らず、カンジダ症のような真菌症に対しても顕著
な治療効果を発現することを見出した。従来、イ
ンターフエロンが真菌症に対して有効であるとい
う薬理的、治療的報告は全く見当らない。

本発明はかかる知見に基いて完成されたもので
あつて、インターフエロンを有効成分とし、３価
以上の糖アルコールおよび有機酸緩衝剤を配合し
てなる皮膚および粘膜の真菌症治療用外用剤を提
供するものである。本発明によれば、病変患部に
外用塗布という簡単な方法でインターフエロンを
適用するだけで、カンジダ症のような皮膚や粘膜
の真菌症を有効に治療することができる。

本発明の外用剤の有効成分として用いるインタ
ーフエロンはヒト由来のものであればいずれでも
よく、例えば、ヒト白血球や正常二倍体細胞由来
あるいは組換えDNA技法を用いてヒトインター
フエロン遺伝子を組み込んだ微生物由来のものが
用いられる。その配合量は特に限定するものでは
なく、外用剤としての実際の剤形等に応じて適宜
選択できるが、効果上の観点から、一般に、１×
10⁵国際単位以上の力価を有するインターフエロ
ンを組成物100ｇ当り、１×10⁴国際単位以上とな
るような割合で配合することが好ましい。

用いる３価以上の糖アルコールとしては、グリ
セリン、エリスリトール、アラビトール、キシリ
トール、ソルビトール、マンニトールなどが挙げ
られ、これらは単独でも、２種以上を併用しても
よく、インターフエロンの安定性の観点から、そ
の配合量は糖アルコールとして外用剤全体に対し
て15％（重量％、以下同じ）以上、好ましくは、
25〜70％とすることが望ましい。

有機酸緩衝剤は有機酸やその塩からなる通常の
緩衝剤でよく、例えば、クエン酸一ナトリウム−
クエン酸二ナトリウム混合物、クエン酸−クエン
酸三ナトリウム混合物、クエン酸−クエン酸一ナ
トリウム混合物のようなクエン酸塩緩衝剤、コハ
ク酸−コハク酸一ナトリウム混合物、コハク酸−
水酸化ナトリウム混合物、コハク酸−コハク酸二
ナトリウム混合物のようなコハク酸塩緩衝剤、酒
石酸−酒石酸ナトリウム混合物、酒石酸−酒石酸
カリウム混合物、酒石酸−水酸化ナトリウム混合
物のような酒石酸塩緩衝剤、フマル酸−フマル酸
一ナトリウム混合物、フマル酸−フマル酸二ナト
リウム混合物、フマル酸一ナトリウム−フマル酸
二ナトリウム混合物のようなフマル酸塩緩衝剤、
グルコン酸−グルコン酸ナトリウム混合物、グル
コン酸−水酸化ナトリウム混合物、グルコン酸−
グルコン酸カリウム混合物のようなグルコン酸塩
緩衝剤、シユウ酸−シユウ酸ナトリウム混合物、
シユウ酸−水酸化ナトリウム混合物、シユウ酸−
シユウ酸カリウム混合物のようなシユウ酸塩緩衝
剤、乳酸−乳酸ナトリウム混合物、乳酸−水酸化
ナトリウム混合物、乳酸−乳酸カリウム混合物の
ような乳酸塩緩衝剤、酢酸−酢酸ナトリウム混合
物、酢酸−水酸化ナトリウム混合物のような酢酸
塩緩衝剤等が挙げられる。これらの有機酸緩衝剤
はインターフエロンの安定性の観点から、外用剤
全体に対して0.01モル／Kg以上、好ましくは0.1
モル／Kg以上加え、外用剤のPHを３〜６に調整す
ることが望ましい。

本発明の外用剤は軟膏剤、パスタ剤、ゲル剤、
スプレー剤、液剤等の外用に適した剤形とするこ
とができる。これらは通常の製剤化技術に従つて
製造することができ、製剤化の最終工程において
インターフエロンを添加すればよい。他の配合成
分はインターフエロンの安定性に影響を及ぼさな
い限り、特に限定するものではなく、通常、この
種の製剤に使用されるものいずれでもよい。こと
に、固形に製剤とする場合には粘結剤としてカル
ボキシメチルセルロースを用いることがインター
フエロンの安定性上好ましい。

本発明の外用剤をカンジダ症のような皮膚や粘
膜の真菌症の治療に用いるには、該外用剤を塗布
あるいはスプレーにより直接患部に適用すればよ
い。特に限定するものではないが、適用に際し
て、インターフエロンが患部から除去されるのを
防ぎ、かつ、その吸収を促進させて治療効果を高
めるために、該外用剤を適用した部位を包帯、絆
創膏等で覆うことが好ましい。ことに、口腔内粘
膜上の患部に適用する場合は、唾液や舌の動き等
でインターフエロンが除去されるのを防ぐために
口腔粘膜接着包帯（例えば、特願昭57−11299号
に開示のもの）等で覆うことにより治療効果を高
めることができる。

投与量は、通常、投与単位（１回）当り、10〜
10⁸国際単位のインターフエロンが適用できるよ
うにすることが好ましく、例えば、10⁴〜10⁹国際
単位／100ｇ外用剤のインターフエロンを含有す
るゲル剤、あるいは10⁵〜10¹⁰国際単位／100ｇ外
用剤のインターフエロンを含有する軟膏剤を使用
する場合には、患部の大きさに従つて１回0.01〜
10ｇを１日２〜３回手指、ヘラ等で患部に適用す
ればよい。

つぎに実施例および試験例を挙げて本発明をさ
らに詳しく説明する。なお、以下の実施例、試験
例で用いたインターフエロンはヒト包皮由来の線
維芽細胞から得られ、、常法に従つて、安定剤と
してヒト血清アルブミンを添加したもので、国立
予防衛生研究所が純度、生産量等で定めた臨床適
用の基準に合格し、かつ、厚生省が要求する前臨
床試験における安全性が確認されたものである。

実施例 １ ゲル剤ベース処方 成 分 ％ ラウリル硫酸ナトリウム 0.2 カルボキシメチルセルロース 2.0 グリセリン 40.0 0.4モル／クエン酸塩緩衝剤（PH4.5） 25.0 精製水 残部 各成分を混合してベースを得、その100ｇ当り、
インターフエロンを１×10⁷国際単位の割合で混
合して外用ゲル剤を得た。

実施例 ２ ゲル剤ベース処方 成 分 ％ カルボキシメチルセルロース 2.0 グリセリン 45.0 0.4モル／クエン酸塩緩衝剤（PH4.5） 25.0 精製水 残部 各成分を混合してベースを得、その100ｇ当り、
インターフエロンを１×10⁶国際単位の割合で混
合して外用ゲル剤を得た。

実施例 ３ 軟膏ベース処方 成 分 ％ カルボキシメチルセルロース 0.2 グリセリン 30.0 白色ワセリン 20.0 ステアリルアルコール 22.0 0.4モル／クエン酸塩緩衝剤 25.0 精製水 残部 各成分を混合してベースを得、その100ｇ当り、
インターフエロンを１×10⁶国際単位の割合で混
合して軟膏を得た。

実施例 ４ パスタベース処方 成 分 ％ カルボキシメチルセルロース 2.0 グリセリン 25.0 セタノール 2.8 グリセリルモノステアレート 9.3 ツイーン80 2.0 グルクロン酸 1.0 0.4モル／クエン酸塩緩衝剤 25.0 精製水 残部 各成分を混合してベースを得、その100ｇ当り、
インターフエロンを１×10⁴国際単位の割合で混
合してパスタ剤を得た。

実施例 ５ 液剤ベース処方 成 分 ％ カルボキシメチルセルロース 0.1 グリセリン 15.0 0.4モル／クエン酸塩緩衝剤（PH4.5） 50.0 精製水 残部 各成分を混合してベースを得、その100ｇ当り
インターフエロンを１×10⁵国際単位の割合で混
合して液剤を得た。

実施例 ６ スプレー剤処方 成 分 ％ 実施例５で得られた液剤 50.0 フレオン 114 50.0 液剤を50ml容の内面をテフロン加工したアルミ
容器にフレオン114と共に充填してスプレー剤を
得た。

安全性試験 (1) １次皮膚刺激性試験 ニユージーランドホワイト系雌性ウサギ（体重
2.5〜3.0Kg）６羽の背部を除毛し、除毛部に、
各々、実施例１および２のゲル剤を塗布し、24時
間密閉した。ゲル剤除去30分後に塗布部を観察し
たが、いずれも異常を認めなかつた。

(2) 皮膚感作性試験 ハートレ系雌性白色モルモツト（体重300〜350
ｇ）23尾を用い、皮内注射感作法により実施例１
および２のゲル剤を検討した。その結果、原料の
インタフエロン中に安定化剤として含有されてい
るヒト血清アルブミンの作用以外に感作性は認め
られなかつた。さらに、惹起反応においてこれら
のゲル剤の24時間密閉貼布試験を行なつたが、陽
性例は認められなかつた。

(3) ヒト貼布試験 健常な成人男性10名の上背部に実施例１および
２のゲル剤の24時間密閉貼布試験を行なつた。ゲ
ル剤除去60分後に貼布部を観察したが、いずれも
異常を認めなかつた。

(4) ヒト口腔粘膜刺激試験 健常な成人男性８名の口腔粘膜に実施例１およ
び２のゲル剤を塗布し、前記口腔粘膜接着包帯で
被い、60分後に包帯を除いて観察したが、いずれ
も異常を認めなかつた。

このように、本発明の外用剤は局所に対する安
全性が非常に高い。

臨床試験 カンジダ症に対する効果 被験者：48才、男性 初診時、舌全体に灼熱感、異和感を訴え、接触
痛を有し、舌背粘膜の乳頭が萎縮し、舌背中央部
に深い舌溝を認め、その周辺に硬結を触知した。
この硬結部を含めて検査を行ない、病理組織診断
でカンジダ症と判断された。含喇剤、ビタミン剤
の投与あるいはゲンチアナバイオレツト溶液の塗
布等により経過を観察したが症状は一進一退であ
つた。そこで、実施例１のゲル剤の塗布を開始し
た。塗布開始後、第１日目、第３日目、第７日
目、第15日目、第22日目および第30日目に１回づ
つ６回塗布したころより、灼熱感および接触痛等
が消退しはじめ、治療前舌背部中央に認められた
深い舌溝周囲の浮腫も次第に消退してきた。つい
で、第43日目および第60日目に１回づつ塗布を行
ない、治療を終了した。現在、舌背部に角化亢進
を示す領域が認められるが、自覚症状はほぼ完全
に消失している。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ インターフエロンを有効成分とし、３価以上
   の糖アルコールおよび有機酸緩衝剤を配合してな
   ることを特徴とする皮膚および粘膜の真菌症治療
   用外用剤。 ２ 投与単位当り、10〜10⁸国際単位のインター
   フエロンを含有する前記第１項の外用剤。 ３ 軟膏剤の剤形である前記第１項または第２項
   の外用剤。 ４ パスタ剤の剤形である前記第１項または第２
   項の外用剤。 ５ ゲル剤の剤形である前記第１項または第２項
   の外用剤。 ６ 粘結剤としてカルボキシメチルセルロースを
   配合した前記第３項〜第５項いずれか１つの外用
   剤。 ７ 液剤の剤形である前記第１項または第２項の
   外用剤。 ８ スプレー剤の剤形である前記第１項または第
   ２項の外用剤。