JPH039905B2 - - Google Patents
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Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規なプロスタグランジンＤ類似化合
物に関する。
プロスタグランジンは次の構造をもつプロスタ
ン酸の誘導体である。
種々のタイプのプロスタグランジンが知られて
おり、そのタイプは脂環式環の構造と置換基に依
存する。例えば、プロスタグランジンＦ（PGF）、
Ｅ（PGE）及びＤ（PGD）の脂環式環はそれぞれ
次の構造をもつ。
【式】【式】及び【式】
前記の構造式中もしくは本明細書中の他の構造
式中の点線は、一般的に認められている命名法の
規則に従い、それについている基が環平面のうし
ろ側すなわちα−配置であり、太線〓はそれにつ
いている基が環平面の前側すなわちβ−配置であ
り、波線はそれについている基がα−またはβ
−配置、またはそれらの混合物であることを示
す。
それらの化合物は脂環式環の８位と12位につい
ている側鎖上の二重結合の位置によつて副分類さ
れる。PG−１化合物はC13−C14間にトランス二
重結合（トランス−Δ13）をもちPG−２化合物は
C5−C6間にシス二重結合とC13−C14間にトランス
二重結合（シス−Δ5、トランス−Δ13）をもつて
いる。例えば、プロスタグランジンD1（PGD1）
及びプロスタグランジンD2（PGD2）は、それぞ
れ次の構造式で示される。
及び
更にプロスタグランジンの脂環式環の12位につ
いている脂肪族基から１つまたはそれ以上のメチ
レン基が除去されたとき、その化合物は、有機化
合物命名法の一般則に従つてノル−プロスタグラ
ンジンとして知られており、除去されたメチレン
基の数は、「ノル」の接頭語の前にジ−あるいは
トリ−等をつけて示される。
プロスタグランジンは一般に薬理的性質を有す
る。例えばそれらは、平滑筋の収縮を刺激する作
用、血圧降下作用、利尿作用、気管支拡張作用、
脂肪分解阻害作用、血小板凝集抑制作用、胃酸分
泌抑制作用を有する。したがつて高血圧症、血栓
症、喘息及び胃腸の潰瘍の治療、妊娠哺乳動物の
分娩誘発及び中絶、動脈硬化の予防、また利尿剤
として有効である。それらは、動物体内の生体内
へプロスタグランジンを分泌する各組織中にごく
微量存在する脂溶性物質である。
本発明者らは、「天然」のプロスタグランジン
の薬理作用を有するか、またはそれらの性質のひ
とつまたはそれ以上の性質で、より強い活性を有
するか、あるいは「天然」のプロスタグランジン
には全く見られないような性質を有する新規な化
合物を見い出すため、幅広い研究を行つた結果、
PGD1及びPGD2、及びそれらの化合物の１位の
カルボキシル基がカルバモイル基で置換された化
合物（PGDアミド体）、及びそれらのPGDまたは
PGDアミド体の９位についている水酸基が脱水
されC9−C10間に二重結合が導入された化合物
（９−デオキシ−Δ9−PGD体）、さらには、９−
デオキシ−Δ9−PGD体の15位についている水酸
基が脱水されC12−C13間とC14−C15間に二重結合
が導入された化合物を任意の組合せで二量化する
ことによつて得られる新規PGD類似化合物は、
「天然」のプロスタグランジンが有する薬理的性
質は有さないか、または非常に弱いのに反して、
抗腫瘍作用が驚くほど強いことを見い出し本発明
を完成した。
従来よりPGD類似化合物に関する出願はいく
つかなされている（例えば、特開昭52−42856号
明細書参照のこと）。しかしながら、PGD類似化
合物の二量体は今まで全く見られなかつたもので
あり、かつ従来技術からは予想もされない新規な
誘導体である。
さらに重要なことは、これら本発明化合物は、
公知のPGD誘導体には全く見い出されなかつた
新規な作用、すなわち抗腫瘍作用を有している点
にある。前記の公開明細書では、一般のプロスタ
グランジンに知られていた薬理的性質を単に述べ
るにとどまり、抗腫瘍作用に着目した出願は皆無
である。
従つて、本発明は新規なPGD類似化合物に関
するものである。
すなわち、本発明は一般式
（ＰＧ１〓〓〓）−Y1−（CH2）o−Y2−（ＰＧ２〓〓
〓）
（）
〔式中、（ＰＧ１〓〓〓）及び（ＰＧ２〓〓〓）は、
同じで
あつても異つていてもよく、それぞれ一般式
または
（式中、X1，X2及びX3は、同じであつても異
なつていてもよく、それぞれエチレン基、すなわ
ち−CH2CH2−、またはシス−ビニレン基、すな
わち【式】を表わし、R1a，R1b及びR1cは、
同じであつても異なつていてもよく、それぞれ単
結合もしくは炭素数１〜５の直鎖または分枝鎖ア
ルキレン基を表わし、R2a，R2b及びR2cは、同じ
であつても異つていてもよく、それぞれ炭素数１
〜８の直鎖または分枝鎖アルキル基、置換されて
いないかまたは少なくともひとつの炭素数１〜８
の直鎖または分枝鎖アルキル基で置換されている
炭素数４〜７のシクロアルキル基、あるいは置換
されていないかまたは少なくともひとつのハロゲ
ン原子、トリフルオロメチル基または炭素数１〜
４の直鎖または分枝鎖アルキル基で置換されてい
るフエニル基またはフエノキシ基を表わし、一般
式（）及び（）において、C9−C10間の二重
結合はＺを表わし、一般式（）及び（）にお
いてC13−C14間の二重結合はＥを表わし、一般式
（）においてC12−C13間及びC14−C15間の二重
結合は、同じであつても異つていてもよく、それ
ぞれＥ，Ｚまたはそれらの混合物、すなわちEZ
を表わす。ただしR1a，R1bまたはR1cが単結合を
表わす場合、R2a，R2bまたはR2cは置換または無
置換のフエノキシ基を表わさないものとする。）
で示される基を表わし、Y1及びY2は、共に酸素
原子を表わすか、または共にイミノ基、すなわち
−NH−基を表わすか、あるいはY1がイミノ基を
表わしかつY2が酸素原子を表わし、ｎは２〜８
の整数を表わす。〕で示されるPGD類似化合物、
及びそれらのシクロデキストリン包接化合物、及
びそれらの製造方法、さらにそれらの化合物を有
効成分として含有する抗腫瘍剤に関する。
一般式で示される化合物にはいくつかの不斉炭
素が存在する。例えば一般式（）中の
（ＰＧ１〓〓〓）または（ＰＧ２〓〓〓）が一般式（
）で示
される基を表わす場合には、４個の不斉炭素（す
なわち、８位、９位、12位及び15位の炭素原子）
が存在し、一般式（）で示される基を表わす場
合には、８位、12位、及び15位の炭素原子が不斉
炭素であり、さらに一般式（）で示される基を
表わす場合には、８位のそれが不斉炭素である。
さらにR1a，R1b，R1c及びR2a，R2b，R2cが表わす
種々の置換基のアルキル部分が分枝鎖である場合
には、他の不斉炭素が生じる可能性がある。しか
しながら、本発明の一般式（）で示される化合
物は、不斉炭素によつて生じる各々の異性体及び
それらの混合物をも含有するものである。
一般式（）において、（ＰＧ１〓〓〓）と（ＰＧ２
〓〓〓）
は同じであつても異つていてもよい。従つて、
（ＰＧ１〓〓〓）と（ＰＧ２〓〓〓）が表わす一般式（
）、
（）及び（）で示される基の組合せとしては、
（）と（）、（）と（）、（）と（）、
（）と（）、（）と（）及び（）と（）
が挙げられるが、好ましくは、（ＰＧ１〓〓〓）と
（ＰＧ２〓〓〓）が共に一般式（）で示される基を表
わす場合、共に（）で示される基を表わす場合
または共に一般式（）で示される基を表わす場
合である。
一般式（）において、Y1及びY2は共に酸素
原子を表わすか、または共にイミノ基を表わす
か、あるいはY1がイミノ基を表わし、かつY2が
酸素原子を表わす場合が挙げられるが、いずれの
場合も好ましい。
一般式（）において、（CH2）oが表わす炭素
数２〜８の直鎖アルキレン基としては、エチレ
ン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチ
レン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタ
メチレン基が挙げられ、好ましくは炭素数２〜５
の直鎖アルキレン基である。
一般式（），（）及び（）において、
R1a，R1b及びR1cが表わす炭素数１〜５のアルキ
レン基としては、メチレン、エチレン、トリメチ
レン、テトラメチレン、ペンタメチレン基及びそ
れらの異性体が挙げられ、好ましいR1a，R1b及
びR1cは単結合またはメチレンまたはエチレン基
である。
一般式（），（）及び（）において、
R2a，R2b及びR2cが表わす炭素数１〜８のアルキ
ル基としてはメチル、エチル、プロピル、ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル基
及びそれらの異性体が挙げられ、好ましくは無置
換であるかあるいは１個または２個のメチルまた
はエチル基で置換されたブチル、ペンチル、キシ
ル基である。
一般式（），（）及び（）において、
R2a，R2b及びR2cが表わす置換または無置換のシ
クロアルキル基としては、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル基及
びひとつまたはそれ以上のメチル、エチル、プロ
ピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルま
たはオクチル基で置換されたシクロブチル、シク
ロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル基
が挙げられ、好ましくは、無置換であるかあるい
は１個のメチル、エチル、プロピルまたはブチル
基で置換されたシクロブチル、シクロペンチルま
たはシクロヘキシル基である。
一般式（），（）及び（）において、
R2a，R2b及びR2cが表わす置換または無置換のフ
エニルまたはフエノキシ基としては、フエニル、
フエノキシ基及びひとつまたはそれ以上のフツ素
原子、塩素原子、トリフルオロメチル基、メチ
ル、エチル、プロピルまたはブチル基で置換され
たフエニルまたはフエノキシ基が挙げられ、好ま
しくは、無置換であるかあるいは１個の塩素原
子、トリフルオロメチル基、メチル基またはエチ
ル基で置換されたフエニルまたはフエノキシ基で
ある。
一般式（），（）及び（）において、好ま
しいR1a−R2a、R1b−R2b、及びR1c−R2cとして
は、ブチル、ペンチル、１−メチルペンチル、２
−メチルペンチル、３−メチルペンチル、１，１
−ジメチルペンチル、１−エチルペンチル、２−
エチルペンチル、ヘキシル、１−メチルヘキシ
ル、２−メチルヘキシル、１−エチルヘキシル、
２−エチルヘキシル、ヘプチル、２−メチルヘプ
チル、２−エチルヘペチル、シクロブチル、１−
プロピルシクロブチル、１−ブチルシクロブチ
ル、３−エチルシクロブチル、３−プロピルシク
ロブチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチ
ル、２−シクロペンチルエチル、３−エチルシク
ロペンチル、３−プロピルシクロペンチル、３−
ブチルシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロ
ヘキシルメチル、２−シクロヘキシルエチル、４
−メチルシクロヘキシル、４−エチルシクロヘキ
シル、４−プロピルシクロヘキシル、４−ブチル
シクロヘキシル、ベンジル、２−フエニルエチ
ル、４−メチルベンジル、４−エチルベンジル、
フエノキシメチル、２−フエノキシエチル、３−
クロロフエノキシメチル、４−クロロフエノキシ
メチル、３−トリフルオロメチルフエノキシメチ
ル、４−トリフルオロメチルフエノキシメチル、
４−メチルフエノキシメチル、４−エチルフエノ
キシメチルが挙げられる。
さらに一般式（），（）及び（）におい
て、好ましいX1，X2及びX3はシス−ビニレン基
であり、また一般式（）及び（）において、
15位の炭素原子についている水酸基の好ましい配
置はα−配置である。
一般式（），（）及び（）において、X1，
X2及びX3、R1a，R1b及びR1cさらにR2a，R2b及び
R2cはそれぞれ同じであつても異つていてもよい。
このことは（ＰＧ１〓〓〓）及び（ＰＧ２〓〓〓）が一
般式
（），（）及び（）で示される基のうちのい
かなる基を表わす場合でも同じであつても異つて
いてもよいことを示す。例えば、（ＰＧ１〓〓〓）と
（ＰＧ２〓〓〓）が共に一般式（）で示される場合に
は、そのうちの両方にX1，R1a及びR2aが存在す
る。この場合、２つのX1，R1a及びR2aは同じで
あつても異つてもいてもよい。また（ＰＧ１〓〓〓）が
一般式（）で示される基を表わし、（ＰＧ２〓〓〓）
が一般式（）で示される基を表わす場合には、
X1とX2、R1aとR1b及びR2aとR2bが存在するが、
これらはそれぞれ同じであつても異つていてもよ
い。好ましくはX1，X2及びX3，R1a，R1b及び
R1c、及びR2a，R2b及びR2cはそれぞれ同じ基を表
わす。
本発明に従えば、すべての記号が前記と同じ意
味を表わす一般式（）で示されるPGD類似化
合物は、一般式
（ＰＧ１〓〓〓）−OH （）
（式中、（ＰＧ１〓〓〓）は前記と同じ意味を表わ
す。）
で示されるPGD類似化合物を一般式
HO−（CH2）o−OH （）、
H2N−（CH2）o−OH （）
または
H2N−（CH2）o−NH2 （）
（式中、ｎは前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物と反応させ、得られた一般式
（ＰＧ１〓〓〓）−Y1−（CH2）o−Y2−Ｈ （）
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わ
す。）
で示される化合物を一般式
（ＰＧ２〓〓〓）−OH （）
（式中、（ＰＧ２〓〓〓）は前記と同じ意味を表わ
す。）
で示されるPGD類似化合物と反応させることに
より製造される。
一般式（）で示される化合物と一般式（），
（）または（）で示される化合物との反応は、
不活性有機溶媒、例えば塩化メチレン、テトラヒ
ドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、
トリエチルアミン、ピリジンのような塩基の存在
下、０℃から室温で、一般式（）で示される化
合物とクロロギ酸イソブチルまたはトリメチルア
セチルクロライドを反応させ、一般式（）で示
される化合物の混合酸無水物を形成し、次いで一
般式（），（）または（）で示される化合物
とを０℃から室温で反応させること（以下、これ
らの一連の反応を「反応Ａ」と呼ぶ。）により行
なわれる。
この反応においては、一般式（）で示される
化合物１モルに対して、過剰量（好ましくは、８
〜12モル）の一般式（），（）または（）で
示される化合物を用いることが好ましい。
一般式（）で示される化合物と一般式（）
で示される化合物との反応は、前記した反応Ａと
同様にして行なわれる。この場合、一般式（）
で示される化合物１モルに対して、一般式（）
で示される化合物を0.5〜1.0モル用いることが好
ましい。
一般式（）で示される化合物においては、水
酸基よりアミノ基の方が反応性が高いので、Y1
がイミノ基を表わしY2が酸素原子を表わす一般
式（）で示される化合物を製造する場合には、
イミノ基と結合させたいPGD類似化合物を先に
一般式（）で示される化合物と反応させる必要
がある。
Y1及びY2が共にイミノ基を表わす一般式（）
で示される化合物は、適当な酸（例えば塩酸）と
の塩の形で単離及び精製することができる。
一般式（），（）及び（）で示される化合
物はそれ自身公知の化合物であるかあるいは公知
の方法により容易に製造することができる。
（ＰＧ１〓〓〓）及び（ＰＧ２〓〓〓）が、同じであ
つても
異つていてもよく、それぞれ一般式（）または
（）で示される基を表わし、Y1及びY2が共に酸
素原子を表わすかあるいはY1がイミノ基を表わ
しかつY2が酸素原子を表わし、その他の記号が
前記と同じ意味を表わす一般式（）で示される
化合物、すなわち一般式
（ＰＧ３〓〓〓）−Y3−（CH2）o−Y4−（ＰＧ３〓〓
〓）
（Ａ）
〔式中、（ＰＧ３〓〓〓）及び（ＰＧ４〓〓〓）は、
同じで
あつても異つていてもよく、それぞれ一般式
または
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わ
す。）で示される基を表わし、Y3及びY4は、共に
酸素原子を表わすか、あるいはY3がイミノ基を
表わしかつY4が酸素原子を表わしかつY4が酸素
原子を表わし、ｎは前記と同じ意味を表わす。〕
で示される化合物は、一般式
（ＰＧ３〓〓〓）−Y3−（CH2）o−Y4−（ＰＧ４〓〓
〓）
（XI）
〔式中、（ＰＧ３〓〓〓）及び（ＰＧ４〓〓〓）は同じ
であつ
ても異つていてもよく、それぞれ一般式
または
（式中、R3a及びR3bは同じであつても異つて
いてもよく、それぞれ置換されていないかまたは
少なくとも１個のアルキル基で置換されているテ
トラヒドロピラン−２−イル基またはテトラヒド
ロフラン−２−イル基あるいは１−エトキシエチ
ル基、好ましくはテトラヒドロピラン−２−イル
基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表
わす。）で示される基を表わし、その他の記号は
前記と同じ意味を表わす。〕
で示される化合物を酸性条件下で加水分解するこ
とにより製造される。この反応は、
(1) 酢酸、プロピオン酸、シユウ酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸の如き有機酸の水溶液又は塩酸、
硫酸、リン酸の如き無機酸の水溶液中、好適に
は水と混和しうる有機溶媒、例えばメタノール
又はエタノールの如き低級アルカノール（好ま
しくはメタノール）、又は１，２−ジメトキシ
エタン、ジオキサンもしくはテトラヒドロフラ
ンの如きエーテル（好ましくはテトラヒドロフ
ラン）の存在下に室温から75℃の温度（好まし
くは45℃以下の温度）で、又は
(2) メタノール又はエタノールの如き無水低級ア
ルカノール中ｐ−トルエンスルホン酸又はトリ
フルオロ酢酸の如き有機酸の存在下10〜45℃の
温度で行なわれる。加水分解は、好ましくは希
塩酸及びテトラヒドロフランの混合液、希塩酸
及びメタノールの混合液、酢酸、水及びテトラ
ヒドロフランの混合液、リン酸、水及びテトラ
ヒドロフランの混合液、又はｐ−トルエンスル
ホン酸及び無水メタノールの混合液を用いて行
なわれる。
一般式（XI）で示される化合物は、一般式
（）及び（）で示される化合物の代わりに、
それぞれ一般式
（ＰＧ３′〓〓〓〓）−OH （）
及び
（ＰＧ４′〓〓〓〓）−OH （）
式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わ
す。）で示される化合物、さらに一般式（）ま
たは（）で示される化合物を用いて、一般式
（）で示される化合物を製造するために前記し
た一連の反応により製造される。
本方法は、基本的には保護基で保護された
PGD類似化合物を二量化し、その後に保護基を
除去し目的とするPGD類似化合物の二量体を得
る方法に関している。従つて、この考え方に基づ
く製法は上記の場合に限定されるべきではなく、
出発原料として用いた（ＰＧ３′〓〓〓〓）−OH及び
（ＰＧ４′〓〓〓〓）−OHのうちいずれか一方を保護基
に
よつて保護されていないPGD類似化合物、すな
わち（ＰＧ１〓〓〓）−OHまたは（ＰＧ２〓〓〓）−OH
で示
される化合物に置き換えて本方法と同様の方法を
行うこともできる。
さらに本発明に従えば、（ＰＧ１〓〓〓）と（ＰＧ２
〓〓〓）
が全く同じ基を表わす一般式（）で示される
PGD類似化合物、すなわち一般式
（ＰＧ５〓〓〓）−Y1−（CH2）o−Y2−（ＰＧ５〓〓
〓）
（Ｂ）
〔式中、ふたつの（ＰＧ５〓〓〓）は同じであつて、
一般式
または
（式中、X4は、エチレン基またはシス−ビニ
レン基を表わし、R1dは単結合もしくは炭素数１
〜５の直鎖または分枝鎖アルキレン基を表わし、
R2dは炭素数１〜８の直鎖または分枝鎖アルキル
基、置換されていないかまたは少なくともひとつ
の炭素数１〜８の直鎖または分枝鎖アルキル基で
置換されている炭素数４〜７のシクロアルキル
基、あるいは置換されていないかまたは少なくと
もひとつのハロゲン原子、トリフルオロメチル基
または炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖アルキル
基で置換されているフエニル基またはフエノキシ
基を表わし、一般式（ａ）及び（ａ）におい
て、C9−C10間の二重結合はＺを表わし、一般式
（ａ）及び（ａ）においてC13−C14間の二重
結合はＥを表わし、一般式（ａ）においてC12
−C13間及びC14−C15間の二重結合は、同じであ
つても異つていてもよく、それぞれＥ，Ｚまたは
EZを表わす。ただしR1dが単結合を表わす場合、
R2dは置換または無置換のフエノキシ基を表わさ
ないものとし、２つの（ＰＧ５〓〓〓）に含まれるふた
つのX4，R1d及びR2dは同じものとする。）で示さ
れる基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味
を表わす。〕
で示されるPGD類似化合物は、一般式
（ＰＧ５〓〓〓）−OH （）
（式中、（ＰＧ５〓〓〓）は前記と同じ意味を表わ
す。）で示されるPGD類似化合物を、前記した反
応Ａと同様にして、一般式（），（）または
（）で示される化合物と反応させることにより
１工程で製造することができる。
この反応においては、一般式（）で示され
る化合物１モルに対して、一般式（），（）ま
たは（）で示される化合物を1/2モル用いるこ
とが好ましい。
さらに（ＰＧ５〓〓〓）が一般式（ａ）または（
ａ）で示される基を表わす一般式（Ｂ）で示さ
れる化合物すなわち一般式
（ＰＧ６〓〓〓）−Y1−（CH2）o−Y2−（ＰＧ６〓〓
〓）
（Ｃ）
〔式中、ふたつの（ＰＧ６〓〓〓）は同じであつて、
一般式
または
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わ
す。）で示される基を表わし、その他の記号は前
記と同じ意味を表わす。〕
で示される化合物は、一般式
（ＰＧ６′〓〓〓〓）−Y1−（CH2）o−Y2−（ＰＧ６
′〓〓〓〓）
（）
〔式中、ふたつの（ＰＧ６′〓〓〓〓）は同じであつ
て、一般式
または
（式中、R3cは同じであつて、置換されていな
いかまたは少なくとも１個のアルキル基で置換さ
れているテトラヒドロピラン−２−イル基または
テトラヒドロフラン−２−イル基あるいは１−エ
トキシエチル基、好ましくはテトラヒドロピラン
−２−イル基を表わし、その他の記号は前記と同
じ意味を表わす。）で示される化合基を表わし、
その他の記号は前記と同じ意味を表わす。〕
で示される化合物を酸性条件下で加水分解するこ
とにより製造される。
この加水分解は一般式（XI）で示される化合物
を一般式（Ａ）で示される化合物に変換するた
めに前記した方法により行なわれる。
一般式（）で示される化合物は、一般式
（）で示される化合物の代わりに、一般式
（ＰＧ６′〓〓〓〓）−OH （）
（式中、（ＰＧ６′〓〓〓〓）は前記と同じ意味を表
わ
す。）で示される化合物を用いて、一般式（Ｂ）
で示される化合物を製造するために前記した方法
により製造される。
さらに本発明に従えば、（ＰＧ１〓〓〓）及び
（ＰＧ２〓〓〓）が共に一般式（）で示される基を表
わす（但し、（ＰＧ１〓〓〓）及び（ＰＧ２〓〓〓）に
含まれ
るふたつのX3，R1c及びR2cは同じであつても異
つていてもよい。）一般式（）で示されるPGD
類似化合物、すなわち一般式
（ＰＧ７〓〓〓）−Y1−（CH2）ｎ−Y2−（ＰＧ８〓
〓〓）
（ID）
〔式中、（ＰＧ７〓〓〓）及び（ＰＧ８〓〓〓）は、
それぞ
れ一般式
（式中、X5はエチレン基またはシス−ビニレ
ン基を表わし、R1eは単結合もしくは炭素数１〜
５の直鎖または分枝鎖アルキレン基を表わし、
R2eは炭素数１〜８の直鎖または分枝鎖アルキル
基、置換されていないかまたは少なくともひとつ
の炭素数１〜８の直鎖または分枝鎖アルキル基で
置換されている炭素数４〜７のシクロアルキル
基、あるいは置換されていないかまたは少なくと
もひとつのハロゲン原子、トリフルオロメチル基
または炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖アルキル
基で置換されているフエニル基またはフエノキシ
基を表わし、C9−C10間の二重結合はＺを表わし、
C12−C13間及びC14−C15間の二重結合はそれぞれ
独立したものであつて、Ｅ，ＺまたはEZを表わ
す。ただしR1eが単結合を表わす場合、R2eは置
換または無置換のフエノキシ基を表わさないもの
とし、さらに、（ＰＧ７〓〓〓）及び（ＰＧ８〓〓〓）
に含ま
れるふたつのX5，R1e及びR2eは同じであつても
異つていてもよいものとする。）で示される基を
表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わ
す。〕
で示されるPGD類似化合物は、一般式
（ＰＧ３〓〓〓）−Y1−（CH2）o−Y2−（ＰＧ４〓〓
〓）
（Ｆ）
または
（ＰＧ３′〓〓〓〓）−Y3−（CH2）o−Y4−（ＰＧ４
′〓〓〓〓）
（XI）
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わ
す。）で示される化合物から製造することができ
る。この反応は、不活性有機溶媒、例えば塩化メ
チレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジエチルエ
ーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラ
ヒドロフラン、またはそれらの２以上の混合溶媒
中、酸の水溶液、例えば塩酸、臭化水素酸、硫
酸、リン酸の如き無機酸または酢酸、プロピオン
酸、シユウ酸の如き有機酸の水溶液を用いて、溶
媒の還流温度で反応させることにより行なわれ
る。好適には、テトラヒドロフラン中、１規定塩
酸を用いて還流させることにより行なわれる。ま
た一般式（Ｆ）で示される化合物から一般式
（Ｄ）で示される化合物を製造する場合には、
適当な有機溶媒中でトリエチルアミンのような塩
基の存在下にアルキルスルホニルクロライドまた
はアリルスルホニルクロライド、例えばメタンス
ルホニルクロライドを用いて低温で、好ましくは
−30℃〜０℃で反応させることによつても行なう
ことができる。
本発明化合物の製造において、出発物質として
用いた一般式（），（），（），（），（
）及び（）で示される化合物は、特開昭52
−42856号明細書及び特公昭54−32773号明細書記
載の方法によつて製造することができるが、次の
図式Ａに示される一連の反応工程によつても製造
することができる。図式中、ＸはX1，X2，X3ま
たはX4を表わし、R1はR1a，R1b，R1cまたはR1d
を表わし、R2はR2a，R2a，R2cまたはR2dを表わ
し、R3はR3a，R3bまたはR3cを表わし、R4はアシ
ル基（例えばアセチル基またはベンゾイル基）を
表わし、R5はアルキルスルホニル基またはアリ
ールスルホニル基（例えばメシル基またはトシル
基）を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を
表わす。
図式中の各工程はすべて公知の反応により行な
われるが、簡単に説明すると、例えば工程〔ａ〕
は一般式（XII）で示される化合物の11位につい
ている水酸基を選択的にアシル化することにより
行なわれる。そのようなアシル化は、不活性有機
溶媒、例えば塩化メチレン中または無溶媒でピリ
ジン、トリエチルアミンの如き三級アミンの存在
下、室温以下の温度、好ましくは−30〜−40℃の
温度で相当する塩化アシル化または酸無水物、例
えばベンゾイルクロライドを用いて行なわれる。
工程〔ｂ〕は不活性有機溶媒、例えば塩化メチ
レン、クロロホルム、ジエチルエーテル中、縮合
剤、例えばｐ−トルエンスルホン酸、硫酸、トリ
フルオロ酢酸の存在下２，３−ジヒドロピラン、
２，３−ジヒドロフラン、エチルビニルエーテル
等を用いて室温から−30℃の温度で行なわれる。
好適には塩化メチレン中、ピリジンのｐ−トルエ
ンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸の
存在下、２，３−ジヒドロピランを用いて室温で
行なわれる。
工程〔ｃ〕は、(i)ピリジンまたはトリエチルア
ミンのような三級アミンの存在下、塩化メチレン
のような不活性有機溶媒中、あるいは(ii)ピリジン
中、−30℃から50℃の温度でメシルクロリドのよ
うなアルキルスルホニルクロリドまたはトシルク
ロリドのようなアリルスルホニルクロリドと反応
させることにより行なわれる。
工程〔ｄ〕は含水メタノールまたは含水エタノ
ールの如き含水低級アルカノール中、リチウム、
ナトリウムまたはカリウムのようなアルカリ金属
の水酸化物を用いて、０〜60℃の温度で脱アシル
化することにより行なわれる。
工程〔ｅ〕は水酸基をオキソ基に変換するか、
または同時にOR5基を脱離し、C9−C10間に二重
結合を形成する反応である。このような酸化反応
はよく知られており、例えば、
(a) 南江堂発行亀谷哲治編著「有機合成化学合
成編１」176〜206ページ（昭和51年８月１日）、
又は
(b) John Wiley＆Sons，Inc.社（米国）発行
「Compendium of Organic Synthetic
Methods」第１巻（1971年）、第、２巻（1974
年）、第３巻（1977年）のセクシヨン48又は168
に詳しく記載されている。特に好ましい緩和な
中性条件下での酸化は、例えばジメチルスルフ
イド−Ｎ−クロロスクシンイミド錯体、チオア
ニソール−Ｎ−クロロスクシンイミド錯体、ジ
メチルスルフイド−塩素錯体、チオアニソール
−塩素錯体〔以上、J.Amer.Chem.Soc.，94，
7586（1972）参照〕、ジシクロヘキシルカルボジ
イミド−ジメチルスルホキシド錯体〔J.Amer.
Chem.Soc.，87，5661（1965）参照〕、ピリジニ
ウムクロロクロマート（C5H5NHCrO3Cl）
〔Tetrahedron Letters，2647（1975）参照〕、
無水硫酸−ピリジン錯体〔J.Amer.Chem.Soc.，
89，5505（1967）参照〕、塩化クロミル〔J.
Amer.Chem.Soc.，97，5929（1975）参照〕、三
酸化クロム−ピリジン錯体（例えばコリンズ試
薬）、ジヨーンズ試薬又はクロム酸溶液（三酸
化クロム、硫酸マンガン、硫酸及び水より製
造）、シユウ酸クロライドとジメチルスルホキ
シド〔スワン（Swern）酸化〕等を用いて行な
われるが好適なのはコリンズ酸化、ジヨーンズ
酸化またはスワン酸化である。コリンズ酸化は
クロロホルム、塩化メチレン、四塩化炭素の如
きハロゲン化炭化水素中室温から０℃の温度で
行なわれる。ジヨーンズ酸化は通常室温以下の
温度で行なわれる。スワン酸化はクロロホル
ム、塩化メチレンの如きハロゲン化炭化水素中
−50℃〜−60℃で反応させ、次いでトリエチル
アミンで処理することにより行なわれる。
工程〔ｆ〕は、一般式（XI）で示される化合物
を一般式（Ａ）で示される化合物に変換するた
めに前記した方法により行なわれる。
工程〔ｇ〕は、一般式（Ｆ）または（XI）で
示される化合物を一般式（Ｄ）で示される化合
物に変換するため前記した方法により行なわれ
る。
一般式（XII）で示される化合物は、それ自身
公知の化合物であり、特願昭57−109806号明細書
中に一般式（）で示される化合物として開
示されている。
一般式（）で示されるプロスタグランジンＤ
類似化合物のシクロデキストリン包接化合物は、
α−、β−あるいはγ−シクロデキストリンある
いはそれらの混合物を用いて日本特許第790979号
及び特開昭47−39057号明細書記載の方法を用い
ることにより得られる。シクロデキストリン包接
化合物に変換することにより一般式（）で示さ
れるプロスタグランジンＤ類似化合物の安定性が
増大する。
一般式（）で示されるプロスタグランジンＤ
類似化合物、及びそれらのシクロデキストリン包
接化合物は、プロスタグランジンに特有の薬理作
用、例えば血圧降下作用、血小板凝集抑制作用、
子宮筋の収縮を刺激する作用、下痢作用を全く示
さないか、またはそれらの作用が非常に弱いもの
であるにもかかわらず、抗腫瘍作用が驚くほど強
力でしかも毒性が極めて少ないため、腫瘍、例え
ば白血病及び固型ガンに対する予防効果、治療効
果及び延命効果を目的とする、非常に有効で理想
的な抗腫瘍剤として用いることができる。
例えば、実験室の実験では、ヒトの口底ガン細
胞（KB Cell）を用いた、in vitroでの増殖抑制
試験において、本発明化合物は優れた抑制効果を
示した。以下にその実験方法と結果を示す。
ヒトの口底ガン細胞（KB cell）を用いた増殖
抑制試験
＜実験方法＞
KB cellを10％の仔牛胆児血清含有のイーグル
MEM培養液に加え、培養液中の細胞数を１×
105個／mlに調整し、本発明化合物のエタノール
溶液を最終濃度5μg／ml及びそれ以下の濃度（３
点）になるように加えた後、37℃で４日間静置培
養した。対照としてエタノール0.1％を加えた細
胞培養液も同様に培養した。培養後、トリパンブ
ルー染色法で染色し生細胞数を測定して、対照に
対する抑制率からIC50値（50％増殖抑制濃度）を
求めた。結果を表に示す。
【表】
一般式（）で示されるプロスタグランジンＤ
類似化合物、及びそれらのシクロデキストリン包
接化合物を抗腫瘍剤として用いるには、通常全身
的あるいは局所的に、経口または非経口で投与さ
れる。投与量は年令、体重、症状、治療効果、投
与方法、処理時間等により異なるが、通常成人ひ
とり当り１回につき５mg〜500mgの範囲で１日１
回から数回投与されるかまたは成人ひとり当り、
１回につき500μg〜50mgの範囲で１日１回から数
回非経口投与、好ましくは静脈内投与される。も
ちろん前記したように、投与量は種々の条件で変
動するので、上記投与量範囲より少ない量で十分
な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合も
ある。
本発明による経口投与のための固体組成物とし
ては、錠剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。このよ
うな固体組成物においては、ひとつまたはそれ以
上の活性物質が、少なくともひとつの不活性な希
釈剤、えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒド
ロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、
デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸ア
ルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は、
常法に従つて、不活性な希釈剤以外の添加剤、例
えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤や
繊維素グルコン酸カルシウムのような崩壊剤を含
有していてもよい。錠剤または丸剤は必要により
白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレ
ートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフイルム
で被膜してもよいし、また２以上の層で被膜して
もよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物
質のカプセル剤としてもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容
される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロツプ剤、エ
リキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性
な希釈剤、例えば精製水、エタノールを含む。こ
の組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤
のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐
剤を含有していてもよい。
経口投与のためのその他の組成物としては、ひ
とつまたはそれ以上の活性物質を含み、それ自体
公知の方法により処方されるスプレー剤が含まれ
る。
本発明による非経口投与のための注射剤として
は、無菌の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、
乳濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤として
は例えば注射用蒸留水及び生理食塩水が含まれ
る。非水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えばプ
ロピレングリコール、ポリエチレングリコール、
オリーブ油のような植物油、エタノールのような
アルコール類、ポリソルベート80等がある。この
ような組成物は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化
剤、分散剤のような補助剤を含んでもよい。これ
らは例えばバクテリア保留フイルターを通す
過、殺菌剤の配合または照射によつて無菌化され
る。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、使
用前に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解して
使用することもできる。
非経口投与のためのその他の組成物としては、
ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、それ自
体公知の方法により処方される、外用液剤、軟コ
ウのような塗布剤、直腸内投与のための坐剤及び
腔内投与のためのペツサリー等が含まれる。
本発明に含まれる一般式（）で示される化合
物のうち、好ましいものとしては、例えば、
一般式
または
において、Y1，Y2，ｎ及びR1−R2がそれぞれ下
記の表に示すようなPGD類似化合物の二量体、
及びそれらの化合物のC5−C6間のシス−ビニレ
ン基がエチレン基に置換された化合物が挙げられ
る。
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
以下、参考例及び実施例により本発明を詳述す
るが、本発明はこれらの実施例に限定されるもの
ではない。なお参考例及び実施例中の「TLC」、
「NMR」及び「IR」は、各々「薄層クロマトグ
ラフイ」「核磁気共鳴スペクトル」及び「赤外吸
収スペクトル」を表わす。さらに構造式中のMs
及びTHPはそれぞれメシル基（メタンスルホニ
ル基）及びテトラヒドロピラン−２−イル基を表
わし、溶媒としてのTHFはテトラヒドロフラン
を表わす。
クロマトグラフイによる分離の箇所に記載され
ているカツコ内の溶媒は使用した溶出溶媒または
展開溶媒を示す。特別の記載がない場合には、
IRは液膜法で測定し、NMRは重クロロホルム
（CDCl3）溶媒で測定している。
参考例 １
の合成
アルゴン雰囲気下、乾燥塩化メチレン50mlに溶
かした（5Z，13E）−（9α，11α，15S）−９−ヒド
ロキシ−11−ベンゾイルオキシ−15−（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ）プロスタ−５，13
−ジエン酸メチルエステル（特願昭57−109806号
明細書の参考例２記載の方法により製造した。）
2.8ｇに、トリエチルアミン1.12ml及びメシルク
ロライド0.58mlを−20℃で加え、同温度で15分間
かきまぜた。反応混合液を氷水150ml中に注ぎ、
ジエチルエーテルで抽出し、抽出液を水及び飽和
食塩水で順次洗浄し、乾燥後減圧濃縮して、次の
物性値を有する標題化合物3.23ｇを粗生成物とし
て得た。
TLC（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）：Rf
＝0.51；
NMR：δ＝8.1〜7.7（2H，ｍ）、7.6〜7.1（3H，
ｍ）、5.7〜4.9（6H，ｍ）、3.7（3H，ｓ）、3.0
（3H，ｓ）。
参考例 ２
の合成
メタノール133mlに溶かした11−ベンゾイル化
合物（参考例１で製造した。）3.23ｇに、水酸化
リチウム・１水和物12.6ｇ、水19mlから成る懸濁
液を５℃で加え、同温度で２時間、さらに室温で
５時間かきまぜた。反応混合液を氷水300ml中に
注ぎ、１規定塩酸を加えてPH３に調整し酢酸エチ
ルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄
し乾燥後減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイ（ｎ−ヘキサンと酢酸エチル
の混合液、次いで酢酸エチル）で精製して、次の
物性値を有する標題化合物2.01ｇを得た。
TLC（クロロホルム：THF：酢酸＝30：６：
１）：Rf＝0.44；
NMR：δ＝6.4〜5.6（2H，ｍ）、5.7〜5.2（4H，
ｍ）、5.15〜4.9（1H，ｍ）、4.8〜4.6（1H，ｍ）、
4.3〜3.1（4H，ｍ）、3.0（3H，ｓ）；
IR：ν＝3650〜2400、2930、2860、1720、1340、
1170、970cm-1。
参考例 ３
の合成
アセトン12mlに溶かした９−メシル化合物（参
考例２で製造した。）1.24ｇに、ジヨーンズ試薬
4.5mlを−30℃で滴下し、−20℃で20分間かきまぜ
た。反応混合液をジエチルエーテルで希釈し、水
及び飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後減圧濃縮し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
（酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混合液）で精製し
て、次の物性値を有する標題化合物610mgを得た。
TLC（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：１）：Rf
＝0.27；
NMR：δ＝7.64〜7.52（1H，ｍ）、6.22〜6.10
（1H，ｍ）、5.7〜5.2（4H，ｍ）、4.8〜4.6（1H，
ｍ）、1.0〜0.8（3H，ｍ）；
IR：ν＝1715、1590、1020cm-1。
参考例１，２及び３と同様にして、それぞれ特
願昭57−109806号明細書の参考例２(a)、２(b)、２
(c)及び２(e)記載の化合物から次のような化合物を
得た。
【表】
【表】
参考例 ４
の合成
窒素雰囲気下、塩化メチレン15mlに溶かした15
−THP化合物（参考例３で製造した。）250ｇに
トリエチルアミン0.125ml及びクロロギ酸イソブ
チル78μlを室温で滴下し、同温度で15分間かきま
ぜた。次いで反応混合液にエチレンジアミン20μ
を加えて、室温で15分間かきまぜた。反応混合
液を塩化メチレンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後
減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイ（ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混合
液、次いで酢酸エチルのみ）で精製して、次の物
性値を有する標題化合物203mgを得た。
TLC（クロロホルム：THF：酢酸＝10：２：
１）：Rf＝0.47；
NMR：δ＝7.57（2H，dd）、6.2〜6.1（2H，ｍ）、
5.7〜5.3（8H，ｍ）、4.76〜4.6（2H，ｍ）、4.2〜
3.97（2H，ｍ）、3.97〜3.78（2H，ｍ）、3.56〜
3.3（6H，ｍ）、2.94〜2.77（2H，ｍ）、2.7〜2.6
（2H，ｍ）、1.0〜0.8（6H，ｍ）；
IR：ν＝3300、1710、1650、1540、1240、1020、
980cm-1。
参考例４と同様にして次のような化合物を得
た。
【表】
【表】
参考例 ５
の合成
窒素雰囲気下、塩化メチレン15mlに溶かした15
−THP化合物（参考例３で製造した。）250mgに
トリエチルアミン0.125ml及びクロロギ酸イソブ
チル0.1mlを室温で滴下し、同温度で15分間かき
まぜた。次いで反応混合液にエチレングリコール
0.334mlとピリジン0.485mlを室温で加え、30分間
かきまぜた。反応混合液を塩化メチレンで希釈
し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩
水で順次洗浄し、乾燥後減圧濃縮した。残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフイ（ｎ−ヘキサ
ンと酢酸エチルの混合液）で精製して、次の物性
値を有する標題化合物179mgを得た。
TLC（クロロホルム：THF：酢酸＝10：２：
１）：Rf＝0.6；
NMR：δ＝7.56（1H，dd）、6.2〜6.1（1H，ｍ）、
5.7〜5.3（4H，ｍ）、4.75〜4.6（1H，ｍ）、4.30
〜4.15（2H，ｍ）、4.15〜3.95（1H，ｍ）、3.95〜
3.7（3H，ｍ）、3.6〜3.4（1H，ｍ）、2.92〜2.75
（1H，ｍ）、2.72〜2.6（1H，ｍ）、1.0〜0.8（3H，
ｍ）；
IR：ν＝3475、1730、1705、1585、1450、1240、
1150、1020、980cm-1。
参考例 ６
の合成
窒素雰囲気下、塩化メチレン15mlに溶かした15
−THP化合物（参考例３で製造した。）250mgに
トリエチルアミン0.1ml及びクロロギ酸イソブチ
ル78μを室温で滴下し同温度で15分間かきまぜ
た。次いで反応混合液に、塩化メチレン５mlに溶
かしたエチレングリコールエステル化合物（参考
例５で製造した。）172mg及びピリジン48μを加
え、室温で18時間かきまぜた。反応混合液を塩化
メチレンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液及び飽和食塩水で順次洗浄し乾燥後減圧濃縮し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
（ｎ−ヘキサと酢酸エチルの混合液）で精製して、
次の物性値を有する標題化合物70mgを粗成物とし
て得た。
TLC（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）：Rf
＝0.49；
NMR：δ＝7.65〜7.5（2H，ｍ）、6.2〜6.05（2H，
ｍ）、5.7〜5.2（8H，ｍ）、4.8〜4.6（2H，ｍ）、
4.25（4H，ｓ）、4.15〜3.3（6H，ｍ）、2.95〜
2.55（4H，ｍ）、1.0〜0.7（6H，ｍ）；
IR：ν＝1735、1705、1585、1150、1020、980cm
-1。
参考例 １
の合成
THF0.5mlに溶かした15−THP化合物の二量
体（参考例４で製造した。）283mgに65％酢酸水溶
液５mlを加えて80℃で８分間かきまぜた。冷却
後、反応混合液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄
し乾燥後減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイ（ｎ−ヘキサンと酢酸エチル
の混合液、次いで酢酸エチルのみ、次いで酢酸エ
チルとメタノールの混合液）で精製して次の物性
値を有する標題化合物183mgを得た。
TLC（クロロホルム：THF：酢酸＝10：２：
１）：Rf＝0.06；
NMR：δ＝7.59（2H，dd）、6.18（2H，dd）、5.7
〜5.3（8H，ｍ）、4.2〜4.0（2H，ｍ）、3.45〜3.2
（4H，ｍ）、2.95〜2.8（2H，ｍ）、2.72〜2.6
（2H，ｍ）、1.0〜0.8（6H，ｍ）；
IR：ν＝3300、1705、1650、1540、1240、1040、
975cm-1。
実施例１と同様にして次のような化合物を得
た。
【表】
【表】
実施例 ２
の合成
THE10mlに溶かした９−デオキシ−Δ9−
PGD2−の二量体〔実施例１(g)で製造した。〕116
mgに１規定塩酸2.5mlを加え30分間還流した。反
応混合液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、乾
燥後減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイ（ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混
合液）で精製し、次の物性値を有する標題化合物
20mgを得た。
TLC（クロロホルム：THF：酢酸＝10：２：
１）：Rf＝0.6；
NMR：δ＝7.6〜7.4（2H，ｍ）、7.0〜6.88（2H，
ｍ）、6.7〜5.9（6H，ｍ）、5.7〜5.2（4H，ｍ）、
4.3〜4.0（2H，ｍ）、3.9〜3.2（4H，ｍ）、1.0〜
0.8（6H，ｍ）；
IR：ν＝3350、1730、1690、1650、1370、1240、
1040cm-1。
実施例 ３
の合成
窒素雰囲気下、塩化メチレン10mlに溶かした
PGD2（特公昭54−32773号明細書の実施例１〔Ｂ〕
記載の方法により製造した。）140mgにトリエチル
アミン66μ及びクロロギ酸イソブチル52μを
室温で滴下し、同温度で15分間かきまぜた。次い
で反応混合液にエチレンジアミン13.4μを加え
て、室温で30分間かきまぜた。反応混合液を塩化
メチレンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液及び飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後減圧濃縮
して白色結晶を得た。得られた結晶をジエチルエ
ーテルで洗浄して、次の物性値を有する標題化合
物80mgを得た。
融点：75℃；
TLC（クロロホルム：メタノール＝100：15）：
Rf＝0.43；
NMR：δ＝6.9（2H，幅広いｓ）、5.75〜5.26
（8H，ｍ）、4.42（2H，幅広いｓ）、4.05（2H，
dd）、3.55〜3.1（4H，ｍ）、2.81（2H，dd）、1.0
〜0.8（6H，ｍ）；
IR（KBr法）：ν＝3350、1720、1640、1540、
1445、1245、970cm-1。
実施例３と同様にして、次の化合物を得た。た
だし減圧濃縮で得られた粗生成物はシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイ（塩化メチレン、次いで塩
化メチレンとメタノールの混合液）で精製した。
出発物質：PGD2；
TLC（クロロホルム：メタノール＝10：１）：Rf
＝0.21；
NMR：δ＝6.53（2H，幅広いｔ）、5.73〜5.33
（8H，ｍ）、）、4.45（2H，幅広いｓ）、4.08（2H，
dd）、3.4〜3.1（4H，ｍ）、2.83（2H，dd）、1.0
〜0.8（6H，ｍ）；
IR：ν＝3350、1730、1640、1530、965cm-1。
実施例 ４
の合成
窒素雰囲気下、塩化メチレン15mlに溶かした
PGD2の二量体（実施例３で製造した。）200mgに
トリエチルアミン0.2mlを−10℃で加え、さらに
同温度でメシルクロライド0.1mlを滴下し15分間
かきまぜた。その後室温まで徐々に昇温し、室温
で２時間かきまぜた。反応混合液を塩化メチレン
で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄
し、乾燥後減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイ（塩化メチレン、次いで塩
化メチレンとメタノールの混合液）で精製して次
の物性値を有する標題化合物70mgを得た。
TLC（クロロホルム：メタノール＝10：１）：Rf
＝0.54；
NMR：δ＝7.55〜7.44（2H，ｍ）、6.94（2H，幅
広いｄ）、6.5〜6.1（6H，ｍ）、5.6〜5.25（4H，
ｍ）、3.7〜3.5（2H，ｍ）、3.5〜3.3（4H，ｍ）、
1.0〜0.8（6H，ｍ）；
IR：ν＝3300、1690、1650、1630、1540、1450、
975cm-1。
実施例４と同様にして、次の化合物を得た。
出発物質：実施例3aで製造したPGD2の二量
体；
TLC（クロロホルム：メタノール＝10：１）：Rf
＝0.74；
NMR：δ＝7.55〜7.42（2H，ｍ）、6.93（2H，
ｄ）、6.5〜6.0（6H，ｍ）、5.7〜5.25（4H，ｍ）、
3.7〜3.5（2H，ｍ）、3.4〜3.1（4H，ｍ）、1.0〜
0.8（6H，ｍ）；
IR：ν＝3300、1690、1630、1540、1430、975cm
-1。
参考例 ７
エタノール５mlに溶解したＮ，N′−ビス
〔（5Z，13E）−（15S）−11−オキソ−15−ヒドロキ
シ−プロスタ−５，９，13−トリエノイル〕トリ
メチレンジアミン（実施例１(e)で製造した。）１
ｇを微結晶セルロース５ｇによく混合し、十分乾
燥させた後、ステアリン酸マグネシウム100mg、
二酸化ケイ素20mg、タルク10mg、繊維素グルコン
酸カルシウム（ECG）200mgを加え、さらに微結
晶セルロースを加えて全量を10ｇとし、均一にな
るまでよく混合した後、常法により打錠して、１
錠中に10mgの活性物質を含む錠剤100錠を得た。 DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to novel prostaglandin D analogs. Prostaglandins are derivatives of prostanoic acid with the following structure. Various types of prostaglandins are known, and the type depends on the structure and substituents of the alicyclic ring. For example, prostaglandin F (PGF),
The alicyclic rings of E (PGE) and D (PGD) each have the following structures. [Formula] [Formula] and [Formula] Dotted lines in the above structural formulas or other structural formulas herein indicate that the attached group is in the ring plane, according to generally accepted nomenclature rules. The thick line 〓 indicates that the group attached to it is on the front side of the ring plane, that is, the α-configuration, and the wavy line indicates that the group attached to it is α- or β-configuration.
- configuration, or a mixture thereof. These compounds are subclassified according to the position of the double bond on the side chain at the 8th and 12th positions of the alicyclic ring. PG-1 compounds have a trans double bond (trans-Δ 13 ) between C 13 and C 14 , and PG-2 compounds have
It has a cis double bond between C5 and C6 and a trans double bond (cis- Δ5 , trans- Δ13 ) between C13 and C14 . For example, prostaglandin D 1 (PGD 1 )
and prostaglandin D 2 (PGD 2 ) are each represented by the following structural formula. as well as Furthermore, when one or more methylene groups are removed from the aliphatic group at position 12 of the cycloaliphatic ring of a prostaglandin, the compound becomes a nor-prostaglandin according to the general rules of organic compound nomenclature. The number of methylene groups removed is indicated by adding a di- or tri- before the "nor" prefix. Prostaglandins generally have pharmacological properties. For example, they have the effect of stimulating smooth muscle contraction, lowering blood pressure, diuresis, bronchodilation,
It has lipolysis inhibiting action, platelet aggregation inhibiting action, and gastric acid secretion inhibiting action. Therefore, it is effective in treating hypertension, thrombosis, asthma and gastrointestinal ulcers, inducing labor and abortion in pregnant mammals, preventing arteriosclerosis, and as a diuretic. They are fat-soluble substances that exist in extremely small amounts in each tissue that secretes prostaglandins into the living body of an animal. We believe that "natural" prostaglandins have pharmacological effects, or have stronger activity in one or more of their properties, or that "natural" prostaglandins have As a result of extensive research to discover new compounds with properties that have never been seen before,
PGD 1 and PGD 2 , and compounds in which the carboxyl group at position 1 of these compounds is substituted with a carbamoyl group (PGD amide form), and their PGD or
A compound in which the hydroxyl group at the 9-position of a PGD amide compound is dehydrated and a double bond is introduced between C 9 and C 10 (9-deoxy-Δ 9 -PGD compound);
By dimerizing a compound in which the hydroxyl group at position 15 of the deoxy-Δ 9 -PGD compound is dehydrated and a double bond is introduced between C 12 and C 13 and between C 14 and C 15 in any combination. The obtained new PGD-like compound is
Whereas "natural" prostaglandins have no or very weak pharmacological properties,
The present invention was completed after discovering that the antitumor effect is surprisingly strong. Several applications regarding PGD-like compounds have been filed so far (see, for example, Japanese Patent Application Laid-open No. 42856/1983). However, a dimer of a PGD-like compound has never been seen before, and it is a novel derivative that was not expected from the prior art. More importantly, these compounds of the present invention are
It has a novel action that has not been found in any known PGD derivatives, that is, it has an antitumor action. The above-mentioned published specifications merely describe the pharmacological properties known to common prostaglandins, and there are no applications that focus on antitumor effects. Accordingly, the present invention relates to novel PGD-like compounds. That is, the present invention is based on the general formula (PG 1 〓〓〓)-Y 1 -(CH 2 ) o -Y 2 -(PG 2 〓〓
〓)
() [In the formula, (PG 1 〓〓〓) and (PG 2 〓〓〓] are
They may be the same or different, each with a general formula or (In the formula, X 1 , X 2 and X 3 may be the same or different, and each represents an ethylene group, that is, -CH 2 CH 2 -, or a cis-vinylene group, that is, [Formula] , R 1a , R 1b and R 1c may be the same or different and each represents a single bond or a straight or branched alkylene group having 1 to 5 carbon atoms, and R 2a , R 2b and R 2c may be the same or different, each having 1 carbon number.
~8 straight-chain or branched alkyl groups, unsubstituted or at least one carbon number from 1 to 8
a cycloalkyl group having 4 to 7 carbon atoms substituted with a straight-chain or branched alkyl group, or unsubstituted or having at least one halogen atom, a trifluoromethyl group, or a cycloalkyl group having 1 to 7 carbon atoms;
4 represents a phenyl group or phenoxy group substituted with a straight-chain or branched alkyl group, and in the general formulas () and (), the double bond between C 9 and C 10 represents Z, and the general formula ( ) and (), the double bond between C 13 and C 14 represents E, and in the general formula (), the double bond between C 12 and C 13 and between C 14 and C 15 may be the same or different. E, Z or a mixture thereof, i.e. EZ
represents. However, when R 1a , R 1b or R 1c represents a single bond, R 2a , R 2b or R 2c does not represent a substituted or unsubstituted phenoxy group. )
, Y 1 and Y 2 both represent an oxygen atom, or both represent an imino group, that is, a -NH- group, or Y 1 represents an imino group and Y 2 represents an oxygen atom. where n is 2 to 8
represents an integer. ] PGD-like compound shown by
and cyclodextrin clathrate compounds thereof, methods for producing them, and antitumor agents containing these compounds as active ingredients. The compound represented by the general formula has several asymmetric carbon atoms. For example, (PG 1 〓〓〓) or (PG 2 〓〓〓) in the general formula () is replaced by the general formula (
), four asymmetric carbon atoms (i.e. carbon atoms at positions 8, 9, 12 and 15)
exists, and when representing a group represented by general formula (), the carbon atoms at positions 8, 12, and 15 are asymmetric carbons, and furthermore, when representing a group represented by general formula (), is an asymmetric carbon at position 8.
Furthermore, when the alkyl moieties of various substituents represented by R 1a , R 1b , R 1c and R 2a , R 2b , R 2c are branched chains, other asymmetric carbon atoms may occur. However, the compound represented by the general formula () of the present invention also contains each isomer produced by an asymmetric carbon and a mixture thereof. In the general formula (), (PG 1 〓〓〓) and (PG 2
〓〓〓）
may be the same or different. Therefore,
(PG 1 〓〓〓) and (PG 2 〓〓〓) represent the general formula (
),
As a combination of groups represented by () and (),
() and (), () and (), () and (),
() and (), () and () and () and ()
Preferably, when (PG 1 〓〓〓) and (PG 2 〓〓〓) both represent a group represented by the general formula (), when both represent a group represented by (), or when both represent a group represented by the general formula (), This is a case where the group represented by the formula () is represented. In the general formula (), Y 1 and Y 2 both represent an oxygen atom, or both represent an imino group, or cases where Y 1 represents an imino group and Y 2 represents an oxygen atom, Either case is preferred. In the general formula (), the linear alkylene group having 2 to 8 carbon atoms represented by (CH 2 ) o includes ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, heptamethylene, and octamethylene groups, and is preferred. has 2 to 5 carbon atoms
is a straight chain alkylene group. In the general formulas (), () and (),
Examples of the alkylene group having 1 to 5 carbon atoms represented by R 1a , R 1b and R 1c include methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene groups and isomers thereof, and preferred R 1a , R 1b and R 1c is a single bond or a methylene or ethylene group. In the general formulas (), () and (),
Examples of the alkyl group having 1 to 8 carbon atoms represented by R 2a , R 2b and R 2c include methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl and isomers thereof, preferably unsubstituted. Butyl, pentyl, xyl groups substituted with one or two methyl or ethyl groups. In the general formulas (), () and (),
The substituted or unsubstituted cycloalkyl group represented by R 2a , R 2b and R 2c includes cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl group and one or more methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl or Mention may be made of cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl groups substituted with octyl groups, preferably cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl groups which are unsubstituted or substituted with one methyl, ethyl, propyl or butyl group. be. In the general formulas (), () and (),
The substituted or unsubstituted phenyl or phenoxy group represented by R 2a , R 2b and R 2c include phenyl,
Mention may be made of phenyl or phenoxy groups substituted with phenoxy groups and one or more fluorine atoms, chlorine atoms, trifluoromethyl groups, methyl, ethyl, propyl or butyl groups, preferably unsubstituted or phenyl or phenoxy group substituted with chlorine atoms, trifluoromethyl group, methyl group or ethyl group. In the general formulas (), () and (), preferred examples of R 1a -R 2a , R 1b -R 2b and R 1c -R 2c include butyl, pentyl, 1-methylpentyl, 2
-Methylpentyl, 3-methylpentyl, 1,1
-dimethylpentyl, 1-ethylpentyl, 2-
Ethylpentyl, hexyl, 1-methylhexyl, 2-methylhexyl, 1-ethylhexyl,
2-ethylhexyl, heptyl, 2-methylheptyl, 2-ethylhepetyl, cyclobutyl, 1-
Propylcyclobutyl, 1-butylcyclobutyl, 3-ethylcyclobutyl, 3-propylcyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentylmethyl, 2-cyclopentylethyl, 3-ethylcyclopentyl, 3-propylcyclopentyl, 3-
Butylcyclopentyl, cyclohexyl, cyclohexylmethyl, 2-cyclohexylethyl, 4
-Methylcyclohexyl, 4-ethylcyclohexyl, 4-propylcyclohexyl, 4-butylcyclohexyl, benzyl, 2-phenylethyl, 4-methylbenzyl, 4-ethylbenzyl,
Phenoxymethyl, 2-phenoxyethyl, 3-
Chlorophenoxymethyl, 4-chlorophenoxymethyl, 3-trifluoromethylphenoxymethyl, 4-trifluoromethylphenoxymethyl,
Examples include 4-methylphenoxymethyl and 4-ethylphenoxymethyl. Furthermore, in the general formulas (), () and (), preferable X 1 , X 2 and X 3 are cis-vinylene groups, and in the general formulas () and (),
The preferred configuration of the hydroxyl group attached to the 15th carbon atom is the α-configuration. In the general formulas (), () and (), X 1 ,
X 2 and X 3 , R 1a , R 1b and R 1c as well as R 2a , R 2b and
R 2c may be the same or different.
This means that (PG 1 〓〓〓) and (PG 2 〓〓〓) may be the same or different regardless of whether they represent any group among the groups represented by the general formulas (), (), and (). Indicates that it is acceptable. For example, when (PG 1 〓〓〓) and (PG 2 〓〓〓) are both represented by the general formula (), X 1 , R 1a and R 2a exist in both of them. In this case, the two X 1 , R 1a and R 2a may be the same or different. Furthermore, (PG 1 〓〓〓) represents a group represented by the general formula (), and (PG 2 〓〓〓)
When represents a group represented by the general formula (),
There are X 1 and X 2 , R 1a and R 1b and R 2a and R 2b ,
These may be the same or different. Preferably X 1 , X 2 and X 3 , R 1a , R 1b and
R 1c , R 2a , R 2b and R 2c each represent the same group. According to the present invention, PGD-like compounds represented by the general formula () in which all symbols have the same meanings as above are defined by the general formula (PG 1 〓〓〓)-OH () (wherein, (PG 1 〓〓〓 〓) represents the same meaning as above.) PGD-like compounds represented by the general formula HO−(CH 2 ) o −OH (), H 2 N−(CH 2 ) o −OH () or H 2 N− (CH 2 ) o -NH 2 () (in the formula, n represents the same meaning as above) to obtain a general formula (PG 1 〓〓〓) -Y 1 -(CH 2 ) o −Y 2 −H () (In the formula, all symbols represent the same meanings as above.) A compound represented by the general formula (PG 2 〓〓〓〓)-OH () 2 〓〓〓) has the same meaning as above.) It is produced by reacting with a PGD analogous compound shown in Compounds represented by general formula () and general formula (),
The reaction with the compound represented by () or () is
in an inert organic solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran, N,N-dimethylformamide,
A mixed acid anhydride of the compound represented by the general formula () is obtained by reacting the compound represented by the general formula () with isobutyl chloroformate or trimethylacetyl chloride in the presence of a base such as triethylamine or pyridine at 0°C to room temperature. is formed, and then reacted with a compound represented by the general formula (), () or () at 0°C to room temperature (hereinafter, this series of reactions will be referred to as "reaction A"). In this reaction, an excess amount (preferably 8
It is preferable to use a compound represented by the general formula (), () or () of 12 moles). Compounds represented by general formula () and general formula ()
The reaction with the compound represented by is carried out in the same manner as reaction A described above. In this case, the general formula ()
For 1 mole of the compound represented by the general formula ()
It is preferable to use 0.5 to 1.0 mol of the compound represented by. In the compound represented by the general formula (), the amino group has higher reactivity than the hydroxyl group, so Y 1
When producing a compound represented by the general formula () in which represents an imino group and Y represents an oxygen atom,
It is necessary to first react the PGD-like compound that is desired to be bonded to the imino group with a compound represented by the general formula (). General formula () in which both Y 1 and Y 2 represent an imino group
The compound represented by can be isolated and purified in the form of a salt with a suitable acid (eg, hydrochloric acid). The compounds represented by the general formulas (), () and () are themselves known compounds or can be easily produced by known methods. (PG 1 〓〓〓) and (PG 2 〓〓〓) may be the same or different and each represents a group represented by the general formula () or (), and Y 1 and Y 2 are A compound represented by the general formula () in which both represent an oxygen atom, or in which Y 1 represents an imino group and Y 2 represents an oxygen atom, and the other symbols have the same meanings as above, that is, the general formula (PG 3 〓〓 〓) −Y 3 −(CH 2 ) o −Y 4 −(PG 3 〓〓
〓)
(A) [In the formula, (PG 3 〓〓〓) and (PG 4 〓〓〓) are,
They may be the same or different, each with a general formula or (In the formula, all symbols have the same meanings as above.) In which Y 3 and Y 4 both represent an oxygen atom, or Y 3 represents an imino group and Y 4 represents an oxygen atom. represents an atom, Y 4 represents an oxygen atom, and n represents the same meaning as above. ] The compound represented by the general formula (PG 3 〓〓〓)-Y 3 -(CH 2 ) o -Y 4 -(PG 4 〓〓
〓)
(XI) [In the formula, (PG 3 〓〓〓) and (PG 4 〓〓〓) may be the same or different, and each has a general formula or (In the formula, R 3a and R 3b may be the same or different and each is unsubstituted or substituted with at least one alkyl group or tetrahydropyran-2-yl group or tetrahydrofuran-2-yl group or 2-yl group or 1-ethoxyethyl group, preferably tetrahydropyran-2-yl group, other symbols have the same meanings as above.), and other symbols have the same meanings as above. represents. ] It is produced by hydrolyzing the compound represented by under acidic conditions. This reaction is carried out using (1) an aqueous solution of an organic acid such as acetic acid, propionic acid, oxalic acid, p-toluenesulfonic acid or hydrochloric acid;
In an aqueous solution of an inorganic acid such as sulfuric acid, phosphoric acid, preferably a water-miscible organic solvent, such as a lower alkanol such as methanol or ethanol (preferably methanol), or 1,2-dimethoxyethane, dioxane or tetrahydrofuran. (2) of p-toluenesulfonic acid or trifluoroacetic acid in an anhydrous lower alkanol such as methanol or ethanol in the presence of an ether (preferably tetrahydrofuran) at a temperature from room temperature to 75°C (preferably at a temperature below 45°C); It is carried out at a temperature of 10 to 45°C in the presence of an organic acid such as. The hydrolysis is preferably carried out using a mixture of dilute hydrochloric acid and tetrahydrofuran, a mixture of dilute hydrochloric acid and methanol, a mixture of acetic acid, water and tetrahydrofuran, a mixture of phosphoric acid, water and tetrahydrofuran, or a mixture of p-toluenesulfonic acid and anhydrous methanol. It is done using liquid. The compound represented by general formula (XI) is replaced by the compound represented by general formula () and ().
In the general formulas (PG 3 ′〓〓〓〓〓)-OH () and (PG 4 ′〓〓〓〓)-OH (), respectively, all symbols have the same meanings as above. ) and the compound represented by the general formula () or () are used to produce the compound represented by the general formula () by the series of reactions described above for manufacturing the compound represented by the general formula (). This method basically involves protecting the
It relates to a method of dimerizing a PGD-like compound and then removing the protecting group to obtain the desired dimer of the PGD-like compound. Therefore, the manufacturing method based on this idea should not be limited to the above cases,
A PGD-like compound in which either one of (PG 3 ′〓〓〓〓〓〓〓〓〓〓 and (PG 4 ′〓〓〓〓〓)-OH used as a starting material is not protected with a protecting group, that is, (PG 1 〓〓〓)-OH or (PG 2 〓〓〓)-OH
A method similar to this method can also be carried out by replacing the compound represented by . Furthermore, according to the present invention, (PG 1 〓〓〓) and (PG 2
〓〓〓）
are represented by the general formula () that represents exactly the same group.
PGD analogous compounds, that is, general formula (PG 5 〓〓〓) -Y 1 -(CH 2 ) o -Y 2 -(PG 5 〓〓
〓)
(B) [In the formula, the two (PG 5 〓〓〓) are the same,
general formula or (In the formula, X 4 represents an ethylene group or a cis-vinylene group, and R 1d has a single bond or a carbon number of 1
~5 linear or branched alkylene groups,
R 2d is a straight chain or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, or a straight chain or branched alkyl group having 4 to 8 carbon atoms, which is unsubstituted or substituted with at least one straight chain or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms; 7 cycloalkyl group, or a phenyl group or phenoxy group that is unsubstituted or substituted with at least one halogen atom, trifluoromethyl group, or linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. , In general formulas (a) and (a), the double bond between C 9 and C 10 represents Z, and in the general formulas (a) and (a), the double bond between C 13 and C 14 represents E. In the general formula (a), C 12
The double bonds between -C 13 and C 14 -C 15 may be the same or different, and may be E, Z or
Represents EZ. However, if R 1d represents a single bond,
R 2d shall not represent a substituted or unsubstituted phenoxy group, and the two X 4 , R 1d and R 2d contained in the two (PG 5 〓〓〓) are the same. ), and other symbols have the same meanings as above. ] A PGD analogous compound represented by the general formula (PG 5 〓〓〓)-OH () (wherein (PG 5 〓〓〓) represents the same meaning as above), It can be produced in one step by reacting with a compound represented by the general formula (), (), or () in the same manner as the reaction A described above. In this reaction, it is preferable to use 1/2 mol of the compound represented by the general formula (), () or () per 1 mol of the compound represented by the general formula (). Furthermore, (PG 5 〓〓〓) is the general formula (a) or (
A compound represented by the general formula (B) representing the group represented by a), that is, the general formula (PG 6 〓〓〓) -Y 1 -(CH 2 ) o -Y 2 -(PG 6 〓〓)
〓)
(C) [In the formula, the two (PG 6 〓〓〓) are the same,
general formula or (In the formula, all symbols have the same meanings as above.) and other symbols have the same meanings as above. ] The compound represented by the general formula (PG 6 ′〓〓〓〓)-Y 1 -(CH 2 ) o -Y 2 -(PG 6
′〓〓〓〓）
() [In the formula, the two (PG 6 ′〓〓〓〓) are the same, and the general formula or (wherein R 3c are the same and are unsubstituted or substituted with at least one alkyl group, a tetrahydropyran-2-yl group, a tetrahydrofuran-2-yl group, or a 1-ethoxyethyl group, preferably represents a tetrahydropyran-2-yl group, and other symbols have the same meanings as above);
Other symbols have the same meanings as above. ] It is produced by hydrolyzing the compound represented by under acidic conditions. This hydrolysis is carried out by the method described above for converting the compound represented by the general formula (XI) into the compound represented by the general formula (A). The compound represented by the general formula () is replaced by the general formula (PG 6 ′〓〓〓〓)-OH () (in the formula, (PG 6 ′〓〓〓〓〓) represents the same meaning as above.) Using the compound represented by the general formula (B)
The compound represented by is manufactured by the method described above. Furthermore, according to the present invention, both (PG 1 〓〓〓) and (PG 2 〓〓〓) represent a group represented by the general formula () (provided that (PG 1 〓〓〓) and (PG 2 〓〓〓) The two X 3 , R 1c and R 2c contained in 〓) may be the same or different.) PGD represented by the general formula ()
Similar compounds, that is, general formula (PG 7 〓〓〓)-Y 1 -(CH 2 )n-Y 2 -(PG 8 〓
〓〓）
(ID) [In the formula, (PG 7 〓〓〓) and (PG 8 〓〓〓] are
Each general formula (In the formula, X 5 represents an ethylene group or a cis-vinylene group, and R 1e represents a single bond or a carbon number of 1 to
5 represents a straight or branched alkylene group,
R 2e is a straight chain or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, or a straight chain or branched alkyl group having 4 to 8 carbon atoms, which is unsubstituted or substituted with at least one straight chain or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms; 7 cycloalkyl group, or a phenyl group or phenoxy group that is unsubstituted or substituted with at least one halogen atom, trifluoromethyl group, or linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. , the double bond between C 9 and C 10 represents Z,
The double bonds between C 12 and C 13 and between C 14 and C 15 are each independent and represent E, Z or EZ. However, when R 1e represents a single bond, R 2e shall not represent a substituted or unsubstituted phenoxy group, and (PG 7 〓〓〓) and (PG 8 〓〓〓)
The two X 5 , R 1e and R 2e contained in may be the same or different. ), and other symbols have the same meanings as above. ] The PGD analogue compound represented by the general formula (PG 3 〓〓〓)-Y 1 -(CH 2 ) o -Y 2 -(PG 4 〓〓
〓)
(F) or (PG 3 ′〓〓〓〓)−Y 3 −(CH 2 ) o −Y 4 −(PG 4
′〓〓〓〓）
(XI) (wherein all symbols have the same meanings as above). This reaction is carried out in an inert organic solvent such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, diethyl ether, N,N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, or a mixture of two or more thereof, in an aqueous solution of an acid, such as hydrochloric acid, bromide, etc. The reaction is carried out using an aqueous solution of an inorganic acid such as hydrogen acid, sulfuric acid or phosphoric acid or an organic acid such as acetic acid, propionic acid or oxalic acid at the reflux temperature of the solvent. Preferably, this is carried out by refluxing 1N hydrochloric acid in tetrahydrofuran. In addition, when producing a compound represented by general formula (D) from a compound represented by general formula (F),
It is also carried out by reaction with alkylsulfonyl chloride or allylsulfonyl chloride, for example methanesulfonyl chloride, in the presence of a base such as triethylamine in a suitable organic solvent at low temperature, preferably between -30°C and 0°C. be able to. In the production of the compounds of the present invention, the general formulas (), (), (), (), (
) and () are listed in Japanese Unexamined Patent Publication No. 52
Although it can be produced by the methods described in Japanese Patent Publication No. 42856 and Japanese Patent Publication No. 54-32773, it can also be produced by a series of reaction steps shown in the following scheme A. In the diagram, X represents X 1 , X 2 , X 3 or X 4 and R 1 represents R 1a , R 1b , R 1c or R 1d
, R 2 represents R 2a , R 2a , R 2c or R 2d , R 3 represents R 3a , R 3b or R 3c , R 4 represents an acyl group (e.g. acetyl group or benzoyl group), R 5 represents an alkylsulfonyl group or an arylsulfonyl group (for example, a mesyl group or a tosyl group), and the other symbols have the same meanings as above. Each step in the diagram is performed by a known reaction, but to briefly explain, for example, step [a]
is carried out by selectively acylating the hydroxyl group attached to the 11th position of the compound represented by the general formula (XII). Such acylation is carried out in the presence of a tertiary amine such as pyridine, triethylamine in an inert organic solvent, such as methylene chloride or neat, at a temperature below room temperature, preferably between -30 and -40°C. Chloroacylation or acid anhydrides such as benzoyl chloride are used. Step [b] is 2,3-dihydropyran in the presence of a condensing agent such as p-toluenesulfonic acid, sulfuric acid, or trifluoroacetic acid in an inert organic solvent such as methylene chloride, chloroform, or diethyl ether.
The reaction is carried out using 2,3-dihydrofuran, ethyl vinyl ether, etc. at temperatures ranging from room temperature to -30°C.
It is preferably carried out using 2,3-dihydropyran in methylene chloride in the presence of p-toluenesulfonate of pyridine or p-toluenesulfonic acid at room temperature. Step [c] comprises (i) in the presence of a tertiary amine such as pyridine or triethylamine in an inert organic solvent such as methylene chloride, or (ii) in pyridine at a temperature of -30°C to 50°C. This is carried out by reacting with an alkylsulfonyl chloride such as chloride or an allylsulfonyl chloride such as tosyl chloride. Step [d] is lithium,
This is carried out by deacylation using an alkali metal hydroxide such as sodium or potassium at a temperature of 0 to 60°C. Step [e] converts a hydroxyl group to an oxo group, or
Alternatively, it is a reaction in which the OR 5 group is simultaneously eliminated and a double bond is formed between C 9 and C 10 . Such oxidation reactions are well known; for example, (a) "Organic Synthesis Chemistry Synthesis Edition 1" published by Nankodo, edited by Tetsuji Kametani, pages 176-206 (August 1, 1976);
or (b) “Compendium of Organic Synthetic” published by John Wiley & Sons, Inc. (USA).
Methods” Volume 1 (1971), Volume 2 (1974)
), Volume 3 (1977), Section 48 or 168
is described in detail. Particularly preferred oxidation under mild and neutral conditions is for example, dimethylsulfide-N-chlorosuccinimide complex, thioanisole-N-chlorosuccinimide complex, dimethylsulfide-chlorine complex, thioanisole-chlorine complex [the above, J.Amer.Chem.Soc., 94 ,
7586 (1972)], dicyclohexylcarbodiimide-dimethylsulfoxide complex [J.Amer.
Chem.Soc., 87 , 5661 (1965)], pyridinium chlorochromate (C 5 H 5 NHCrO 3 Cl)
[See Tetrahedron Letters, 2647 (1975)],
Sulfuric anhydride-pyridine complex [J.Amer.Chem.Soc.,
89, 5505 (1967)], chromyl chloride [J.
Amer.Chem.Soc., 97 , 5929 (1975)], chromium trioxide-pyridine complexes (e.g. Collins' reagent), Johns reagent or chromic acid solution (prepared from chromium trioxide, manganese sulfate, sulfuric acid and water), The oxidation can be carried out using acid chloride and dimethyl sulfoxide (Swern oxidation), but preferred is Collins oxidation, Johns oxidation or Swann oxidation. Collins oxidation is carried out in a halogenated hydrocarbon such as chloroform, methylene chloride, or carbon tetrachloride at temperatures from room temperature to 0°C. Jones oxidation is usually carried out at temperatures below room temperature. Swan oxidation is carried out by reaction in a halogenated hydrocarbon such as chloroform or methylene chloride at -50°C to -60°C, followed by treatment with triethylamine. Step [f] is carried out by the method described above for converting the compound represented by the general formula (XI) into the compound represented by the general formula (A). Step [g] is carried out by the method described above to convert the compound represented by the general formula (F) or (XI) into the compound represented by the general formula (D). The compound represented by the general formula (XII) is a known compound per se, and is disclosed as a compound represented by the general formula () in Japanese Patent Application No. 57-109806. Prostaglandin D represented by general formula ()
The similar compound cyclodextrin clathrate is
It can be obtained by the method described in Japanese Patent No. 790979 and Japanese Patent Application Laid-Open No. 47-39057 using α-, β- or γ-cyclodextrin or a mixture thereof. The stability of the prostaglandin D-like compound represented by the general formula () is increased by converting it into a cyclodextrin clathrate compound. Prostaglandin D represented by general formula ()
Similar compounds and their cyclodextrin clathrate compounds have pharmacological effects specific to prostaglandins, such as hypotensive action, platelet aggregation inhibitory action,
Despite having no or very weak uterine muscle contraction and diarrhea effects, it has a surprisingly strong antitumor effect and extremely low toxicity. For example, it can be used as a highly effective and ideal antitumor agent for the prevention, treatment, and survival effects of leukemia and solid cancer. For example, in a laboratory experiment, the compound of the present invention showed an excellent inhibitory effect in an in vitro growth inhibition test using human floor of mouth cancer cells (KB Cell). The experimental method and results are shown below. Growth inhibition test using human floor of mouth cancer cells (KB cells) <Experimental method> KB cells were added to Eagle containing 10% calf bile serum.
Add to the MEM culture solution and increase the number of cells in the culture solution by 1x.
The ethanol solution of the compound of the present invention was adjusted to a final concentration of 5 μg /ml and lower (3 μg/ml).
After adding the cells so that the number of cells reached 100.degree. C.), the cells were cultured stationary at 37.degree. C. for 4 days. As a control, a cell culture medium to which 0.1% ethanol was added was also cultured in the same manner. After culturing, the cells were stained with trypan blue to measure the number of viable cells, and the IC 50 value (50% growth inhibitory concentration) was determined from the inhibition rate relative to the control. The results are shown in the table. [Table] Prostaglandin D represented by general formula ()
Similar compounds and their cyclodextrin clathrates are usually administered systemically or locally, orally or parenterally, as antitumor agents. The dosage varies depending on age, body weight, symptoms, therapeutic effect, administration method, processing time, etc., but it is usually 5 mg to 500 mg per adult, once a day.
given once to several times or per adult,
It is administered parenterally, preferably intravenously, in the range of 500 μg to 50 mg once to several times a day. Of course, as mentioned above, the dosage varies depending on various conditions, so there are cases in which a smaller amount than the above-mentioned dosage range is sufficient, and there are also cases in which it is necessary to exceed the above-mentioned dosage range. Solid compositions for oral administration according to the present invention include tablets, powders, granules, and the like. In such solid compositions, one or more active substances are present in at least one inert diluent, such as lactose, mannitol, dextrose, hydroxypropyl cellulose, microcrystalline cellulose,
Mixed with starch, polyvinylpyrrolidone, magnesium aluminate metasilicate. The composition is
In accordance with conventional methods, additives other than inert diluents may be included, such as lubricants such as magnesium stearate and disintegrants such as fibrin calcium gluconate. Tablets or pills may be coated with a film of a gastric or enteric substance such as white sugar, gelatin, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose phthalate, or may be coated with two or more layers, if necessary. Additionally, the capsule may be made of an absorbable material such as gelatin. Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, elixirs, etc., and commonly used inert diluents, such as purified water. , including ethanol. In addition to inert diluents, the compositions may also contain adjuvants such as wetting agents and suspending agents, sweetening agents, flavoring agents, aromatic agents, and preservatives. Other compositions for oral administration include sprays containing one or more active substances and formulated in a manner known per se. Injections for parenteral administration according to the present invention include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions,
Includes emulsifying agents. Examples of aqueous solutions and suspensions include distilled water for injection and physiological saline. Examples of non-aqueous solutions and suspensions include propylene glycol, polyethylene glycol,
These include vegetable oils like olive oil, alcohols like ethanol, and polysorbate 80. Such compositions may further contain adjuvants such as preservatives, wetting agents, emulsifying agents, and dispersing agents. These are sterilized, for example, by filtration through bacteria-retaining filters, by incorporation of sterilizing agents, or by irradiation. They can also be prepared as sterile solid compositions and dissolved in sterile water or sterile injectable solvents before use. Other compositions for parenteral administration include:
Includes topical solutions, liniments such as ointments, suppositories for intrarectal administration and pettu saris for intracavitary administration, containing one or more active substances and formulated in a manner known per se. It will be done. Among the compounds represented by the general formula () included in the present invention, preferable ones include, for example, the general formula or , a dimer of a PGD-like compound where Y 1 , Y 2 , n and R 1 −R 2 are each shown in the table below,
and compounds in which the cis-vinylene group between C5 and C6 of these compounds is substituted with an ethylene group. [Table] [Table] [Table] [Table] [Table] The present invention will be described in detail below with reference to Reference Examples and Examples, but the present invention is not limited to these Examples. In addition, "TLC" in reference examples and examples,
"NMR" and "IR" stand for "thin layer chromatography,""nuclear magnetic resonance spectrum," and "infrared absorption spectrum," respectively. Furthermore, Ms in the structural formula
and THP represent a mesyl group (methanesulfonyl group) and a tetrahydropyran-2-yl group, respectively, and THF as a solvent represents tetrahydrofuran. The solvent in the bracket described in the chromatographic separation section indicates the elution solvent or developing solvent used. Unless otherwise specified,
IR was measured using a liquid film method, and NMR was measured using deuterated chloroform (CDCl 3 ) as a solvent. Reference example 1 Synthesis of (5Z,13E)-(9α,11α,15S)-9-hydroxy-11-benzoyloxy-15-(tetrahydropyran-2-yloxy)prostar-5, dissolved in 50 ml of dry methylene chloride under an argon atmosphere. 13
-Dienoic acid methyl ester (produced by the method described in Reference Example 2 of Japanese Patent Application No. 109806/1983)
1.12 ml of triethylamine and 0.58 ml of mesyl chloride were added to 2.8 g at -20°C, and the mixture was stirred at the same temperature for 15 minutes. Pour the reaction mixture into 150ml of ice water.
Extraction was performed with diethyl ether, and the extract was washed successively with water and saturated brine, dried, and concentrated under reduced pressure to obtain 3.23 g of the title compound as a crude product having the following physical properties. TLC (n-hexane: ethyl acetate = 2:1): Rf
= 0.51; NMR: δ = 8.1 to 7.7 (2H, m), 7.6 to 7.1 (3H,
m), 5.7-4.9 (6H, m), 3.7 (3H, s), 3.0
(3H, s). Reference example 2 Synthesis To 3.23 g of 11-benzoyl compound (produced in Reference Example 1) dissolved in 133 ml of methanol, a suspension consisting of 12.6 g of lithium hydroxide monohydrate and 19 ml of water was added at 5°C, and the mixture was heated at the same temperature. The mixture was stirred for 2 hours at room temperature, and then for 5 hours at room temperature. The reaction mixture was poured into 300 ml of ice water, the pH was adjusted to 3 by adding 1N hydrochloric acid, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated brine, dried, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane and ethyl acetate mixture, then ethyl acetate) to obtain 2.01 g of the title compound having the following physical properties. TLC (chloroform:THF:acetic acid=30:6:
1): Rf=0.44; NMR: δ=6.4-5.6 (2H, m), 5.7-5.2 (4H,
m), 5.15-4.9 (1H, m), 4.8-4.6 (1H, m),
4.3 ~ 3.1 (4H, m), 3.0 (3H, s); IR: ν = 3650 ~ 2400, 2930, 2860, 1720, 1340,
1170, 970cm -1 . Reference example 3 Synthesis of 1.24 g of 9-mesyl compound (produced in Reference Example 2) dissolved in 12 ml of acetone, and Johns reagent
4.5 ml was added dropwise at -30°C and stirred at -20°C for 20 minutes. The reaction mixture was diluted with diethyl ether, washed successively with water and saturated brine, dried, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (mixture of ethyl acetate and n-hexane) to obtain 610 mg of the title compound having the following physical properties. TLC (ethyl acetate: n-hexane = 2:1): Rf
= 0.27; NMR: δ = 7.64-7.52 (1H, m), 6.22-6.10
(1H, m), 5.7~5.2 (4H, m), 4.8~4.6 (1H,
m), 1.0 to 0.8 (3H, m); IR: ν=1715, 1590, 1020 cm -1 . Similarly to Reference Examples 1, 2, and 3, Reference Examples 2(a), 2(b), and 2 of the specification of Japanese Patent Application No. 109806/1982 were prepared, respectively.
The following compounds were obtained from the compounds described in (c) and 2(e). [Table] [Table] Reference example 4 Synthesis of 15 dissolved in 15 ml of methylene chloride under nitrogen atmosphere
0.125 ml of triethylamine and 78 μl of isobutyl chloroformate were added dropwise to 250 g of the -THP compound (produced in Reference Example 3) at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 15 minutes. Then add 20μ of ethylenediamine to the reaction mixture.
was added and stirred for 15 minutes at room temperature. The reaction mixture was diluted with methylene chloride, washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (a mixture of n-hexane and ethyl acetate, then ethyl acetate alone) to obtain 203 mg of the title compound having the following physical properties. TLC (chloroform:THF:acetic acid=10:2:
1): Rf = 0.47; NMR: δ = 7.57 (2H, dd), 6.2-6.1 (2H, m),
5.7~5.3 (8H, m), 4.76~4.6 (2H, m), 4.2~
3.97 (2H, m), 3.97~3.78 (2H, m), 3.56~
3.3 (6H, m), 2.94-2.77 (2H, m), 2.7-2.6
(2H, m), 1.0 ~ 0.8 (6H, m); IR: ν = 3300, 1710, 1650, 1540, 1240, 1020,
980 cm -1 . The following compound was obtained in the same manner as in Reference Example 4. [Table] [Table] Reference example 5 Synthesis of 15 dissolved in 15 ml of methylene chloride under nitrogen atmosphere
0.125 ml of triethylamine and 0.1 ml of isobutyl chloroformate were added dropwise to 250 mg of -THP compound (produced in Reference Example 3) at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 15 minutes. Then add ethylene glycol to the reaction mixture.
0.334 ml and 0.485 ml of pyridine were added at room temperature and stirred for 30 minutes. The reaction mixture was diluted with methylene chloride, washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (a mixture of n-hexane and ethyl acetate) to obtain 179 mg of the title compound having the following physical properties. TLC (chloroform:THF:acetic acid=10:2:
1): Rf = 0.6; NMR: δ = 7.56 (1H, dd), 6.2-6.1 (1H, m),
5.7-5.3 (4H, m), 4.75-4.6 (1H, m), 4.30
~4.15 (2H, m), 4.15~3.95 (1H, m), 3.95~
3.7 (3H, m), 3.6-3.4 (1H, m), 2.92-2.75
(1H, m), 2.72-2.6 (1H, m), 1.0-0.8 (3H,
m); IR: ν=3475, 1730, 1705, 1585, 1450, 1240,
1150, 1020, 980cm -1 . Reference example 6 Synthesis of 15 dissolved in 15 ml of methylene chloride under nitrogen atmosphere
-To 250 mg of the THP compound (produced in Reference Example 3), 0.1 ml of triethylamine and 78 µ of isobutyl chloroformate were added dropwise at room temperature and stirred at the same temperature for 15 minutes. Next, 172 mg of an ethylene glycol ester compound (produced in Reference Example 5) dissolved in 5 ml of methylene chloride and 48 µ of pyridine were added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was diluted with methylene chloride, washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (a mixture of n-hexane and ethyl acetate),
70 mg of the title compound having the following physical properties was obtained as a crude product. TLC (n-hexane: ethyl acetate = 1:1): Rf
= 0.49; NMR: δ = 7.65 ~ 7.5 (2H, m), 6.2 ~ 6.05 (2H,
m), 5.7-5.2 (8H, m), 4.8-4.6 (2H, m),
4.25 (4H, s), 4.15~3.3 (6H, m), 2.95~
2.55 (4H, m), 1.0~0.7 (6H, m); IR: ν=1735, 1705, 1585, 1150, 1020, 980cm
-1 . Reference example 1 Synthesis of 5 ml of 65% acetic acid aqueous solution was added to 283 mg of the 15-THP compound dimer (produced in Reference Example 4) dissolved in 0.5 ml of THF, and the mixture was stirred at 80°C for 8 minutes. After cooling, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane and ethyl acetate mixture, then ethyl acetate alone, then ethyl acetate and methanol mixture) to obtain 183 mg of the title compound having the following physical properties. TLC (chloroform:THF:acetic acid=10:2:
1): Rf = 0.06; NMR: δ = 7.59 (2H, dd), 6.18 (2H, dd), 5.7
~5.3 (8H, m), 4.2 ~ 4.0 (2H, m), 3.45 ~ 3.2
(4H, m), 2.95-2.8 (2H, m), 2.72-2.6
(2H, m), 1.0 ~ 0.8 (6H, m); IR: ν = 3300, 1705, 1650, 1540, 1240, 1040,
975 cm -1 . The following compound was obtained in the same manner as in Example 1. [Table] [Table] Example 2 Synthesis of 9-deoxy-Δ 9 − dissolved in 10 ml of THE
PGD 2 - dimer [produced in Example 1(g)]. 〕116
2.5 ml of 1N hydrochloric acid was added to the mixture and refluxed for 30 minutes. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (a mixture of n-hexane and ethyl acetate) to obtain the title compound having the following physical properties.
Got 20mg. TLC (chloroform:THF:acetic acid=10:2:
1): Rf = 0.6; NMR: δ = 7.6 ~ 7.4 (2H, m), 7.0 ~ 6.88 (2H,
m), 6.7-5.9 (6H, m), 5.7-5.2 (4H, m),
4.3~4.0 (2H, m), 3.9~3.2 (4H, m), 1.0~
0.8 (6H, m); IR: ν=3350, 1730, 1690, 1650, 1370, 1240,
1040cm -1 . Example 3 Synthesis of Dissolved in 10 ml of methylene chloride under nitrogen atmosphere
PGD 2 (Example 1 [B] of Japanese Patent Publication No. 54-32773)
Manufactured by the method described. ) 66μ of triethylamine and 52μ of isobutyl chloroformate were added dropwise to 140mg at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 15 minutes. Next, 13.4μ of ethylenediamine was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was diluted with methylene chloride, washed successively with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and saturated brine, dried and concentrated under reduced pressure to obtain white crystals. The obtained crystals were washed with diethyl ether to obtain 80 mg of the title compound having the following physical properties. Melting point: 75℃; TLC (chloroform:methanol = 100:15):
Rf=0.43; NMR: δ=6.9 (2H, wide s), 5.75-5.26
(8H, m), 4.42 (2H, wide s), 4.05 (2H,
dd), 3.55-3.1 (4H, m), 2.81 (2H, dd), 1.0
~0.8 (6H, m); IR (KBr method): ν=3350, 1720, 1640, 1540,
1445, 1245, 970cm -1 . The following compound was obtained in the same manner as in Example 3. However, the crude product obtained by concentration under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride, then a mixture of methylene chloride and methanol). Starting material: PGD 2 ; TLC (chloroform:methanol = 10:1): Rf
= 0.21; NMR: δ = 6.53 (2H, wide t), 5.73-5.33
(8H, m), ), 4.45 (2H, wide s), 4.08 (2H,
dd), 3.4-3.1 (4H, m), 2.83 (2H, dd), 1.0
~0.8 (6H, m); IR: ν=3350, 1730, 1640, 1530, 965 cm -1 . Example 4 Synthesis of Dissolved in 15 ml of methylene chloride under nitrogen atmosphere
0.2 ml of triethylamine was added to 200 mg of PGD 2 dimer (produced in Example 3) at -10°C, and 0.1 ml of mesyl chloride was added dropwise at the same temperature, followed by stirring for 15 minutes. Thereafter, the temperature was gradually raised to room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was diluted with methylene chloride, washed with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution, dried, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride, then a mixture of methylene chloride and methanol) to obtain 70 mg of the title compound having the following physical properties. TLC (chloroform: methanol = 10:1): Rf
= 0.54; NMR: δ = 7.55-7.44 (2H, m), 6.94 (2H, wide d), 6.5-6.1 (6H, m), 5.6-5.25 (4H,
m), 3.7-3.5 (2H, m), 3.5-3.3 (4H, m),
1.0~0.8 (6H, m); IR: ν=3300, 1690, 1650, 1630, 1540, 1450,
975 cm -1 . The following compound was obtained in the same manner as in Example 4. Starting material: PGD 2 dimer prepared in Example 3a; TLC (chloroform:methanol = 10:1): Rf
= 0.74; NMR: δ = 7.55 to 7.42 (2H, m), 6.93 (2H,
d), 6.5-6.0 (6H, m), 5.7-5.25 (4H, m),
3.7~3.5 (2H, m), 3.4~3.1 (4H, m), 1.0~
0.8 (6H, m); IR: ν=3300, 1690, 1630, 1540, 1430, 975cm
-1 . Reference Example 7 N,N'-bis[(5Z,13E)-(15S)-11-oxo-15-hydroxy-prosta-5,9,13-trienoyl]trimethylenediamine (Example 1) dissolved in 5 ml of ethanol. Manufactured by (e))1
After thoroughly mixing g with 5 g of microcrystalline cellulose and thoroughly drying, add 100 mg of magnesium stearate,
Add 20 mg of silicon dioxide, 10 mg of talc, and 200 mg of cellulose calcium gluconate (ECG), and further add microcrystalline cellulose to make a total amount of 10 g. After mixing well until homogeneous, tablet by conventional method.
100 tablets containing 10 mg of active substance in the tablet were obtained.
Claims (1)
〓）
（） ［式中、（ＰＧ１〓〓〓）及び（ＰＧ２〓〓〓）は、
同じで
あつても異つていてもよく、それぞれ一般式 または （式中、X1，X2及びX3は、同じであつても異
つていてもよく、それぞれエチレン基またはシス
−ビニレン基を表わし、R1a，R1b及びR1cは、同
じであつても異つていてもよく、それぞれ単結合
もしくは炭素数１〜５の直鎖または分枝鎖アルキ
レン基を表わし、R2a，R2b及びR2cは、同じであ
つても異つていてもよく、それぞれ炭素数１〜８
の直鎖または分枝鎖アルキル基、置換されていな
いかまたは少なくともひとつの炭素数１〜８の直
鎖または分枝鎖アルキル基で置換されている炭素
数４〜７のシクロアルキル基、あるいは置換され
ていないかまたは少なくともひとつのハロゲン原
子、トリフルオロメチル基または炭素数１〜４の
直鎖または分枝鎖アルキル基で置換されているフ
エニル基またはフエノキシ基を表わし、一般式
（）及び（）において、C9−C10間の二重結合
はＺを表わし、一般式（）及び（）において
C13−C14間の二重結合はＥを表わし、一般式
（）においてC12−C13間及びC14−C15間の二重
結合は、同じであつても異つていてもよく、それ
ぞれＥ，Ｚまたはそれらの混合物を表わす。ただ
しR1a，R1bまたはR1cが単結合を表わす場合、
R2a，R2bまたはR2cは置換または無置換のフエノ
キシ基を表わさないものとする。）で示される基
を表わし、Y1及びY2は、共に酸素原子を表わす
か、または共にイミノ基を表わすか、あるいは
Y1がイミノ基を表わしかつY2が酸素原子を表わ
し、ｎは２〜８の整数を表わす。］ で示されるPGD類似化合物、またはそれらのシ
クロデキストリン包接化合物。 ２ 一般式（）において、（ＰＧ１〓〓〓）及び
（ＰＧ２〓〓〓）が、それぞれ一般式（）で示される
基を表わす特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ 一般式（）において、（ＰＧ１〓〓〓）及び
（ＰＧ２〓〓〓）が、それぞれ一般式（）で示される
基を表わす特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ 一般式（）において、（ＰＧ１〓〓〓）及び
（ＰＧ２〓〓〓）が、それぞれ一般式（）で示される
基を表わす特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５ 一般式（）において、（CH2）oが炭素数２
〜５の直鎖アルキレン基である特許請求の範囲第
１項記載の化合物。 ６ 一般式（），（）または（）において、
R2a，R2bまたはR2cが、同じであつても異つてい
てもよく、それぞれ無置換であるかあるいは１個
または２個のメチルまたはエチル基で置換された
ブチル、ペンチルまたはヘキシル基である特許請
求の範囲第１項乃至第５項のいずれかの項に記載
の化合物。 ７ 一般式（），（）または（）において、
R2a，R2bまたはR2cが、同じであつても異つてい
てもよく、それぞれ無置換であるかあるいは１個
のメチル、エチル、プロピルまたはブチル基で置
換されたシクロブチル、シクロペンチルまたはシ
クロヘキシル基である特許請求の範囲第１項乃至
第５項のいずれかの項に記載の化合物。 ８ 一般式（），（）または（）において、
R2a，R2bまたはR2cが、同じであつても異つてい
てもよく、それぞれ無置換であるかあるいは１個
の塩素原子、トリフルオロメチル基、メチル基ま
たはエチル基で置換されたフエニルまたはフエノ
キシ基である特許請求の範囲第１項乃至第５項の
いずれかの項に記載の化合物。 ９ 一般式（），（）または（）において、
R1a−R2a、R1b−R2bまたはR1c−R2cが、同じであ
つても異つていてもよく、それぞれｎ−ペンチ
ル、１−メチルペンチル、１，１−ジメチルペン
チル、２−メチルヘキシル、１−ブチルシクロブ
チル、シクロペンチル、３−プロピルシクロペン
チル、４−ブチルシクロヘキシル、ペンチル、フ
エノキシメチル、３−クロロフエノキシメチルま
たは（３−トリフルオロメチル）フエノキシメチ
ル基である特許請求の範囲第１項乃至第５項のい
ずれかの項に記載の化合物。 １０ 一般式（）において、（ＰＧ１〓〓〓）及び
（ＰＧ２〓〓〓）が同じであつて、それぞれ式 で示される基を表わし、Y1及びY2が共にイミノ
基を表わし、（CH2）oがエチレン基を表わす特許
請求の範囲第２項記載の化合物。 １１ 一般式（）において、（ＰＧ１〓〓〓）及び
（ＰＧ２〓〓〓）が同じであつて、それぞれ式 で示される基を表わし、Y1及びY2が共にイミノ
基を表わし、（CH2）oがトリメチレン基を表わす
特許請求の範囲第２項記載の化合物。 １２ 一般式（）において、（ＰＧ１〓〓〓）及び
（ＰＧ２〓〓〓）が同じであつて、それぞれ式 で示される基を表わし、Y1及びY2が共に塩素原
子を表わし、（CH2）oがエチレン基を表わす特許
請求の範囲第３項記載の化合物。 １３ 一般式（）において、（ＰＧ１〓〓〓）及び
（ＰＧ２〓〓〓）が同じであつて、それぞれ式 で示される基を表わし、Y1及びY2が共にイミノ
基を表わし、（CH2）oがエチレン基を表わす特許
請求の範囲第３項記載の化合物。 １４ 一般式（）において、（ＰＧ１〓〓〓）及び
（ＰＧ２〓〓〓）が同じであつて、それぞれ式 で示される基を表わし、Y1及びY2が共にイミノ
基を表わし、（CH2）oがトリメチレン基を表わす
特許請求の範囲第３項記載の化合物。 １５ 一般式（）において、（ＰＧ１〓〓〓）及び
（ＰＧ２〓〓〓）が同じであつて、それぞれ式 で示される基を表わし、Y1及びY2が共にイミノ
基を表わし、（CH2）oがテトラメチレン基を表わ
す特許請求の範囲第３項記載の化合物。 １６ 一般式（）において、（ＰＧ１〓〓〓）及び
（ＰＧ２〓〓〓）が同じであつて、それぞれ式 で示される基を表わし、Y1がイミノ基を表わし、
Y2が酸素原子を表わし、（CH2）oがエチレン基を
表わす特許請求の範囲第３項記載の化合物。 １７ 一般式（）において、（ＰＧ１〓〓〓）及び
（ＰＧ２〓〓〓）が同じであつて、それぞれ式 で示される基を表わし、Y1及びY2が共にイミノ
基を表わし、（CH2）oがエチレン基を表わす特許
請求の範囲第３項記載の化合物。 １８ 一般式（）において、（ＰＧ１〓〓〓）及び
（ＰＧ２〓〓〓）が同じであつて、それぞれ式 で示される基を表わし、Y1及びY2が共にイミノ
基を表わし、（CH2）oがエチレン基を表わす特許
請求の範囲第３項記載の化合物。 １９ 一般式（）において、（ＰＧ１〓〓〓）及び
（ＰＧ２〓〓〓）が同じであつて、それぞれ式 で示される基を表わし、Y1及びY2が共にイミノ
基を表わし、（CH2）oがエチレン基を表わす特許
請求の範囲第３項記載の化合物。 ２０ 一般式（）において、（ＰＧ１〓〓〓）及び
（ＰＧ２〓〓〓）が同じであつて、それぞれ式 で示される基を表わし、Y1及びY2が共にイミノ
基を表わし、（CH2）oがエチレン基を表わす特許
請求の範囲第３項記載の化合物。 ２１ 一般式（）において、（ＰＧ１〓〓〓）及び
（ＰＧ２〓〓〓）が同じであつて、それぞれ式 で示される基を表わし、Y1及びY2が共にイミノ
基を表わし、（CH2）oがエチレン基を表わす特許
請求の範囲第４項記載の化合物。 ２２ 一般式（）において、（ＰＧ１〓〓〓）及び
（ＰＧ２〓〓〓）が同じであつて、それぞれ式 で示される基を表わし、Y1及びY2が共にイミノ
基を表わし、（CH2）oがトリメチレン基を表わす
特許請求の範囲第４項記載の化合物。 ２３ 一般式（）において、（ＰＧ１〓〓〓）及び
（ＰＧ２〓〓〓）が同じであつて、それぞれ式 で示される基を表わし、Y1がイミノ基を表わし、
Y2が酸素原子を表わし、（CH2）oがエチレン基を
表わす特許請求の範囲第４項記載の化合物。[Claims] 1 General formula (PG 1 〓〓〓) -Y 1 -(CH 2 ) o -Y 2 -(PG 2 〓〓
〓)
() [In the formula, (PG 1 〓〓〓) and (PG 2 〓〓〓) are,
They may be the same or different, each with a general formula or (In the formula, X 1 , X 2 and X 3 may be the same or different and each represents an ethylene group or a cis-vinylene group, and R 1a , R 1b and R 1c are the same and R 2a , R 2b and R 2c may be the same or different, and each represents a single bond or a straight or branched alkylene group having 1 to 5 carbon atoms, and R 2a , R 2b and R 2c may be the same or different. Often, each has 1 to 8 carbon atoms.
a straight-chain or branched-chain alkyl group, a cycloalkyl group having 4 to 7 carbon atoms that is unsubstituted or substituted with at least one straight-chain or branched-chain alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, or substituted represents a phenyl group or phenoxy group which is unsubstituted or substituted with at least one halogen atom, trifluoromethyl group, or linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and has the general formulas () and (). , the double bond between C 9 and C 10 represents Z, and in the general formulas () and ()
The double bond between C 13 and C 14 represents E, and in the general formula (), the double bonds between C 12 and C 13 and between C 14 and C 15 may be the same or different. , each represents E, Z or a mixture thereof. However, if R 1a , R 1b or R 1c represents a single bond,
R 2a , R 2b or R 2c does not represent a substituted or unsubstituted phenoxy group. ), and Y 1 and Y 2 both represent an oxygen atom, or both represent an imino group, or
Y 1 represents an imino group, Y 2 represents an oxygen atom, and n represents an integer of 2 to 8. ] A PGD analogous compound represented by or a cyclodextrin clathrate thereof. 2. The compound according to claim 1, wherein in the general formula (), (PG 1 〓〓〓) and (PG 2 〓〓〓) each represent a group represented by the general formula (). 3. The compound according to claim 1, wherein in the general formula (), (PG 1 〓〓〓) and (PG 2 〓〓〓) each represent a group represented by the general formula (). 4. The compound according to claim 1, wherein in the general formula (), (PG 1 〓〓〓) and (PG 2 〓〓〓) each represent a group represented by the general formula (). 5 In the general formula (), (CH 2 ) o has 2 carbon atoms
The compound according to claim 1, which is a linear alkylene group of -5. 6 In the general formula (), () or (),
R 2a , R 2b or R 2c may be the same or different and each is an unsubstituted or substituted butyl, pentyl or hexyl group with one or two methyl or ethyl groups. A compound according to any one of claims 1 to 5. 7 In the general formula (), () or (),
R 2a , R 2b or R 2c may be the same or different and each is unsubstituted or substituted with one methyl, ethyl, propyl or butyl group, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl group The compound according to any one of claims 1 to 5. 8 In the general formula (), () or (),
R 2a , R 2b or R 2c may be the same or different and each is unsubstituted or substituted with one chlorine atom, trifluoromethyl group, methyl group or ethyl group phenyl or a phenoxy group, the compound according to any one of claims 1 to 5. 9 In the general formula (), () or (),
R 1a - R 2a , R 1b - R 2b or R 1c - R 2c may be the same or different, and may be n-pentyl, 1-methylpentyl, 1,1-dimethylpentyl, 2- Claim 1 which is methylhexyl, 1-butylcyclobutyl, cyclopentyl, 3-propylcyclopentyl, 4-butylcyclohexyl, pentyl, phenoxymethyl, 3-chlorophenoxymethyl or (3-trifluoromethyl)phenoxymethyl group A compound according to any one of items 5 to 5. 10 In the general formula (), (PG 1 〓〓〓) and (PG 2 〓〓〓) are the same, and each formula The compound according to claim 2, wherein Y 1 and Y 2 both represent an imino group, and (CH 2 ) o represents an ethylene group. 11 In the general formula (), (PG 1 〓〓〓) and (PG 2 〓〓〓) are the same, and each formula The compound according to claim 2, wherein Y 1 and Y 2 both represent an imino group, and (CH 2 ) o represents a trimethylene group. 12 In the general formula (), (PG 1 〓〓〓) and (PG 2 〓〓〓) are the same, and each formula The compound according to claim 3, wherein Y 1 and Y 2 both represent a chlorine atom, and (CH 2 ) o represents an ethylene group. 13 In the general formula (), (PG 1 〓〓〓) and (PG 2 〓〓〓) are the same, and each formula The compound according to claim 3, wherein Y 1 and Y 2 both represent an imino group, and (CH 2 ) o represents an ethylene group. 14 In the general formula (), (PG 1 〓〓〓) and (PG 2 〓〓〓) are the same, and each formula The compound according to claim 3, wherein Y 1 and Y 2 both represent an imino group, and (CH 2 ) o represents a trimethylene group. 15 In the general formula (), (PG 1 〓〓〓) and (PG 2 〓〓〓) are the same, and each formula The compound according to claim 3, wherein Y 1 and Y 2 both represent an imino group, and (CH 2 ) o represents a tetramethylene group. 16 In the general formula (), (PG 1 〓〓〓) and (PG 2 〓〓〓) are the same, and each formula represents a group represented by, Y 1 represents an imino group,
4. The compound according to claim 3, wherein Y2 represents an oxygen atom and ( CH2 ) o represents an ethylene group. 17 In the general formula (), (PG 1 〓〓〓) and (PG 2 〓〓〓) are the same, and each formula The compound according to claim 3, wherein Y 1 and Y 2 both represent an imino group, and (CH 2 ) o represents an ethylene group. 18 In the general formula (), (PG 1 〓〓〓) and (PG 2 〓〓〓) are the same, and each formula The compound according to claim 3, wherein Y 1 and Y 2 both represent an imino group, and (CH 2 ) o represents an ethylene group. 19 In the general formula (), (PG 1 〓〓〓) and (PG 2 〓〓〓) are the same, and each formula The compound according to claim 3, wherein Y 1 and Y 2 both represent an imino group, and (CH 2 ) o represents an ethylene group. 20 In the general formula (), (PG 1 〓〓〓) and (PG 2 〓〓〓) are the same, and each formula The compound according to claim 3, wherein Y 1 and Y 2 both represent an imino group, and (CH 2 ) o represents an ethylene group. 21 In the general formula (), (PG 1 〓〓〓) and (PG 2 〓〓〓) are the same, and each formula The compound according to claim 4, wherein Y 1 and Y 2 both represent an imino group, and (CH 2 ) o represents an ethylene group. 22 In the general formula (), (PG 1 〓〓〓) and (PG 2 〓〓〓) are the same, and each formula The compound according to claim 4, wherein Y 1 and Y 2 both represent an imino group, and (CH 2 ) o represents a trimethylene group. 23 In the general formula (), (PG 1 〓〓〓) and (PG 2 〓〓〓) are the same, and each formula represents a group represented by, Y 1 represents an imino group,
5. The compound according to claim 4, wherein Y2 represents an oxygen atom and ( CH2 ) o represents an ethylene group.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5244983A JPS59181253A (en) | 1983-03-30 | 1983-03-30 | Novel prostaglandin d analog compound, its preparation and antitumor agent containing it |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5244983A JPS59181253A (en) | 1983-03-30 | 1983-03-30 | Novel prostaglandin d analog compound, its preparation and antitumor agent containing it |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
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| JPS59181253A JPS59181253A (en) | 1984-10-15 |
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