JPH039905B2 - - Google Patents
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Landscapes
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規なプロスタグランジンＤ類似化合
物に関する。 プロスタグランジンは次の構造をもつプロスタ
ン酸の誘導体である。 種々のタイプのプロスタグランジンが知られて
おり、そのタイプは脂環式環の構造と置換基に依
存する。例えば、プロスタグランジンＦ（PGF）、
Ｅ（PGE）及びＤ（PGD）の脂環式環はそれぞれ
次の構造をもつ。 【式】【式】及び【式】 前記の構造式中もしくは本明細書中の他の構造
式中の点線は、一般的に認められている命名法の
規則に従い、それについている基が環平面のうし
ろ側すなわちα−配置であり、太線〓はそれにつ
いている基が環平面の前側すなわちβ−配置であ
り、波線はそれについている基がα−またはβ
−配置、またはそれらの混合物であることを示
す。 それらの化合物は脂環式環の８位と12位につい
ている側鎖上の二重結合の位置によつて副分類さ
れる。PG−１化合物はC13−C14間にトランス二
重結合（トランス−Δ13）をもちPG−２化合物は
C5−C6間にシス二重結合とC13−C14間にトランス
二重結合（シス−Δ5、トランス−Δ13）をもつて
いる。例えば、プロスタグランジンD1（PGD1）
及びプロスタグランジンD2（PGD2）は、それぞ
れ次の構造式で示される。 及び 更にプロスタグランジンの脂環式環の12位につ
いている脂肪族基から１つまたはそれ以上のメチ
レン基が除去されたとき、その化合物は、有機化
合物命名法の一般則に従つてノル−プロスタグラ
ンジンとして知られており、除去されたメチレン
基の数は、「ノル」の接頭語の前にジ−あるいは
トリ−等をつけて示される。 プロスタグランジンは一般に薬理的性質を有す
る。例えばそれらは、平滑筋の収縮を刺激する作
用、血圧降下作用、利尿作用、気管支拡張作用、
脂肪分解阻害作用、血小板凝集抑制作用、胃酸分
泌抑制作用を有する。したがつて高血圧症、血栓
症、喘息及び胃腸の潰瘍の治療、妊娠哺乳動物の
分娩誘発及び中絶、動脈硬化の予防、また利尿剤
として有効である。それらは、動物体内の生体内
へプロスタグランジンを分泌する各組織中にごく
微量存在する脂溶性物質である。 本発明者らは、「天然」のプロスタグランジン
の薬理作用を有するか、またはそれらの性質のひ
とつまたはそれ以上の性質で、より強い活性を有
するか、あるいは「天然」のプロスタグランジン
には全く見られないような性質を有する新規な化
合物を見い出すため、幅広い研究を行つた結果、
PGD1及びPGD2、及びそれらの化合物の１位の
カルボキシル基がカルバモイル基で置換された化
合物（PGDアミド体）、及びそれらのPGDまたは
PGDアミド体の９位についている水酸基が脱水
されC9−C10間に二重結合が導入された化合物
（９−デオキシ−Δ9−PGD体）、さらには、９−
デオキシ−Δ9−PGD体の15位についている水酸
基が脱水されC12−C13間とC14−C15間に二重結合
が導入された化合物を任意の組合せで二量化する
ことによつて得られる新規PGD類似化合物は、
「天然」のプロスタグランジンが有する薬理的性
質は有さないか、または非常に弱いのに反して、
抗腫瘍作用が驚くほど強いことを見い出し本発明
を完成した。 従来よりPGD類似化合物に関する出願はいく
つかなされている（例えば、特開昭52−42856号
明細書参照のこと）。しかしながら、PGD類似化
合物の二量体は今まで全く見られなかつたもので
あり、かつ従来技術からは予想もされない新規な
誘導体である。 さらに重要なことは、これら本発明化合物は、
公知のPGD誘導体には全く見い出されなかつた
新規な作用、すなわち抗腫瘍作用を有している点
にある。前記の公開明細書では、一般のプロスタ
グランジンに知られていた薬理的性質を単に述べ
るにとどまり、抗腫瘍作用に着目した出願は皆無
である。 従つて、本発明は新規なPGD類似化合物に関
するものである。 すなわち、本発明は一般式 （ＰＧ１〓〓〓）−Y1−（CH2）o−Y2−（ＰＧ２〓〓
〓）
（） 〔式中、（ＰＧ１〓〓〓）及び（ＰＧ２〓〓〓）は、
同じで
あつても異つていてもよく、それぞれ一般式 または （式中、X1，X2及びX3は、同じであつても異
なつていてもよく、それぞれエチレン基、すなわ
ち−CH2CH2−、またはシス−ビニレン基、すな
わち【式】を表わし、R1a，R1b及びR1cは、 同じであつても異なつていてもよく、それぞれ単
結合もしくは炭素数１〜５の直鎖または分枝鎖ア
ルキレン基を表わし、R2a，R2b及びR2cは、同じ
であつても異つていてもよく、それぞれ炭素数１
〜８の直鎖または分枝鎖アルキル基、置換されて
いないかまたは少なくともひとつの炭素数１〜８
の直鎖または分枝鎖アルキル基で置換されている
炭素数４〜７のシクロアルキル基、あるいは置換
されていないかまたは少なくともひとつのハロゲ
ン原子、トリフルオロメチル基または炭素数１〜
４の直鎖または分枝鎖アルキル基で置換されてい
るフエニル基またはフエノキシ基を表わし、一般
式（）及び（）において、C9−C10間の二重
結合はＺを表わし、一般式（）及び（）にお
いてC13−C14間の二重結合はＥを表わし、一般式
（）においてC12−C13間及びC14−C15間の二重
結合は、同じであつても異つていてもよく、それ
ぞれＥ，Ｚまたはそれらの混合物、すなわちEZ
を表わす。ただしR1a，R1bまたはR1cが単結合を
表わす場合、R2a，R2bまたはR2cは置換または無
置換のフエノキシ基を表わさないものとする。）
で示される基を表わし、Y1及びY2は、共に酸素
原子を表わすか、または共にイミノ基、すなわち
−NH−基を表わすか、あるいはY1がイミノ基を
表わしかつY2が酸素原子を表わし、ｎは２〜８
の整数を表わす。〕で示されるPGD類似化合物、
及びそれらのシクロデキストリン包接化合物、及
びそれらの製造方法、さらにそれらの化合物を有
効成分として含有する抗腫瘍剤に関する。 一般式で示される化合物にはいくつかの不斉炭
素が存在する。例えば一般式（）中の
（ＰＧ１〓〓〓）または（ＰＧ２〓〓〓）が一般式（
）で示
される基を表わす場合には、４個の不斉炭素（す
なわち、８位、９位、12位及び15位の炭素原子）
が存在し、一般式（）で示される基を表わす場
合には、８位、12位、及び15位の炭素原子が不斉
炭素であり、さらに一般式（）で示される基を
表わす場合には、８位のそれが不斉炭素である。
さらにR1a，R1b，R1c及びR2a，R2b，R2cが表わす
種々の置換基のアルキル部分が分枝鎖である場合
には、他の不斉炭素が生じる可能性がある。しか
しながら、本発明の一般式（）で示される化合
物は、不斉炭素によつて生じる各々の異性体及び
それらの混合物をも含有するものである。 一般式（）において、（ＰＧ１〓〓〓）と（ＰＧ２
〓〓〓）
は同じであつても異つていてもよい。従つて、
（ＰＧ１〓〓〓）と（ＰＧ２〓〓〓）が表わす一般式（
）、
（）及び（）で示される基の組合せとしては、
（）と（）、（）と（）、（）と（）、
（）と（）、（）と（）及び（）と（）
が挙げられるが、好ましくは、（ＰＧ１〓〓〓）と
（ＰＧ２〓〓〓）が共に一般式（）で示される基を表
わす場合、共に（）で示される基を表わす場合
または共に一般式（）で示される基を表わす場
合である。 一般式（）において、Y1及びY2は共に酸素
原子を表わすか、または共にイミノ基を表わす
か、あるいはY1がイミノ基を表わし、かつY2が
酸素原子を表わす場合が挙げられるが、いずれの
場合も好ましい。 一般式（）において、（CH2）oが表わす炭素
数２〜８の直鎖アルキレン基としては、エチレ
ン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチ
レン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタ
メチレン基が挙げられ、好ましくは炭素数２〜５
の直鎖アルキレン基である。 一般式（），（）及び（）において、
R1a，R1b及びR1cが表わす炭素数１〜５のアルキ
レン基としては、メチレン、エチレン、トリメチ
レン、テトラメチレン、ペンタメチレン基及びそ
れらの異性体が挙げられ、好ましいR1a，R1b及
びR1cは単結合またはメチレンまたはエチレン基
である。 一般式（），（）及び（）において、
R2a，R2b及びR2cが表わす炭素数１〜８のアルキ
ル基としてはメチル、エチル、プロピル、ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル基
及びそれらの異性体が挙げられ、好ましくは無置
換であるかあるいは１個または２個のメチルまた
はエチル基で置換されたブチル、ペンチル、キシ
ル基である。 一般式（），（）及び（）において、
R2a，R2b及びR2cが表わす置換または無置換のシ
クロアルキル基としては、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル基及
びひとつまたはそれ以上のメチル、エチル、プロ
ピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルま
たはオクチル基で置換されたシクロブチル、シク
ロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル基
が挙げられ、好ましくは、無置換であるかあるい
は１個のメチル、エチル、プロピルまたはブチル
基で置換されたシクロブチル、シクロペンチルま
たはシクロヘキシル基である。 一般式（），（）及び（）において、
R2a，R2b及びR2cが表わす置換または無置換のフ
エニルまたはフエノキシ基としては、フエニル、
フエノキシ基及びひとつまたはそれ以上のフツ素
原子、塩素原子、トリフルオロメチル基、メチ
ル、エチル、プロピルまたはブチル基で置換され
たフエニルまたはフエノキシ基が挙げられ、好ま
しくは、無置換であるかあるいは１個の塩素原
子、トリフルオロメチル基、メチル基またはエチ
ル基で置換されたフエニルまたはフエノキシ基で
ある。 一般式（），（）及び（）において、好ま
しいR1a−R2a、R1b−R2b、及びR1c−R2cとして
は、ブチル、ペンチル、１−メチルペンチル、２
−メチルペンチル、３−メチルペンチル、１，１
−ジメチルペンチル、１−エチルペンチル、２−
エチルペンチル、ヘキシル、１−メチルヘキシ
ル、２−メチルヘキシル、１−エチルヘキシル、
２−エチルヘキシル、ヘプチル、２−メチルヘプ
チル、２−エチルヘペチル、シクロブチル、１−
プロピルシクロブチル、１−ブチルシクロブチ
ル、３−エチルシクロブチル、３−プロピルシク
ロブチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチ
ル、２−シクロペンチルエチル、３−エチルシク
ロペンチル、３−プロピルシクロペンチル、３−
ブチルシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロ
ヘキシルメチル、２−シクロヘキシルエチル、４
−メチルシクロヘキシル、４−エチルシクロヘキ
シル、４−プロピルシクロヘキシル、４−ブチル
シクロヘキシル、ベンジル、２−フエニルエチ
ル、４−メチルベンジル、４−エチルベンジル、
フエノキシメチル、２−フエノキシエチル、３−
クロロフエノキシメチル、４−クロロフエノキシ
メチル、３−トリフルオロメチルフエノキシメチ
ル、４−トリフルオロメチルフエノキシメチル、
４−メチルフエノキシメチル、４−エチルフエノ
キシメチルが挙げられる。 さらに一般式（），（）及び（）におい
て、好ましいX1，X2及びX3はシス−ビニレン基
であり、また一般式（）及び（）において、
15位の炭素原子についている水酸基の好ましい配
置はα−配置である。 一般式（），（）及び（）において、X1，
X2及びX3、R1a，R1b及びR1cさらにR2a，R2b及び
R2cはそれぞれ同じであつても異つていてもよい。
このことは（ＰＧ１〓〓〓）及び（ＰＧ２〓〓〓）が一
般式
（），（）及び（）で示される基のうちのい
かなる基を表わす場合でも同じであつても異つて
いてもよいことを示す。例えば、（ＰＧ１〓〓〓）と
（ＰＧ２〓〓〓）が共に一般式（）で示される場合に
は、そのうちの両方にX1，R1a及びR2aが存在す
る。この場合、２つのX1，R1a及びR2aは同じで
あつても異つてもいてもよい。また（ＰＧ１〓〓〓）が
一般式（）で示される基を表わし、（ＰＧ２〓〓〓）
が一般式（）で示される基を表わす場合には、
X1とX2、R1aとR1b及びR2aとR2bが存在するが、
これらはそれぞれ同じであつても異つていてもよ
い。好ましくはX1，X2及びX3，R1a，R1b及び
R1c、及びR2a，R2b及びR2cはそれぞれ同じ基を表
わす。 本発明に従えば、すべての記号が前記と同じ意
味を表わす一般式（）で示されるPGD類似化
合物は、一般式 （ＰＧ１〓〓〓）−OH （） （式中、（ＰＧ１〓〓〓）は前記と同じ意味を表わ
す。） で示されるPGD類似化合物を一般式 HO−（CH2）o−OH （）、 H2N−（CH2）o−OH （） または H2N−（CH2）o−NH2 （） （式中、ｎは前記と同じ意味を表わす。） で示される化合物と反応させ、得られた一般式 （ＰＧ１〓〓〓）−Y1−（CH2）o−Y2−Ｈ （） （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わ
す。） で示される化合物を一般式 （ＰＧ２〓〓〓）−OH （） （式中、（ＰＧ２〓〓〓）は前記と同じ意味を表わ
す。） で示されるPGD類似化合物と反応させることに
より製造される。 一般式（）で示される化合物と一般式（），
（）または（）で示される化合物との反応は、
不活性有機溶媒、例えば塩化メチレン、テトラヒ
ドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、
トリエチルアミン、ピリジンのような塩基の存在
下、０℃から室温で、一般式（）で示される化
合物とクロロギ酸イソブチルまたはトリメチルア
セチルクロライドを反応させ、一般式（）で示
される化合物の混合酸無水物を形成し、次いで一
般式（），（）または（）で示される化合物
とを０℃から室温で反応させること（以下、これ
らの一連の反応を「反応Ａ」と呼ぶ。）により行
なわれる。 この反応においては、一般式（）で示される
化合物１モルに対して、過剰量（好ましくは、８
〜12モル）の一般式（），（）または（）で
示される化合物を用いることが好ましい。 一般式（）で示される化合物と一般式（）
で示される化合物との反応は、前記した反応Ａと
同様にして行なわれる。この場合、一般式（）
で示される化合物１モルに対して、一般式（）
で示される化合物を0.5〜1.0モル用いることが好
ましい。 一般式（）で示される化合物においては、水
酸基よりアミノ基の方が反応性が高いので、Y1
がイミノ基を表わしY2が酸素原子を表わす一般
式（）で示される化合物を製造する場合には、
イミノ基と結合させたいPGD類似化合物を先に
一般式（）で示される化合物と反応させる必要
がある。 Y1及びY2が共にイミノ基を表わす一般式（）
で示される化合物は、適当な酸（例えば塩酸）と
の塩の形で単離及び精製することができる。 一般式（），（）及び（）で示される化合
物はそれ自身公知の化合物であるかあるいは公知
の方法により容易に製造することができる。 （ＰＧ１〓〓〓）及び（ＰＧ２〓〓〓）が、同じであ
つても
異つていてもよく、それぞれ一般式（）または
（）で示される基を表わし、Y1及びY2が共に酸
素原子を表わすかあるいはY1がイミノ基を表わ
しかつY2が酸素原子を表わし、その他の記号が
前記と同じ意味を表わす一般式（）で示される
化合物、すなわち一般式 （ＰＧ３〓〓〓）−Y3−（CH2）o−Y4−（ＰＧ３〓〓
〓）
（Ａ） 〔式中、（ＰＧ３〓〓〓）及び（ＰＧ４〓〓〓）は、
同じで
あつても異つていてもよく、それぞれ一般式 または （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わ
す。）で示される基を表わし、Y3及びY4は、共に
酸素原子を表わすか、あるいはY3がイミノ基を
表わしかつY4が酸素原子を表わしかつY4が酸素
原子を表わし、ｎは前記と同じ意味を表わす。〕 で示される化合物は、一般式 （ＰＧ３〓〓〓）−Y3−（CH2）o−Y4−（ＰＧ４〓〓
〓）
（XI） 〔式中、（ＰＧ３〓〓〓）及び（ＰＧ４〓〓〓）は同じ
であつ
ても異つていてもよく、それぞれ一般式 または （式中、R3a及びR3bは同じであつても異つて
いてもよく、それぞれ置換されていないかまたは
少なくとも１個のアルキル基で置換されているテ
トラヒドロピラン−２−イル基またはテトラヒド
ロフラン−２−イル基あるいは１−エトキシエチ
ル基、好ましくはテトラヒドロピラン−２−イル
基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表
わす。）で示される基を表わし、その他の記号は
前記と同じ意味を表わす。〕 で示される化合物を酸性条件下で加水分解するこ
とにより製造される。この反応は、 (1) 酢酸、プロピオン酸、シユウ酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸の如き有機酸の水溶液又は塩酸、
硫酸、リン酸の如き無機酸の水溶液中、好適に
は水と混和しうる有機溶媒、例えばメタノール
又はエタノールの如き低級アルカノール（好ま
しくはメタノール）、又は１，２−ジメトキシ
エタン、ジオキサンもしくはテトラヒドロフラ
ンの如きエーテル（好ましくはテトラヒドロフ
ラン）の存在下に室温から75℃の温度（好まし
くは45℃以下の温度）で、又は (2) メタノール又はエタノールの如き無水低級ア
ルカノール中ｐ−トルエンスルホン酸又はトリ
フルオロ酢酸の如き有機酸の存在下10〜45℃の
温度で行なわれる。加水分解は、好ましくは希
塩酸及びテトラヒドロフランの混合液、希塩酸
及びメタノールの混合液、酢酸、水及びテトラ
ヒドロフランの混合液、リン酸、水及びテトラ
ヒドロフランの混合液、又はｐ−トルエンスル
ホン酸及び無水メタノールの混合液を用いて行
なわれる。 一般式（XI）で示される化合物は、一般式
（）及び（）で示される化合物の代わりに、
それぞれ一般式 （ＰＧ３′〓〓〓〓）−OH （） 及び （ＰＧ４′〓〓〓〓）−OH （） 式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わ
す。）で示される化合物、さらに一般式（）ま
たは（）で示される化合物を用いて、一般式
（）で示される化合物を製造するために前記し
た一連の反応により製造される。 本方法は、基本的には保護基で保護された
PGD類似化合物を二量化し、その後に保護基を
除去し目的とするPGD類似化合物の二量体を得
る方法に関している。従つて、この考え方に基づ
く製法は上記の場合に限定されるべきではなく、
出発原料として用いた（ＰＧ３′〓〓〓〓）−OH及び
（ＰＧ４′〓〓〓〓）−OHのうちいずれか一方を保護基
に
よつて保護されていないPGD類似化合物、すな
わち（ＰＧ１〓〓〓）−OHまたは（ＰＧ２〓〓〓）−OH
で示
される化合物に置き換えて本方法と同様の方法を
行うこともできる。 さらに本発明に従えば、（ＰＧ１〓〓〓）と（ＰＧ２
〓〓〓）
が全く同じ基を表わす一般式（）で示される
PGD類似化合物、すなわち一般式 （ＰＧ５〓〓〓）−Y1−（CH2）o−Y2−（ＰＧ５〓〓
〓）
（Ｂ） 〔式中、ふたつの（ＰＧ５〓〓〓）は同じであつて、
一般式 または （式中、X4は、エチレン基またはシス−ビニ
レン基を表わし、R1dは単結合もしくは炭素数１
〜５の直鎖または分枝鎖アルキレン基を表わし、
R2dは炭素数１〜８の直鎖または分枝鎖アルキル
基、置換されていないかまたは少なくともひとつ
の炭素数１〜８の直鎖または分枝鎖アルキル基で
置換されている炭素数４〜７のシクロアルキル
基、あるいは置換されていないかまたは少なくと
もひとつのハロゲン原子、トリフルオロメチル基
または炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖アルキル
基で置換されているフエニル基またはフエノキシ
基を表わし、一般式（ａ）及び（ａ）におい
て、C9−C10間の二重結合はＺを表わし、一般式
（ａ）及び（ａ）においてC13−C14間の二重
結合はＥを表わし、一般式（ａ）においてC12
−C13間及びC14−C15間の二重結合は、同じであ
つても異つていてもよく、それぞれＥ，Ｚまたは
EZを表わす。ただしR1dが単結合を表わす場合、
R2dは置換または無置換のフエノキシ基を表わさ
ないものとし、２つの（ＰＧ５〓〓〓）に含まれるふた
つのX4，R1d及びR2dは同じものとする。）で示さ
れる基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味
を表わす。〕 で示されるPGD類似化合物は、一般式 （ＰＧ５〓〓〓）−OH （） （式中、（ＰＧ５〓〓〓）は前記と同じ意味を表わ
す。）で示されるPGD類似化合物を、前記した反
応Ａと同様にして、一般式（），（）または
（）で示される化合物と反応させることにより
１工程で製造することができる。 この反応においては、一般式（）で示され
る化合物１モルに対して、一般式（），（）ま
たは（）で示される化合物を1/2モル用いるこ
とが好ましい。 さらに（ＰＧ５〓〓〓）が一般式（ａ）または（
ａ）で示される基を表わす一般式（Ｂ）で示さ
れる化合物すなわち一般式 （ＰＧ６〓〓〓）−Y1−（CH2）o−Y2−（ＰＧ６〓〓
〓）
（Ｃ） 〔式中、ふたつの（ＰＧ６〓〓〓）は同じであつて、
一般式 または （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わ
す。）で示される基を表わし、その他の記号は前
記と同じ意味を表わす。〕 で示される化合物は、一般式 （ＰＧ６′〓〓〓〓）−Y1−（CH2）o−Y2−（ＰＧ６
′〓〓〓〓）
（） 〔式中、ふたつの（ＰＧ６′〓〓〓〓）は同じであつ
て、一般式 または （式中、R3cは同じであつて、置換されていな
いかまたは少なくとも１個のアルキル基で置換さ
れているテトラヒドロピラン−２−イル基または
テトラヒドロフラン−２−イル基あるいは１−エ
トキシエチル基、好ましくはテトラヒドロピラン
−２−イル基を表わし、その他の記号は前記と同
じ意味を表わす。）で示される化合基を表わし、
その他の記号は前記と同じ意味を表わす。〕 で示される化合物を酸性条件下で加水分解するこ
とにより製造される。 この加水分解は一般式（XI）で示される化合物
を一般式（Ａ）で示される化合物に変換するた
めに前記した方法により行なわれる。 一般式（）で示される化合物は、一般式
（）で示される化合物の代わりに、一般式 （ＰＧ６′〓〓〓〓）−OH （） （式中、（ＰＧ６′〓〓〓〓）は前記と同じ意味を表
わ
す。）で示される化合物を用いて、一般式（Ｂ）
で示される化合物を製造するために前記した方法
により製造される。 さらに本発明に従えば、（ＰＧ１〓〓〓）及び
（ＰＧ２〓〓〓）が共に一般式（）で示される基を表
わす（但し、（ＰＧ１〓〓〓）及び（ＰＧ２〓〓〓）に
含まれ
るふたつのX3，R1c及びR2cは同じであつても異
つていてもよい。）一般式（）で示されるPGD
類似化合物、すなわち一般式 （ＰＧ７〓〓〓）−Y1−（CH2）ｎ−Y2−（ＰＧ８〓
〓〓）
（ID） 〔式中、（ＰＧ７〓〓〓）及び（ＰＧ８〓〓〓）は、
それぞ
れ一般式 （式中、X5はエチレン基またはシス−ビニレ
ン基を表わし、R1eは単結合もしくは炭素数１〜
５の直鎖または分枝鎖アルキレン基を表わし、
R2eは炭素数１〜８の直鎖または分枝鎖アルキル
基、置換されていないかまたは少なくともひとつ
の炭素数１〜８の直鎖または分枝鎖アルキル基で
置換されている炭素数４〜７のシクロアルキル
基、あるいは置換されていないかまたは少なくと
もひとつのハロゲン原子、トリフルオロメチル基
または炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖アルキル
基で置換されているフエニル基またはフエノキシ
基を表わし、C9−C10間の二重結合はＺを表わし、
C12−C13間及びC14−C15間の二重結合はそれぞれ
独立したものであつて、Ｅ，ＺまたはEZを表わ
す。ただしR1eが単結合を表わす場合、R2eは置
換または無置換のフエノキシ基を表わさないもの
とし、さらに、（ＰＧ７〓〓〓）及び（ＰＧ８〓〓〓）
に含ま
れるふたつのX5，R1e及びR2eは同じであつても
異つていてもよいものとする。）で示される基を
表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わ
す。〕 で示されるPGD類似化合物は、一般式 （ＰＧ３〓〓〓）−Y1−（CH2）o−Y2−（ＰＧ４〓〓
〓）
（Ｆ） または （ＰＧ３′〓〓〓〓）−Y3−（CH2）o−Y4−（ＰＧ４
′〓〓〓〓）
（XI） （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わ
す。）で示される化合物から製造することができ
る。この反応は、不活性有機溶媒、例えば塩化メ
チレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジエチルエ
ーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラ
ヒドロフラン、またはそれらの２以上の混合溶媒
中、酸の水溶液、例えば塩酸、臭化水素酸、硫
酸、リン酸の如き無機酸または酢酸、プロピオン
酸、シユウ酸の如き有機酸の水溶液を用いて、溶
媒の還流温度で反応させることにより行なわれ
る。好適には、テトラヒドロフラン中、１規定塩
酸を用いて還流させることにより行なわれる。ま
た一般式（Ｆ）で示される化合物から一般式
（Ｄ）で示される化合物を製造する場合には、
適当な有機溶媒中でトリエチルアミンのような塩
基の存在下にアルキルスルホニルクロライドまた
はアリルスルホニルクロライド、例えばメタンス
ルホニルクロライドを用いて低温で、好ましくは
−30℃〜０℃で反応させることによつても行なう
ことができる。 本発明化合物の製造において、出発物質として
用いた一般式（），（），（），（），（
）及び（）で示される化合物は、特開昭52
−42856号明細書及び特公昭54−32773号明細書記
載の方法によつて製造することができるが、次の
図式Ａに示される一連の反応工程によつても製造
することができる。図式中、ＸはX1，X2，X3ま
たはX4を表わし、R1はR1a，R1b，R1cまたはR1d
を表わし、R2はR2a，R2a，R2cまたはR2dを表わ
し、R3はR3a，R3bまたはR3cを表わし、R4はアシ
ル基（例えばアセチル基またはベンゾイル基）を
表わし、R5はアルキルスルホニル基またはアリ
ールスルホニル基（例えばメシル基またはトシル
基）を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を
表わす。 図式中の各工程はすべて公知の反応により行な
われるが、簡単に説明すると、例えば工程〔ａ〕
は一般式（XII）で示される化合物の11位につい
ている水酸基を選択的にアシル化することにより
行なわれる。そのようなアシル化は、不活性有機
溶媒、例えば塩化メチレン中または無溶媒でピリ
ジン、トリエチルアミンの如き三級アミンの存在
下、室温以下の温度、好ましくは−30〜−40℃の
温度で相当する塩化アシル化または酸無水物、例
えばベンゾイルクロライドを用いて行なわれる。 工程〔ｂ〕は不活性有機溶媒、例えば塩化メチ
レン、クロロホルム、ジエチルエーテル中、縮合
剤、例えばｐ−トルエンスルホン酸、硫酸、トリ
フルオロ酢酸の存在下２，３−ジヒドロピラン、
２，３−ジヒドロフラン、エチルビニルエーテル
等を用いて室温から−30℃の温度で行なわれる。
好適には塩化メチレン中、ピリジンのｐ−トルエ
ンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸の
存在下、２，３−ジヒドロピランを用いて室温で
行なわれる。 工程〔ｃ〕は、(i)ピリジンまたはトリエチルア
ミンのような三級アミンの存在下、塩化メチレン
のような不活性有機溶媒中、あるいは(ii)ピリジン
中、−30℃から50℃の温度でメシルクロリドのよ
うなアルキルスルホニルクロリドまたはトシルク
ロリドのようなアリルスルホニルクロリドと反応
させることにより行なわれる。 工程〔ｄ〕は含水メタノールまたは含水エタノ
ールの如き含水低級アルカノール中、リチウム、
ナトリウムまたはカリウムのようなアルカリ金属
の水酸化物を用いて、０〜60℃の温度で脱アシル
化することにより行なわれる。 工程〔ｅ〕は水酸基をオキソ基に変換するか、
または同時にOR5基を脱離し、C9−C10間に二重
結合を形成する反応である。このような酸化反応
はよく知られており、例えば、 (a) 南江堂発行亀谷哲治編著「有機合成化学合
成編１」176〜206ページ（昭和51年８月１日）、
又は (b) John Wiley＆Sons，Inc.社（米国）発行
「Compendium of Organic Synthetic
Methods」第１巻（1971年）、第、２巻（1974
年）、第３巻（1977年）のセクシヨン48又は168
に詳しく記載されている。特に好ましい緩和な
中性条件下での酸化は、例えばジメチルスルフ
イド−Ｎ−クロロスクシンイミド錯体、チオア
ニソール−Ｎ−クロロスクシンイミド錯体、ジ
メチルスルフイド−塩素錯体、チオアニソール
−塩素錯体〔以上、J.Amer.Chem.Soc.，94，
7586（1972）参照〕、ジシクロヘキシルカルボジ
イミド−ジメチルスルホキシド錯体〔J.Amer.
Chem.Soc.，87，5661（1965）参照〕、ピリジニ
ウムクロロクロマート（C5H5NHCrO3Cl）
〔Tetrahedron Letters，2647（1975）参照〕、
無水硫酸−ピリジン錯体〔J.Amer.Chem.Soc.，
89，5505（1967）参照〕、塩化クロミル〔J.
Amer.Chem.Soc.，97，5929（1975）参照〕、三
酸化クロム−ピリジン錯体（例えばコリンズ試
薬）、ジヨーンズ試薬又はクロム酸溶液（三酸
化クロム、硫酸マンガン、硫酸及び水より製
造）、シユウ酸クロライドとジメチルスルホキ
シド〔スワン（Swern）酸化〕等を用いて行な
われるが好適なのはコリンズ酸化、ジヨーンズ
酸化またはスワン酸化である。コリンズ酸化は
クロロホルム、塩化メチレン、四塩化炭素の如
きハロゲン化炭化水素中室温から０℃の温度で
行なわれる。ジヨーンズ酸化は通常室温以下の
温度で行なわれる。スワン酸化はクロロホル
ム、塩化メチレンの如きハロゲン化炭化水素中
−50℃〜−60℃で反応させ、次いでトリエチル
アミンで処理することにより行なわれる。 工程〔ｆ〕は、一般式（XI）で示される化合物
を一般式（Ａ）で示される化合物に変換するた
めに前記した方法により行なわれる。 工程〔ｇ〕は、一般式（Ｆ）または（XI）で
示される化合物を一般式（Ｄ）で示される化合
物に変換するため前記した方法により行なわれ
る。 一般式（XII）で示される化合物は、それ自身
公知の化合物であり、特願昭57−109806号明細書
中に一般式（）で示される化合物として開
示されている。 一般式（）で示されるプロスタグランジンＤ
類似化合物のシクロデキストリン包接化合物は、
α−、β−あるいはγ−シクロデキストリンある
いはそれらの混合物を用いて日本特許第790979号
及び特開昭47−39057号明細書記載の方法を用い
ることにより得られる。シクロデキストリン包接
化合物に変換することにより一般式（）で示さ
れるプロスタグランジンＤ類似化合物の安定性が
増大する。 一般式（）で示されるプロスタグランジンＤ
類似化合物、及びそれらのシクロデキストリン包
接化合物は、プロスタグランジンに特有の薬理作
用、例えば血圧降下作用、血小板凝集抑制作用、
子宮筋の収縮を刺激する作用、下痢作用を全く示
さないか、またはそれらの作用が非常に弱いもの
であるにもかかわらず、抗腫瘍作用が驚くほど強
力でしかも毒性が極めて少ないため、腫瘍、例え
ば白血病及び固型ガンに対する予防効果、治療効
果及び延命効果を目的とする、非常に有効で理想
的な抗腫瘍剤として用いることができる。 例えば、実験室の実験では、ヒトの口底ガン細
胞（KB Cell）を用いた、in vitroでの増殖抑制
試験において、本発明化合物は優れた抑制効果を
示した。以下にその実験方法と結果を示す。 ヒトの口底ガン細胞（KB cell）を用いた増殖
抑制試験 ＜実験方法＞ KB cellを10％の仔牛胆児血清含有のイーグル
MEM培養液に加え、培養液中の細胞数を１×
105個／mlに調整し、本発明化合物のエタノール
溶液を最終濃度5μg／ml及びそれ以下の濃度（３
点）になるように加えた後、37℃で４日間静置培
養した。対照としてエタノール0.1％を加えた細
胞培養液も同様に培養した。培養後、トリパンブ
ルー染色法で染色し生細胞数を測定して、対照に
対する抑制率からIC50値（50％増殖抑制濃度）を
求めた。結果を表に示す。 【表】 一般式（）で示されるプロスタグランジンＤ
類似化合物、及びそれらのシクロデキストリン包
接化合物を抗腫瘍剤として用いるには、通常全身
的あるいは局所的に、経口または非経口で投与さ
れる。投与量は年令、体重、症状、治療効果、投
与方法、処理時間等により異なるが、通常成人ひ
とり当り１回につき５mg〜500mgの範囲で１日１
回から数回投与されるかまたは成人ひとり当り、
１回につき500μg〜50mgの範囲で１日１回から数
回非経口投与、好ましくは静脈内投与される。も
ちろん前記したように、投与量は種々の条件で変
動するので、上記投与量範囲より少ない量で十分
な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合も
ある。 本発明による経口投与のための固体組成物とし
ては、錠剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。このよ
うな固体組成物においては、ひとつまたはそれ以
上の活性物質が、少なくともひとつの不活性な希
釈剤、えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒド
ロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、
デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸ア
ルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は、
常法に従つて、不活性な希釈剤以外の添加剤、例
えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤や
繊維素グルコン酸カルシウムのような崩壊剤を含
有していてもよい。錠剤または丸剤は必要により
白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレ
ートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフイルム
で被膜してもよいし、また２以上の層で被膜して
もよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物
質のカプセル剤としてもよい。 経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容
される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロツプ剤、エ
リキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性
な希釈剤、例えば精製水、エタノールを含む。こ
の組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤
のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐
剤を含有していてもよい。 経口投与のためのその他の組成物としては、ひ
とつまたはそれ以上の活性物質を含み、それ自体
公知の方法により処方されるスプレー剤が含まれ
る。 本発明による非経口投与のための注射剤として
は、無菌の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、
乳濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤として
は例えば注射用蒸留水及び生理食塩水が含まれ
る。非水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えばプ
ロピレングリコール、ポリエチレングリコール、
オリーブ油のような植物油、エタノールのような
アルコール類、ポリソルベート80等がある。この
ような組成物は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化
剤、分散剤のような補助剤を含んでもよい。これ
らは例えばバクテリア保留フイルターを通す
過、殺菌剤の配合または照射によつて無菌化され
る。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、使
用前に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解して
使用することもできる。 非経口投与のためのその他の組成物としては、
ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、それ自
体公知の方法により処方される、外用液剤、軟コ
ウのような塗布剤、直腸内投与のための坐剤及び
腔内投与のためのペツサリー等が含まれる。 本発明に含まれる一般式（）で示される化合
物のうち、好ましいものとしては、例えば、 一般式 または において、Y1，Y2，ｎ及びR1−R2がそれぞれ下
記の表に示すようなPGD類似化合物の二量体、
及びそれらの化合物のC5−C6間のシス−ビニレ
ン基がエチレン基に置換された化合物が挙げられ
る。 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 以下、参考例及び実施例により本発明を詳述す
るが、本発明はこれらの実施例に限定されるもの
ではない。なお参考例及び実施例中の「TLC」、
「NMR」及び「IR」は、各々「薄層クロマトグ
ラフイ」「核磁気共鳴スペクトル」及び「赤外吸
収スペクトル」を表わす。さらに構造式中のMs
及びTHPはそれぞれメシル基（メタンスルホニ
ル基）及びテトラヒドロピラン−２−イル基を表
わし、溶媒としてのTHFはテトラヒドロフラン
を表わす。 クロマトグラフイによる分離の箇所に記載され
ているカツコ内の溶媒は使用した溶出溶媒または
展開溶媒を示す。特別の記載がない場合には、
IRは液膜法で測定し、NMRは重クロロホルム
（CDCl3）溶媒で測定している。 参考例 １ の合成 アルゴン雰囲気下、乾燥塩化メチレン50mlに溶
かした（5Z，13E）−（9α，11α，15S）−９−ヒド
ロキシ−11−ベンゾイルオキシ−15−（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ）プロスタ−５，13
−ジエン酸メチルエステル（特願昭57−109806号
明細書の参考例２記載の方法により製造した。）
2.8ｇに、トリエチルアミン1.12ml及びメシルク
ロライド0.58mlを−20℃で加え、同温度で15分間
かきまぜた。反応混合液を氷水150ml中に注ぎ、
ジエチルエーテルで抽出し、抽出液を水及び飽和
食塩水で順次洗浄し、乾燥後減圧濃縮して、次の
物性値を有する標題化合物3.23ｇを粗生成物とし
て得た。 TLC（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）：Rf
＝0.51； NMR：δ＝8.1〜7.7（2H，ｍ）、7.6〜7.1（3H，
ｍ）、5.7〜4.9（6H，ｍ）、3.7（3H，ｓ）、3.0
（3H，ｓ）。 参考例 ２ の合成 メタノール133mlに溶かした11−ベンゾイル化
合物（参考例１で製造した。）3.23ｇに、水酸化
リチウム・１水和物12.6ｇ、水19mlから成る懸濁
液を５℃で加え、同温度で２時間、さらに室温で
５時間かきまぜた。反応混合液を氷水300ml中に
注ぎ、１規定塩酸を加えてPH３に調整し酢酸エチ
ルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄
し乾燥後減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイ（ｎ−ヘキサンと酢酸エチル
の混合液、次いで酢酸エチル）で精製して、次の
物性値を有する標題化合物2.01ｇを得た。 TLC（クロロホルム：THF：酢酸＝30：６：
１）：Rf＝0.44； NMR：δ＝6.4〜5.6（2H，ｍ）、5.7〜5.2（4H，
ｍ）、5.15〜4.9（1H，ｍ）、4.8〜4.6（1H，ｍ）、
4.3〜3.1（4H，ｍ）、3.0（3H，ｓ）； IR：ν＝3650〜2400、2930、2860、1720、1340、
1170、970cm-1。 参考例 ３ の合成 アセトン12mlに溶かした９−メシル化合物（参
考例２で製造した。）1.24ｇに、ジヨーンズ試薬
4.5mlを−30℃で滴下し、−20℃で20分間かきまぜ
た。反応混合液をジエチルエーテルで希釈し、水
及び飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後減圧濃縮し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
（酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混合液）で精製し
て、次の物性値を有する標題化合物610mgを得た。 TLC（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：１）：Rf
＝0.27； NMR：δ＝7.64〜7.52（1H，ｍ）、6.22〜6.10
（1H，ｍ）、5.7〜5.2（4H，ｍ）、4.8〜4.6（1H，
ｍ）、1.0〜0.8（3H，ｍ）； IR：ν＝1715、1590、1020cm-1。 参考例１，２及び３と同様にして、それぞれ特
願昭57−109806号明細書の参考例２(a)、２(b)、２
(c)及び２(e)記載の化合物から次のような化合物を
得た。 【表】 【表】 参考例 ４ の合成 窒素雰囲気下、塩化メチレン15mlに溶かした15
−THP化合物（参考例３で製造した。）250ｇに
トリエチルアミン0.125ml及びクロロギ酸イソブ
チル78μlを室温で滴下し、同温度で15分間かきま
ぜた。次いで反応混合液にエチレンジアミン20μ
を加えて、室温で15分間かきまぜた。反応混合
液を塩化メチレンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後
減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイ（ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混合
液、次いで酢酸エチルのみ）で精製して、次の物
性値を有する標題化合物203mgを得た。 TLC（クロロホルム：THF：酢酸＝10：２：
１）：Rf＝0.47； NMR：δ＝7.57（2H，dd）、6.2〜6.1（2H，ｍ）、
5.7〜5.3（8H，ｍ）、4.76〜4.6（2H，ｍ）、4.2〜
3.97（2H，ｍ）、3.97〜3.78（2H，ｍ）、3.56〜
3.3（6H，ｍ）、2.94〜2.77（2H，ｍ）、2.7〜2.6
（2H，ｍ）、1.0〜0.8（6H，ｍ）； IR：ν＝3300、1710、1650、1540、1240、1020、
980cm-1。 参考例４と同様にして次のような化合物を得
た。 【表】 【表】 参考例 ５ の合成 窒素雰囲気下、塩化メチレン15mlに溶かした15
−THP化合物（参考例３で製造した。）250mgに
トリエチルアミン0.125ml及びクロロギ酸イソブ
チル0.1mlを室温で滴下し、同温度で15分間かき
まぜた。次いで反応混合液にエチレングリコール
0.334mlとピリジン0.485mlを室温で加え、30分間
かきまぜた。反応混合液を塩化メチレンで希釈
し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩
水で順次洗浄し、乾燥後減圧濃縮した。残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフイ（ｎ−ヘキサ
ンと酢酸エチルの混合液）で精製して、次の物性
値を有する標題化合物179mgを得た。 TLC（クロロホルム：THF：酢酸＝10：２：
１）：Rf＝0.6； NMR：δ＝7.56（1H，dd）、6.2〜6.1（1H，ｍ）、
5.7〜5.3（4H，ｍ）、4.75〜4.6（1H，ｍ）、4.30
〜4.15（2H，ｍ）、4.15〜3.95（1H，ｍ）、3.95〜
3.7（3H，ｍ）、3.6〜3.4（1H，ｍ）、2.92〜2.75
（1H，ｍ）、2.72〜2.6（1H，ｍ）、1.0〜0.8（3H，
ｍ）； IR：ν＝3475、1730、1705、1585、1450、1240、
1150、1020、980cm-1。 参考例 ６ の合成 窒素雰囲気下、塩化メチレン15mlに溶かした15
−THP化合物（参考例３で製造した。）250mgに
トリエチルアミン0.1ml及びクロロギ酸イソブチ
ル78μを室温で滴下し同温度で15分間かきまぜ
た。次いで反応混合液に、塩化メチレン５mlに溶
かしたエチレングリコールエステル化合物（参考
例５で製造した。）172mg及びピリジン48μを加
え、室温で18時間かきまぜた。反応混合液を塩化
メチレンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液及び飽和食塩水で順次洗浄し乾燥後減圧濃縮し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
（ｎ−ヘキサと酢酸エチルの混合液）で精製して、
次の物性値を有する標題化合物70mgを粗成物とし
て得た。 TLC（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）：Rf
＝0.49； NMR：δ＝7.65〜7.5（2H，ｍ）、6.2〜6.05（2H，
ｍ）、5.7〜5.2（8H，ｍ）、4.8〜4.6（2H，ｍ）、
4.25（4H，ｓ）、4.15〜3.3（6H，ｍ）、2.95〜
2.55（4H，ｍ）、1.0〜0.7（6H，ｍ）； IR：ν＝1735、1705、1585、1150、1020、980cm
-1。 参考例 １ の合成 THF0.5mlに溶かした15−THP化合物の二量
体（参考例４で製造した。）283mgに65％酢酸水溶
液５mlを加えて80℃で８分間かきまぜた。冷却
後、反応混合液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄
し乾燥後減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイ（ｎ−ヘキサンと酢酸エチル
の混合液、次いで酢酸エチルのみ、次いで酢酸エ
チルとメタノールの混合液）で精製して次の物性
値を有する標題化合物183mgを得た。 TLC（クロロホルム：THF：酢酸＝10：２：
１）：Rf＝0.06； NMR：δ＝7.59（2H，dd）、6.18（2H，dd）、5.7
〜5.3（8H，ｍ）、4.2〜4.0（2H，ｍ）、3.45〜3.2
（4H，ｍ）、2.95〜2.8（2H，ｍ）、2.72〜2.6
（2H，ｍ）、1.0〜0.8（6H，ｍ）； IR：ν＝3300、1705、1650、1540、1240、1040、
975cm-1。 実施例１と同様にして次のような化合物を得
た。 【表】 【表】 実施例 ２ の合成 THE10mlに溶かした９−デオキシ−Δ9−
PGD2−の二量体〔実施例１(g)で製造した。〕116
mgに１規定塩酸2.5mlを加え30分間還流した。反
応混合液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、乾
燥後減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイ（ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混
合液）で精製し、次の物性値を有する標題化合物
20mgを得た。 TLC（クロロホルム：THF：酢酸＝10：２：
１）：Rf＝0.6； NMR：δ＝7.6〜7.4（2H，ｍ）、7.0〜6.88（2H，
ｍ）、6.7〜5.9（6H，ｍ）、5.7〜5.2（4H，ｍ）、
4.3〜4.0（2H，ｍ）、3.9〜3.2（4H，ｍ）、1.0〜
0.8（6H，ｍ）； IR：ν＝3350、1730、1690、1650、1370、1240、
1040cm-1。 実施例 ３ の合成 窒素雰囲気下、塩化メチレン10mlに溶かした
PGD2（特公昭54−32773号明細書の実施例１〔Ｂ〕
記載の方法により製造した。）140mgにトリエチル
アミン66μ及びクロロギ酸イソブチル52μを
室温で滴下し、同温度で15分間かきまぜた。次い
で反応混合液にエチレンジアミン13.4μを加え
て、室温で30分間かきまぜた。反応混合液を塩化
メチレンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液及び飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後減圧濃縮
して白色結晶を得た。得られた結晶をジエチルエ
ーテルで洗浄して、次の物性値を有する標題化合
物80mgを得た。 融点：75℃； TLC（クロロホルム：メタノール＝100：15）：
Rf＝0.43； NMR：δ＝6.9（2H，幅広いｓ）、5.75〜5.26
（8H，ｍ）、4.42（2H，幅広いｓ）、4.05（2H，
dd）、3.55〜3.1（4H，ｍ）、2.81（2H，dd）、1.0
〜0.8（6H，ｍ）； IR（KBr法）：ν＝3350、1720、1640、1540、
1445、1245、970cm-1。 実施例３と同様にして、次の化合物を得た。た
だし減圧濃縮で得られた粗生成物はシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイ（塩化メチレン、次いで塩
化メチレンとメタノールの混合液）で精製した。 出発物質：PGD2； TLC（クロロホルム：メタノール＝10：１）：Rf
＝0.21； NMR：δ＝6.53（2H，幅広いｔ）、5.73〜5.33
（8H，ｍ）、）、4.45（2H，幅広いｓ）、4.08（2H，
dd）、3.4〜3.1（4H，ｍ）、2.83（2H，dd）、1.0
〜0.8（6H，ｍ）； IR：ν＝3350、1730、1640、1530、965cm-1。 実施例 ４ の合成 窒素雰囲気下、塩化メチレン15mlに溶かした
PGD2の二量体（実施例３で製造した。）200mgに
トリエチルアミン0.2mlを−10℃で加え、さらに
同温度でメシルクロライド0.1mlを滴下し15分間
かきまぜた。その後室温まで徐々に昇温し、室温
で２時間かきまぜた。反応混合液を塩化メチレン
で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄
し、乾燥後減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイ（塩化メチレン、次いで塩
化メチレンとメタノールの混合液）で精製して次
の物性値を有する標題化合物70mgを得た。 TLC（クロロホルム：メタノール＝10：１）：Rf
＝0.54； NMR：δ＝7.55〜7.44（2H，ｍ）、6.94（2H，幅
広いｄ）、6.5〜6.1（6H，ｍ）、5.6〜5.25（4H，
ｍ）、3.7〜3.5（2H，ｍ）、3.5〜3.3（4H，ｍ）、
1.0〜0.8（6H，ｍ）； IR：ν＝3300、1690、1650、1630、1540、1450、
975cm-1。 実施例４と同様にして、次の化合物を得た。 出発物質：実施例3aで製造したPGD2の二量
体； TLC（クロロホルム：メタノール＝10：１）：Rf
＝0.74； NMR：δ＝7.55〜7.42（2H，ｍ）、6.93（2H，
ｄ）、6.5〜6.0（6H，ｍ）、5.7〜5.25（4H，ｍ）、
3.7〜3.5（2H，ｍ）、3.4〜3.1（4H，ｍ）、1.0〜
0.8（6H，ｍ）； IR：ν＝3300、1690、1630、1540、1430、975cm
-1。 参考例 ７ エタノール５mlに溶解したＮ，N′−ビス
〔（5Z，13E）−（15S）−11−オキソ−15−ヒドロキ
シ−プロスタ−５，９，13−トリエノイル〕トリ
メチレンジアミン（実施例１(e)で製造した。）１
ｇを微結晶セルロース５ｇによく混合し、十分乾
燥させた後、ステアリン酸マグネシウム100mg、
二酸化ケイ素20mg、タルク10mg、繊維素グルコン
酸カルシウム（ECG）200mgを加え、さらに微結
晶セルロースを加えて全量を10ｇとし、均一にな
るまでよく混合した後、常法により打錠して、１
錠中に10mgの活性物質を含む錠剤100錠を得た。
物に関する。 プロスタグランジンは次の構造をもつプロスタ
ン酸の誘導体である。 種々のタイプのプロスタグランジンが知られて
おり、そのタイプは脂環式環の構造と置換基に依
存する。例えば、プロスタグランジンＦ（PGF）、
Ｅ（PGE）及びＤ（PGD）の脂環式環はそれぞれ
次の構造をもつ。 【式】【式】及び【式】 前記の構造式中もしくは本明細書中の他の構造
式中の点線は、一般的に認められている命名法の
規則に従い、それについている基が環平面のうし
ろ側すなわちα−配置であり、太線〓はそれにつ
いている基が環平面の前側すなわちβ−配置であ
り、波線はそれについている基がα−またはβ
−配置、またはそれらの混合物であることを示
す。 それらの化合物は脂環式環の８位と12位につい
ている側鎖上の二重結合の位置によつて副分類さ
れる。PG−１化合物はC13−C14間にトランス二
重結合（トランス−Δ13）をもちPG−２化合物は
C5−C6間にシス二重結合とC13−C14間にトランス
二重結合（シス−Δ5、トランス−Δ13）をもつて
いる。例えば、プロスタグランジンD1（PGD1）
及びプロスタグランジンD2（PGD2）は、それぞ
れ次の構造式で示される。 及び 更にプロスタグランジンの脂環式環の12位につ
いている脂肪族基から１つまたはそれ以上のメチ
レン基が除去されたとき、その化合物は、有機化
合物命名法の一般則に従つてノル−プロスタグラ
ンジンとして知られており、除去されたメチレン
基の数は、「ノル」の接頭語の前にジ−あるいは
トリ−等をつけて示される。 プロスタグランジンは一般に薬理的性質を有す
る。例えばそれらは、平滑筋の収縮を刺激する作
用、血圧降下作用、利尿作用、気管支拡張作用、
脂肪分解阻害作用、血小板凝集抑制作用、胃酸分
泌抑制作用を有する。したがつて高血圧症、血栓
症、喘息及び胃腸の潰瘍の治療、妊娠哺乳動物の
分娩誘発及び中絶、動脈硬化の予防、また利尿剤
として有効である。それらは、動物体内の生体内
へプロスタグランジンを分泌する各組織中にごく
微量存在する脂溶性物質である。 本発明者らは、「天然」のプロスタグランジン
の薬理作用を有するか、またはそれらの性質のひ
とつまたはそれ以上の性質で、より強い活性を有
するか、あるいは「天然」のプロスタグランジン
には全く見られないような性質を有する新規な化
合物を見い出すため、幅広い研究を行つた結果、
PGD1及びPGD2、及びそれらの化合物の１位の
カルボキシル基がカルバモイル基で置換された化
合物（PGDアミド体）、及びそれらのPGDまたは
PGDアミド体の９位についている水酸基が脱水
されC9−C10間に二重結合が導入された化合物
（９−デオキシ−Δ9−PGD体）、さらには、９−
デオキシ−Δ9−PGD体の15位についている水酸
基が脱水されC12−C13間とC14−C15間に二重結合
が導入された化合物を任意の組合せで二量化する
ことによつて得られる新規PGD類似化合物は、
「天然」のプロスタグランジンが有する薬理的性
質は有さないか、または非常に弱いのに反して、
抗腫瘍作用が驚くほど強いことを見い出し本発明
を完成した。 従来よりPGD類似化合物に関する出願はいく
つかなされている（例えば、特開昭52−42856号
明細書参照のこと）。しかしながら、PGD類似化
合物の二量体は今まで全く見られなかつたもので
あり、かつ従来技術からは予想もされない新規な
誘導体である。 さらに重要なことは、これら本発明化合物は、
公知のPGD誘導体には全く見い出されなかつた
新規な作用、すなわち抗腫瘍作用を有している点
にある。前記の公開明細書では、一般のプロスタ
グランジンに知られていた薬理的性質を単に述べ
るにとどまり、抗腫瘍作用に着目した出願は皆無
である。 従つて、本発明は新規なPGD類似化合物に関
するものである。 すなわち、本発明は一般式 （ＰＧ１〓〓〓）−Y1−（CH2）o−Y2−（ＰＧ２〓〓
〓）
（） 〔式中、（ＰＧ１〓〓〓）及び（ＰＧ２〓〓〓）は、
同じで
あつても異つていてもよく、それぞれ一般式 または （式中、X1，X2及びX3は、同じであつても異
なつていてもよく、それぞれエチレン基、すなわ
ち−CH2CH2−、またはシス−ビニレン基、すな
わち【式】を表わし、R1a，R1b及びR1cは、 同じであつても異なつていてもよく、それぞれ単
結合もしくは炭素数１〜５の直鎖または分枝鎖ア
ルキレン基を表わし、R2a，R2b及びR2cは、同じ
であつても異つていてもよく、それぞれ炭素数１
〜８の直鎖または分枝鎖アルキル基、置換されて
いないかまたは少なくともひとつの炭素数１〜８
の直鎖または分枝鎖アルキル基で置換されている
炭素数４〜７のシクロアルキル基、あるいは置換
されていないかまたは少なくともひとつのハロゲ
ン原子、トリフルオロメチル基または炭素数１〜
４の直鎖または分枝鎖アルキル基で置換されてい
るフエニル基またはフエノキシ基を表わし、一般
式（）及び（）において、C9−C10間の二重
結合はＺを表わし、一般式（）及び（）にお
いてC13−C14間の二重結合はＥを表わし、一般式
（）においてC12−C13間及びC14−C15間の二重
結合は、同じであつても異つていてもよく、それ
ぞれＥ，Ｚまたはそれらの混合物、すなわちEZ
を表わす。ただしR1a，R1bまたはR1cが単結合を
表わす場合、R2a，R2bまたはR2cは置換または無
置換のフエノキシ基を表わさないものとする。）
で示される基を表わし、Y1及びY2は、共に酸素
原子を表わすか、または共にイミノ基、すなわち
−NH−基を表わすか、あるいはY1がイミノ基を
表わしかつY2が酸素原子を表わし、ｎは２〜８
の整数を表わす。〕で示されるPGD類似化合物、
及びそれらのシクロデキストリン包接化合物、及
びそれらの製造方法、さらにそれらの化合物を有
効成分として含有する抗腫瘍剤に関する。 一般式で示される化合物にはいくつかの不斉炭
素が存在する。例えば一般式（）中の
（ＰＧ１〓〓〓）または（ＰＧ２〓〓〓）が一般式（
）で示
される基を表わす場合には、４個の不斉炭素（す
なわち、８位、９位、12位及び15位の炭素原子）
が存在し、一般式（）で示される基を表わす場
合には、８位、12位、及び15位の炭素原子が不斉
炭素であり、さらに一般式（）で示される基を
表わす場合には、８位のそれが不斉炭素である。
さらにR1a，R1b，R1c及びR2a，R2b，R2cが表わす
種々の置換基のアルキル部分が分枝鎖である場合
には、他の不斉炭素が生じる可能性がある。しか
しながら、本発明の一般式（）で示される化合
物は、不斉炭素によつて生じる各々の異性体及び
それらの混合物をも含有するものである。 一般式（）において、（ＰＧ１〓〓〓）と（ＰＧ２
〓〓〓）
は同じであつても異つていてもよい。従つて、
（ＰＧ１〓〓〓）と（ＰＧ２〓〓〓）が表わす一般式（
）、
（）及び（）で示される基の組合せとしては、
（）と（）、（）と（）、（）と（）、
（）と（）、（）と（）及び（）と（）
が挙げられるが、好ましくは、（ＰＧ１〓〓〓）と
（ＰＧ２〓〓〓）が共に一般式（）で示される基を表
わす場合、共に（）で示される基を表わす場合
または共に一般式（）で示される基を表わす場
合である。 一般式（）において、Y1及びY2は共に酸素
原子を表わすか、または共にイミノ基を表わす
か、あるいはY1がイミノ基を表わし、かつY2が
酸素原子を表わす場合が挙げられるが、いずれの
場合も好ましい。 一般式（）において、（CH2）oが表わす炭素
数２〜８の直鎖アルキレン基としては、エチレ
ン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチ
レン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタ
メチレン基が挙げられ、好ましくは炭素数２〜５
の直鎖アルキレン基である。 一般式（），（）及び（）において、
R1a，R1b及びR1cが表わす炭素数１〜５のアルキ
レン基としては、メチレン、エチレン、トリメチ
レン、テトラメチレン、ペンタメチレン基及びそ
れらの異性体が挙げられ、好ましいR1a，R1b及
びR1cは単結合またはメチレンまたはエチレン基
である。 一般式（），（）及び（）において、
R2a，R2b及びR2cが表わす炭素数１〜８のアルキ
ル基としてはメチル、エチル、プロピル、ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル基
及びそれらの異性体が挙げられ、好ましくは無置
換であるかあるいは１個または２個のメチルまた
はエチル基で置換されたブチル、ペンチル、キシ
ル基である。 一般式（），（）及び（）において、
R2a，R2b及びR2cが表わす置換または無置換のシ
クロアルキル基としては、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル基及
びひとつまたはそれ以上のメチル、エチル、プロ
ピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルま
たはオクチル基で置換されたシクロブチル、シク
ロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル基
が挙げられ、好ましくは、無置換であるかあるい
は１個のメチル、エチル、プロピルまたはブチル
基で置換されたシクロブチル、シクロペンチルま
たはシクロヘキシル基である。 一般式（），（）及び（）において、
R2a，R2b及びR2cが表わす置換または無置換のフ
エニルまたはフエノキシ基としては、フエニル、
フエノキシ基及びひとつまたはそれ以上のフツ素
原子、塩素原子、トリフルオロメチル基、メチ
ル、エチル、プロピルまたはブチル基で置換され
たフエニルまたはフエノキシ基が挙げられ、好ま
しくは、無置換であるかあるいは１個の塩素原
子、トリフルオロメチル基、メチル基またはエチ
ル基で置換されたフエニルまたはフエノキシ基で
ある。 一般式（），（）及び（）において、好ま
しいR1a−R2a、R1b−R2b、及びR1c−R2cとして
は、ブチル、ペンチル、１−メチルペンチル、２
−メチルペンチル、３−メチルペンチル、１，１
−ジメチルペンチル、１−エチルペンチル、２−
エチルペンチル、ヘキシル、１−メチルヘキシ
ル、２−メチルヘキシル、１−エチルヘキシル、
２−エチルヘキシル、ヘプチル、２−メチルヘプ
チル、２−エチルヘペチル、シクロブチル、１−
プロピルシクロブチル、１−ブチルシクロブチ
ル、３−エチルシクロブチル、３−プロピルシク
ロブチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチ
ル、２−シクロペンチルエチル、３−エチルシク
ロペンチル、３−プロピルシクロペンチル、３−
ブチルシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロ
ヘキシルメチル、２−シクロヘキシルエチル、４
−メチルシクロヘキシル、４−エチルシクロヘキ
シル、４−プロピルシクロヘキシル、４−ブチル
シクロヘキシル、ベンジル、２−フエニルエチ
ル、４−メチルベンジル、４−エチルベンジル、
フエノキシメチル、２−フエノキシエチル、３−
クロロフエノキシメチル、４−クロロフエノキシ
メチル、３−トリフルオロメチルフエノキシメチ
ル、４−トリフルオロメチルフエノキシメチル、
４−メチルフエノキシメチル、４−エチルフエノ
キシメチルが挙げられる。 さらに一般式（），（）及び（）におい
て、好ましいX1，X2及びX3はシス−ビニレン基
であり、また一般式（）及び（）において、
15位の炭素原子についている水酸基の好ましい配
置はα−配置である。 一般式（），（）及び（）において、X1，
X2及びX3、R1a，R1b及びR1cさらにR2a，R2b及び
R2cはそれぞれ同じであつても異つていてもよい。
このことは（ＰＧ１〓〓〓）及び（ＰＧ２〓〓〓）が一
般式
（），（）及び（）で示される基のうちのい
かなる基を表わす場合でも同じであつても異つて
いてもよいことを示す。例えば、（ＰＧ１〓〓〓）と
（ＰＧ２〓〓〓）が共に一般式（）で示される場合に
は、そのうちの両方にX1，R1a及びR2aが存在す
る。この場合、２つのX1，R1a及びR2aは同じで
あつても異つてもいてもよい。また（ＰＧ１〓〓〓）が
一般式（）で示される基を表わし、（ＰＧ２〓〓〓）
が一般式（）で示される基を表わす場合には、
X1とX2、R1aとR1b及びR2aとR2bが存在するが、
これらはそれぞれ同じであつても異つていてもよ
い。好ましくはX1，X2及びX3，R1a，R1b及び
R1c、及びR2a，R2b及びR2cはそれぞれ同じ基を表
わす。 本発明に従えば、すべての記号が前記と同じ意
味を表わす一般式（）で示されるPGD類似化
合物は、一般式 （ＰＧ１〓〓〓）−OH （） （式中、（ＰＧ１〓〓〓）は前記と同じ意味を表わ
す。） で示されるPGD類似化合物を一般式 HO−（CH2）o−OH （）、 H2N−（CH2）o−OH （） または H2N−（CH2）o−NH2 （） （式中、ｎは前記と同じ意味を表わす。） で示される化合物と反応させ、得られた一般式 （ＰＧ１〓〓〓）−Y1−（CH2）o−Y2−Ｈ （） （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わ
す。） で示される化合物を一般式 （ＰＧ２〓〓〓）−OH （） （式中、（ＰＧ２〓〓〓）は前記と同じ意味を表わ
す。） で示されるPGD類似化合物と反応させることに
より製造される。 一般式（）で示される化合物と一般式（），
（）または（）で示される化合物との反応は、
不活性有機溶媒、例えば塩化メチレン、テトラヒ
ドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、
トリエチルアミン、ピリジンのような塩基の存在
下、０℃から室温で、一般式（）で示される化
合物とクロロギ酸イソブチルまたはトリメチルア
セチルクロライドを反応させ、一般式（）で示
される化合物の混合酸無水物を形成し、次いで一
般式（），（）または（）で示される化合物
とを０℃から室温で反応させること（以下、これ
らの一連の反応を「反応Ａ」と呼ぶ。）により行
なわれる。 この反応においては、一般式（）で示される
化合物１モルに対して、過剰量（好ましくは、８
〜12モル）の一般式（），（）または（）で
示される化合物を用いることが好ましい。 一般式（）で示される化合物と一般式（）
で示される化合物との反応は、前記した反応Ａと
同様にして行なわれる。この場合、一般式（）
で示される化合物１モルに対して、一般式（）
で示される化合物を0.5〜1.0モル用いることが好
ましい。 一般式（）で示される化合物においては、水
酸基よりアミノ基の方が反応性が高いので、Y1
がイミノ基を表わしY2が酸素原子を表わす一般
式（）で示される化合物を製造する場合には、
イミノ基と結合させたいPGD類似化合物を先に
一般式（）で示される化合物と反応させる必要
がある。 Y1及びY2が共にイミノ基を表わす一般式（）
で示される化合物は、適当な酸（例えば塩酸）と
の塩の形で単離及び精製することができる。 一般式（），（）及び（）で示される化合
物はそれ自身公知の化合物であるかあるいは公知
の方法により容易に製造することができる。 （ＰＧ１〓〓〓）及び（ＰＧ２〓〓〓）が、同じであ
つても
異つていてもよく、それぞれ一般式（）または
（）で示される基を表わし、Y1及びY2が共に酸
素原子を表わすかあるいはY1がイミノ基を表わ
しかつY2が酸素原子を表わし、その他の記号が
前記と同じ意味を表わす一般式（）で示される
化合物、すなわち一般式 （ＰＧ３〓〓〓）−Y3−（CH2）o−Y4−（ＰＧ３〓〓
〓）
（Ａ） 〔式中、（ＰＧ３〓〓〓）及び（ＰＧ４〓〓〓）は、
同じで
あつても異つていてもよく、それぞれ一般式 または （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わ
す。）で示される基を表わし、Y3及びY4は、共に
酸素原子を表わすか、あるいはY3がイミノ基を
表わしかつY4が酸素原子を表わしかつY4が酸素
原子を表わし、ｎは前記と同じ意味を表わす。〕 で示される化合物は、一般式 （ＰＧ３〓〓〓）−Y3−（CH2）o−Y4−（ＰＧ４〓〓
〓）
（XI） 〔式中、（ＰＧ３〓〓〓）及び（ＰＧ４〓〓〓）は同じ
であつ
ても異つていてもよく、それぞれ一般式 または （式中、R3a及びR3bは同じであつても異つて
いてもよく、それぞれ置換されていないかまたは
少なくとも１個のアルキル基で置換されているテ
トラヒドロピラン−２−イル基またはテトラヒド
ロフラン−２−イル基あるいは１−エトキシエチ
ル基、好ましくはテトラヒドロピラン−２−イル
基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表
わす。）で示される基を表わし、その他の記号は
前記と同じ意味を表わす。〕 で示される化合物を酸性条件下で加水分解するこ
とにより製造される。この反応は、 (1) 酢酸、プロピオン酸、シユウ酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸の如き有機酸の水溶液又は塩酸、
硫酸、リン酸の如き無機酸の水溶液中、好適に
は水と混和しうる有機溶媒、例えばメタノール
又はエタノールの如き低級アルカノール（好ま
しくはメタノール）、又は１，２−ジメトキシ
エタン、ジオキサンもしくはテトラヒドロフラ
ンの如きエーテル（好ましくはテトラヒドロフ
ラン）の存在下に室温から75℃の温度（好まし
くは45℃以下の温度）で、又は (2) メタノール又はエタノールの如き無水低級ア
ルカノール中ｐ−トルエンスルホン酸又はトリ
フルオロ酢酸の如き有機酸の存在下10〜45℃の
温度で行なわれる。加水分解は、好ましくは希
塩酸及びテトラヒドロフランの混合液、希塩酸
及びメタノールの混合液、酢酸、水及びテトラ
ヒドロフランの混合液、リン酸、水及びテトラ
ヒドロフランの混合液、又はｐ−トルエンスル
ホン酸及び無水メタノールの混合液を用いて行
なわれる。 一般式（XI）で示される化合物は、一般式
（）及び（）で示される化合物の代わりに、
それぞれ一般式 （ＰＧ３′〓〓〓〓）−OH （） 及び （ＰＧ４′〓〓〓〓）−OH （） 式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わ
す。）で示される化合物、さらに一般式（）ま
たは（）で示される化合物を用いて、一般式
（）で示される化合物を製造するために前記し
た一連の反応により製造される。 本方法は、基本的には保護基で保護された
PGD類似化合物を二量化し、その後に保護基を
除去し目的とするPGD類似化合物の二量体を得
る方法に関している。従つて、この考え方に基づ
く製法は上記の場合に限定されるべきではなく、
出発原料として用いた（ＰＧ３′〓〓〓〓）−OH及び
（ＰＧ４′〓〓〓〓）−OHのうちいずれか一方を保護基
に
よつて保護されていないPGD類似化合物、すな
わち（ＰＧ１〓〓〓）−OHまたは（ＰＧ２〓〓〓）−OH
で示
される化合物に置き換えて本方法と同様の方法を
行うこともできる。 さらに本発明に従えば、（ＰＧ１〓〓〓）と（ＰＧ２
〓〓〓）
が全く同じ基を表わす一般式（）で示される
PGD類似化合物、すなわち一般式 （ＰＧ５〓〓〓）−Y1−（CH2）o−Y2−（ＰＧ５〓〓
〓）
（Ｂ） 〔式中、ふたつの（ＰＧ５〓〓〓）は同じであつて、
一般式 または （式中、X4は、エチレン基またはシス−ビニ
レン基を表わし、R1dは単結合もしくは炭素数１
〜５の直鎖または分枝鎖アルキレン基を表わし、
R2dは炭素数１〜８の直鎖または分枝鎖アルキル
基、置換されていないかまたは少なくともひとつ
の炭素数１〜８の直鎖または分枝鎖アルキル基で
置換されている炭素数４〜７のシクロアルキル
基、あるいは置換されていないかまたは少なくと
もひとつのハロゲン原子、トリフルオロメチル基
または炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖アルキル
基で置換されているフエニル基またはフエノキシ
基を表わし、一般式（ａ）及び（ａ）におい
て、C9−C10間の二重結合はＺを表わし、一般式
（ａ）及び（ａ）においてC13−C14間の二重
結合はＥを表わし、一般式（ａ）においてC12
−C13間及びC14−C15間の二重結合は、同じであ
つても異つていてもよく、それぞれＥ，Ｚまたは
EZを表わす。ただしR1dが単結合を表わす場合、
R2dは置換または無置換のフエノキシ基を表わさ
ないものとし、２つの（ＰＧ５〓〓〓）に含まれるふた
つのX4，R1d及びR2dは同じものとする。）で示さ
れる基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味
を表わす。〕 で示されるPGD類似化合物は、一般式 （ＰＧ５〓〓〓）−OH （） （式中、（ＰＧ５〓〓〓）は前記と同じ意味を表わ
す。）で示されるPGD類似化合物を、前記した反
応Ａと同様にして、一般式（），（）または
（）で示される化合物と反応させることにより
１工程で製造することができる。 この反応においては、一般式（）で示され
る化合物１モルに対して、一般式（），（）ま
たは（）で示される化合物を1/2モル用いるこ
とが好ましい。 さらに（ＰＧ５〓〓〓）が一般式（ａ）または（
ａ）で示される基を表わす一般式（Ｂ）で示さ
れる化合物すなわち一般式 （ＰＧ６〓〓〓）−Y1−（CH2）o−Y2−（ＰＧ６〓〓
〓）
（Ｃ） 〔式中、ふたつの（ＰＧ６〓〓〓）は同じであつて、
一般式 または （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わ
す。）で示される基を表わし、その他の記号は前
記と同じ意味を表わす。〕 で示される化合物は、一般式 （ＰＧ６′〓〓〓〓）−Y1−（CH2）o−Y2−（ＰＧ６
′〓〓〓〓）
（） 〔式中、ふたつの（ＰＧ６′〓〓〓〓）は同じであつ
て、一般式 または （式中、R3cは同じであつて、置換されていな
いかまたは少なくとも１個のアルキル基で置換さ
れているテトラヒドロピラン−２−イル基または
テトラヒドロフラン−２−イル基あるいは１−エ
トキシエチル基、好ましくはテトラヒドロピラン
−２−イル基を表わし、その他の記号は前記と同
じ意味を表わす。）で示される化合基を表わし、
その他の記号は前記と同じ意味を表わす。〕 で示される化合物を酸性条件下で加水分解するこ
とにより製造される。 この加水分解は一般式（XI）で示される化合物
を一般式（Ａ）で示される化合物に変換するた
めに前記した方法により行なわれる。 一般式（）で示される化合物は、一般式
（）で示される化合物の代わりに、一般式 （ＰＧ６′〓〓〓〓）−OH （） （式中、（ＰＧ６′〓〓〓〓）は前記と同じ意味を表
わ
す。）で示される化合物を用いて、一般式（Ｂ）
で示される化合物を製造するために前記した方法
により製造される。 さらに本発明に従えば、（ＰＧ１〓〓〓）及び
（ＰＧ２〓〓〓）が共に一般式（）で示される基を表
わす（但し、（ＰＧ１〓〓〓）及び（ＰＧ２〓〓〓）に
含まれ
るふたつのX3，R1c及びR2cは同じであつても異
つていてもよい。）一般式（）で示されるPGD
類似化合物、すなわち一般式 （ＰＧ７〓〓〓）−Y1−（CH2）ｎ−Y2−（ＰＧ８〓
〓〓）
（ID） 〔式中、（ＰＧ７〓〓〓）及び（ＰＧ８〓〓〓）は、
それぞ
れ一般式 （式中、X5はエチレン基またはシス−ビニレ
ン基を表わし、R1eは単結合もしくは炭素数１〜
５の直鎖または分枝鎖アルキレン基を表わし、
R2eは炭素数１〜８の直鎖または分枝鎖アルキル
基、置換されていないかまたは少なくともひとつ
の炭素数１〜８の直鎖または分枝鎖アルキル基で
置換されている炭素数４〜７のシクロアルキル
基、あるいは置換されていないかまたは少なくと
もひとつのハロゲン原子、トリフルオロメチル基
または炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖アルキル
基で置換されているフエニル基またはフエノキシ
基を表わし、C9−C10間の二重結合はＺを表わし、
C12−C13間及びC14−C15間の二重結合はそれぞれ
独立したものであつて、Ｅ，ＺまたはEZを表わ
す。ただしR1eが単結合を表わす場合、R2eは置
換または無置換のフエノキシ基を表わさないもの
とし、さらに、（ＰＧ７〓〓〓）及び（ＰＧ８〓〓〓）
に含ま
れるふたつのX5，R1e及びR2eは同じであつても
異つていてもよいものとする。）で示される基を
表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わ
す。〕 で示されるPGD類似化合物は、一般式 （ＰＧ３〓〓〓）−Y1−（CH2）o−Y2−（ＰＧ４〓〓
〓）
（Ｆ） または （ＰＧ３′〓〓〓〓）−Y3−（CH2）o−Y4−（ＰＧ４
′〓〓〓〓）
（XI） （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わ
す。）で示される化合物から製造することができ
る。この反応は、不活性有機溶媒、例えば塩化メ
チレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジエチルエ
ーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラ
ヒドロフラン、またはそれらの２以上の混合溶媒
中、酸の水溶液、例えば塩酸、臭化水素酸、硫
酸、リン酸の如き無機酸または酢酸、プロピオン
酸、シユウ酸の如き有機酸の水溶液を用いて、溶
媒の還流温度で反応させることにより行なわれ
る。好適には、テトラヒドロフラン中、１規定塩
酸を用いて還流させることにより行なわれる。ま
た一般式（Ｆ）で示される化合物から一般式
（Ｄ）で示される化合物を製造する場合には、
適当な有機溶媒中でトリエチルアミンのような塩
基の存在下にアルキルスルホニルクロライドまた
はアリルスルホニルクロライド、例えばメタンス
ルホニルクロライドを用いて低温で、好ましくは
−30℃〜０℃で反応させることによつても行なう
ことができる。 本発明化合物の製造において、出発物質として
用いた一般式（），（），（），（），（
）及び（）で示される化合物は、特開昭52
−42856号明細書及び特公昭54−32773号明細書記
載の方法によつて製造することができるが、次の
図式Ａに示される一連の反応工程によつても製造
することができる。図式中、ＸはX1，X2，X3ま
たはX4を表わし、R1はR1a，R1b，R1cまたはR1d
を表わし、R2はR2a，R2a，R2cまたはR2dを表わ
し、R3はR3a，R3bまたはR3cを表わし、R4はアシ
ル基（例えばアセチル基またはベンゾイル基）を
表わし、R5はアルキルスルホニル基またはアリ
ールスルホニル基（例えばメシル基またはトシル
基）を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を
表わす。 図式中の各工程はすべて公知の反応により行な
われるが、簡単に説明すると、例えば工程〔ａ〕
は一般式（XII）で示される化合物の11位につい
ている水酸基を選択的にアシル化することにより
行なわれる。そのようなアシル化は、不活性有機
溶媒、例えば塩化メチレン中または無溶媒でピリ
ジン、トリエチルアミンの如き三級アミンの存在
下、室温以下の温度、好ましくは−30〜−40℃の
温度で相当する塩化アシル化または酸無水物、例
えばベンゾイルクロライドを用いて行なわれる。 工程〔ｂ〕は不活性有機溶媒、例えば塩化メチ
レン、クロロホルム、ジエチルエーテル中、縮合
剤、例えばｐ−トルエンスルホン酸、硫酸、トリ
フルオロ酢酸の存在下２，３−ジヒドロピラン、
２，３−ジヒドロフラン、エチルビニルエーテル
等を用いて室温から−30℃の温度で行なわれる。
好適には塩化メチレン中、ピリジンのｐ−トルエ
ンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸の
存在下、２，３−ジヒドロピランを用いて室温で
行なわれる。 工程〔ｃ〕は、(i)ピリジンまたはトリエチルア
ミンのような三級アミンの存在下、塩化メチレン
のような不活性有機溶媒中、あるいは(ii)ピリジン
中、−30℃から50℃の温度でメシルクロリドのよ
うなアルキルスルホニルクロリドまたはトシルク
ロリドのようなアリルスルホニルクロリドと反応
させることにより行なわれる。 工程〔ｄ〕は含水メタノールまたは含水エタノ
ールの如き含水低級アルカノール中、リチウム、
ナトリウムまたはカリウムのようなアルカリ金属
の水酸化物を用いて、０〜60℃の温度で脱アシル
化することにより行なわれる。 工程〔ｅ〕は水酸基をオキソ基に変換するか、
または同時にOR5基を脱離し、C9−C10間に二重
結合を形成する反応である。このような酸化反応
はよく知られており、例えば、 (a) 南江堂発行亀谷哲治編著「有機合成化学合
成編１」176〜206ページ（昭和51年８月１日）、
又は (b) John Wiley＆Sons，Inc.社（米国）発行
「Compendium of Organic Synthetic
Methods」第１巻（1971年）、第、２巻（1974
年）、第３巻（1977年）のセクシヨン48又は168
に詳しく記載されている。特に好ましい緩和な
中性条件下での酸化は、例えばジメチルスルフ
イド−Ｎ−クロロスクシンイミド錯体、チオア
ニソール−Ｎ−クロロスクシンイミド錯体、ジ
メチルスルフイド−塩素錯体、チオアニソール
−塩素錯体〔以上、J.Amer.Chem.Soc.，94，
7586（1972）参照〕、ジシクロヘキシルカルボジ
イミド−ジメチルスルホキシド錯体〔J.Amer.
Chem.Soc.，87，5661（1965）参照〕、ピリジニ
ウムクロロクロマート（C5H5NHCrO3Cl）
〔Tetrahedron Letters，2647（1975）参照〕、
無水硫酸−ピリジン錯体〔J.Amer.Chem.Soc.，
89，5505（1967）参照〕、塩化クロミル〔J.
Amer.Chem.Soc.，97，5929（1975）参照〕、三
酸化クロム−ピリジン錯体（例えばコリンズ試
薬）、ジヨーンズ試薬又はクロム酸溶液（三酸
化クロム、硫酸マンガン、硫酸及び水より製
造）、シユウ酸クロライドとジメチルスルホキ
シド〔スワン（Swern）酸化〕等を用いて行な
われるが好適なのはコリンズ酸化、ジヨーンズ
酸化またはスワン酸化である。コリンズ酸化は
クロロホルム、塩化メチレン、四塩化炭素の如
きハロゲン化炭化水素中室温から０℃の温度で
行なわれる。ジヨーンズ酸化は通常室温以下の
温度で行なわれる。スワン酸化はクロロホル
ム、塩化メチレンの如きハロゲン化炭化水素中
−50℃〜−60℃で反応させ、次いでトリエチル
アミンで処理することにより行なわれる。 工程〔ｆ〕は、一般式（XI）で示される化合物
を一般式（Ａ）で示される化合物に変換するた
めに前記した方法により行なわれる。 工程〔ｇ〕は、一般式（Ｆ）または（XI）で
示される化合物を一般式（Ｄ）で示される化合
物に変換するため前記した方法により行なわれ
る。 一般式（XII）で示される化合物は、それ自身
公知の化合物であり、特願昭57−109806号明細書
中に一般式（）で示される化合物として開
示されている。 一般式（）で示されるプロスタグランジンＤ
類似化合物のシクロデキストリン包接化合物は、
α−、β−あるいはγ−シクロデキストリンある
いはそれらの混合物を用いて日本特許第790979号
及び特開昭47−39057号明細書記載の方法を用い
ることにより得られる。シクロデキストリン包接
化合物に変換することにより一般式（）で示さ
れるプロスタグランジンＤ類似化合物の安定性が
増大する。 一般式（）で示されるプロスタグランジンＤ
類似化合物、及びそれらのシクロデキストリン包
接化合物は、プロスタグランジンに特有の薬理作
用、例えば血圧降下作用、血小板凝集抑制作用、
子宮筋の収縮を刺激する作用、下痢作用を全く示
さないか、またはそれらの作用が非常に弱いもの
であるにもかかわらず、抗腫瘍作用が驚くほど強
力でしかも毒性が極めて少ないため、腫瘍、例え
ば白血病及び固型ガンに対する予防効果、治療効
果及び延命効果を目的とする、非常に有効で理想
的な抗腫瘍剤として用いることができる。 例えば、実験室の実験では、ヒトの口底ガン細
胞（KB Cell）を用いた、in vitroでの増殖抑制
試験において、本発明化合物は優れた抑制効果を
示した。以下にその実験方法と結果を示す。 ヒトの口底ガン細胞（KB cell）を用いた増殖
抑制試験 ＜実験方法＞ KB cellを10％の仔牛胆児血清含有のイーグル
MEM培養液に加え、培養液中の細胞数を１×
105個／mlに調整し、本発明化合物のエタノール
溶液を最終濃度5μg／ml及びそれ以下の濃度（３
点）になるように加えた後、37℃で４日間静置培
養した。対照としてエタノール0.1％を加えた細
胞培養液も同様に培養した。培養後、トリパンブ
ルー染色法で染色し生細胞数を測定して、対照に
対する抑制率からIC50値（50％増殖抑制濃度）を
求めた。結果を表に示す。 【表】 一般式（）で示されるプロスタグランジンＤ
類似化合物、及びそれらのシクロデキストリン包
接化合物を抗腫瘍剤として用いるには、通常全身
的あるいは局所的に、経口または非経口で投与さ
れる。投与量は年令、体重、症状、治療効果、投
与方法、処理時間等により異なるが、通常成人ひ
とり当り１回につき５mg〜500mgの範囲で１日１
回から数回投与されるかまたは成人ひとり当り、
１回につき500μg〜50mgの範囲で１日１回から数
回非経口投与、好ましくは静脈内投与される。も
ちろん前記したように、投与量は種々の条件で変
動するので、上記投与量範囲より少ない量で十分
な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合も
ある。 本発明による経口投与のための固体組成物とし
ては、錠剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。このよ
うな固体組成物においては、ひとつまたはそれ以
上の活性物質が、少なくともひとつの不活性な希
釈剤、えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒド
ロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、
デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸ア
ルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は、
常法に従つて、不活性な希釈剤以外の添加剤、例
えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤や
繊維素グルコン酸カルシウムのような崩壊剤を含
有していてもよい。錠剤または丸剤は必要により
白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレ
ートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフイルム
で被膜してもよいし、また２以上の層で被膜して
もよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物
質のカプセル剤としてもよい。 経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容
される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロツプ剤、エ
リキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性
な希釈剤、例えば精製水、エタノールを含む。こ
の組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤
のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐
剤を含有していてもよい。 経口投与のためのその他の組成物としては、ひ
とつまたはそれ以上の活性物質を含み、それ自体
公知の方法により処方されるスプレー剤が含まれ
る。 本発明による非経口投与のための注射剤として
は、無菌の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、
乳濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤として
は例えば注射用蒸留水及び生理食塩水が含まれ
る。非水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えばプ
ロピレングリコール、ポリエチレングリコール、
オリーブ油のような植物油、エタノールのような
アルコール類、ポリソルベート80等がある。この
ような組成物は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化
剤、分散剤のような補助剤を含んでもよい。これ
らは例えばバクテリア保留フイルターを通す
過、殺菌剤の配合または照射によつて無菌化され
る。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、使
用前に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解して
使用することもできる。 非経口投与のためのその他の組成物としては、
ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、それ自
体公知の方法により処方される、外用液剤、軟コ
ウのような塗布剤、直腸内投与のための坐剤及び
腔内投与のためのペツサリー等が含まれる。 本発明に含まれる一般式（）で示される化合
物のうち、好ましいものとしては、例えば、 一般式 または において、Y1，Y2，ｎ及びR1−R2がそれぞれ下
記の表に示すようなPGD類似化合物の二量体、
及びそれらの化合物のC5−C6間のシス−ビニレ
ン基がエチレン基に置換された化合物が挙げられ
る。 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 以下、参考例及び実施例により本発明を詳述す
るが、本発明はこれらの実施例に限定されるもの
ではない。なお参考例及び実施例中の「TLC」、
「NMR」及び「IR」は、各々「薄層クロマトグ
ラフイ」「核磁気共鳴スペクトル」及び「赤外吸
収スペクトル」を表わす。さらに構造式中のMs
及びTHPはそれぞれメシル基（メタンスルホニ
ル基）及びテトラヒドロピラン−２−イル基を表
わし、溶媒としてのTHFはテトラヒドロフラン
を表わす。 クロマトグラフイによる分離の箇所に記載され
ているカツコ内の溶媒は使用した溶出溶媒または
展開溶媒を示す。特別の記載がない場合には、
IRは液膜法で測定し、NMRは重クロロホルム
（CDCl3）溶媒で測定している。 参考例 １ の合成 アルゴン雰囲気下、乾燥塩化メチレン50mlに溶
かした（5Z，13E）−（9α，11α，15S）−９−ヒド
ロキシ−11−ベンゾイルオキシ−15−（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ）プロスタ−５，13
−ジエン酸メチルエステル（特願昭57−109806号
明細書の参考例２記載の方法により製造した。）
2.8ｇに、トリエチルアミン1.12ml及びメシルク
ロライド0.58mlを−20℃で加え、同温度で15分間
かきまぜた。反応混合液を氷水150ml中に注ぎ、
ジエチルエーテルで抽出し、抽出液を水及び飽和
食塩水で順次洗浄し、乾燥後減圧濃縮して、次の
物性値を有する標題化合物3.23ｇを粗生成物とし
て得た。 TLC（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）：Rf
＝0.51； NMR：δ＝8.1〜7.7（2H，ｍ）、7.6〜7.1（3H，
ｍ）、5.7〜4.9（6H，ｍ）、3.7（3H，ｓ）、3.0
（3H，ｓ）。 参考例 ２ の合成 メタノール133mlに溶かした11−ベンゾイル化
合物（参考例１で製造した。）3.23ｇに、水酸化
リチウム・１水和物12.6ｇ、水19mlから成る懸濁
液を５℃で加え、同温度で２時間、さらに室温で
５時間かきまぜた。反応混合液を氷水300ml中に
注ぎ、１規定塩酸を加えてPH３に調整し酢酸エチ
ルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄
し乾燥後減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイ（ｎ−ヘキサンと酢酸エチル
の混合液、次いで酢酸エチル）で精製して、次の
物性値を有する標題化合物2.01ｇを得た。 TLC（クロロホルム：THF：酢酸＝30：６：
１）：Rf＝0.44； NMR：δ＝6.4〜5.6（2H，ｍ）、5.7〜5.2（4H，
ｍ）、5.15〜4.9（1H，ｍ）、4.8〜4.6（1H，ｍ）、
4.3〜3.1（4H，ｍ）、3.0（3H，ｓ）； IR：ν＝3650〜2400、2930、2860、1720、1340、
1170、970cm-1。 参考例 ３ の合成 アセトン12mlに溶かした９−メシル化合物（参
考例２で製造した。）1.24ｇに、ジヨーンズ試薬
4.5mlを−30℃で滴下し、−20℃で20分間かきまぜ
た。反応混合液をジエチルエーテルで希釈し、水
及び飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後減圧濃縮し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
（酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混合液）で精製し
て、次の物性値を有する標題化合物610mgを得た。 TLC（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：１）：Rf
＝0.27； NMR：δ＝7.64〜7.52（1H，ｍ）、6.22〜6.10
（1H，ｍ）、5.7〜5.2（4H，ｍ）、4.8〜4.6（1H，
ｍ）、1.0〜0.8（3H，ｍ）； IR：ν＝1715、1590、1020cm-1。 参考例１，２及び３と同様にして、それぞれ特
願昭57−109806号明細書の参考例２(a)、２(b)、２
(c)及び２(e)記載の化合物から次のような化合物を
得た。 【表】 【表】 参考例 ４ の合成 窒素雰囲気下、塩化メチレン15mlに溶かした15
−THP化合物（参考例３で製造した。）250ｇに
トリエチルアミン0.125ml及びクロロギ酸イソブ
チル78μlを室温で滴下し、同温度で15分間かきま
ぜた。次いで反応混合液にエチレンジアミン20μ
を加えて、室温で15分間かきまぜた。反応混合
液を塩化メチレンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後
減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイ（ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混合
液、次いで酢酸エチルのみ）で精製して、次の物
性値を有する標題化合物203mgを得た。 TLC（クロロホルム：THF：酢酸＝10：２：
１）：Rf＝0.47； NMR：δ＝7.57（2H，dd）、6.2〜6.1（2H，ｍ）、
5.7〜5.3（8H，ｍ）、4.76〜4.6（2H，ｍ）、4.2〜
3.97（2H，ｍ）、3.97〜3.78（2H，ｍ）、3.56〜
3.3（6H，ｍ）、2.94〜2.77（2H，ｍ）、2.7〜2.6
（2H，ｍ）、1.0〜0.8（6H，ｍ）； IR：ν＝3300、1710、1650、1540、1240、1020、
980cm-1。 参考例４と同様にして次のような化合物を得
た。 【表】 【表】 参考例 ５ の合成 窒素雰囲気下、塩化メチレン15mlに溶かした15
−THP化合物（参考例３で製造した。）250mgに
トリエチルアミン0.125ml及びクロロギ酸イソブ
チル0.1mlを室温で滴下し、同温度で15分間かき
まぜた。次いで反応混合液にエチレングリコール
0.334mlとピリジン0.485mlを室温で加え、30分間
かきまぜた。反応混合液を塩化メチレンで希釈
し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩
水で順次洗浄し、乾燥後減圧濃縮した。残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフイ（ｎ−ヘキサ
ンと酢酸エチルの混合液）で精製して、次の物性
値を有する標題化合物179mgを得た。 TLC（クロロホルム：THF：酢酸＝10：２：
１）：Rf＝0.6； NMR：δ＝7.56（1H，dd）、6.2〜6.1（1H，ｍ）、
5.7〜5.3（4H，ｍ）、4.75〜4.6（1H，ｍ）、4.30
〜4.15（2H，ｍ）、4.15〜3.95（1H，ｍ）、3.95〜
3.7（3H，ｍ）、3.6〜3.4（1H，ｍ）、2.92〜2.75
（1H，ｍ）、2.72〜2.6（1H，ｍ）、1.0〜0.8（3H，
ｍ）； IR：ν＝3475、1730、1705、1585、1450、1240、
1150、1020、980cm-1。 参考例 ６ の合成 窒素雰囲気下、塩化メチレン15mlに溶かした15
−THP化合物（参考例３で製造した。）250mgに
トリエチルアミン0.1ml及びクロロギ酸イソブチ
ル78μを室温で滴下し同温度で15分間かきまぜ
た。次いで反応混合液に、塩化メチレン５mlに溶
かしたエチレングリコールエステル化合物（参考
例５で製造した。）172mg及びピリジン48μを加
え、室温で18時間かきまぜた。反応混合液を塩化
メチレンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液及び飽和食塩水で順次洗浄し乾燥後減圧濃縮し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
（ｎ−ヘキサと酢酸エチルの混合液）で精製して、
次の物性値を有する標題化合物70mgを粗成物とし
て得た。 TLC（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）：Rf
＝0.49； NMR：δ＝7.65〜7.5（2H，ｍ）、6.2〜6.05（2H，
ｍ）、5.7〜5.2（8H，ｍ）、4.8〜4.6（2H，ｍ）、
4.25（4H，ｓ）、4.15〜3.3（6H，ｍ）、2.95〜
2.55（4H，ｍ）、1.0〜0.7（6H，ｍ）； IR：ν＝1735、1705、1585、1150、1020、980cm
-1。 参考例 １ の合成 THF0.5mlに溶かした15−THP化合物の二量
体（参考例４で製造した。）283mgに65％酢酸水溶
液５mlを加えて80℃で８分間かきまぜた。冷却
後、反応混合液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄
し乾燥後減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイ（ｎ−ヘキサンと酢酸エチル
の混合液、次いで酢酸エチルのみ、次いで酢酸エ
チルとメタノールの混合液）で精製して次の物性
値を有する標題化合物183mgを得た。 TLC（クロロホルム：THF：酢酸＝10：２：
１）：Rf＝0.06； NMR：δ＝7.59（2H，dd）、6.18（2H，dd）、5.7
〜5.3（8H，ｍ）、4.2〜4.0（2H，ｍ）、3.45〜3.2
（4H，ｍ）、2.95〜2.8（2H，ｍ）、2.72〜2.6
（2H，ｍ）、1.0〜0.8（6H，ｍ）； IR：ν＝3300、1705、1650、1540、1240、1040、
975cm-1。 実施例１と同様にして次のような化合物を得
た。 【表】 【表】 実施例 ２ の合成 THE10mlに溶かした９−デオキシ−Δ9−
PGD2−の二量体〔実施例１(g)で製造した。〕116
mgに１規定塩酸2.5mlを加え30分間還流した。反
応混合液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、乾
燥後減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイ（ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混
合液）で精製し、次の物性値を有する標題化合物
20mgを得た。 TLC（クロロホルム：THF：酢酸＝10：２：
１）：Rf＝0.6； NMR：δ＝7.6〜7.4（2H，ｍ）、7.0〜6.88（2H，
ｍ）、6.7〜5.9（6H，ｍ）、5.7〜5.2（4H，ｍ）、
4.3〜4.0（2H，ｍ）、3.9〜3.2（4H，ｍ）、1.0〜
0.8（6H，ｍ）； IR：ν＝3350、1730、1690、1650、1370、1240、
1040cm-1。 実施例 ３ の合成 窒素雰囲気下、塩化メチレン10mlに溶かした
PGD2（特公昭54−32773号明細書の実施例１〔Ｂ〕
記載の方法により製造した。）140mgにトリエチル
アミン66μ及びクロロギ酸イソブチル52μを
室温で滴下し、同温度で15分間かきまぜた。次い
で反応混合液にエチレンジアミン13.4μを加え
て、室温で30分間かきまぜた。反応混合液を塩化
メチレンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液及び飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後減圧濃縮
して白色結晶を得た。得られた結晶をジエチルエ
ーテルで洗浄して、次の物性値を有する標題化合
物80mgを得た。 融点：75℃； TLC（クロロホルム：メタノール＝100：15）：
Rf＝0.43； NMR：δ＝6.9（2H，幅広いｓ）、5.75〜5.26
（8H，ｍ）、4.42（2H，幅広いｓ）、4.05（2H，
dd）、3.55〜3.1（4H，ｍ）、2.81（2H，dd）、1.0
〜0.8（6H，ｍ）； IR（KBr法）：ν＝3350、1720、1640、1540、
1445、1245、970cm-1。 実施例３と同様にして、次の化合物を得た。た
だし減圧濃縮で得られた粗生成物はシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイ（塩化メチレン、次いで塩
化メチレンとメタノールの混合液）で精製した。 出発物質：PGD2； TLC（クロロホルム：メタノール＝10：１）：Rf
＝0.21； NMR：δ＝6.53（2H，幅広いｔ）、5.73〜5.33
（8H，ｍ）、）、4.45（2H，幅広いｓ）、4.08（2H，
dd）、3.4〜3.1（4H，ｍ）、2.83（2H，dd）、1.0
〜0.8（6H，ｍ）； IR：ν＝3350、1730、1640、1530、965cm-1。 実施例 ４ の合成 窒素雰囲気下、塩化メチレン15mlに溶かした
PGD2の二量体（実施例３で製造した。）200mgに
トリエチルアミン0.2mlを−10℃で加え、さらに
同温度でメシルクロライド0.1mlを滴下し15分間
かきまぜた。その後室温まで徐々に昇温し、室温
で２時間かきまぜた。反応混合液を塩化メチレン
で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄
し、乾燥後減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイ（塩化メチレン、次いで塩
化メチレンとメタノールの混合液）で精製して次
の物性値を有する標題化合物70mgを得た。 TLC（クロロホルム：メタノール＝10：１）：Rf
＝0.54； NMR：δ＝7.55〜7.44（2H，ｍ）、6.94（2H，幅
広いｄ）、6.5〜6.1（6H，ｍ）、5.6〜5.25（4H，
ｍ）、3.7〜3.5（2H，ｍ）、3.5〜3.3（4H，ｍ）、
1.0〜0.8（6H，ｍ）； IR：ν＝3300、1690、1650、1630、1540、1450、
975cm-1。 実施例４と同様にして、次の化合物を得た。 出発物質：実施例3aで製造したPGD2の二量
体； TLC（クロロホルム：メタノール＝10：１）：Rf
＝0.74； NMR：δ＝7.55〜7.42（2H，ｍ）、6.93（2H，
ｄ）、6.5〜6.0（6H，ｍ）、5.7〜5.25（4H，ｍ）、
3.7〜3.5（2H，ｍ）、3.4〜3.1（4H，ｍ）、1.0〜
0.8（6H，ｍ）； IR：ν＝3300、1690、1630、1540、1430、975cm
-1。 参考例 ７ エタノール５mlに溶解したＮ，N′−ビス
〔（5Z，13E）−（15S）−11−オキソ−15−ヒドロキ
シ−プロスタ−５，９，13−トリエノイル〕トリ
メチレンジアミン（実施例１(e)で製造した。）１
ｇを微結晶セルロース５ｇによく混合し、十分乾
燥させた後、ステアリン酸マグネシウム100mg、
二酸化ケイ素20mg、タルク10mg、繊維素グルコン
酸カルシウム（ECG）200mgを加え、さらに微結
晶セルロースを加えて全量を10ｇとし、均一にな
るまでよく混合した後、常法により打錠して、１
錠中に10mgの活性物質を含む錠剤100錠を得た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （ＰＧ１〓〓〓）−Y1−（CH2）o−Y2−（ＰＧ２〓〓
〓）
（） ［式中、（ＰＧ１〓〓〓）及び（ＰＧ２〓〓〓）は、
同じで
あつても異つていてもよく、それぞれ一般式 または （式中、X1，X2及びX3は、同じであつても異
つていてもよく、それぞれエチレン基またはシス
−ビニレン基を表わし、R1a，R1b及びR1cは、同
じであつても異つていてもよく、それぞれ単結合
もしくは炭素数１〜５の直鎖または分枝鎖アルキ
レン基を表わし、R2a，R2b及びR2cは、同じであ
つても異つていてもよく、それぞれ炭素数１〜８
の直鎖または分枝鎖アルキル基、置換されていな
いかまたは少なくともひとつの炭素数１〜８の直
鎖または分枝鎖アルキル基で置換されている炭素
数４〜７のシクロアルキル基、あるいは置換され
ていないかまたは少なくともひとつのハロゲン原
子、トリフルオロメチル基または炭素数１〜４の
直鎖または分枝鎖アルキル基で置換されているフ
エニル基またはフエノキシ基を表わし、一般式
（）及び（）において、C9−C10間の二重結合
はＺを表わし、一般式（）及び（）において
C13−C14間の二重結合はＥを表わし、一般式
（）においてC12−C13間及びC14−C15間の二重
結合は、同じであつても異つていてもよく、それ
ぞれＥ，Ｚまたはそれらの混合物を表わす。ただ
しR1a，R1bまたはR1cが単結合を表わす場合、
R2a，R2bまたはR2cは置換または無置換のフエノ
キシ基を表わさないものとする。）で示される基
を表わし、Y1及びY2は、共に酸素原子を表わす
か、または共にイミノ基を表わすか、あるいは
Y1がイミノ基を表わしかつY2が酸素原子を表わ
し、ｎは２〜８の整数を表わす。］ で示されるPGD類似化合物、またはそれらのシ
クロデキストリン包接化合物。 ２ 一般式（）において、（ＰＧ１〓〓〓）及び
（ＰＧ２〓〓〓）が、それぞれ一般式（）で示される
基を表わす特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ 一般式（）において、（ＰＧ１〓〓〓）及び
（ＰＧ２〓〓〓）が、それぞれ一般式（）で示される
基を表わす特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ 一般式（）において、（ＰＧ１〓〓〓）及び
（ＰＧ２〓〓〓）が、それぞれ一般式（）で示される
基を表わす特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５ 一般式（）において、（CH2）oが炭素数２
〜５の直鎖アルキレン基である特許請求の範囲第
１項記載の化合物。 ６ 一般式（），（）または（）において、
R2a，R2bまたはR2cが、同じであつても異つてい
てもよく、それぞれ無置換であるかあるいは１個
または２個のメチルまたはエチル基で置換された
ブチル、ペンチルまたはヘキシル基である特許請
求の範囲第１項乃至第５項のいずれかの項に記載
の化合物。 ７ 一般式（），（）または（）において、
R2a，R2bまたはR2cが、同じであつても異つてい
てもよく、それぞれ無置換であるかあるいは１個
のメチル、エチル、プロピルまたはブチル基で置
換されたシクロブチル、シクロペンチルまたはシ
クロヘキシル基である特許請求の範囲第１項乃至
第５項のいずれかの項に記載の化合物。 ８ 一般式（），（）または（）において、
R2a，R2bまたはR2cが、同じであつても異つてい
てもよく、それぞれ無置換であるかあるいは１個
の塩素原子、トリフルオロメチル基、メチル基ま
たはエチル基で置換されたフエニルまたはフエノ
キシ基である特許請求の範囲第１項乃至第５項の
いずれかの項に記載の化合物。 ９ 一般式（），（）または（）において、
R1a−R2a、R1b−R2bまたはR1c−R2cが、同じであ
つても異つていてもよく、それぞれｎ−ペンチ
ル、１−メチルペンチル、１，１−ジメチルペン
チル、２−メチルヘキシル、１−ブチルシクロブ
チル、シクロペンチル、３−プロピルシクロペン
チル、４−ブチルシクロヘキシル、ペンチル、フ
エノキシメチル、３−クロロフエノキシメチルま
たは（３−トリフルオロメチル）フエノキシメチ
ル基である特許請求の範囲第１項乃至第５項のい
ずれかの項に記載の化合物。 １０ 一般式（）において、（ＰＧ１〓〓〓）及び
（ＰＧ２〓〓〓）が同じであつて、それぞれ式 で示される基を表わし、Y1及びY2が共にイミノ
基を表わし、（CH2）oがエチレン基を表わす特許
請求の範囲第２項記載の化合物。 １１ 一般式（）において、（ＰＧ１〓〓〓）及び
（ＰＧ２〓〓〓）が同じであつて、それぞれ式 で示される基を表わし、Y1及びY2が共にイミノ
基を表わし、（CH2）oがトリメチレン基を表わす
特許請求の範囲第２項記載の化合物。 １２ 一般式（）において、（ＰＧ１〓〓〓）及び
（ＰＧ２〓〓〓）が同じであつて、それぞれ式 で示される基を表わし、Y1及びY2が共に塩素原
子を表わし、（CH2）oがエチレン基を表わす特許
請求の範囲第３項記載の化合物。 １３ 一般式（）において、（ＰＧ１〓〓〓）及び
（ＰＧ２〓〓〓）が同じであつて、それぞれ式 で示される基を表わし、Y1及びY2が共にイミノ
基を表わし、（CH2）oがエチレン基を表わす特許
請求の範囲第３項記載の化合物。 １４ 一般式（）において、（ＰＧ１〓〓〓）及び
（ＰＧ２〓〓〓）が同じであつて、それぞれ式 で示される基を表わし、Y1及びY2が共にイミノ
基を表わし、（CH2）oがトリメチレン基を表わす
特許請求の範囲第３項記載の化合物。 １５ 一般式（）において、（ＰＧ１〓〓〓）及び
（ＰＧ２〓〓〓）が同じであつて、それぞれ式 で示される基を表わし、Y1及びY2が共にイミノ
基を表わし、（CH2）oがテトラメチレン基を表わ
す特許請求の範囲第３項記載の化合物。 １６ 一般式（）において、（ＰＧ１〓〓〓）及び
（ＰＧ２〓〓〓）が同じであつて、それぞれ式 で示される基を表わし、Y1がイミノ基を表わし、
Y2が酸素原子を表わし、（CH2）oがエチレン基を
表わす特許請求の範囲第３項記載の化合物。 １７ 一般式（）において、（ＰＧ１〓〓〓）及び
（ＰＧ２〓〓〓）が同じであつて、それぞれ式 で示される基を表わし、Y1及びY2が共にイミノ
基を表わし、（CH2）oがエチレン基を表わす特許
請求の範囲第３項記載の化合物。 １８ 一般式（）において、（ＰＧ１〓〓〓）及び
（ＰＧ２〓〓〓）が同じであつて、それぞれ式 で示される基を表わし、Y1及びY2が共にイミノ
基を表わし、（CH2）oがエチレン基を表わす特許
請求の範囲第３項記載の化合物。 １９ 一般式（）において、（ＰＧ１〓〓〓）及び
（ＰＧ２〓〓〓）が同じであつて、それぞれ式 で示される基を表わし、Y1及びY2が共にイミノ
基を表わし、（CH2）oがエチレン基を表わす特許
請求の範囲第３項記載の化合物。 ２０ 一般式（）において、（ＰＧ１〓〓〓）及び
（ＰＧ２〓〓〓）が同じであつて、それぞれ式 で示される基を表わし、Y1及びY2が共にイミノ
基を表わし、（CH2）oがエチレン基を表わす特許
請求の範囲第３項記載の化合物。 ２１ 一般式（）において、（ＰＧ１〓〓〓）及び
（ＰＧ２〓〓〓）が同じであつて、それぞれ式 で示される基を表わし、Y1及びY2が共にイミノ
基を表わし、（CH2）oがエチレン基を表わす特許
請求の範囲第４項記載の化合物。 ２２ 一般式（）において、（ＰＧ１〓〓〓）及び
（ＰＧ２〓〓〓）が同じであつて、それぞれ式 で示される基を表わし、Y1及びY2が共にイミノ
基を表わし、（CH2）oがトリメチレン基を表わす
特許請求の範囲第４項記載の化合物。 ２３ 一般式（）において、（ＰＧ１〓〓〓）及び
（ＰＧ２〓〓〓）が同じであつて、それぞれ式 で示される基を表わし、Y1がイミノ基を表わし、
Y2が酸素原子を表わし、（CH2）oがエチレン基を
表わす特許請求の範囲第４項記載の化合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5244983A JPS59181253A (ja) | 1983-03-30 | 1983-03-30 | 新規なプロスタグランジンｄ類似化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5244983A JPS59181253A (ja) | 1983-03-30 | 1983-03-30 | 新規なプロスタグランジンｄ類似化合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59181253A JPS59181253A (ja) | 1984-10-15 |
| JPH039905B2 true JPH039905B2 (ja) | 1991-02-12 |
Family
ID=12915028
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5244983A Granted JPS59181253A (ja) | 1983-03-30 | 1983-03-30 | 新規なプロスタグランジンｄ類似化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS59181253A (ja) |
-
1983
- 1983-03-30 JP JP5244983A patent/JPS59181253A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS59181253A (ja) | 1984-10-15 |
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