JPH04103585A - ピロリジン環を有する化合物 - Google Patents
ピロリジン環を有する化合物Info
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- JPH04103585A JPH04103585A JP2221208A JP22120890A JPH04103585A JP H04103585 A JPH04103585 A JP H04103585A JP 2221208 A JP2221208 A JP 2221208A JP 22120890 A JP22120890 A JP 22120890A JP H04103585 A JPH04103585 A JP H04103585A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、ピロリジン環に縮合した複素環基を有する化
合物、および同化合物を有効成分として含有する向知性
薬に関する。
合物、および同化合物を有効成分として含有する向知性
薬に関する。
ここで向知性薬とは学習の促進、低酸素症のようなスト
レスに対する脳の抵抗増大、特に老人患者における脳代
謝の亢進などに効果があるといわれる薬物をいう。
レスに対する脳の抵抗増大、特に老人患者における脳代
謝の亢進などに効果があるといわれる薬物をいう。
これまでに、化学構造中にピロリジノン部分を有する化
合物である１−（ｐ−メトキシベンゾイル）−２−ピロ
リジノン（アニラセタム）が抗健忘効果を有し、向知性
薬として有効な化金物であることが知られている［Ｃｕ
ｎ１ｏ Ｒ，など、Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ｎ
ｏｖｅｌ ｃｏｍｐｏｕｎｄ ａｎ＋ｒａｃｅｔａｍ（
Ｒｏ １３−５０５７） ｕｐｏｎ ｉｍｐａｉｒｅｄ
１ｅａｒｎ＋ｎｇ ａｎｄｍｅａ＋ｏｒｙ ｉｎ
ｒｏｄｅｎｔｓ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ、
、 ７３゜１０４〜１１１ （１９８２））。
合物である１−（ｐ−メトキシベンゾイル）−２−ピロ
リジノン（アニラセタム）が抗健忘効果を有し、向知性
薬として有効な化金物であることが知られている［Ｃｕ
ｎ１ｏ Ｒ，など、Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ｎ
ｏｖｅｌ ｃｏｍｐｏｕｎｄ ａｎ＋ｒａｃｅｔａｍ（
Ｒｏ １３−５０５７） ｕｐｏｎ ｉｍｐａｉｒｅｄ
１ｅａｒｎ＋ｎｇ ａｎｄｍｅａ＋ｏｒｙ ｉｎ
ｒｏｄｅｎｔｓ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ、
、 ７３゜１０４〜１１１ （１９８２））。
また、同様に化学構造中にピロリジノン部分を有する化
合物である次の構造式 で示されるロルチラセタム（ピロリジジン−３，５−ジ
オン）に痴呆回復性があるとの報告がなされている（Ｂ
ｕｔｌｅｒ Ｄ、 Ｅ、など、Ａｍｎｅｓ １ａ−Ｒ
ｅｖｅｒｓａｌ ＡｃＬｉｖｉｔｙ ｏｆ ａ ５ｅｒ
ｉｅｓ ｏｆ ｃｙｃｌｉｃｉｍｉｄｅｓ、 Ｊ、 ｏ
ｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、 ３０
． Ｎｏ。
合物である次の構造式 で示されるロルチラセタム（ピロリジジン−３，５−ジ
オン）に痴呆回復性があるとの報告がなされている（Ｂ
ｕｔｌｅｒ Ｄ、 Ｅ、など、Ａｍｎｅｓ １ａ−Ｒ
ｅｖｅｒｓａｌ ＡｃＬｉｖｉｔｙ ｏｆ ａ ５ｅｒ
ｉｅｓ ｏｆ ｃｙｃｌｉｃｉｍｉｄｅｓ、 Ｊ、 ｏ
ｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、 ３０
． Ｎｏ。
３ （１９８７））。
本発明は、これまでに知られていなかったピロリジノン
部分を有する化合物であって、向知性薬としての用途が
その薬効から期待できる新規な化合物を提供すること、
および同化合物を有効成分として含有する向知性薬を提
供することを目的とする。
部分を有する化合物であって、向知性薬としての用途が
その薬効から期待できる新規な化合物を提供すること、
および同化合物を有効成分として含有する向知性薬を提
供することを目的とする。
上記の目的を達成するために本発明者らは化学構造中に
ピロリジノン部分を有する化合物についてＬ−ピログル
タミン酸を出発物質とする種々の合成工程について鋭意
研究の結果、次の新規化合物、すなわち次の一般式（Ｉ
）〔式中、環Ａは、この環Ａが縮合するピロリジン環上
の窒素原子および同窒素原子に隣接する炊素原子と共に
、次の式 （式中、Ｒは低級アルキル基を表わす）で表わされる複
素環基を構成するものとする〕で表わされるピロリジン
環を有する化合物を解明するとともに、これらの化合物
が向知性薬として有効なものであることを見出して本発
明を完成したのである。
ピロリジノン部分を有する化合物についてＬ−ピログル
タミン酸を出発物質とする種々の合成工程について鋭意
研究の結果、次の新規化合物、すなわち次の一般式（Ｉ
）〔式中、環Ａは、この環Ａが縮合するピロリジン環上
の窒素原子および同窒素原子に隣接する炊素原子と共に
、次の式 （式中、Ｒは低級アルキル基を表わす）で表わされる複
素環基を構成するものとする〕で表わされるピロリジン
環を有する化合物を解明するとともに、これらの化合物
が向知性薬として有効なものであることを見出して本発
明を完成したのである。
すなわち、本発明によれば、上記の一般式で表わされる
ピロリジン環に縮合した複素環基を有する新規化合物と
、同化合物を有効成分として含有する向知性薬が提供さ
れる。
ピロリジン環に縮合した複素環基を有する新規化合物と
、同化合物を有効成分として含有する向知性薬が提供さ
れる。
上記の一般式において基Ｒは低級アルキル基で、例えば
メチル、エチル、プロピルでありうる。
メチル、エチル、プロピルでありうる。
上記の一般式で表わされるピロリジン環に縮合した複素
環基を有する化合物の具体例としては、 （ｌＨ，６Ｈ）−ジオン（化合物３） が挙げられる。
環基を有する化合物の具体例としては、 （ｌＨ，６Ｈ）−ジオン（化合物３） が挙げられる。
本発明の化合物は次の方法で合成することができる。
すなわち、次の反応式（Ｉ）で示されるように、Ｌ−Ｌ
’ログルタミン酸を出発原料とし、この化合物に既知の
還元手段、例えばエステル化に続く還元反応を施して得
られる５−（ヒドロキシメチル）−２−ピロリジンに、
ホスゲンまたはトリクロロメチルクロロホルメートを酸
結合剤の存在下に反応させて上記した目的化合物、すな
わち、ジヒドロピロロ〔２，１−ｃ）オキサゾール３．
５ （ＩＨ，６Ｈ）−ジオンを得るが、反応式（Ｉ） 次の反応式（Ｉ［）で示されるように上記した５−（ヒ
ドロキシメチル）−２−ピロリジンに既知の手段により
カルボキシル基を導入して得られる２−オキソ−５−ピ
ロリジニル酢酸に、ジフェニルホスホリルアジデート（
ＤＰＰＡ）を反応させて上記した目的化合物、すなわち
ジヒドロピロロ（２，１−ｃ）イミダゾール−３，５（
ＩＨ，６Ｈ）−ジオンを得るか、 反応式（Ｉ［） 次の反応式（Ｉ［［）で示されるように、上記した５（
ヒドロキシメチル）−２−ピロリジンから誘導される２
−ピロリジノン−５−（２’−メトキシカルボニル）酢
酸メチルを手放水分解し、得られる２−ピロリジノン−
５−（２’−メ）キシカルボニル）酢酸に、ジフェニル
ホスホリルアジデート（ＤＰＰＡ）を反応させて上記し
た目的化合物、すなわち、■−メトキシカルボニルジヒ
ドロピロロ（２，１−ｃ）イミダゾール−３，５（ＩＨ
，６Ｈ）−ジオンをラセミ体として得るか、反応式（Ｉ
Ｉ［） または次の反応式（ＩＶ）で示されるようにＬ−ピログ
ルタミン酸の脱水二量体化、例えばＬ−ピログルタミン
酸を無水酢酸で処理してＬ−Ｎ、０−ジアセチル−ピロ
グルタミン酸を合成する場合にジアセチル化と同時に生
ずる脱水反応によって得られる。
’ログルタミン酸を出発原料とし、この化合物に既知の
還元手段、例えばエステル化に続く還元反応を施して得
られる５−（ヒドロキシメチル）−２−ピロリジンに、
ホスゲンまたはトリクロロメチルクロロホルメートを酸
結合剤の存在下に反応させて上記した目的化合物、すな
わち、ジヒドロピロロ〔２，１−ｃ）オキサゾール３．
５ （ＩＨ，６Ｈ）−ジオンを得るが、反応式（Ｉ） 次の反応式（Ｉ［）で示されるように上記した５−（ヒ
ドロキシメチル）−２−ピロリジンに既知の手段により
カルボキシル基を導入して得られる２−オキソ−５−ピ
ロリジニル酢酸に、ジフェニルホスホリルアジデート（
ＤＰＰＡ）を反応させて上記した目的化合物、すなわち
ジヒドロピロロ（２，１−ｃ）イミダゾール−３，５（
ＩＨ，６Ｈ）−ジオンを得るか、 反応式（Ｉ［） 次の反応式（Ｉ［［）で示されるように、上記した５（
ヒドロキシメチル）−２−ピロリジンから誘導される２
−ピロリジノン−５−（２’−メトキシカルボニル）酢
酸メチルを手放水分解し、得られる２−ピロリジノン−
５−（２’−メ）キシカルボニル）酢酸に、ジフェニル
ホスホリルアジデート（ＤＰＰＡ）を反応させて上記し
た目的化合物、すなわち、■−メトキシカルボニルジヒ
ドロピロロ（２，１−ｃ）イミダゾール−３，５（ＩＨ
，６Ｈ）−ジオンをラセミ体として得るか、反応式（Ｉ
Ｉ［） または次の反応式（ＩＶ）で示されるようにＬ−ピログ
ルタミン酸の脱水二量体化、例えばＬ−ピログルタミン
酸を無水酢酸で処理してＬ−Ｎ、０−ジアセチル−ピロ
グルタミン酸を合成する場合にジアセチル化と同時に生
ずる脱水反応によって得られる。
反応式（ＩＶ）
上記した反応式（Ｉ）で示される反応は、ピログルタミ
ン酸を常法のエステル化法、例えば、酸ハロゲン化物と
した後、アルコールで処理する方法、または、アルコー
ル中、触媒量の無機酸または有機酸を用いる方法により
エステル体とした後、プロトン性極性溶媒、例えば、ア
ルコール中、還元試薬、例えば、水素化ホウ素ナトリウ
ムにより還元し、アルコール体とし、そのアルコール体
とホスゲンとをほぼ等モル量で有機溶媒、例えば、芳香
族炭化水素溶媒中で酸結合剤、例えば無機塩基または有
機塩基の存在下、反応させることによって行われる。
ン酸を常法のエステル化法、例えば、酸ハロゲン化物と
した後、アルコールで処理する方法、または、アルコー
ル中、触媒量の無機酸または有機酸を用いる方法により
エステル体とした後、プロトン性極性溶媒、例えば、ア
ルコール中、還元試薬、例えば、水素化ホウ素ナトリウ
ムにより還元し、アルコール体とし、そのアルコール体
とホスゲンとをほぼ等モル量で有機溶媒、例えば、芳香
族炭化水素溶媒中で酸結合剤、例えば無機塩基または有
機塩基の存在下、反応させることによって行われる。
上記した反応式（Ｉｔ）で示される反応は、２−オキソ
−５−ピロリジニル酢酸とジフェニルホスホリルアジテ
ート（ＤＰＰＡ）および有機塩基とをほぼ等モル量で有
機溶媒、例えば、芳香族炭化水素溶媒中で反応させるこ
とによって行われる。
−５−ピロリジニル酢酸とジフェニルホスホリルアジテ
ート（ＤＰＰＡ）および有機塩基とをほぼ等モル量で有
機溶媒、例えば、芳香族炭化水素溶媒中で反応させるこ
とによって行われる。
上記した反応式（Ｉ［［）で示される反応は、２−ピロ
リジノン−５−（２’−メトキシカルボニル）酢酸メチ
ルを常法のエステル加水分解、例えば、アルカリ加水分
解または酸加水分解により得られる２−ピロリジノン−
５−（２’−メトキシカルボニル）酢酸とジフェニルホ
スホリルアジチー ト（ＤＰＰＡ）および有機塩基とを
ほぼ等モル量で有機溶媒、例えば、芳香族炭化水素溶媒
中で反応させることによって行われる。
リジノン−５−（２’−メトキシカルボニル）酢酸メチ
ルを常法のエステル加水分解、例えば、アルカリ加水分
解または酸加水分解により得られる２−ピロリジノン−
５−（２’−メトキシカルボニル）酢酸とジフェニルホ
スホリルアジチー ト（ＤＰＰＡ）および有機塩基とを
ほぼ等モル量で有機溶媒、例えば、芳香族炭化水素溶媒
中で反応させることによって行われる。
上記した反応式（ＴＶ）で示される反応は、ピログルタ
ミン酸を有機酸無水物、例えば、無水酢酸を使用して脱
水縮合させることによって行われる。
ミン酸を有機酸無水物、例えば、無水酢酸を使用して脱
水縮合させることによって行われる。
以下に本発明の化合物の合成例を具体的に説明する。
実施例 １
ジヒドロピロロ（２，１−ｃ）オキサゾール−３，５（
ＩＨ。
ＩＨ。
６Ｂ）ジオンの合成
５−５− （ヒドロキシメチル）−２−ピロリジン３９
（２６ｍｍｏＱ）を新たに蒸留したジクロロメタン６
０１１１２に溶解し、水冷下にこの溶液にホスゲンのベ
ンゼン溶液（０，１１３１？／ ｗｒＱ）３４．３ｉ（
２をゆっくり滴下して加えた。滴下の終了後室温で６日
間撹拌し、反応混合物から溶媒を留去すると茶色油状の
残留物を得た。これをクロロホルムで抽出し、抽出液を
減圧濃縮し、得られた茶色油状物質８．９２１９をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（！ｊ開溶媒ニジクロ
ルメタン）により精製して白色結晶１．３２７９ （収
率３６．１％）を得た。
（２６ｍｍｏＱ）を新たに蒸留したジクロロメタン６
０１１１２に溶解し、水冷下にこの溶液にホスゲンのベ
ンゼン溶液（０，１１３１？／ ｗｒＱ）３４．３ｉ（
２をゆっくり滴下して加えた。滴下の終了後室温で６日
間撹拌し、反応混合物から溶媒を留去すると茶色油状の
残留物を得た。これをクロロホルムで抽出し、抽出液を
減圧濃縮し、得られた茶色油状物質８．９２１９をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（！ｊ開溶媒ニジクロ
ルメタン）により精製して白色結晶１．３２７９ （収
率３６．１％）を得た。
これをベンゼンから再結晶して無色のプリズム状結晶が
得られＩ；。
得られＩ；。
ｍ、ｐ−１３７〜１４０″
（ａ ）Ｐ −＋１２８−８９ （ＣＨＣｆｆｓ）ＩＲ
（ＫＢｒ） １８００．１７３０．１７１０ ｃｍ−’
ＭＳ ｍ／ｚ １４１ （Ｍつ 元素分析値（ＣａＨアＮｏ、） 計算値： Ｃ５１，０６； Ｈ５，００； Ｎ ９．９
３実測値： Ｃ５１，２２； Ｈ５−０２； Ｎ ９．
９ＯＮＭＲ（４００ＭＨｚ、 ＣＤＣＱｓ）１．９７−
２．１０ （ｍ、ＩＨＨ−７β）２．３９−２．４９
（ｍ、ＩＨＨ−７ａ ）２．７３ （ｄｄｄ、１Ｂ、
Ｊ＝１７．５．８．５．０．８Ｈｚ、 Ｈ−６）２．８
０−２．９０ （ｍ、ＩＨＨ−６）４．１８ （ｄｄ、
ＬＨ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、 Ｈ−１）４．６３ （ｄｄ、
ＩＨ，Ｊ□８．２Ｈｚ、 Ｈ−１）４．６５−４．８６
（ｍ、ＩＨＨ−７ａ）実施例 ２ ジヒドロピロロ［２，１−ｃ）イミダゾール−３，５（
ＩＨ。
（ＫＢｒ） １８００．１７３０．１７１０ ｃｍ−’
ＭＳ ｍ／ｚ １４１ （Ｍつ 元素分析値（ＣａＨアＮｏ、） 計算値： Ｃ５１，０６； Ｈ５，００； Ｎ ９．９
３実測値： Ｃ５１，２２； Ｈ５−０２； Ｎ ９．
９ＯＮＭＲ（４００ＭＨｚ、 ＣＤＣＱｓ）１．９７−
２．１０ （ｍ、ＩＨＨ−７β）２．３９−２．４９
（ｍ、ＩＨＨ−７ａ ）２．７３ （ｄｄｄ、１Ｂ、
Ｊ＝１７．５．８．５．０．８Ｈｚ、 Ｈ−６）２．８
０−２．９０ （ｍ、ＩＨＨ−６）４．１８ （ｄｄ、
ＬＨ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、 Ｈ−１）４．６３ （ｄｄ、
ＩＨ，Ｊ□８．２Ｈｚ、 Ｈ−１）４．６５−４．８６
（ｍ、ＩＨＨ−７ａ）実施例 ２ ジヒドロピロロ［２，１−ｃ）イミダゾール−３，５（
ＩＨ。
６Ｈ）−ジオン（ラセミ体）の合成
２−ピロリジノン−５−酢酸（ラセミ体）４２８ｍｉ（
３，ＯｍｍｏＱ） 、ジフェニルホスホリルアシテート
（ＤＰＰＡ） ８２６１１９ （３，０ｍｍｏｆｆ）お
よびトリエチルアミン３０４ｍｇ（３，ＯｍｍｏＱ）を
アルゴン気流中で新たに蒸留したトルエン５０ｔＱに溶
解させ、得られた混合物を２０時間還流下に加熱し、反
応終了後析出した黄白色沈殿を戸数した。これをユタノ
ールから再結晶して淡褐色針状結晶２００＋＋＋ｇ（収
率４７．３％ ） を 得 ブこ 。
３，ＯｍｍｏＱ） 、ジフェニルホスホリルアシテート
（ＤＰＰＡ） ８２６１１９ （３，０ｍｍｏｆｆ）お
よびトリエチルアミン３０４ｍｇ（３，ＯｍｍｏＱ）を
アルゴン気流中で新たに蒸留したトルエン５０ｔＱに溶
解させ、得られた混合物を２０時間還流下に加熱し、反
応終了後析出した黄白色沈殿を戸数した。これをユタノ
ールから再結晶して淡褐色針状結晶２００＋＋＋ｇ（収
率４７．３％ ） を 得 ブこ 。
ｍ、ｐ、１９０’
！Ｒ（ＫＢｒ）３２８０． ２８７０． １？７０．
１７５０． １６８５ＣｃｒＶ ’ ） ＭＳ ｍ／ｚ １４０ （Ｍつ 元素分析値（ＣａＨｓＮ２０ｚ） 計算値： Ｃ５１，４２； Ｈ５，７５； Ｎ １９
．９９寅測値： Ｃ５１，３５； Ｈ５，７６、Ｎ ２
０．０２ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣＱｓ） １．９７ （ｄｄｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１３．１３，１０
．９Ｈｚ、Ｈ−７β）２．３７−２．４３ （ｍ、ｌ
）ｆ、Ｈ−７σ）２．６２ （ｄｄ、ＩＨ，に８．１
７Ｈｚ、Ｈ−６）２．７５ （ｄｄｄ４Ｈ，Ｊ＝８．
１３． １７Ｈｚ、Ｈ−６）３．３３ （ｄｄ、ＩＨ，
Ｊ・９．９Ｈｚ、 Ｈ−１）３．６７ （ｄｄ、ＩＨ
，Ｊ□９．９）ｉｚ、Ｈ−１）４．５７ （ｄｄｄ、
ＩＨ，ＪＪ８，９．６Ｈｚ、Ｈ−８）５体は５−２−ピ
ロリジノン−５−酢酸ヨリ上記と同様の操作により合成
した。
１７５０． １６８５ＣｃｒＶ ’ ） ＭＳ ｍ／ｚ １４０ （Ｍつ 元素分析値（ＣａＨｓＮ２０ｚ） 計算値： Ｃ５１，４２； Ｈ５，７５； Ｎ １９
．９９寅測値： Ｃ５１，３５； Ｈ５，７６、Ｎ ２
０．０２ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣＱｓ） １．９７ （ｄｄｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１３．１３，１０
．９Ｈｚ、Ｈ−７β）２．３７−２．４３ （ｍ、ｌ
）ｆ、Ｈ−７σ）２．６２ （ｄｄ、ＩＨ，に８．１
７Ｈｚ、Ｈ−６）２．７５ （ｄｄｄ４Ｈ，Ｊ＝８．
１３． １７Ｈｚ、Ｈ−６）３．３３ （ｄｄ、ＩＨ，
Ｊ・９．９Ｈｚ、 Ｈ−１）３．６７ （ｄｄ、ＩＨ
，Ｊ□９．９）ｉｚ、Ｈ−１）４．５７ （ｄｄｄ、
ＩＨ，ＪＪ８，９．６Ｈｚ、Ｈ−８）５体は５−２−ピ
ロリジノン−５−酢酸ヨリ上記と同様の操作により合成
した。
収率４６．７％
ｍ、ｐ、 １９３〜５゜
Ｃａ ）Ｈ−＋７１．５６ （Ｈ２Ｏ）実施例 ３
１−メトキシカルボニルジヒドロピロロ（２，１−Ｃ）
−イミダソール−３，５（ＩＨ，６Ｈ）ジオンの合成 アルゴン気流中で２−ピロリジノン−５−（２′−メト
キシカルボニル）−酢酸２２２１１９ （１−１ｍｍｏ
Ｑ）に新たに蒸留したテトラヒドロ７ラン５１１ρを加
え、これにトリエチルアミン１２２＋１９（１，２１ｍ
ｍｏＱ） 、ＤＰＰＡ ３３３１１９ （１，２１ｍｍ
ｏＱ）をそれぞれ新にに蒸留したテトラヒドロフラン５
１１ＩＱに加えて滴下した。得られた混合物を還流下に
５時間加熱し、反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた
残留物４３５１１１ｇをシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（展開溶媒クロロホルム：メタノール−３０：ｌ
）により精製すると、２種のジアステレオマーを低極性
物質４０ｍｇ、高極性物質５５Ｉｌ＋９として得た。Ｎ
ＯＥ％験により低極性物質がト以下のデータはトランス
体についてのものである。
−イミダソール−３，５（ＩＨ，６Ｈ）ジオンの合成 アルゴン気流中で２−ピロリジノン−５−（２′−メト
キシカルボニル）−酢酸２２２１１９ （１−１ｍｍｏ
Ｑ）に新たに蒸留したテトラヒドロ７ラン５１１ρを加
え、これにトリエチルアミン１２２＋１９（１，２１ｍ
ｍｏＱ） 、ＤＰＰＡ ３３３１１９ （１，２１ｍｍ
ｏＱ）をそれぞれ新にに蒸留したテトラヒドロフラン５
１１ＩＱに加えて滴下した。得られた混合物を還流下に
５時間加熱し、反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた
残留物４３５１１１ｇをシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（展開溶媒クロロホルム：メタノール−３０：ｌ
）により精製すると、２種のジアステレオマーを低極性
物質４０ｍｇ、高極性物質５５Ｉｌ＋９として得た。Ｎ
ＯＥ％験により低極性物質がト以下のデータはトランス
体についてのものである。
ｍ−ｐ、１６８−１７２゜
ＩＲ（ＫＢｒ）３３００，１７６５．１７４０．１６９
０ （ｃ＋＋＋−’）ＭＳ ｍ／ｚ １９９ （Ｍ
”＋１ ）ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣＬ） ２．０４−２．１８ （ｍ、ｌ）ｌ、Ｈ−７β）２．
４０−２．５１ （ｍ、ＩＨＨ−７ａ ）２．６４
（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝＝１６．５．８．６Ｈｚ、Ｈ−６
）２．７０−２．８０ （ｍ、ＩＨ，Ｈ−６）３．８
４ （ｓ、３Ｈ，Ｃ００ＣＨ３）４．２４ （ｄ、
ＬＨ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、Ｈ−１）４．４９−４．５６
（ｍ、ＩＨ，Ｈ−８）５．５８ （ｂｒ、ｓ Ｉ
Ｈ，ＮＨ）実施例 ４ Ｌ−ピログルタミン酸のジケトピペラジンの合成 Ｌ−ピログルタミン酸５００ｍｇ（３，９ｍｍｏｆｆ）
に新Ｉ；に蒸留した無水酢ｒ６２０ｍＱを加え、６時間
還流下に加熱しｌ；。反応混合物を減圧濃縮して得られ
た残留物をベンゼンに溶解させた。このとき不溶解物と
して標題の目的化合物が６４ｍｇ得られｌこ 。
０ （ｃ＋＋＋−’）ＭＳ ｍ／ｚ １９９ （Ｍ
”＋１ ）ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣＬ） ２．０４−２．１８ （ｍ、ｌ）ｌ、Ｈ−７β）２．
４０−２．５１ （ｍ、ＩＨＨ−７ａ ）２．６４
（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝＝１６．５．８．６Ｈｚ、Ｈ−６
）２．７０−２．８０ （ｍ、ＩＨ，Ｈ−６）３．８
４ （ｓ、３Ｈ，Ｃ００ＣＨ３）４．２４ （ｄ、
ＬＨ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、Ｈ−１）４．４９−４．５６
（ｍ、ＩＨ，Ｈ−８）５．５８ （ｂｒ、ｓ Ｉ
Ｈ，ＮＨ）実施例 ４ Ｌ−ピログルタミン酸のジケトピペラジンの合成 Ｌ−ピログルタミン酸５００ｍｇ（３，９ｍｍｏｆｆ）
に新Ｉ；に蒸留した無水酢ｒ６２０ｍＱを加え、６時間
還流下に加熱しｌ；。反応混合物を減圧濃縮して得られ
た残留物をベンゼンに溶解させた。このとき不溶解物と
して標題の目的化合物が６４ｍｇ得られｌこ 。
収率７．４％
ｍ、ｐ、 ２９０’以上
Ｉｔ？ （ＫＢｒ） ３３８０．１７６０．１６９０
Ｃｃｍ−”）ＭＳ ｍ／ｚ ： ２２２ （Ｍつ ＮＭＲ（９０Ｍｌ（ｚ、 Ｄ２０） ２．１７−２．８３ （ｍ、 ８）り ４．８０−５．１０ （ｍ、 ２Ｈ） 本発明の上記した一般式（１）で示される一群の化合物
は向知性作用を有するものであることが後述する動物試
験において示される。従ってこの化合物は向知性薬とし
ての用途が期待される。
Ｃｃｍ−”）ＭＳ ｍ／ｚ ： ２２２ （Ｍつ ＮＭＲ（９０Ｍｌ（ｚ、 Ｄ２０） ２．１７−２．８３ （ｍ、 ８）り ４．８０−５．１０ （ｍ、 ２Ｈ） 本発明の上記した一般式（１）で示される一群の化合物
は向知性作用を有するものであることが後述する動物試
験において示される。従ってこの化合物は向知性薬とし
ての用途が期待される。
この−船人（１）で示される化合物を医薬としての用途
に使用する場合には種々の投与形態の製剤とすることが
できる。すなわちこの製剤は経口的に錠剤、糖衣錠、硬
質カプセル剤、軟質カプセル剤、溶液、エマルジョンま
Ｉ；は懸濁液の形の液剤の形で投与することができる。
に使用する場合には種々の投与形態の製剤とすることが
できる。すなわちこの製剤は経口的に錠剤、糖衣錠、硬
質カプセル剤、軟質カプセル剤、溶液、エマルジョンま
Ｉ；は懸濁液の形の液剤の形で投与することができる。
或いはまたこの製剤は経直腸的にまたは非経口的に投与
することができる。経直腸的投与の場合には生薬の形で
、また非経口的投与の場合には注射溶液の形で投与され
る。
することができる。経直腸的投与の場合には生薬の形で
、また非経口的投与の場合には注射溶液の形で投与され
る。
これらの製剤の調製に当っては、製剤化のための周知の
添加剤、例えば賦形剤、安定剤、防腐剤、溶解剤、湿潤
剤、乳化剤、滑沢剤、甘味剤、着色剤、香味剤、張度調
整剤、緩衝剤、酸化防止剤、などを添加して製剤化する
ことができる。
添加剤、例えば賦形剤、安定剤、防腐剤、溶解剤、湿潤
剤、乳化剤、滑沢剤、甘味剤、着色剤、香味剤、張度調
整剤、緩衝剤、酸化防止剤、などを添加して製剤化する
ことができる。
本発明によれば上記した一般式（Ｉ）の化合物は脳不全
症の抑制、または予防、健忘症の改善、治療に、老人性
痴呆症の改善、抑制または治療に、さらに脳性発作、ア
ルコール中毒症などの場合の知能力の改善に用いること
ができる。これら化合物の投与量は広い範囲にわたり変
化させうるが、一般に１日に約５１９〜２５００１１１
１１の用量で用いられる。
症の抑制、または予防、健忘症の改善、治療に、老人性
痴呆症の改善、抑制または治療に、さらに脳性発作、ア
ルコール中毒症などの場合の知能力の改善に用いること
ができる。これら化合物の投与量は広い範囲にわたり変
化させうるが、一般に１日に約５１９〜２５００１１１
１１の用量で用いられる。
次に本発明の向知性薬の効果に関する実験例として、本
発明の代表的な化合物の抗健忘効果を以下の方法により
評価した。
発明の代表的な化合物の抗健忘効果を以下の方法により
評価した。
（５！験方法）
明暗箱を用いて、受動回避反応を指標に検討しＩ；。
マウスが暗箱に入ったとき電気シタツクを負荷し、学習
させｔ；。スコポラミンｌ ｖ９／に９ Ｓ、Ｃ。
させｔ；。スコポラミンｌ ｖ９／に９ Ｓ、Ｃ。
による関節から暗箱に入るまでの時間（反応潜時）の短
縮、すなわち健忘に対する本発明の化合物の効果を検討
した。
縮、すなわち健忘に対する本発明の化合物の効果を検討
した。
供試化合物は試行１時間前にｌ１０１Ｒ／ｋｇ経口投与
した。対照化合物として１−（ｐ−メトキシベンゾイル
）−２−ピロリジノン（アニラセタム）を用いた。
した。対照化合物として１−（ｐ−メトキシベンゾイル
）−２−ピロリジノン（アニラセタム）を用いた。
実験の結果は、スコポラミンによる反応潜時時間を１０
０％として、その延長の過程を％で表示し抗健忘活性（
％）の値とした。その値を以下の表に示す。
０％として、その延長の過程を％で表示し抗健忘活性（
％）の値とした。その値を以下の表に示す。
化 合 物 抗健忘活性（％）
アニラセタム（対照） １６１３化合物２
３１０．２ 無処置 １００．０ 本発明の一般式（１）で表わされる化合物はその薬理作
用に鑑みて投与目的に対する各種の製剤形態で使用する
ことができるが、下記にその具体的な製剤例を挙げるこ
とにする。
３１０．２ 無処置 １００．０ 本発明の一般式（１）で表わされる化合物はその薬理作
用に鑑みて投与目的に対する各種の製剤形態で使用する
ことができるが、下記にその具体的な製剤例を挙げるこ
とにする。
製剤例１ 錠剤（１錠）
化合物１ １０ｍｇ乳 糖
６７ｍ１？結晶セルロー
ス １５１１１ｇトウモロコシデンプン
７ｍｙ ステアリン酸マグネシウム １ ｍｇ各成分を均一に
混合し直打用粉末とした。これをロータリー弐打錠機で
直径トＩ、１量１００ｍｇの錠剤に成型した。
６７ｍ１？結晶セルロー
ス １５１１１ｇトウモロコシデンプン
７ｍｙ ステアリン酸マグネシウム １ ｍｇ各成分を均一に
混合し直打用粉末とした。これをロータリー弐打錠機で
直径トＩ、１量１００ｍｇの錠剤に成型した。
製剤例２ 顆粒剤（１分包）
Ａの成分を均一に混合しｊ：後、Ｂの溶液を加えて疎合
し、押出造粒法で整粒し、次いで５０°Ｃの乾燥機で乾
燥した。乾燥上がり顆粒を、粒度２９７μＩ１１〜１４
６０μｍにふるい分けたものを顆粒剤とした。１分包量
を２００１１１９とした。
し、押出造粒法で整粒し、次いで５０°Ｃの乾燥機で乾
燥した。乾燥上がり顆粒を、粒度２９７μＩ１１〜１４
６０μｍにふるい分けたものを顆粒剤とした。１分包量
を２００１１１９とした。
製剤例３ シロップ剤
化合物３ １．０００９白糖
−３０，００（ｈＤ−ソルビトール７０ｖ
／ｖ％ ２５．０００ｇパラオキシ安息香酸エチル
０．０３０９ハラオキシ安息香酸プロピル ０．０
１５ｇ香 味 料
０．２０ｈグリセリン ０．１５０
９９６％エタノール ０．５００ｇ蒸
留 水 適 量全
量 １００＋Ｉ２ 白糖、Ｄ−ソルビトール、パラオキシ安息香酸メチル、
バラオキシ安息香酸プロピルおよび上記の有効成分を温
水６０ｇに溶解した。冷却後、グリセリンおよびエタノ
ールに溶解した香味料の溶液を加えた。次に、この混合
物に水を加えて１００功ρにした。
−３０，００（ｈＤ−ソルビトール７０ｖ
／ｖ％ ２５．０００ｇパラオキシ安息香酸エチル
０．０３０９ハラオキシ安息香酸プロピル ０．０
１５ｇ香 味 料
０．２０ｈグリセリン ０．１５０
９９６％エタノール ０．５００ｇ蒸
留 水 適 量全
量 １００＋Ｉ２ 白糖、Ｄ−ソルビトール、パラオキシ安息香酸メチル、
バラオキシ安息香酸プロピルおよび上記の有効成分を温
水６０ｇに溶解した。冷却後、グリセリンおよびエタノ
ールに溶解した香味料の溶液を加えた。次に、この混合
物に水を加えて１００功ρにした。
製剤例４ 注射液
化合物１２ｍｇ
ＣＭ Ｃ２ｍｙ
蒸留水 １＋ｎｇ
ＣＭＣおよび有効成分に蒸留水を加えて懸濁し注射液を
調製した。
調製した。
製剤例５ 座剤
化合物２ ２ｇ
ポリエチレングリコール４０００ ２０９グリセリン
７８ｇ全 量 １００ｇ グリセリンを有効成分に加えて溶解した。そこへ、ポリ
エチレングリコール４０００を加えて加温し溶解後、原
剤型に注入して冷却固化し、１個当り１．５ｇの座剤を
製造した。
７８ｇ全 量 １００ｇ グリセリンを有効成分に加えて溶解した。そこへ、ポリ
エチレングリコール４０００を加えて加温し溶解後、原
剤型に注入して冷却固化し、１個当り１．５ｇの座剤を
製造した。
（発明の効果）
一般式（Ｉ）で表される化合物は優れた向知性作用を示
す。本発明により学習の促進、低酸素症のようなストレ
スに対する脳の抵抗増大、特に老人患者における脳代謝
の亢進などに効果があるといわれる向知性薬を提供する
ことができる。
す。本発明により学習の促進、低酸素症のようなストレ
スに対する脳の抵抗増大、特に老人患者における脳代謝
の亢進などに効果があるといわれる向知性薬を提供する
ことができる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）次の一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、環Ａは、この環Ａが縮合するピロリジン環上の
窒素原子および同窒素原子に隣接する炭素原子と共に、
次の式 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼ または ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは低級アルキル基を表わす）で表わされる複
素環基を構成するものとする〕で表わされるピロリジン
環に縮合した複素環基を有する化合物。 ２）次の一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、環Ａは、この環Ａが縮合するピロリジン環上の
窒素原子および同窒素原子に隣接する炭素原子と共に、
次の式 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼ または ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは低級アルキル基を表わす）で表わされる複
素環基を構成するものとする〕で表わされるピロリジン
環に縮合した複素環基を有する化合物を有効成分として
含有する向知性剤。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2221208A JPH04103585A (ja) | 1990-08-24 | 1990-08-24 | ピロリジン環を有する化合物 |
| CA002037120A CA2037120A1 (en) | 1990-08-24 | 1991-02-26 | Pyrrolidine derivatives and nootropic agents |
| US07/660,950 US5110823A (en) | 1990-08-24 | 1991-02-26 | Pyrrolidine derivatives as nootropic agents |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2221208A JPH04103585A (ja) | 1990-08-24 | 1990-08-24 | ピロリジン環を有する化合物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04103585A true JPH04103585A (ja) | 1992-04-06 |
Family
ID=16763159
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2221208A Pending JPH04103585A (ja) | 1990-08-24 | 1990-08-24 | ピロリジン環を有する化合物 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5110823A (ja) |
| JP (1) | JPH04103585A (ja) |
| CA (1) | CA2037120A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995011248A1 (fr) * | 1993-10-20 | 1995-04-27 | Teijin Limited | INHIBITEUR D'AGGLUTINATION ET/OU DE DEPOT DE LA PROTEINE β AMYLOÏDE |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6331318B1 (en) * | 1994-09-30 | 2001-12-18 | Emisphere Technologies Inc. | Carbon-substituted diketopiperazine delivery systems |
| US9006175B2 (en) | 1999-06-29 | 2015-04-14 | Mannkind Corporation | Potentiation of glucose elimination |
| WO2003080149A2 (en) | 2002-03-20 | 2003-10-02 | Mannkind Corporation | Inhalation apparatus |
| PL1786784T3 (pl) | 2004-08-20 | 2011-04-29 | Mannkind Corp | Kataliza syntezy diketopiperazyn |
| KR101644250B1 (ko) | 2004-08-23 | 2016-07-29 | 맨카인드 코포레이션 | 약물 전달용 디케토피페라진염, 디케토모르포린염 또는 디케토디옥산염 |
| CN104324362B (zh) | 2005-09-14 | 2018-04-24 | 曼金德公司 | 以提高活性试剂对结晶微粒表面的亲和力为基础的药物配制方法 |
| IN2015DN00888A (ja) | 2006-02-22 | 2015-07-10 | Mannkind Corp | |
| ES2929343T3 (es) | 2008-06-13 | 2022-11-28 | Mannkind Corp | Inhalador de polvo seco accionado por aspiración para la administración de fármacos |
| US8485180B2 (en) | 2008-06-13 | 2013-07-16 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery system |
| KR101628410B1 (ko) | 2008-06-20 | 2016-06-08 | 맨카인드 코포레이션 | 흡입 활동에 관한 실시간 프로파일링을 위한 대화형 장치 및 방법 |
| TWI614024B (zh) | 2008-08-11 | 2018-02-11 | 曼凱公司 | 超快起作用胰島素之用途 |
| US8314106B2 (en) | 2008-12-29 | 2012-11-20 | Mannkind Corporation | Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents |
| DK2405963T3 (da) | 2009-03-11 | 2013-12-16 | Mannkind Corp | Apparat, system og fremgangsmåde til at måle modstand i en inhalator |
| CN104721825B (zh) | 2009-06-12 | 2019-04-12 | 曼金德公司 | 具有确定比表面积的二酮哌嗪颗粒 |
| WO2011056889A1 (en) | 2009-11-03 | 2011-05-12 | Mannkind Corporation | An apparatus and method for simulating inhalation efforts |
| IL223742A (en) | 2010-06-21 | 2016-06-30 | Mannkind Corp | A dry powder inhaler and preparation for it |
| AU2012236150B2 (en) | 2011-04-01 | 2016-03-31 | Mannkind Corporation | Blister package for pharmaceutical cartridges |
| WO2012174472A1 (en) | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Mannkind Corporation | High capacity diketopiperazine microparticles |
| BR112014009686A2 (pt) | 2011-10-24 | 2018-08-07 | Mannkind Corp | composição analgésica inalável, pó seco e método para tratar dor |
| CN104619369B (zh) | 2012-07-12 | 2018-01-30 | 曼金德公司 | 干粉药物输送系统和方法 |
| US10159644B2 (en) | 2012-10-26 | 2018-12-25 | Mannkind Corporation | Inhalable vaccine compositions and methods |
| AU2014228415B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-08-09 | Mannkind Corporation | Microcrystalline diketopiperazine compositions and methods |
| MX375448B (es) | 2013-07-18 | 2025-03-06 | Mannkind Corp | Composiciones farmacéuticas en polvo seco estables al calor y métodos. |
| US11446127B2 (en) | 2013-08-05 | 2022-09-20 | Mannkind Corporation | Insufflation apparatus and methods |
| US10307464B2 (en) | 2014-03-28 | 2019-06-04 | Mannkind Corporation | Use of ultrarapid acting insulin |
| US10561806B2 (en) | 2014-10-02 | 2020-02-18 | Mannkind Corporation | Mouthpiece cover for an inhaler |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1381474A (en) * | 1972-11-03 | 1975-01-22 | Lepetit Spa | Pyrrolo 1,2-c imidazole-1-one derivatives |
| US3948933A (en) * | 1973-11-01 | 1976-04-06 | Gruppo Lepetit S.P.A. | Pyrrolo[1,2-c]imidazolediones |
| US4582838A (en) * | 1984-08-24 | 1986-04-15 | Warner-Lambert Company | Derivatives of dihydro-1H-pyrrolo[1,2-c]imidazol-3,5-dione as cognition activators |
-
1990
- 1990-08-24 JP JP2221208A patent/JPH04103585A/ja active Pending
-
1991
- 1991-02-26 CA CA002037120A patent/CA2037120A1/en not_active Abandoned
- 1991-02-26 US US07/660,950 patent/US5110823A/en not_active Expired - Lifetime
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995011248A1 (fr) * | 1993-10-20 | 1995-04-27 | Teijin Limited | INHIBITEUR D'AGGLUTINATION ET/OU DE DEPOT DE LA PROTEINE β AMYLOÏDE |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2037120A1 (en) | 1992-02-25 |
| US5110823A (en) | 1992-05-05 |
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