JPH04108737A - 副腎皮質刺激ホルモン放出因子含有製剤 - Google Patents
副腎皮質刺激ホルモン放出因子含有製剤Info
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- JPH04108737A JPH04108737A JP2226383A JP22638390A JPH04108737A JP H04108737 A JPH04108737 A JP H04108737A JP 2226383 A JP2226383 A JP 2226383A JP 22638390 A JP22638390 A JP 22638390A JP H04108737 A JPH04108737 A JP H04108737A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野］
本発明は、副腎皮質刺激ホルモン放出因子（Ｃｏｒｔｉ
ｃｏｔｒｏｐｉｎ Ｒｅｌｅａｓｉｎｇ Ｆａｃｔｏｒ
、以下ＣＲＦと略すことがある。）を含有する製剤に関
し、更に詳しくは長期安定なＣＲＦ含有凍結乾燥製剤に
関するものである。
ｃｏｔｒｏｐｉｎ Ｒｅｌｅａｓｉｎｇ Ｆａｃｔｏｒ
、以下ＣＲＦと略すことがある。）を含有する製剤に関
し、更に詳しくは長期安定なＣＲＦ含有凍結乾燥製剤に
関するものである。
［従来の技術および発明が解決しようとする課題］ＣＲ
Ｆは、アミノ酸４１個からなるポリペプチドであり、ラ
ット、ヒツジ、ヒト等での存在が明らかになっている視
床下部から分泌されるホルモンの一種である。ＣＲＦは
副腎皮質刺激ホルモン（Ａｄｒｅｎｏｃｏｒｔｉｃｏｔ
ｒｏｐｉｃ ｈｏｒｎｏｒｅ、 ＡＣＴＨ）産生細胞に
作用し、ＡＣＴＨの分泌を促進する作用があり、下垂体
、副腎機能等の診断薬及び治療薬としての利用が期待さ
れている。
Ｆは、アミノ酸４１個からなるポリペプチドであり、ラ
ット、ヒツジ、ヒト等での存在が明らかになっている視
床下部から分泌されるホルモンの一種である。ＣＲＦは
副腎皮質刺激ホルモン（Ａｄｒｅｎｏｃｏｒｔｉｃｏｔ
ｒｏｐｉｃ ｈｏｒｎｏｒｅ、 ＡＣＴＨ）産生細胞に
作用し、ＡＣＴＨの分泌を促進する作用があり、下垂体
、副腎機能等の診断薬及び治療薬としての利用が期待さ
れている。
ＣＲＦは、一般の生理活性ペプチドと同様胃腸管で消化
液によって分解されるため経口投与が出来ず、また吸収
も悪いため通常は注射、特に静脈内投与が行われる。
液によって分解されるため経口投与が出来ず、また吸収
も悪いため通常は注射、特に静脈内投与が行われる。
しかし、ＣＲＦは溶液及び固体状態で非常に不安定であ
り、医薬品として開発する場合、製造してから使用され
るまでの安定性を確保することは、非常に困難なことが
予想された。
り、医薬品として開発する場合、製造してから使用され
るまでの安定性を確保することは、非常に困難なことが
予想された。
一般にペプチド製剤を安定化する方法としては、グルコ
ース、シュークロース、ラクトース等の糖類やマンニト
ール、ソルビトール、キシリトール等の糖アルコールを
添加して凍結乾燥する方法が知られている。本化合物に
ついても数種の糖類を添加した系について検討を試みた
が、良好な結果は得られなかった。また、分解物の主な
ものは、ＣＲＦの分子中に含まれるメチオニンの酸化体
であるために、抗酸化剤の添加を試みたが良好な効果は
得られなかった。
ース、シュークロース、ラクトース等の糖類やマンニト
ール、ソルビトール、キシリトール等の糖アルコールを
添加して凍結乾燥する方法が知られている。本化合物に
ついても数種の糖類を添加した系について検討を試みた
が、良好な結果は得られなかった。また、分解物の主な
ものは、ＣＲＦの分子中に含まれるメチオニンの酸化体
であるために、抗酸化剤の添加を試みたが良好な効果は
得られなかった。
［課題を解決するための手段］
そこで安定性の改善を計るべく鋭意検討を重ねた結果全
く偶然にも水溶性高分子および／または塩基性アミノ酸
を添加することにより、ＣＲＦの安定性が著しく向上す
ることを見いだし本発明を完成するに至った。
く偶然にも水溶性高分子および／または塩基性アミノ酸
を添加することにより、ＣＲＦの安定性が著しく向上す
ることを見いだし本発明を完成するに至った。
すなわち本発明は水溶性高分子および塩基性アミノ酸か
ら選ばれる１以上の添加物を含有する副腎皮質刺激ホル
モン放出因子含有凍結製剤に存する。
ら選ばれる１以上の添加物を含有する副腎皮質刺激ホル
モン放出因子含有凍結製剤に存する。
以下、本発明の詳細な説明する。
本発明に用いる水溶性高分子としては、ゼラチン、アル
ブミン、デキストラン、ポリビニルピロリドン等が挙げ
られ、塩基性アミノ酸としてはアルギニン、リジン、ヒ
スチジン等が挙げられる。
ブミン、デキストラン、ポリビニルピロリドン等が挙げ
られ、塩基性アミノ酸としてはアルギニン、リジン、ヒ
スチジン等が挙げられる。
これらの水溶性高分子および塩基性アミノ酸の中から一
種以上を適当に組み合せて使用される。添加する水溶性
高分子および塩基性アミノ酸の量はＣＲＦ １重量部に
対し１０〜５００重量部が好ましい。
種以上を適当に組み合せて使用される。添加する水溶性
高分子および塩基性アミノ酸の量はＣＲＦ １重量部に
対し１０〜５００重量部が好ましい。
添加量が上記範囲以下であれば、ＣＲＦを長期安定に保
存することは、困難であり、また上記範囲以上だと添加
剤の溶解度が問題になり好ましくない。
存することは、困難であり、また上記範囲以上だと添加
剤の溶解度が問題になり好ましくない。
本発明の製剤は、必要に応じて薬学上許容される等張化
剤、可溶化剤、保存剤、ｐＨ調整剤等を含有できる。
剤、可溶化剤、保存剤、ｐＨ調整剤等を含有できる。
上記等張化剤としては塩化ナトリウム、ブドウ糖、マン
ニトール等が挙げられ、保存剤としては、パラオキシ安
息香酸エステル類、クロロブタノール、フェノール等が
挙げられ、ｐＨ調整剤としては、クエン酸、酢酸、リン
酸、酒石酸、乳酸及びそれらのナトリウム塩、カリウム
塩または水酸化ナトリウムなどが挙げられる。
ニトール等が挙げられ、保存剤としては、パラオキシ安
息香酸エステル類、クロロブタノール、フェノール等が
挙げられ、ｐＨ調整剤としては、クエン酸、酢酸、リン
酸、酒石酸、乳酸及びそれらのナトリウム塩、カリウム
塩または水酸化ナトリウムなどが挙げられる。
尚、ｐＨはＣＲＦ自体の安定性の面からｐＨ３〜８が好
ましいが、ｐＨ４〜６．５ではＣＲＦの溶解度が０．１
μｇ／ｍ１以下となるために好ましくない。それ故、製
剤のｐＨとしてはｐＨ３〜４あるいはｐＨ６，５〜８の
範囲が好ましい。
ましいが、ｐＨ４〜６．５ではＣＲＦの溶解度が０．１
μｇ／ｍ１以下となるために好ましくない。それ故、製
剤のｐＨとしてはｐＨ３〜４あるいはｐＨ６，５〜８の
範囲が好ましい。
［実施例１
以下に実施例及び試験例を挙げて本発明を更に詳細に説
明するが、本発明はこれら実施例によって限定されるも
のではない。
明するが、本発明はこれら実施例によって限定されるも
のではない。
実施例 Ｉ
ＣＲＦ １０ｍｇ及び精製ゼラチン１００ｍｇを注射用
水に溶かしクエン酸にてｐＨを３．５とし全量５０ｍ１
とした。この液を無菌的に濾過し０．５ ｍｌずつバイ
アルに分注し常法により凍結乾燥し注射剤を製した。
水に溶かしクエン酸にてｐＨを３．５とし全量５０ｍ１
とした。この液を無菌的に濾過し０．５ ｍｌずつバイ
アルに分注し常法により凍結乾燥し注射剤を製した。
実施例 ２
ＣＲＦ １０ｍｇ及びヒト血清アルブミン１００ｍｇを
注射用水に溶かしクエン酸にてｐＨを３．５とし全量５
０ｍ１とした。この液を無菌的に濾過し０．５ｍｌずつ
バイアルに分注し常法により凍結乾燥し注射剤を製した
。
注射用水に溶かしクエン酸にてｐＨを３．５とし全量５
０ｍ１とした。この液を無菌的に濾過し０．５ｍｌずつ
バイアルに分注し常法により凍結乾燥し注射剤を製した
。
実施例 ３
ＣＲＦ １０ｍｇ及びＬ−アルギニン２００ｍｇを注射
用水に溶かしクエン酸にてｐＨを７．５とし全量５０ｍ
１とした。この液を無菌的に濾過し０．５ｍｌずつバイ
アルに分注し常法により凍結乾燥し注射剤を製した。
用水に溶かしクエン酸にてｐＨを７．５とし全量５０ｍ
１とした。この液を無菌的に濾過し０．５ｍｌずつバイ
アルに分注し常法により凍結乾燥し注射剤を製した。
実施例 ４
ＣＲＦｌｏｍｇ及びＬ−ヒスチジン２００ｍｇを注射用
水に溶かしクエン酸にてｐＨを７，５とし全量５０ｍ１
とした。この液を無菌的に濾過し０．５ ｍｌずつバイ
アルに分注し常法により凍結乾燥し注射剤を製した。
水に溶かしクエン酸にてｐＨを７，５とし全量５０ｍ１
とした。この液を無菌的に濾過し０．５ ｍｌずつバイ
アルに分注し常法により凍結乾燥し注射剤を製した。
実施例 ５
ＣＲＦ １０ｍｇ、 Ｌ−アルギニン２００ｍｇ及び精
製ゼラチン１００ｍｇを注射用水に溶かしクエン酸にて
ｐＨを７．５とし全量５０ｍ１とした。この液を無菌的
に濾過Ｌ Ｏ，５ｍｌずつバイアルに分注し常法により
凍結乾燥し注射剤を製した。
製ゼラチン１００ｍｇを注射用水に溶かしクエン酸にて
ｐＨを７．５とし全量５０ｍ１とした。この液を無菌的
に濾過Ｌ Ｏ，５ｍｌずつバイアルに分注し常法により
凍結乾燥し注射剤を製した。
比較例 Ｉ
ＣＲＦ Ｌｏｎｇ及びマンニトール２００ｍｇを注射用
水に溶かしクエン酸にてｐＨを３．５とし全量５０ｍ１
とした。この液を無菌的に濾過し０．５ｍｌずつパイア
ルに分注し常法により凍結乾燥し注射剤を製した。
水に溶かしクエン酸にてｐＨを３．５とし全量５０ｍ１
とした。この液を無菌的に濾過し０．５ｍｌずつパイア
ルに分注し常法により凍結乾燥し注射剤を製した。
比較例 ２
ＣＲＦ １０ｍｇ及びマンニトール２００ｍｇを注射用
水に溶かしクエン酸にてｐＨを７．５とし全量５０ｍ１
とした。この液を無菌的に濾過し０．５ｍｌずつバイア
ルに分注し常法により凍結乾燥し注射剤を製した。
水に溶かしクエン酸にてｐＨを７．５とし全量５０ｍ１
とした。この液を無菌的に濾過し０．５ｍｌずつバイア
ルに分注し常法により凍結乾燥し注射剤を製した。
試験例
実施例１〜４並びに比較例１及び２で調製した注射剤を
５０°Ｃの恒温槽に保存し、１ケ月後及び３ケ月後のＣ
ＲＦの残存率をＨＰＬＣで測定した。結果は表１に示す
とおりで、本発明の注射剤は安定性に優れていることが
認められた。
５０°Ｃの恒温槽に保存し、１ケ月後及び３ケ月後のＣ
ＲＦの残存率をＨＰＬＣで測定した。結果は表１に示す
とおりで、本発明の注射剤は安定性に優れていることが
認められた。
ＣＲＦを含有する凍結乾燥製剤において、水溶性高分子
およびｌまたは塩基性アミノ酸を添加することにより、
長期安定なＣＲＦ製剤が得られる。
およびｌまたは塩基性アミノ酸を添加することにより、
長期安定なＣＲＦ製剤が得られる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）水溶性高分子および塩基性アミノ酸から選ばれる１
以上の添加物を含有する副腎皮質刺激ホルモン放出因子
含有凍結乾燥製剤 ２）水溶性高分子がゼラチン、アルブミン、デキストラ
ンおよびポリビニルピロリドンから選ばれる請求項１記
載の製剤 ３）塩基性アミノ酸が、アルギニン、リジンおよびヒス
チジンから選ばれる請求項１記載の製剤
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2226383A JPH078804B2 (ja) | 1990-08-28 | 1990-08-28 | 副腎皮質刺激ホルモン放出因子含有製剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2226383A JPH078804B2 (ja) | 1990-08-28 | 1990-08-28 | 副腎皮質刺激ホルモン放出因子含有製剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04108737A true JPH04108737A (ja) | 1992-04-09 |
| JPH078804B2 JPH078804B2 (ja) | 1995-02-01 |
Family
ID=16844262
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2226383A Expired - Lifetime JPH078804B2 (ja) | 1990-08-28 | 1990-08-28 | 副腎皮質刺激ホルモン放出因子含有製剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH078804B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997040850A1 (fr) * | 1996-04-26 | 1997-11-06 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Preparation de solution d'erythropoietine |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6197229A (ja) * | 1984-10-18 | 1986-05-15 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 安定なエリトロポエチン製剤 |
| JPS635028A (ja) * | 1986-06-20 | 1988-01-11 | スクラ−ボ・エセ・ピ・ア | 凍結乾燥医薬組成物 |
| JPH01294632A (ja) * | 1988-03-11 | 1989-11-28 | Teikoku Seiyaku Kk | 安定性のすぐれた生理活性ポリペプチド含有経膣剤 |
| JPH0249734A (ja) * | 1988-08-12 | 1990-02-20 | Wakunaga Pharmaceut Co Ltd | 新規組成物 |
-
1990
- 1990-08-28 JP JP2226383A patent/JPH078804B2/ja not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6197229A (ja) * | 1984-10-18 | 1986-05-15 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 安定なエリトロポエチン製剤 |
| JPS635028A (ja) * | 1986-06-20 | 1988-01-11 | スクラ−ボ・エセ・ピ・ア | 凍結乾燥医薬組成物 |
| JPH01294632A (ja) * | 1988-03-11 | 1989-11-28 | Teikoku Seiyaku Kk | 安定性のすぐれた生理活性ポリペプチド含有経膣剤 |
| JPH0249734A (ja) * | 1988-08-12 | 1990-02-20 | Wakunaga Pharmaceut Co Ltd | 新規組成物 |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997040850A1 (fr) * | 1996-04-26 | 1997-11-06 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Preparation de solution d'erythropoietine |
| US6120761A (en) * | 1996-04-26 | 2000-09-19 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Erythropoietin solution preparation |
| US6277367B1 (en) | 1996-04-26 | 2001-08-21 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Erythropoietin solution preparation |
| US6627187B2 (en) | 1996-04-26 | 2003-09-30 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Erythropoietin solution preparation |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH078804B2 (ja) | 1995-02-01 |
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