JPH04120078A - アポビンカミン酸エステルの製造法 - Google Patents
アポビンカミン酸エステルの製造法Info
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- JPH04120078A JPH04120078A JP23929890A JP23929890A JPH04120078A JP H04120078 A JPH04120078 A JP H04120078A JP 23929890 A JP23929890 A JP 23929890A JP 23929890 A JP23929890 A JP 23929890A JP H04120078 A JPH04120078 A JP H04120078A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明はアポビンカミン酸エステルの製造法に関する。
アポビンカミン酸エステルは、脳血流増加作用、微小＠
造作用、血小板凝集抑制作用、脳代謝改善作用、脳虚血
保護作用などを有し、脳循環代謝改善剤として有用であ
る。
造作用、血小板凝集抑制作用、脳代謝改善作用、脳虚血
保護作用などを有し、脳循環代謝改善剤として有用であ
る。
従来の技術
従来より、天然アルカロイドの一種であるビンカミン（
ビンカミン酸エステルにおｌＪ）で、特にメチルエステ
ルをビンカミンという）を出発原料としたアポビンカミ
ン酸エステルの製造法は知ちれて□、）る。通常その方
法としては、エステル化工程と脱水する工程とを適宜組
み合わせることによって行われている。
ビンカミン酸エステルにおｌＪ）で、特にメチルエステ
ルをビンカミンという）を出発原料としたアポビンカミ
ン酸エステルの製造法は知ちれて□、）る。通常その方
法としては、エステル化工程と脱水する工程とを適宜組
み合わせることによって行われている。
エステル化工程としては、ビンカミンあるし）はビンカ
ミンを脱水して得られるアポビンカミン（アポビンカミ
ン酸エステルにお、）で、特にメチルエステルをアポビ
ンカミンという）を−旦加水分解して得られるビンカミ
ン酸あるいはアポビンカミン酸をエステル化する方法ま
たはビンカミンあるいはアポビンカミンから直接エステ
ル交換する方法が知られている。エステル交換法として
は、対応するアルコールのアリカリ金属アルコラードと
反応させる方法が特公昭５１−３２６４０号公報に開示
されている。
ミンを脱水して得られるアポビンカミン（アポビンカミ
ン酸エステルにお、）で、特にメチルエステルをアポビ
ンカミンという）を−旦加水分解して得られるビンカミ
ン酸あるいはアポビンカミン酸をエステル化する方法ま
たはビンカミンあるいはアポビンカミンから直接エステ
ル交換する方法が知られている。エステル交換法として
は、対応するアルコールのアリカリ金属アルコラードと
反応させる方法が特公昭５１−３２６４０号公報に開示
されている。
脱水する工程としては、例えばビンカミン酸エステルを
強酸の存在下に共沸脱水させる方法が特開昭５６４１０
９１号公報（その他の脱水方法についでの記載あり）に
開示されている。
強酸の存在下に共沸脱水させる方法が特開昭５６４１０
９１号公報（その他の脱水方法についでの記載あり）に
開示されている。
発明が解決しようとする課題
公知の方法の多くは、エステル化工程で原料としてビン
カミン酸またはアポビンカミン酸を必要とするため、ヒ
゛ンカミンまたはアポビンカミン酸出液分解する工程が
必要である。また、前記直接エステル交換する方法にお
−１でも、工業的製法としては必ずしも好ましくｌ−い
金属アルコラードを使用する必要がある。
カミン酸またはアポビンカミン酸を必要とするため、ヒ
゛ンカミンまたはアポビンカミン酸出液分解する工程が
必要である。また、前記直接エステル交換する方法にお
−１でも、工業的製法としては必ずしも好ましくｌ−い
金属アルコラードを使用する必要がある。
本発明により、工業的規模で簡便で有利なエステル交換
工程および脱水工程からなるアポビンカミン酸エステル
の新規製造法が提供される。
工程および脱水工程からなるアポビンカミン酸エステル
の新規製造法が提供される。
課題を解決するための手段
本発明は、脱水工程として式（ＩＩ）
６口。Ｒ
Ｃ，ＩＩ５
（式中、Ｒは炭素数１〜８のアル土ルを表わす）で表わ
されるビンカミン酸エステルを式（Ｉ［ｌ）Ｒ’５Ｏ３
Ｈ（ＩＩＩ） （式中、Ｒ１はハロゲン原子で置換されていてもよい炭
素数１〜８のアルキルを表わす） で表わされるアルキルスルホン酸の存在下に脱水するこ
とを特徴とする式Ｈ） ・−・□／−３ １０：’、１ Ｖゝ゛・・〜、” 、、／Ｎ・−１、（Ｉ）７く１，７
更、７） ／ 父／ Ｃ（］２ＲＣ２Ｌ （式中、 Ｒは前記と同義である） で表わされるアポビンカミン酸エステルまたはその酸付
加塩の製造法およびエステル交換工程として式（ＩＩａ
） ′・〜／゛１．・〜、 （ＩｌａｌｌＯ ゝ（ ｃｃ２ｃＨ３ｃ２Ｈ５ て表わされるビンカミンと式（■） Ｒａ−ＯＨ（■） （式中、Ｒ’は炭素数２〜８のアルキルを表わす）で表
わされるアルコール類とを式（〜′）Ｔｉ （ＯＲ）
−（〜゛） （式中、Ｒは炭素数１〜８のアルキルを表わす）で表わ
されるオルトチタン酸エステルの存在下に反応させるこ
とを特徴とする式（Ｉｌ ｂ）ＣＯ２Ｒ’ 口２Ｈ５ （式中、Ｐは前記と同義である） で表わされるビンカミン酸エステルまたは酸付加塩の製
造法または式（Ｉ ａ） Ｃ０２０Ｈ３Ｃ２１ｂ で表わされるアポビンカミンと式（１’Ｖ）Ｒ’−ＯＨ
（ｒＶ） （式中、ＩＩ’は前記と同義である） で表わされるアルコール類とを式（Ｖ）Ｔｉ （ＯＲ
）、 （Ｖ） （式中、Ｒは前記と同義である） で表わされるオルトチタン酸エステルの存在下に反応さ
せることを特徴とする式（Ｉ ｂ）ＣＤ、Ｒ” Ｃ，ｌｌ５ （式中、 は前記と同義である） で表わされるアポビンカミン酸エステルまたはその酸付
加塩の製造法に関する。
されるビンカミン酸エステルを式（Ｉ［ｌ）Ｒ’５Ｏ３
Ｈ（ＩＩＩ） （式中、Ｒ１はハロゲン原子で置換されていてもよい炭
素数１〜８のアルキルを表わす） で表わされるアルキルスルホン酸の存在下に脱水するこ
とを特徴とする式Ｈ） ・−・□／−３ １０：’、１ Ｖゝ゛・・〜、” 、、／Ｎ・−１、（Ｉ）７く１，７
更、７） ／ 父／ Ｃ（］２ＲＣ２Ｌ （式中、 Ｒは前記と同義である） で表わされるアポビンカミン酸エステルまたはその酸付
加塩の製造法およびエステル交換工程として式（ＩＩａ
） ′・〜／゛１．・〜、 （ＩｌａｌｌＯ ゝ（ ｃｃ２ｃＨ３ｃ２Ｈ５ て表わされるビンカミンと式（■） Ｒａ−ＯＨ（■） （式中、Ｒ’は炭素数２〜８のアルキルを表わす）で表
わされるアルコール類とを式（〜′）Ｔｉ （ＯＲ）
−（〜゛） （式中、Ｒは炭素数１〜８のアルキルを表わす）で表わ
されるオルトチタン酸エステルの存在下に反応させるこ
とを特徴とする式（Ｉｌ ｂ）ＣＯ２Ｒ’ 口２Ｈ５ （式中、Ｐは前記と同義である） で表わされるビンカミン酸エステルまたは酸付加塩の製
造法または式（Ｉ ａ） Ｃ０２０Ｈ３Ｃ２１ｂ で表わされるアポビンカミンと式（１’Ｖ）Ｒ’−ＯＨ
（ｒＶ） （式中、ＩＩ’は前記と同義である） で表わされるアルコール類とを式（Ｖ）Ｔｉ （ＯＲ
）、 （Ｖ） （式中、Ｒは前記と同義である） で表わされるオルトチタン酸エステルの存在下に反応さ
せることを特徴とする式（Ｉ ｂ）ＣＤ、Ｒ” Ｃ，ｌｌ５ （式中、 は前記と同義である） で表わされるアポビンカミン酸エステルまたはその酸付
加塩の製造法に関する。
上記各式の定義において、炭素数１〜８のアルキルとは
、直鎮または分岐状のメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、５ｅｃ−ブチル、ｔｅ
ｒｔ−ブチル、ペンチル、不オペンチノペヘキシル、ヘ
プチル、オクチルなどが例示される。また、炭素数２〜
８のアルキルは前記アルキルからメチルを除し）だ基が
同じく例示される。
、直鎮または分岐状のメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、５ｅｃ−ブチル、ｔｅ
ｒｔ−ブチル、ペンチル、不オペンチノペヘキシル、ヘ
プチル、オクチルなどが例示される。また、炭素数２〜
８のアルキルは前記アルキルからメチルを除し）だ基が
同じく例示される。
式（ＩＩ［）で表わされるアルキルスルホン酸としては
、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸ｆ＞どが例示さ
れ、またハロゲン原子としては置換数１〜３のフッ素、
塩素、臭素などが包含され、具体例としてトリフルオロ
メタンスルホン酸などが挙げられる。式（Ｖ）で表わさ
れるオルトチタン酸エステルの具体例としては、テトラ
エチルチタネト、テトラプロピルチタネート、テトライ
ソプロピルチタネート、テトラブチルチタネートなどを
挙げることができる。また、アポビンカミン酸エステル
の酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、マレ
イン酸塩、メタンスルホン酸塩などが包含される。
、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸ｆ＞どが例示さ
れ、またハロゲン原子としては置換数１〜３のフッ素、
塩素、臭素などが包含され、具体例としてトリフルオロ
メタンスルホン酸などが挙げられる。式（Ｖ）で表わさ
れるオルトチタン酸エステルの具体例としては、テトラ
エチルチタネト、テトラプロピルチタネート、テトライ
ソプロピルチタネート、テトラブチルチタネートなどを
挙げることができる。また、アポビンカミン酸エステル
の酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、マレ
イン酸塩、メタンスルホン酸塩などが包含される。
以下に製造法の各工程につし）で詳細に説明する。
ｌ）エステル交換工程
ビンカミン（ＩＩａ）あるし）はビンカミンを脱水して
得られるアポビンカミン（Ｉａ）とアルコール類（ｒＶ
）とを触媒としてのオルトチタン酸エステル（Ｖ）の存
在下に反応させることにより対応するビンカミン酸エス
テル（ＩＩ ｂ）あるし）はアポビンカミン酸エステル
（Ｉｂ）を得ることができる。
得られるアポビンカミン（Ｉａ）とアルコール類（ｒＶ
）とを触媒としてのオルトチタン酸エステル（Ｖ）の存
在下に反応させることにより対応するビンカミン酸エス
テル（ＩＩ ｂ）あるし）はアポビンカミン酸エステル
（Ｉｂ）を得ることができる。
化合物（ｒＶ）は原料の化合物（ＩＩａ）あるいよ（Ｉ
ａ）に対し５〜２００倍量が用いられる。
ａ）に対し５〜２００倍量が用いられる。
また、原料の溶解度を向上させるため所望によりクロロ
ホルム、ジクロロエタンナトのハロゲン化炭化水素類、
酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル類、テトラヒド
ロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、ベンゼン、ト
ルエン等の芳香族炭化水素類、アセトニトリノベジメチ
ルボルムアミドなどの溶媒を単独または混合して、原料
に対して５〜２００倍！添加することもできる。
ホルム、ジクロロエタンナトのハロゲン化炭化水素類、
酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル類、テトラヒド
ロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、ベンゼン、ト
ルエン等の芳香族炭化水素類、アセトニトリノベジメチ
ルボルムアミドなどの溶媒を単独または混合して、原料
に対して５〜２００倍！添加することもできる。
触媒は、原料に対して１０〜３００％（重量比）を使用
し、反応開始時に、もしくは反応中数回に分けて加えら
れる。
し、反応開始時に、もしくは反応中数回に分けて加えら
れる。
反応は、加圧あるいは常圧下に室温〜２００℃、好まし
くは反応に供したアルコールの沸点で還流する温度で行
われ、通常１〜８０時間で完了する。
くは反応に供したアルコールの沸点で還流する温度で行
われ、通常１〜８０時間で完了する。
１１）脱水工程
ビンカミン酸エステル（■）（ビンカミンを含む）をア
ルキルスルホン酸（ＩＩＩ）の存在下脱水することによ
りアポビンカミン酸エステル（Ｉ）（アポビンカミンを
含む）を得ることができる。
ルキルスルホン酸（ＩＩＩ）の存在下脱水することによ
りアポビンカミン酸エステル（Ｉ）（アポビンカミンを
含む）を得ることができる。
化合物（ＩＩＩ）は、化合物（ＩＩ）に対して０．５〜
５当量、好ましくは１〜３当量用いられる。
５当量、好ましくは１〜３当量用いられる。
反応溶媒は、エステル交換工程で８己述したアルコール
類あるいは各種溶媒類が同様に用いられる。
類あるいは各種溶媒類が同様に用いられる。
反応は、５０〜１２０℃、好ましくは使用した溶媒の沸
点で４〜６時間で終了する。
点で４〜６時間で終了する。
反応混合物から目的化合物を単離精製するによ、常法に
より、抽出、洗浄、乾燥、ａ縮、再結晶、各種クロマト
グラフィーなどに付すことにより行うことができる。ま
た、所望により酸付加塩として単離することもできるが
、例えば生成物をエタノール等の極性溶媒に溶解した酸
を加え結晶化させるか、あるいは該溶液を無水エーテル
などの不活性溶媒中へ加えて結晶化し、単離することが
できる。また、中間体；ま特に単離することフ；りその
まま次の反応に供する二とも可能である。
より、抽出、洗浄、乾燥、ａ縮、再結晶、各種クロマト
グラフィーなどに付すことにより行うことができる。ま
た、所望により酸付加塩として単離することもできるが
、例えば生成物をエタノール等の極性溶媒に溶解した酸
を加え結晶化させるか、あるいは該溶液を無水エーテル
などの不活性溶媒中へ加えて結晶化し、単離することが
できる。また、中間体；ま特に単離することフ；りその
まま次の反応に供する二とも可能である。
本発明により、上記ｌ）およびＵ）の製造工程を適宜組
み合わせる二とにより、ビンカミンより簡便に効率よく
アポビンカミン酸エステルを製造することができる。
み合わせる二とにより、ビンカミンより簡便に効率よく
アポビンカミン酸エステルを製造することができる。
以下の実施例により、本発明の詳細な説明する。
実施例１
ビンカミン酸エチルエステルの製造
ビンカミン５ｇを含むジオキサン４０ｍ１とエタノール
３０ｍ１の混合液中、オルトチタン酸テトラエチル３．
２ｇを加えた後８時間加熱還流した。反応液を冷却し、
溶媒を減圧留去し得られた残渣に１規定塩酸３５ゴを加
え、室温で３時間攪拌した。
３０ｍ１の混合液中、オルトチタン酸テトラエチル３．
２ｇを加えた後８時間加熱還流した。反応液を冷却し、
溶媒を減圧留去し得られた残渣に１規定塩酸３５ゴを加
え、室温で３時間攪拌した。
析出した結晶を戸数し、クロロホルム４０ゴおよび飽和
炭酸水素す） ＩＪウム水溶液４ＯｍＲ中へ添加し、攪
拌、溶解させた。クロロホルム層を分液し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥、減圧ｍｓ＋、、残渣をエタノールか
ら再結晶することにより４６８ｇ（収率９０％）の目的
化合物を得た。
炭酸水素す） ＩＪウム水溶液４ＯｍＲ中へ添加し、攪
拌、溶解させた。クロロホルム層を分液し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥、減圧ｍｓ＋、、残渣をエタノールか
ら再結晶することにより４６８ｇ（収率９０％）の目的
化合物を得た。
融点 ２４３８℃
元素分析・Ｃ２２Ｈ２，Ｎ ２０３
ＨＮ
計算値（％） ７１．７１ ７．６６ ７．６０
実測値（％） ７１，９２ ７．８８ ７．４７
実施例２ アポビンカミン酸エチルエステルの製造（１）ビンカミ
ン酸エチルエステル２．８６ ｇを無水工タノール６３
ｍ１に加え、メタンスルホン酸２０５ｇを添加後、４時
間加熱還流した。反応液を冷却し、溶媒を減圧留去し得
られた残渣にクロロホルムおよび飽和炭酸水素す） Ｉ
Ｊウム水溶液各々７５ゴを加え攪拌した。クロロホルム
層を分液し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し
た。得ちれた残渣を無水エタノール ３０ｍ１から再結
晶することにより２．１８ｇ（収率８０．２％）の目的
化金物を得た。
実測値（％） ７１，９２ ７．８８ ７．４７
実施例２ アポビンカミン酸エチルエステルの製造（１）ビンカミ
ン酸エチルエステル２．８６ ｇを無水工タノール６３
ｍ１に加え、メタンスルホン酸２０５ｇを添加後、４時
間加熱還流した。反応液を冷却し、溶媒を減圧留去し得
られた残渣にクロロホルムおよび飽和炭酸水素す） Ｉ
Ｊウム水溶液各々７５ゴを加え攪拌した。クロロホルム
層を分液し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し
た。得ちれた残渣を無水エタノール ３０ｍ１から再結
晶することにより２．１８ｇ（収率８０．２％）の目的
化金物を得た。
融点：１５０．３℃
、２０
口α 、 ＝ ＋ １２９．８ ° （ｃ＝
ｌ 、 ジメチルホルムアミド）＋Ｄ 元素分析・Ｃ２２Ｈ２６Ｎ ２０２ ＨＮ 計算値（％） ７５．４０ ７，４８ ７．９９
実測値（％） ７５．３１ ７，５５ ８．０５
実施例３ アポビンカミン酸エチルエステルの製造（２）アポビン
カミン５ｇを含む゛ジオキサン４０ｍ＆とエタノール３
０−の混合溶液中ヘオルトチタン酸テトラエチル３．６
ｇを加え３０時間加熱還流した。
ｌ 、 ジメチルホルムアミド）＋Ｄ 元素分析・Ｃ２２Ｈ２６Ｎ ２０２ ＨＮ 計算値（％） ７５．４０ ７，４８ ７．９９
実測値（％） ７５．３１ ７，５５ ８．０５
実施例３ アポビンカミン酸エチルエステルの製造（２）アポビン
カミン５ｇを含む゛ジオキサン４０ｍ＆とエタノール３
０−の混合溶液中ヘオルトチタン酸テトラエチル３．６
ｇを加え３０時間加熱還流した。
反応液を冷却し、溶媒を減圧留去し得ちれた残渣に１規
定塩酸５０ぎおよびクロロホルム５０ぎを加え攪拌した
。クロロホルム層を分液し、飽和炭酸水素す） ＩＪウ
ムで洗浄、無水硫酸７グ不ノウムで乾燥後減圧；ａＮｌ
−た。得ちれた残渣をエタノール１００ｍ１から再結晶
する二とにより４７９ｇ（収率９２％）の目的化合物を
得た。
定塩酸５０ぎおよびクロロホルム５０ぎを加え攪拌した
。クロロホルム層を分液し、飽和炭酸水素す） ＩＪウ
ムで洗浄、無水硫酸７グ不ノウムで乾燥後減圧；ａＮｌ
−た。得ちれた残渣をエタノール１００ｍ１から再結晶
する二とにより４７９ｇ（収率９２％）の目的化合物を
得た。
融点：１５０．１℃
３α ＝＝−１３０，３＠ （ｃ＝１
、 ジメチルホルムアミド）＋０ 元素分析： Ｃ２２Ｈ２ＧＮ２０２ ＨＮ 計算値（％） ７５．４０ ７．４８ ７．９９
実測値（％） ７５．２３ ７，５２ ８．０１
実施例４ アポビンカミン酸エチルエステルの’３１ ｍ （３）
ビンカミン５．３２ ｇを含むエタノール３２ｍ１とジ
オキサン４３−の混合溶媒中、オルトチタン酸テトラエ
チル３．４２ ｇを加え１６時間加熱還流した。次いで
、メタンスルホン酸５．８０ｇを加えさらに５時間加熱
還流を続けた。反応液を冷却し、溶媒を減圧留去し、得
られた残渣：こクロロホルムおよび飽和炭酸水素す）
ＩＪウム水溶液各々５０ｍ１を加え攪拌した。クロロホ
ルム層を分液し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃
縮した。得られた残渣を酢酸エチル２０ｍ１から再結晶
することにより３．９９ｇ（収率７６％）の目的化合物
を得た。
、 ジメチルホルムアミド）＋０ 元素分析： Ｃ２２Ｈ２ＧＮ２０２ ＨＮ 計算値（％） ７５．４０ ７．４８ ７．９９
実測値（％） ７５．２３ ７，５２ ８．０１
実施例４ アポビンカミン酸エチルエステルの’３１ ｍ （３）
ビンカミン５．３２ ｇを含むエタノール３２ｍ１とジ
オキサン４３−の混合溶媒中、オルトチタン酸テトラエ
チル３．４２ ｇを加え１６時間加熱還流した。次いで
、メタンスルホン酸５．８０ｇを加えさらに５時間加熱
還流を続けた。反応液を冷却し、溶媒を減圧留去し、得
られた残渣：こクロロホルムおよび飽和炭酸水素す）
ＩＪウム水溶液各々５０ｍ１を加え攪拌した。クロロホ
ルム層を分液し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃
縮した。得られた残渣を酢酸エチル２０ｍ１から再結晶
することにより３．９９ｇ（収率７６％）の目的化合物
を得た。
融点：１５０．３℃
一２０
、α ＝ −１３０，０’ （ｃ＝１
、 ジメ子ルネ１しム了ミｉ′）′０ 元素分析： Ｃ２２ｉ−（２，Ｎ 、Ｏ。
、 ジメ子ルネ１しム了ミｉ′）′０ 元素分析： Ｃ２２ｉ−（２，Ｎ 、Ｏ。
ＣＨＮ
計算値（％） ７５．４０ ？、４８ ７．９
９実測値（％） ？５．３３ ７，４４ ７．９
７実施例５ ビンカミン酸イソプロピルエステルの製造ビンカミン５
ｇを含むジオキサン４０ゴとイソプロピルアルコール３
０ｍ１の混合溶液中ヘオルトチタン酸テトライソプロピ
ル４．０ｇを加え４０時間加熱還流した。反応液は、実
施例１と同様の処理を行うことにより、４．３２ｇ（収
率８０％）の目的化合物を得た。
９実測値（％） ？５．３３ ７，４４ ７．９
７実施例５ ビンカミン酸イソプロピルエステルの製造ビンカミン５
ｇを含むジオキサン４０ゴとイソプロピルアルコール３
０ｍ１の混合溶液中ヘオルトチタン酸テトライソプロピ
ル４．０ｇを加え４０時間加熱還流した。反応液は、実
施例１と同様の処理を行うことにより、４．３２ｇ（収
率８０％）の目的化合物を得た。
元素分析’ Ｃ２３Ｈ３ｏＮ２０３
ＨＮ
計算値（％） ７２，２２ ７．９１ ７．３２
実測値（％） １２５０ ７．９８ ７．１５実
施例６ アポビンカミン酸イソプロピルエステル・酒石酸塩 アポビンカミン５ｇを含むジオキサン４０ｍ１とイソプ
ロピルアルコール３０−の混合溶液へ、オルトチタン酸
テトライソプロピル３．６ｇを加えた後４８時間加執還
流した。反応液を冷却し、溶媒を減圧留去し得られた残
渣に１規定塩酸５０ｍ１およびクロロフルム５０ｍ１を
加え攪拌した。クロロホルム層を分離し、飽和炭酸水素
す） ＩＪウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで
乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣にアポビンカミンに
対して等モル量の酒石酸を含む無水エタノール３５−を
加えた溶液を無水エーテル３５０−中へ滴下し、析出し
た結晶をｐ取、乾燥することにより６．８０ｇ（収率８
９％）の目的化合物を得た。
実測値（％） １２５０ ７．９８ ７．１５実
施例６ アポビンカミン酸イソプロピルエステル・酒石酸塩 アポビンカミン５ｇを含むジオキサン４０ｍ１とイソプ
ロピルアルコール３０−の混合溶液へ、オルトチタン酸
テトライソプロピル３．６ｇを加えた後４８時間加執還
流した。反応液を冷却し、溶媒を減圧留去し得られた残
渣に１規定塩酸５０ｍ１およびクロロフルム５０ｍ１を
加え攪拌した。クロロホルム層を分離し、飽和炭酸水素
す） ＩＪウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで
乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣にアポビンカミンに
対して等モル量の酒石酸を含む無水エタノール３５−を
加えた溶液を無水エーテル３５０−中へ滴下し、析出し
た結晶をｐ取、乾燥することにより６．８０ｇ（収率８
９％）の目的化合物を得た。
融点：１０８．３℃
ｍ−２０
α ＝ −６３，４° （Ｃ＝１ 、 ピリジン
）′Ｄ 元素分析・Ｃ２７Ｈ３４Ｎ２０ ｓ ＣＨＮ 計算値（％） ６３，０２ ６．６６ ５４４実
測値（％） ６２，８８ ６，７２ ５．５０発
町弓の効果 本発明により、工業的規模で簡便に効率良くアポビンカ
ミン酸エステルを製造する二とができる。
）′Ｄ 元素分析・Ｃ２７Ｈ３４Ｎ２０ ｓ ＣＨＮ 計算値（％） ６３，０２ ６．６６ ５４４実
測値（％） ６２，８８ ６，７２ ５．５０発
町弓の効果 本発明により、工業的規模で簡便に効率良くアポビンカ
ミン酸エステルを製造する二とができる。
Claims (3)
- （１）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒは炭素数１〜８のアルキルを表わす）で表わ
されるビンカミン酸エステルを式（III）Ｒ＾１ＳＯ＿
３Ｈ（III） （式中、Ｒ＾１はハロゲン原子で置換されていてもよい
炭素数１〜８のアルキルを表わす） で表わされるアルキルスルホン酸の存在下に脱水するこ
とを特徴とする式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒは前記と同義である） で表わされるアポビンカミン酸エステルまたはその酸付
加塩の製造法。 - （２）式（IIａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（IIａ） で表わされるビンカミンと式（IV） Ｒ＾ａ−ＯＨ（IV） （式中、Ｒ＾ａは炭素数２〜８のアルキルを表わす）で
表わされるアルコール類とを式（Ｖ） Ｔｉ（ＯＲ）＿４（Ｖ） （式中、Ｒは炭素数１〜８のアルキルを表わす）で表わ
されるオルトチタン酸エステルの存在下に反応させるこ
とを特徴とする式（IIｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（IIｂ） （式中、Ｒ＾ａは前記と同義である） で表わされるビンカミン酸エステルまたは酸付加塩の製
造法。 - （３）式（ I ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） で表わされるアポビンカミンと式（IV） Ｒ＾ａ−ＯＨ（IV） （式中、Ｒ＾ａは炭素数２〜８のアルキルを表わす）で
表わされるアルコール類とを式（Ｖ） Ｔｉ（ＯＲ）＿４（Ｖ） （式中、Ｒは炭素数１〜８のアルキルを表わす）で表わ
されるオルトチタン酸エステルの存在下に反応させるこ
とを特徴とする式（ I ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｂ） （式中、Ｒ＾ａは前記と同義である） で表わされるアポビンカミン酸エステルまたはその酸付
加塩の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP23929890A JPH04120078A (ja) | 1990-09-10 | 1990-09-10 | アポビンカミン酸エステルの製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP23929890A JPH04120078A (ja) | 1990-09-10 | 1990-09-10 | アポビンカミン酸エステルの製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04120078A true JPH04120078A (ja) | 1992-04-21 |
Family
ID=17042651
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP23929890A Pending JPH04120078A (ja) | 1990-09-10 | 1990-09-10 | アポビンカミン酸エステルの製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH04120078A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106117198A (zh) * | 2016-07-01 | 2016-11-16 | 江苏正大清江制药有限公司 | 一种长春西汀与d‑酒石酸形成的盐的晶型及制备方法 |
-
1990
- 1990-09-10 JP JP23929890A patent/JPH04120078A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106117198A (zh) * | 2016-07-01 | 2016-11-16 | 江苏正大清江制药有限公司 | 一种长春西汀与d‑酒石酸形成的盐的晶型及制备方法 |
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