JPH04108757A - テルペン類の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、医薬品、食品、香料などの合成のために有用
なテルペン類の製造方法に関する。

］従来技術及び発明が解決しようとする課題：テルペン
類は生体内抗酸化作用を中心とする種々の生理作用が報
告され、注目されるようになってきたが、このテルペン
類はそのもの自体のみならず、医薬品、食品等の中間体
として広く汎用されており、有用性が高い。

有用なテルペン類については種々知られているが、次の
一般式（ＩＩＩ）で表されるテルペン類は、ビタミン及
び香料の合成における中間体又は前駆物質として使用さ
れており、高収率、高純度のものが要求されている。

〔式中ｎは０又は１〜４の整数を意味する。

Ｒ’は水素原子、式Ｊ　　で示される基、式Ｊｃ）１０
　　で示される基、 として２個の酸素原子を含む複素環を意味する。）で示
される基、式、」〜　で示される基、て２個の酸素原子
を含む複素環を意味する。）で示される基、式−０Ｒ２
（式中Ｒ２は水素原子、アセチル基、プロピオニル基、
ベンジル基、メトキシメチル基又はテトラヒドロフルフ
リル基を示す。）で示される基、式、川、７．　（式中
Ｒ３ Ｒ３は水素原子又はアセチル基を意味する。）で示され
る基、式、タフＣＤ２Ｒ’　　（式中Ｒ４は水素原子、
メチル基又はエチル基を意味する。）で示される基を意
味する。

Ｘ、Ｙはいずれも電子吸引基を示すか、いずれか一方が
電子吸引基を意味し、他方が電子供与基を示す。但し、
Ｘ、Ｙのいずれか一方がアシル基を意味する場合は、Ｒ
１と一緒になって５〜６員環を形成することができる。

〕 尚、本明細書において、−は単結合もしくは二重結合を
示し、子は単結合、二重結合もしくは三重結合を示す。

しかしながら、従来知られている方法では必ずしも満足
のいく高収率、高純度のものは得られていない。

フランス国特許明細書第８４１４４２５号（特開昭６１
−１１２０３３号）及び米国特許第４．１６８．２７１
号、同第４．２９２．４５９号は、次のような方法を提
案している。

（式中ｎ、　Ｘ、　Ｙ、　Ｒ’　は前記の意味を有し、
１（ａｔはハロゲン原子を意味する。） 即ち、置換共役ジエン類（１′）にハロゲン化水素を作
用させて、アリルハライド（Ｖ）とし、これに活性メチ
レンを有する化合物（ｎ）を作用させて、目的とするテ
ルペン（■°）を合成しているが、この方法は低収率（
収率７０％）、低純度（純度８０％）であり、更に置換
共役ジエン類（■′）にハロゲン化水素を付加させる際
にシス、トランスの異性化、１級、３級のアリルハライ
ドが生成し、それらの分離精製には非常な困難を伴うな
ど工業上欠点が多い。

また、フランス国特許明細書第８．０１５．３５５号及
び第８．１０９．３２２号（特開昭５７−４５１１１号
）は次のような方法を開示している。即ち、活性化され
た炭素原子をもつ化合物を置換共役ジエンに選択的に付
加する方法としてトリフェニルホスフィンのスルホネー
ト塩とロジウム金属との触媒を使用している。

しかしながら、置換共役ジエン（Ｔ′）のｎ＝１のミル
センでは８７％の転化率で目的物（ｍ′）を得ているが
、ｎ＝２のファルネセンでは僅か４３％の転化率で目的
物（■”）を得ており、工業的な方法とは言えない。

この方法においては、ロジウム金属と共に用いる代表的
な触媒として下記に示す触媒（ＶＩ）を使用している。

（式中＾ｒｌ＋＾ｒ２．　Ａｒ３は同−又は異なる置換
されてもよいフェニレン又はナフチレン基を意味する。

Ｍは無機又は有機の陽イオン性基を示し、ｎｌ＋　ｎ２
＋　ｎ、、は同−又は異なる０〜３の整数を示し、これ
らのうちの少なくとも１つは１以上である。）〔課題を
解決するための手段〕 本発明者らは、一般式（ＩＩＩ）で示されるテルペン類
の工業的な製造方法について長年にわたり鋭意研究を重
ねてきた。その際、特に触媒に着目して検討した。その
結果、上記の特許公報にみられる触媒は、原料である置
換共役ジエン類において、その脂溶性が増大すると触媒
としての作用が減じられるものと考えられ、その後種々
検討を試みた結果、下記に述べるビス（ジフェニルホス
フィン）アルカン誘導体のメタスルホン酸塩（ＩＶ）が
驚くべき優れた効果を有することを見出し、本発明を完
成した。

即ち、本発明の方法は、一般式 （式中ｎは０又は１〜４の整数を意味する。）で示され
るアルキル共役ジエン類に、一般式〔式中Ｘ、Ｙはいず
れも電子吸引基を示すか、いずれか一方が電子吸引基を
意味し、他方が電子供与基を示す。但し、Ｘ、Ｙのいず
れか一方がアシル基を意味する場合は、Ｒ１と一緒にな
って５〜６員環を形成することができる。

Ｒ１は水素原子、式Ｊ　　で示される基、式、覗＼、Ｃ
ＨＤ　　で示される基、 として２個の酸素原子を含む複素環を意味する。）で示
される基、式、し〜　で示される基、て２個の酸素原子
を含む複素環を意味する。）で示される基、式−０Ｒ２
（式中Ｒ２は水素原子、アセチル基、プロピオニル基、
ベンジル基、メトキシメチル基又はテトラヒドロフルフ
リル基を示す。）で示される基、式、’、イ（式中Ｒ３ Ｒ３は水素原子又はアセチル基を意味する。）で示され
る基、式　　１’、　　　ｃｏ、Ｒｏ＜式中Ｒ°は水＼
＼７へ通／ 素原子、メチル基又はエチル基を意味する。）で示され
る基を意味する。〕 で表される活性化された炭素原子をもつ化合物を水に混
和しうる溶媒中で付加せしめて、一般式 （式中ｎ、　Ｒ’、　Ｘ、　Ｙは前記の意味を有する。

）で表されるテルペン類を製造するにあたり、触媒とし
て一般式 本発明方法において用いられる前記一般式（ＩＩＶ）で
表されるビス（ジフェニルホスフィン）アルカン誘導体
のメタスルホン酸塩は新規化合物であり、従来知られて
いない。式（ＩＶ）において、ｍの値は４〜６の整数を
意味する。

この新規ホスフィン誘導体（ＴＶ）の合成は下記式に示
ｔｍ＜　、ビス（ジフェニルホスフィン）アルカン（■
）を発煙硫酸でスルホン化し、ＮａＯＨにて中和し、ア
ルコール抽出、再結晶化することにより、９０％以上の
純度で目的とする化合物（ＴＶ）を得ることができる。

（ＴＶ） （式中ｍは前記の意味を有する。） 本発明で用いる新規ホスフィン誘導体（ｒＶ）は、水、
メタノール、エタノール、プロパ／−ル、インプロパツ
ールに可溶であり、実際の反応においては水単独の系及
び水性アルコールの系のどちらでも使用できる。

新規水溶性ホスフィン誘導体（ｒＶ）は前記したフラン
ス国特許明細書第８．０１５．３５５号及び第８、１０
９．３２２号において使用しているトリフェニルホスフ
ィンのスルホネート塩（ＶＩ）に比べ、分子中に２個の
リン原子を有するので、ロジウム金属との配位において
はるかに優位であり、置換共役ジエンの１−位に選択的
に活性メチレン基を付加させることが可能である。

例えば、置換共役ジエン（Ｉ）のｎ＝１のミルセンでは
９０％以上の転化率で目的物（ＩＩＩ）を得、更にｎ＝
２のフフルネセンでは８５％以上の転化率で目的物（Ｉ
ＩＩ）を得るなど、触媒効果がはるかに優れていること
が判明した。この驚くべき事実を見出し、本発明の完成
に到ったものである。

本発明方法においては、上記新規水溶性ホスフィン誘導
体（１’Ｖ）は、ロジウム化合物と同時に用いる。ロジ
ウム化合物としては、例えば無機のロジウム塩、有機の
ロジウム塩又はロジウム錯体などを意味し、具体的には
ＲｈＣｌ、、　Ｒｈ２０゜Ｒｈ２Ｏ３，ＲｈＢｒ３．　
Ｒｈ（ＮＯ３Ｌ、　Ｒｈ（ＣＨ３ＣＯＣＨ，［ｌ’０Ｃ
Ｈ３Ｌ。

［ＲｈＣｌ　（ｃｏｄ）　Ｌ　（式中ｃｏｄはフクロオ
クタ−１，５−ジエンを意味する。）などをあげること
ができる。

この際、この２つの触媒の比率は特に限定されないが、
好ましくはロジウム化合物の量は反応溶液１β当りのロ
ジウム化合物中のロジウムのダラム原子数が約１０−４
〜約１であるような量であり、新規ホスフィン誘導体（
ＩＶ）の量はロジウム１グラム原子当りのリンのダラム
原子数が約０．１〜約２００であるような量である。

本発明を実施する際は、不活性ガス（Ｎ、ガス又はアル
ゴンガス〉で充満した反応容器中に前もって混合した新
規水溶性ホスフィン誘導体（ＩＶ）とロジウム金属の触
媒の水溶液又は水性アルコールの溶液を入れ、適当な塩
基、例えばＮａＯＨ，ＫＯＨ，Ｎａ２ＣＯ，、Ｋ２ＣＯ
３，Ｎａ）ＩＣＯ３，ＫＨＣＯ３の水溶液、次いで一般
式（ｎ）で示される活性メチレン化合物、一般式（Ｉ）
で示されるアルキル共役ジエン類を加えて、加熱・攪拌
することにより反応はスムーズに進行する。加熱温度は
５０〜１２０℃、反応時間は２〜６時間で、反応の転化
率は８０〜９０％である。反応で得られる化合物（ＩＩ
Ｉ）は更に脱炭酸してゲラニルアセトン（■）、ファル
ネシルアセトン（ＩＸ）と同定・比較し、更に接触還元
してテトラヒドロゲラニルアセトン（Ｘ）及びフィトン
（ＸＩ）とし同定″・比較した。

反応での水溶液は分別して再度同様の反応に反復使用が
可能であり、触媒の活性を失うことなく２０回以上使用
できる。

〔実　施　例〕

以下に本発明の代表的な実施例を示すが、本発明がこれ
らのみに限定されることがないことは言うまでもない。

実施例１　新規水溶性ホスフィン誘導体の合成中央攪拌
系、温度計、還流凝縮器を備えた２０〇−のフラスコに
、重量で２０％の三酸化硫黄を含む発煙硫酸８２−を加
え、窒素で排気後、攪拌し水浴で冷却する。内温３℃で
１．４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン１０ｇを
ゆっくり加える。添加終了後水浴をはずし室温で４８時
間攪拌を続ける。

反応溶液を１０℃に冷却し、次に冷却した２０〇−を含
む１１のフラスコに、内温か２０℃を越えないように注
ぐ。更に水４００ｍｆ、水酸化ナトリウム約１５０ｇを
ゆっくり加え、ｐＨを７にする。

この時も内温が２０℃を越えないように注意して加える
。

析出した結晶を濾別、冷水１５０−で２回洗浄し、濾液
をまとめて全量が約１５０−になるまで濃縮する。析出
した結晶を濾別、冷水３０ｍ１’で３回洗浄し、濾液を
まとめて全量が５０ｍｊ！になるまで濃縮する。この残
渣にメタノール５０ｍ１を加え、析出した結晶を濾別、
５０％メタノール水５０−で２回洗浄し、濾液をまとめ
て全量が約２０艷になるまで濃縮する。この残渣にメタ
ノール１０〇−を加え、析出した結晶を濾別、６０℃に
加温したメタノール１００ｍｊ！で６回洗浄する。濾液
をまとめて濃縮乾固する。残渣にエタノール５０ｍ１を
加え、結晶を濾取、エタノール１０ｍＡ’で洗浄する。

得られた結晶を減圧下、室温で乾燥し、白色固体７．６
９　ｇを得る。

この化合物のＮＭＲ，ＩＲ，Ｍａｓｓスペクトルより、
１．４−ビス（ジ−ｍ−スルホフェニルホスフィノ）ブ
タン　テトランデイラム塩であることを確認した。

−ＮＭＲＲｅｆ、　　ＴＭＳ ｓｏｌｖｅｎｔ　　０２０ δニア、９８〜７．６４　　ｍ、　４）１　（Ａｒ−ｏ
ｒｔｈｏ−Ｈ）７．６４〜７．８８　　ｍ、　４ｔ（（
Ａｒ−ｐａｒａ−Ｈ）７．６８〜７．６０　　ｍ、　８
Ｈ（Ａｒ−Ｈ）２、２９　　　　　ｂｒ−ｓ、　２Ｈ（
メｆ　し：／）１．６４　　　　　ｂｒ−ｓ、２）１　
　（ｌチレン）・Ｍａｓｓ　：　８３４（Ｍ”） ・ＩＲ＋　１１９９　ｃｍ−’　　ＳにＤ＞２１０４３
　ｃｔｎ−’　　５（＝０）２ＣＯ７Ｅ仁 窒素置換した２０−ナス型フラスコにクロロ（シクロオ
クタ−１，５−ジエン）ロジウム（Ｉ）グイ”　−［Ｒ
ｈ　−ＣＩ　・（ｃｏｄ）コ２　６４ｍｇ（Ｒｈとして
０．２６ｍｍｏｌ）　、１．４−ビス（ジ−ｍ−スルホ
フェニルホスフィノ）ブタン　テトランデイラム塩０．
３０１＋１１ｇ（０，３６ｍｍｏｌ）　、水１５ｍ１２
−を加え室温で３０分攪拌する。［Ｒｈ　−ＣＩ　・（
ｃｏｄ）］２の溶解後、炭酸ナトリウム０．２ｇ（１，
９ｍｍｏｌ）を加え攪拌し溶解する。この溶液を窒素置
換したオートクレーブに移し、β−ファルネセン（Ｉ　
−１）　３．２６ｇ（１６，０ｍｍｏｌ）　、７　セト
酢酸エチル７、６６ｇ　（５８，９ｍｍｏｌ）を加える
。このオートクレーブを１２０℃に６時間攪拌加熱する
。冷却後、ｎ−ヘキサン２０−を加え分液する。水相か
ら更に２回抽出し、有機相をまとめて、飽和塩化アンモ
ニウム水溶液２０−で１回洗浄する。抽出液は乾燥、溶
媒留去し、淡黄色油状物質４．１４ｇを得る。この担体
はＨＰＬＣの相対面積比より、化合物（ＩＩＩ−１）を
３６％と原料（Ｉ−１）を５３％含有する。

この油状物質のうち３．５９　ｇを５０ｒｄナス型フラ
スコに移しｌＯ％水酸化ナトリウム水溶液２２ｇとメタ
ノール５−を加え、１００℃に１時間加熱する。ｎ−へ
キサン３０−で３回抽出し、有機相をまとめて飽和塩化
アンモニウム水溶液で１回洗浄する。抽出液は乾燥、溶
媒留去し、淡黄色油状物質２．８２　ｇを得る。この担
体はＧＬＣの相対面積比より、目的物のファルネシルア
セトン（ＩＸ）を５７．３％、原料（Ｉ−１）を１４．
５％含有している。

０２Ｅｔ 窒素置換した２０１ｎ１ナス型フラスコにクロロ（シク
ロオクタ−１，５−ジエン）ロジウム（１）グイ？　−
［Ｒｈ　−ＣＩ　・（ｃｏｄ）］ａ　　６４ｍｇ（Ｒｈ
として０．２６ｍｍｏｌ）　、１．４−ビス（ジ−ｍ−
スルホフェニルホスフィノ）ブタン　テトランデイラム
塩０．３２５＋ｍｇ（０，３９ｍｍｏｌ）　、水１５−
を加え室温で３０分攪拌する。［Ｒｈ　−Ｃ１・（ｃｏ
ｄ）］２の溶解後、炭酸ナトリウム０．２ｇ　（１，９
ｍｍｏｌ）を加え攪拌し溶解する。この溶液を窒素置換
したオートクレーブに移し、β−ファルネセン（Ｉ　−
１）　３．２６ｇ（１６，０ｍｍｏｌ）　、アセト酢酸
エチル７、６６ｇ　（５８，９ｍｍｏｌ）、エタノール
５ｍｌを加える。このオートクレーブを１２０℃に６時
間攪拌加熱する。冷却後、ｎ　−ヘキサン４０ｄを加え
分液する。水相から更に２回抽出し、有機相をまとめて
、飽和塩化アンモニウム水溶液２０ｍｊ’で１回洗浄す
る。抽出液は乾燥、溶媒留去し、淡黄色油状物質５．１
４　ｇを得る。

この担体はＨＰＬＣの相対面積比より、化合物（Ｉ−１
）を９１．５％含有する。

この油状物質のうち４．１７ｇを５０−ナス型フラスコ
に移し１０％水酸化ナトリウム水溶液２５ｇとメタノー
ル５ｍｌを加え、１１０℃に２時間加熱する。ｎ−へキ
サン５０ｍ１’で３回抽出し、有機相をまとめて飽和塩
化アンモニウム水溶液で１回洗浄する。抽出液は乾燥、
溶媒留去し、淡黄色油状物質３．２０　ｇを得る。

この担体１．５ｇに１０％パラジウム−カーボン、エタ
ノール４５ｍ１、酢酸５−を加え、室温・水素圧２ｋｇ
／ｃｍ２で接触還元を２時間行う。触媒を濾過除去後、
濃縮し、残渣にｎ−ヘキサン５０ｒｄ！、水３０−を加
え分液、更に水相から１回抽圧し、有機相をまとめて飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄する。抽出液は乾燥
、溶媒留去し、無色澄明液体１．４６　ｇを得る。この
物質は標品との比較からグイトン（ＸＩ）を８５．８％
含有していることを確認した。

実施例４〜６ クロロ（シクロオクタ−１，５−ジエン）ロジウム（１
）　グイ？−ＣＲｈ　−ＣＩ　・（ｃｏｄ）コ、と、■
。

４−ビス（ジ−ｍ−スルホフェニルホスフィノ）ブタン
　テトラソディウム塩（Ｎａ−ＢＤＰＰＢ）とのモル比
を１．４〜４．２まで変化させて、実施例３と同様に操
作してグイトン（ＸＩ）の収率を検討した。

結果を表１に示す。

表　　　　　１ 実施例７〜８ 実施例３と同様の反応をオートクレーブを使用せずに開
放系で検討した。

結果を表２に示す。

表　　　　　　２ 実施例３において、β−ファルネセンの代わりにイソプ
レンを用いて、ジヒドロメチルへブテノンの合成を検討
した。

結果を表３に示す。

表　　　　　　３ 実施例３において、β−ファルネセンの代わりにミルセ
ンを用いて、ゲラニルアセトンの合成を検討した。

結果を表４に示す。

表　　　　　　４ 活性メチレン化合物として、実施例２〜１４で使用した
アセト酢酸エステルに代えて、アセチルアセトン、２−
エトキンカルボニル−シクロヘキサノン 結果を表５に示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中ｎは０又は１〜４の整数を意味する。）で示され
   るアルキル共役ジエン類に、一般式▲数式、化学式、表
   等があります▼（II） 〔式中Ｘ、Ｙはいずれも電子吸引基を示すか、いずれか
   一方が電子吸引基を意味し、他方が電子供与基を示す。 但し、Ｘ、Ｙのいずれか一方がアシル基を意味する場合
   は、Ｒ＾１と一緒になって５〜６員環を形成することが
   できる。 Ｒ＾１は水素原子、式▲数式、化学式、表等があります
   ▼で示される基、式▲数式、化学式、表等があります▼
   で示される基、 式▲数式、化学式、表等があります▼（式中▲数式、化
   学式、表等があります▼は異原子として２個の酸素原子
   を含む複素環を意味する。）で示される基、式▲数式、
   化学式、表等があります▼で示される基、 式▲数式、化学式、表等があります▼（式中▲数式、化
   学式、表等があります▼は異原子として２個の酸素原子
   を含む複素環を意味する。）で示される基、式−ＯＲ＾
   ２（式中Ｒ＾２は水素原子、アセチル基、プロピオニル
   基、ベンジル基、メトキシメチル基又はテトラヒドロフ
   ルフリル基を示す。）で示される基、式▲数式、化学式
   、表等があります▼（式中Ｒ＾３は水素原子又はアセチ
   ル基を意味する。）で示される基、式▲数式、化学式、
   表等があります▼（式中Ｒ＾４は水 素原子、メチル基又はエチル基を意味する。）で示され
   る基を意味する。〕 で表される活性化された炭素原子をもつ化合物を水に混
   和しうる溶媒中で付加せしめて、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中ｎ、Ｒ＾１、Ｘ、Ｙは前記の意味を有する。）で
   表されるテルペン類を製造するにあたり、触媒として一
   般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中ｍは４〜６の整数を意味する。） で表されるビス（ジフェニルホスフィン）アルカン誘導
   体のメタスルホン酸塩と、ロジウム化合物を用いること
   を特徴とする前記一般式（III）で表されるテルペン類
   の製造方法。