JPH0399011A - 医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発皿旦公立 本発明はインターフェロンの人体への作用を高めること
に関する。

二股咲宜景 人体における１一系列および２一系列のプロスタグラン
ジンの生成の概要は下記図に示すようであると信しられ
ている。

（９．１２一才クタテカジエン酸） ↓ （６．９．１２一才ククラカトリエン酸）土 プロスタグランジン この径路のおおよそは良く知られており、必須脂肪酸の
主要な機能はプロスタグランジンの先駆体として作用す
ることであり、１一系列プロスタグランジンがＤＧＬＡ
から、また２一系列プロスタグランジンがＡＡから夫々
形威されることが明らかにされている。更に近年、ＡＡ
から形成された２２：４ｎ−６酸が、その重要性は未だ
知られていないが、一連のホモ−２一系列プロスタグラ
ンジンを与えることが見出されている。

プロスタグランジン合戒における必須脂肪酸の上記役割
に加えて、必須脂肪酸は主としてｎ−６系列の酸につい
てであるがｎ−３系列の酸についても、それ自体の重要
性が次第に明らかにされてきた。

とりわけｎ−６酸は、人体において細胞およびその周囲
の膜の構造に要求され、かかる膜の正常な可撓性、流動
性および透過性の維持に必要であると信じられている。

ｎ−６必須脂肪酸および関連するｎ−３酸の代謝経路は
、二つの経路に共通の酵素を共有すると信じられており
、下記のように示される。

δ−６テサチュラーゼ 土 鎖延長 土 δ−５ヂサチュラーゼ 土 ２２：５δ δ−４テサチュラーゼ ↓ ４．７，１０，１３．１６　　　　　２２：６δ−４．
７，　１０．　１３，　１６．　１９代謝経路は人体に
おいて通常では非可逆的であり、ｎ−３およびｎ−６系
列酸は相互変換不可能である。

ｎ−３およびｎ−６は全て天然にはシスー構造であり、
対応するオクタデカン酸、エイコサン酸またはドコサン
酸の誘導体として、たとえばδ−９．１２−オクタデカ
ジエン酸またはδ−４．７．１０，１３，１６．　１９
−ドコサヘキサエン酸のように組織的に命名される。し
かしながら、１８：２ｎ−６または２２：６ｎ−３のよ
うな対応する数字による表示も便利である。

イニシャル、たとえば２２：６ｎ−３（ドコサヘキサエ
ンＭ　（ｄｏｃｏｓａｊＢｅｘａｅｎｏｉｃ　ａｃｉｄ
）］についてＤＨＡもまた用いられるが、同一鎖長およ
び同一不飽和度のｎ−３およびｎ−６酸が存在する場合
には役立たない。ｎ−６系列において多少なりとも普通
に用いられる通俗名称を示した。ｎ−３系列では、１８
：３ｎ−３のみが通常用いられている通俗名称のα−リ
ノレン酸を有している。γ一リノレン酸は古くは文献中
で単にリノレン酸であり、特に古い文献中では、α一酸
と呼ばれている。

１の　　・　・Ｉ！Ｉ−Ｒ 上述した必須脂肪酸における一般的関心に加えて、抗ウ
ィルス作用の故に最初に見出された内因性サイトカイン
（ｃｙ　ｔｏｋ　ｉ　ｎｅ）であるインターフェロン（
α、βおよびγ）に関連する必須脂肪酸の役割に特別の
関心が寄せられた。

インターフェロンは、ＡＡのプロスタグランジンへの変
換が薬剤によって阻止されている、またはシクローオキ
シゲナーゼが存在しない細胞内においては、その作用を
示さないことが見出されている　（Ｐｏｔｔａｔｈｉｌ
　ｅｔ　ａ１、　Ｐｒｏｃ．　Ｎａｔ１、Ａｃａｄ．　
Ｓｃｉ．ＵＳＡ　（１９８０）　７７．　５４３７−５
４４０およびＣｈａｎｄｒａｂｏｓｅ　ｅｔ　ａｔ，　
Ｓｃｉｅｎｃｅ　（１９８１）　２１２　　３２９−３
３１参照）。

更に、多くの条件下において、人体組織中のＡＡの水準
が低いとの多くの証拠がある。

一つの良い例はアトピー性湿疹であり（Ｍａｎｋｕｅｔ
　ａｌ，　Ｂｒ．　Ｊ．　Ｄｅｒｍａｔｏｌ，（１９８
４）　１１０　　６４３−８参照）、この条件下では患
者がウィルス性感染に極めてかかりやすいことが知られ
ている。これは、ＡＡの水準が低いと、インターフェロ
ンが有効にその抗ウィルス作用を発揮することができな
いので、人体の人体自体をウィルスに対して防護する能
力が低下するためと思われる。

従って本発明者は、ＡＡ自体またはＡＡ先駆体の投与に
よってフンターフエロンの抗ウィルス作用を高めること
を提案する。ＡＡの食品中の主な先駆体はリノール酸で
あるが、ＡＡ水準が低いことが見出された多くの場合に
おいては、リノール酸水準は正常または高い状態にある
（上記Ｍａｎｋｕ　ｅｔ　ａｌの文献参照）。リノール
酸の直接の代謝物であるＧＬＡへの変換は、最高の条件
でもおそく、アトピー性疾患、ウィルス性感染症、多量
のアルコール摂取および亜鉛欠乏症を含む種々の要因に
よって更に低下せしめられる。従って、ＧＬＡ、または
その直接の代謝物であるＤＧＬＡ、またはＡＡそれ自体
の投与によって、リノール酸からＧＬＡへの工程を回避
することが適切である。これらＧＬＡ，ＤＧＬＡまたは
ＡＡの全ては人体内のＡＡ濃度を高め、内因性または外
因性インターフェロンをより効果的に働かせることがで
きる。

圭」Ｌ凱 本発明は従って下記の点にある。

１．インターフェロンを、ＧＬＡまたはＤＧＬＡまたは
ＡＡまたはこれら脂肪酸の二種の組合せ、または全ての
適切な投与量と同時に、または連続的に投与することに
よって外因性インターフェロンの治療作用を改善する方
法。

２．ＧＬＡまたはＤ　Ｇ　−Ｌ　ＡまたはＡＡの投与に
よって人体の外因性インターフェロンをより効果的に機
能せしめてウィルス性感染を排除する人体能力を改善す
る方法。

股与厘藍国 ５００　，　０００〜５００百万単位／週、好ましくは
２百万単位〜５０百万単位／週、極めて好ましくは５百
万単位〜２５百万単位／週の範囲のα−、βまたはγ−
インターフェロンを分割し、毎日または週に２〜５回投
与。

ＧＬＡ，ＤＧＬＡまたはＡＡから選ばれた脂肪酸が遊離
酸、塩、エステル、グリセライドまたはこれらと等価の
形状で１ｍｇ〜１００ｇ／日、好ましくは１０ｍｇ〜１
０ｇ、極めて好ましくは１００ｍｇ〜３ｇの投与量で投
与。

インターフェロンは筋肉内または静脈内または他の適切
な経路で投与される。またインターフェロンは一当りｉ
ｏｏ，ｏｏｏ〜１０百万単位の範囲の濃度で局所的に適
用される。必須脂肪酸は経口または非経口または他の好
都合な経路で投与され、または１ｍｇ〜３００■／　ｔ
ｎｌの範囲で局所的に適用される。

必須且脈敢坐盈吠 本発明におけるγ−リノレン酸およびジホモ−γ−リノ
レン酸およびアラキドン酸の好都合な誘導体には、塩、
アミド、グリセライドエステルおよびアルキル（たとえ
ば、０１〜Ｃ．）エステルを含むエステル、およびリン
脂質が含まれる。かかる薬学的に許容され、生理学的に
等価の誘導体は、請求の範囲を含めて本明細書において
いづれかの酸について記載される場合に含まれると見な
されるべきである。これら誘導の等価性は、酸自体また
は酸の天然グリセライドエステルに対応する効果によっ
て明らかにされたように、はじめに述べた一般的議論に
おいて引用した経路の中に含めることによって証明され
る。

すなわち、有用な誘導体の間接的確認は、これら誘導体
が酸自体の体内における価値のある効果を有することを
１認することにより行なわれ、これら誘導体の人体内に
おける変換は血液、体脂または組織内の濃度ガスクロマ
トグラフ分析、たとえば標準的技術であるＰｅｌｉｃｋ
　ｅｔ　ａｌ＋″Ａｎａｌｙｓｉｓ　ｏｆ　Ｌｉｐｉｄ
ｓ　ａｎｄ　Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓｐ．２３，　Ｅ
ｄ．　Ｐｅｒｋｉｎｓ，　Ａｎ＋ｅｒｉｃａｎ　Ｏｉｌ
　ＣｈｅｍｉｓｔｓＳｏｃｉｅｔｙ，　Ｃｈａｍｐａｉ
ｇｎ，　Ｉｌｌｉｎｏｉｓ，　ｌＪ．ｓ．Ａ．によって
直接的に示される。

概略を述べれば、この方法は好適であり、血漿試料（ｌ
ＩＲｆ！．）をクロロホルム：メタノール（２：１）で
抽出する。抽出物を硫酸ナトリウムで濾過し、蒸発乾固
し、０．　５　ｄクロロホルムに溶解する。脂質分をシ
リカゲル板上の薄層クロマトグラフィによって分離する
。必須脂肪酸含有量に最も鋭繁に反映させるために、リ
ン脂質分を三フッ化ホウ素−メタノールを用いてメチル
化する。得られた脂肪酸メチルエステルを分離し、ｌＯ
％のシラール（ｓｉｌａｒ）を含むクロモソルブ（ｃｈ
ｒｏＩＩＩｏｓｏｒｂ）　ＷＡＷ　１０６／２３０を充
填した６フィートのカラムを有するＨｅｗｌｅｔｔ−Ｐ
ａｃｋａｒｄ５８８０を用いて測定する。

キャリアガスはヘリウム（３０Ｉｎ１／分）である。

加熱器温度は２゜Ｃ／分で１６５゜Ｃから１９０”Ｃに
上昇するようにプログラムされている。

検出器温度は２２０゜Ｃであり、注入器温度は２００゜
Ｃである。

保持時間およびピーク面積はｌｌｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃ
ｋａｒｄＬｅｖｅｌ　４積算器によって自動的に計算さ
れる。

ピークは標準脂肪酸メチルエステルとの比較によって確
認される。

本発明を主として医薬組戒吻の用途に関して述べたが、
Ｔ−リノレン酸および他の酸は食事によって補給される
性質を有するので、規定食マーガリンや他の食品に加え
てインターフェロンの効果を高めるための食品として使
用することもできる。

一リノレン　および　の　の　　と 本発明において用いる通常の医薬組成物は、天然または
合威した酸それ自体または誘導体を許容された薬学的賦
形剤と組合わせて製造される。しかしながら、少なくと
も高Ｔ−リノレン酸含有量を有する人手可能な油（以後
本書では“油”と称する）の形状でγ−リノレン酸を組
威物中に加えることが現時点では便利である。

必且脂肱段供紅盈 現在では、高いγ−リノレン酸含有量を有する油の既知
天然供給源は極めて少ない。現在入手可能な油の一つの
供給源は．Ｏｅｎｏｔｈｅｒａ　ｂｉｅｎｎｉｓしおよ
びＯｅｎｏｔｈｅｒａ　ｌａｍａｒｃｋｉａｎａのよう
な月見草種の種子であり、これらからの抽出油はＴリノ
レン酸（約８％）およびリノール酸（約７２％）をこれ
らのグリセライドおよび他のグリセライド（％は全脂肪
酸をベースとする）の形状で含有する。γ−リノレン酸
の他の供給源は、Ｂｏｒａ　ｅ　ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉ
ｓのようなＢｏｒａｇｅ　（ルリジサ）種であり、エー
カー当りの現在の収率は低いが、Ｏｅｎｏｔｈｅｒａ油
よりもγ−リノレン酸のより豊富な供給源である。発酵
によって培養できる菌の最近の研究によれば、この菌か
ら油が供給源として約束される。

油は、冷間圧縮、種子の部分的蒸煮後のスクリュー圧縮
、または溶媒抽出のような慣用的な抽出方法の一つによ
って種子から抽出される。

この油の代表的試料の分別蒸留によれば、メチルエステ
ルの形状における相対的比率は下記のとおりである。

バルミテート ステアレート オレエート リノレエート Ｔ−リノレネー ６．１５ １．６ １０．１５ ７２．６ ト　　　　　　　　　　８．９ 防腐剤としては、α一トコフェロールが油中にＯ．　１
％の濃度で添加される。

上述した種子油抽出物はそれ自体で用いられ、または、
たとえばもしも望むならば、分別蒸留してγ−リノレン
酸のトリグリセライドおよび主脂肪酸成分としてのリノ
ール酸トリグリセライドを含む、もしも望むならばＴ−
リノレン酸含有量が大きな比率である油状組戒物を得る
ことができる。

種子油抽出物は、もしも存在するならばジホモ−Ｔ−リ
ノレン酸に対して安定化作用を有するように思われる。

ＤＧＬＡの供給源は、Ｍｏｒｔｉｅｒｅｌｌａ種（菌）
のＭｏｒｔｉｅｒｅｌｌａ　　ａｌｐｉｎａ（Ｓｈｉｍ
ｉｚｕ　　ａｔ　　ａｌ，　　ＪＡＯＣＳ，鋲，Ｎα２
．　２３７−２４１．　１９８９参照）であるが市場に
なく、実際には体内において容易にＤＧＬＡに変換され
るＧＬＡがいつれにしても使用されるであろう。もしも
ＡＡが要求されるならば、動物のｍ織に多量のエステル
貯蔵物として存在するので、たとえば畜殺場から入手す
ることができる。

これら酸それ自体は、通常はグリセライドとして天然供
給源から温和な非酸化条件下でのケン化、次いで合戒的
気液クロマトグラフィによって分離することができる。

これら酸の合成は困難ではあるが不可能ではなく、他の
供給源となる。

太柔史提供 前述したような本発明に使用するための必須脂肪酸は、
詳細については、たとえばＷｉｌｌｉａｍｓ英国特許明
細書第１　，０８２，６２４号に論じられており、いづ
れの場合においても、特定の種類の製剤について一般に
極めて良く知られている適当な薬学的賦形剤と共に経口
、経腸または非経口投与に適切な形状であるのが便利で
ある。

すなわち、たとえば錠剤、カプセル、摂取可能な液体ま
たは粉末製剤が要求に応じて製造され、γ−リノレン酸
または他の酸が皮膚を通して吸収される場合には局所製
剤が製造される。

遊離酸を溶解するためのアルブミンを用いて加水分解さ
れたＯｅｎｏｔｈｅｒａ油の注射液を製造することもで
きる。製剤中に防腐剤を加えることが有利である。この
目的のためには、α一トフフェロールの約０．１ｗｔ％
の濃度が好適であることが見出されている。

いづれの投与量単位中に存在する活性物質の絶対量も採
用される投与割合いおよび投与方法に適切な量を越える
べきではないが、一方では、望ましくは少ない投与数に
よって望ましい投与割合いを達成するのが適切であるこ
とを理解すべきである。更に投与割合いは、目的とする
正確な薬理学的作用に依存する。

裏１Ｌ班 本発明の方法によって治療されたウィルス感染症の中に
は、ライノウィルス（ｒｈ　ｉｎｏｖ　ｉｒｕｓ）、ヘ
ルペスウィルス、サイトメガロウィルス（ｃｙｔｏｍｅ
ｇａｌｏｖｉｒｕｓ）およびヘルペスを含むパピロマウ
ィルス（ｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｕｓ）によって引き
起こされた感染症が含まれる。これらの疾患に対する投
与例は下記のとおりであり、抗がん用途およびリューマ
チ性関節炎または他の炎症性疾患に対する抗炎症用途に
も有効である。

１，ＧＬＡ２８０■およびＥＰＡＩＯＯ■を含む硬質ゲ
ルカプセルを６個７日の割合で経口投与すると共に、１
日当り３百万単位のα−インターフェロンを非経口製剤
で投与する。

２　．　Ｌ　ｉ　−　Ｇ　Ｌ　Ａ　２　ｇおよびＮａ−
ＥＰＡ１ｇを硬質ゼラチンカプセルの形で経口投与する
と共に、５００ｄ当り３百万単位のインターフェロンを
含む溶液を静脈内投与する。

３．ＤＧＬＡ　３００■およびＥＰＡ２００■およびＤ
ＨＡＩＯＯ■を含む硬質ゲルカプセルを６カプセル／日
で経口投与すると共に、１日当り１百万単位のインター
フェロンを局所投与または病変部内投与する。

４．２戚当り１百万単位のインターフェロンおよび２　
ｍｆｌ当りＬｉ　−　Ｄ　Ｇ　Ｌ　Ａ５０ｍｇおよびＮ
ａＥＰＡ５０■を含む溶液を１日当り２回、適切な病変
部に局所投与する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、インターフェロンの抗ウィルス、抗がんまたは抗炎
   症効果を高める薬剤の製造のためのγ−リノレン酸、ジ
   ホモ−γ−リノレン酸およびアラキドン酸の少なくとも
   １種の用途であり、その目的がインターフェロンの内因
   性効果を高めるためばかりではない場合に、該薬剤を少
   なくとも１種のインターフェロンを含むか、または少な
   くとも１種のインターフェロンを含む薬剤と共に使用す
   る前記γ−リノレン酸、ジホモ−γ−リノレン酸および
   アラキドン酸の用途。 ２、インターフェロンの抗ウィルス、抗がんまたは抗炎
   症効果を高める方法であり、ウィルス性疾患に苦しむ患
   者にγ−リノレン酸、ジホモ−γ−リノレン酸およびア
   ラキドン酸の少なくとも１種を含む薬剤を投与し、その
   目的がインターフェロンの内因性効果を高めるばかりで
   はない場合に、該薬剤を少なくとも１種のインターフェ
   ロンを含むか、または少なくとも１種のインターフェロ
   ンを含む薬剤と共に使用する方法。 ３、分割された、１日当りまたは週当り２〜５回の投与
   量におけるα−インターフェロン、β−インターフェロ
   ンまたはγ−インターフェロンの量が５００，０００か
   ら５００百万単位／週の範囲、好ましくは２百万単位〜
   ５０百万単位／週、極めて好ましくは５百万単位〜２５
   百万単位／週であり、夫々の脂肪酸が１ｍｇ〜１００ｇ
   ／日の投与量割合、好ましくは１０ｍｇ〜１０ｇ、極め
   て好ましくは１００ｍｇ〜３ｇの投与割合である請求項
   １記載の用途または請求項２記載の方法。 ４、局所投与のための量が投与されたインターフェロン
   の１００，０００〜１０百万単位／ｍｌおよび脂肪酸の
   １ｍｇ〜３００ｍｇ／ｍｌの濃度である請求項１記載の
   用途または請求項２記載の方法。