JPH05170664A - 安定なペプチド医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 カルシトニン又はナトリウム利尿ペプチドを
含む安定化された医薬組成物を提供する。 【構成】 ペプチド類を有効成分とし、糖類を安定化剤
として含有する医薬組成物において、該ペプチド類がカ
ルシトニンまたはナトリウム利尿ペプチドであり、該糖
類がシュークロースおよび／またはマルトースであって
両成分を含有する溶液を凍結乾燥して得られることを特
徴とするペプチド医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は安定化されたペプチド医
薬組成物に関する。更に詳細には、本発明は糖を安定化
剤とする安定性の優れたペプチド医薬組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術】医薬として有用なものに、コルチコトロ
ピン、インシュリン、セクレチン、カルシトニン、ナト
リウム利尿ペプチド等の種々のペプチドを有効成分とす
るものが多く存在する。例えば、カルシトニンは、高カ
ルシウム血症、骨そしょう症等の治療薬として汎用され
るポリペプチドである。その化学構造は、アミノ酸３２
個を含有する単一ポリペプチドであり、医療の場ではサ
ケ、ウナギ、ブタおよびヒト由来のカルシトニンが広く
用いられる。

【０００３】また、ナトリウム利尿ペプチド（ＮＰ）と
してはＡ型（ＡＮＰ）、Ｂ型（ＢＮＰ）等が存在し、特
にヒト心房由来のナトリウム利尿ペプチド（ｈＡＮＰ）
がよく知られている。更にヒト心房より単離同定された
環状構造を含む２８個のアミノ酸からなるポリペプチド
（α−ｈＡＮＰ）は急性心不全に対しその心機能を改善
することが認められている。

【０００４】しかしながら、医療上有用なカルシトニン
やナトリウム利尿ペプチドは、他のポリペプチドと同様
に化学的に不安定であり、室温で通常医薬品に必要な使
用期間での安定性が医療の場及び医薬業界で強く求めら
れているにも係わらず、それを保証できる製剤を調製す
ることは困難であるのが現状である。

【０００５】従来のカルシトニンの安定化方法として
は、カルシトニンとヒト血清アルブミンとを凍結乾燥す
る方法（特開昭63-5028 ）、ゼラチン及び又はヒドロキ
シメチルセルロースにカルシトニンを分散させる方法
（特開昭61-282320 ）、カルシトニンとクエン酸類及び
／又は酒石酸類とを凍結乾燥する方法（特開平3-52821
）が知られているがその安定性については十分とはい
えず実用上満足できるものではなかった。また、ナトリ
ウム利尿ペプチドに関しても、室温保存での安定性を保
証できる製剤は得られていないのが現状である。

【０００６】一般にポリペプチドには、増量剤、吸着防
止剤あるいは安定化剤としてマンニトールが使用される
が、カルシトニンおよびナトリウム利尿ペプチドに適用
した場合には、マンニトールは吸着防止剤としては有効
であったが安定性を低下させる欠点を有することが判明
した。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は、化学的に不安定なペプチド類を製剤的な工夫によ
り、医療の場及び医薬業界で強く求められている流通・
保存段階での安定性を高めて十分な薬効を保持できるペ
プチド医薬組成物を提供することである。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、医薬用に
許容される成分の中からペプチド類の安定性を向上さ
せ、かつ実用に供し得る製剤を可能にする成分について
鋭意研究を行った結果、糖類を配合することでペプチド
類の安定性が顕著に改善されることを見出し本発明に至
った。更に詳しくは、本発明は治療上有効な量のカルシ
トニンまたはナトリウム利尿ペプチドを有効成分とし、
これらと安定化剤としてシュークロースおよび／または
マルトースを含有することにより十分な安定性を有する
医薬組成物に関する。

【０００９】製剤を開発する場合、室温で長期保存が可
能かどうかは一般に４０℃６ケ月間保存での安定性を目
安として判断するが、本発明で得られるペプチド医薬組
成物は後述の実施例で示されるように４０℃６ケ月間の
保存でも十分に安定であった。

【００１０】本発明において用いられるカルシトニンと
しては様々な種由来のもの、例えばラット、ブタ、ウ
シ、ヒツジ、ヒト、サケ、ウナギ由来のカルシトニンの
他、それらを基にして改質合成したカルシトニン、例え
ばエルカトニン（Asu1,7型ウナギカルシトニン）等が用
いられる。また、本発明において用いられるナトリウム
利尿ペプチドは前記のようにＡＮＰ、ＢＮＰを用いるこ
とができ、更に様々な種由来のもの、例えばラット、ブ
タ、イヌ、ウナギ、ヒト由来の他、各ＮＰ中の−Ｓ−Ｓ
−結合により形成されるリング部位を有する誘導体等も
用いることができる。

【００１１】また、本発明において用いることができる
ペプチドは、生体組織由来の抽出精製物、化学合成物ま
たは遺伝子組換え技術による製造物等のペプチドを使用
することが可能である。

【００１２】本発明で用いられる糖類の配合量は特に限
定されるものではないが、カルシトニンの場合には１Ｉ
Ｕ（国際単位）、ナトリウム利尿ペプチドの場合１mg当
たり0.01〜100mg の範囲で使用することが望ましい。こ
こでいう国際単位とはカルシトニンの活性を示す単位で
あり、世界保健機構（ＷＨＯ）の国際標準品を基準にし
て生物学的測定法により測定されるものである。

【００１３】本発明で見出された糖類の安定化効果は、
ペプチド類と糖類を単に物理的に混合するだけでは得る
ことが出来ず、ペプチド類と糖類を溶解した液を凍結乾
燥することで初めて安定化効果が発現する。

【００１４】実際の製造方法は、ペプチド類、糖類及び
その他の医薬製造上許容できる添加剤を所定の割合で蒸
留水に溶解して溶液を得た後、一回投与当たり適切なペ
プチド類量になるように溶液をバイアルに分注する。次
にバイアルを凍結乾燥機に搬入して凍結乾燥を行って、
水分を一定の段階まで除去する。乾燥終了後凍結乾燥用
ゴム栓で打栓し、アルミニウムキャップで密封する。

【００１５】しかしながら、本発明のペプチド医薬組成
物の製造方法は上記の方法に限定されるものではない。
本発明のペプチド医薬組成物は、その製剤化の目的に応
じて医薬製造上許容できる保剤、安定化剤、抗酸化剤、
結合剤、賦形剤、崩壊剤、湿潤剤、滑沢剤、着色剤、芳
香剤、矯味剤、懸濁化剤、乳化剤、溶解補助剤、緩衝
剤、等張化剤、界面活性剤、無痛化剤等を含ませること
ができる。

【００１６】また、本発明のペプチド医薬組成物は投与
方法に応じた種々の剤型にすることが可能であり、一般
に使用されている投与方法、即ち、非経口投与方法、例
えば静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与等によって投与
することが好ましい。経口投与した場合、本発明のペプ
チド医薬組成物は消化官内で分解を受けるために該投与
方法は一般的には効果的ではないが、消化官内で分解を
受け難い製剤、例えば活性成分である本ペプチド医薬組
成物をリポゾーム内に包容したマイクロカプセル剤とし
て経口投与することも可能である。また、直腸、鼻腔
内、舌下等の消化官以外の粘膜から吸収せしめる投与方
法も可能である。この場合は、坐剤、経鼻剤、舌下錠等
の形態で投与することができる。

【００１７】本発明のペプチド医薬組成物の投与量は、
疾患の種類、患者の年齢、体重、症状の程度及び投与経
路等によっても異るが、例えばカルシトニンの場合は１
回当り０．０１〜１０，０００ＩＵの範囲で投与するこ
とができ、０．１〜１，０００ＩＵの範囲で投与するこ
とが好ましく、１〜１００ＩＵの範囲で投与することが
更に好ましい。ナトリウム利尿ペプチドの場合は１回当
り０．００１〜１，０００ｍｇ／ｋｇの範囲で投与する
ことができ、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲で投与
することが好ましく、０．１〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲で
投与することが更に好ましい。

【００１８】以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説
明するが、本発明はこれに限定されるものではない。

【実施例】

実施例１ ヒトカルシトニン50mgとシュークロース1gを蒸留水100m
l に溶解した。この溶液をガラスバイアルに１ml分注し
た後凍結乾燥し、用時溶解型の注射剤を調製した。

【００１９】実施例２ ヒトカルシトニン50mgとシュークロース3gを蒸留水100m
l に溶解した。この溶液をガラスバイアルに１ml分注し
た後凍結乾燥し、用時溶解型の注射剤を調製した。

【００２０】実施例３ ヒトカルシトニン50mgとシュークロース5gを蒸留水100m
l に溶解した。この溶液をガラスバイアルに１ml分注し
た後凍結乾燥し、用時溶解型の注射剤を調製した。

【００２１】実施例４ ヒトカルシトニン50mgとマルトース5gを蒸留水100ml に
溶解した。この溶液をガラスバイアルに１ml分注した後
凍結乾燥し、用時溶解型の注射剤を調製した。

【００２２】実施例５ ヒトカルシトニン100mg 、シュークロース5gおよび塩化
ベンザルコニウム5mgを蒸留水100ml に溶解した。この
溶液をガラスバイアルに２ml分注した後凍結乾燥し、用
時溶解型の経鼻剤を調製した。

【００２３】実施例６ ヒトカルシトニン５０ｍｇ、マルトース１ｇおよびシュ
ークロース９ｇを蒸留水100mlに溶解した。この溶液を
ガラスバイアルに１ml分注した後凍結乾燥し、用時溶解
型の注射剤を調製した。

【００２４】実施例７ サケカルシトニン10mgとシュークロース0.2gを蒸留水20
mlに溶解した。この溶液をガラスバイアルに１ml分注し
た後凍結乾燥し、用時溶解型の注射剤を調製した。

【００２５】実施例８ ヒト心房ナトリウム利尿ペプチド（α−ｈＡＮＰ）100m
g とシュークロース5gを蒸留水100ml に溶解した。この
溶液をガラスバイアルに１ml分注した後凍結乾燥し、用
時溶解型の注射剤を調製した。

【００２６】実施例９ ヒト心房ナトリウム利尿ペプチド（α−ｈＡＮＰ）100m
g とシュークロース10g を蒸留水100ml に溶解した。こ
の溶液をガラスバイアルに１ml分注した後凍結乾燥し、
用時溶解型の注射剤を調製した。

【００２７】実施例１０ ヒト心房ナトリウム利尿ペプチド（α−ｈＡＮＰ）100m
g とマルトース5gを蒸留水100 mlに溶解した。この溶液
をガラスバイアルに１ml分注した後凍結乾燥し、用時溶
解型の注射剤を調製した。

【００２８】実施例１１ ヒト心房ナトリウム利尿ペプチド（α−ｈＡＮＰ）１０
０ｍｇとマルトース５ｇ及びシュークロース５ｇを蒸留
水100mlに溶解した。この溶液をガラスバイアルに１ml
分注した後凍結乾燥し、用時溶解型の注射剤を調製し
た。

【００２９】実施例１２ 上記実施例で製造した溶解型注射剤を４０℃の恒温槽に
保存し、３ケ月目及び６ケ月目にヒトカルシトニンの残
存率を液体クロマトグラフィーで測定した。糖類無配合
およびマンニトール配合の溶解型注射剤を上記実施例と
同様の方法で調製し、４０℃で保存してヒトカルシトニ
ンの残存率を測定した。結果を表１に示す。

【００３０】 表１ ヒトカルシトニンの残存率 ──────────────────────────────────── 対開始時残存率（％） 糖 類 配合量（mg） ３ヵ月目 ６ヵ月目 ──────────────────────────────────── 無配合 ９０．７ ８８．３ マンニトール ５０ ６６．６ ５４．３ シュークロース １０ ９８．１ −−−− （実施例１，２，３） ３０ ９７．６ −−−− ５０ ９８．７ ９８．０ マルトース ５０ ９４．７ ９２．７ （実施例４） マルトース＋ １０ シュークロース ９０ ９５．３ −−−− （実施例６） ────────────────────────────────────

【００３１】表１に示すように、シュークロースまたは
マルトースを配合した場合、糖類無配合の場合あるいは
マンニトール配合の場合と比較して、カルシトニンが有
意に安定化された。

【００３２】実施例１３ 上記実施例で製造した溶解型注射剤を４０℃の恒温槽に
保存し、３ケ月目及び６ケ月目にヒト心房ナトリウム利
尿ペプチドの残存率を液体クロマトグラフィーで測定し
た。糖類無配合およびマンニトール配合の溶解型注射剤
を上記実施例と同様の方法で調製し、４０℃で保存して
ヒト心房ナトリウム利尿ペプチドの残存率を測定した。
結果を表２に示す。

【００３３】 表２ ヒト心房ナトリウム利尿ペプチドの残存率 ──────────────────────────────────── 対開始時残存率（％） 糖 類 配合量（mg） ３ヵ月目 ６ヵ月目 ──────────────────────────────────── 無配合 ９０．０ ７９．２ マンニトール ５０ ７９．３ ７３．２ シュークロース ５０ ９９．７ ９８．５ （実施例８） マルトース ５０ ９３．１ ８８．９ （実施例１０） ────────────────────────────────────

【００３４】表２に示すように、シュークロースまたは
マルトースを配合した場合、糖類無配合の場合あるいは
マンニトール配合の場合と比較して、ヒト心房ナトリウ
ム利尿ペプチドが有意に安定化された。

【００３５】

【発明の効果】以上のように、本発明における医薬組成
物は４０℃で３ケ月又は６ケ月間の保存でも十分に安定
であった。従って、本発明の医薬組成物は実用上十分に
満足できるものであり、糖類を配合することでペプチド
類の安定性が顕著に改善される治療上有用なペプチド類
を有効成分とする安定な医薬組成物を提供することがで
きるようになった。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ペプチド類を有効成分とし、糖類を安定
   化剤として含有する医薬組成物において、該ペプチド類
   がカルシトニンまたはナトリウム利尿ペプチドであり、
   該糖類がシュークロースおよび／またはマルトースであ
   って両成分を含有する溶液を凍結乾燥して得られること
   を特徴とするペプチド医薬組成物。