JPS5849556B2 - ３− ヒドロキシフタライドユウドウタイノセイホウ - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式 （式中Ｒ１及びＲ２は水素原子又はアルキル基、Ｒ３は
水素原子又は直鎖状もしくは分岐状アルキル基を意味す
る）で表わされる３−ヒドロキシフタライド誘導体の製
法に関する。

本発明によれば式■の化合物は、一般式 （式中Ｒ１Ｒ２及びＲ３は前記の意味を有する）で表わ
される無水フクル酸誘導体にマロン酸を作用させること
により製造される。

先に本発明者らは式■の化合物にジメチルカドミウムを
作用させることにより式■の化合物が製造できることを
見出したが（同日出願人及び特願昭和４８年１０月３０
日Ａ明細書参照）この方法は湿気遮断下に複雑な操作を
行なうことが必要であり、多量の無水エーテルを使用す
るため製造コストが高く、工業的製法として必ずしも有
利な方法といえなかった。

本発明者らはこれらの欠点を克服すべく鋭意検討を重ね
本発明の方法を見出した。

本発明の出発原料として用いられる式■の化合物は、ベ
リヒテ・デル・ドイッチェン・ヘーミッシエン・ゲゼル
シャフ｝７０巻１３５４頁（１９３７年）に記載の４・
６−ジメチル−５エトキシ力ルボニルベンゾール−１・
２−ジカルボン酸又は４・６−ジメチル−５一メトキシ
ヵルボニルベンゾール−１・２−ジカルボン酸ヲ常法に
より無水酢酸で処理することにより製造されるか、ある
いは無水トリメリット酸（４−カルボキシ無水フタル酸
）の４位に存在するカルボン酸の反応性誘導体たとえば
酸クロライドにアルコール類を作用させることにより製
造される。

無水トリメリット酸から誘導される式■の化合物として
は、たとえば４−エトキシカルボニル無水フタル酸、４
−ブトキシ力ルボニル無水フタル酸、４−（３級ブトキ
シカルボニル）一無水フタル酸などがあげられる。

本発明を実施するに際しては、式■の化合物にマロン酸
を溶剤中で作用させる。

マロン酸は式■の化合物１モルに対し１〜５モル特に２
〜３モルの割合で使用される。

溶剤としてはピリジン、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシードなどが使用され、特にピリジンが有利
である。

ピリジン以外の溶剤を使用する場合には、触媒量のアミ
ンたとえばピペリジン、トリエチルアミンなどを添加す
ることが好ましい。

反応は６０〜１３０℃特に８０〜１００℃の間の温度で
行なわれ、炭酸ガスの発生を伴いながら反応が進行する
。

炭酸ガスの発生が認められなくなった時点が反応終末点
である。

反応が終ったのち反応混合物を有機溶剤たとえばクロロ
ホルム、酢酸エチル又はエーテル中に溶解し、稀塩酸と
振盪してピリジンを除去したのち、有機層から重炭酸ナ
トリウム又は炭酸ナトリウムの水溶液で酸性或分を抽出
する。

該抽出液を酸性とし、常法により有機溶剤による抽出、
抽出液の乾燥、溶剤の留去、再結晶などの操作により式
■の化合物が高い収率で得られ、特に式■の化合物にお
いてＲ１及びＲ２がアルキル基であるときはその収率は
７０〜８５％に達する。

ジャーナル・オフ・ザ・オルガニツク・ケミストリ−３
２巻３２２９頁１９６７年に記載のフインケルシュタイ
ンの論文によれば、３−ヒドロキシ−３−メチルフタラ
イドは２−アセチル安息香酸と互変異性体の関係にある
。

同様にして本発明の生成物についても、次式に示される
ように式（Ｉ−ａ）の３−ヒドロキシフタライド構造と
式（Ｉ−ｂ）の２−アセチル安息香酸構造との間に互変
異性の関係が成立する。

本発明の方法は低廉な試薬を用い、簡単な操作で高収率
で式■の化合物を製造できる方法であり、本発明の方法
によれば希望しない異性体である５アルコキシ誘導体の
生成は抑制され、撰択的に希望の６−アルコキシ誘導体
を製造することができる。

本発明によって製造される新規化合物（１）は、動脈硬
化性疾患及び血栓性疾患の予防に有用な６・８−ジメチ
ル−４−ヒドロキシメチル−１−フタラソンー７−カル
ボン酸アルキルエステル、４ヒドロキシメチル−１−フ
タラゾン−７−カルボン酸エチルエステル、又は４−ヒ
ドロキシメチル１−フタラゾン−７−カルボン酸−３級
プチルエステルを製造するための中間体として有用であ
る。

これらの化合物は、例えば式■の化合物を過マンガン酸
塩で酸化して相当するフタロン酸誘導体となし、これに
ヒドラジンを作用させて得られる４−カルボキシ−１−
フタラゾン化合物を金属水素化硼素で還元することによ
り製造できる（％公昭５７−２４７８５号及び同５７−
３２０６５号公報参照）。

実施例 １ ４・６−ジメチル−５−エトキシ力ルボニルベンゼン−
１・２−ジカルボン酸の酸無水物（融点８０〜８ １
’Ｃ ） ７． ８ ？、１００℃に１０時間加熱する
ことにより乾燥したマロン酸６．５１及び無水ピリジン
７ｍｌから戒る混合物を油浴中で加熱して８０〜８５゜
Ｃに１５時間保持する。

冷却後反応混合物にクロロホルム及び１０％塩酸水溶液
を加えて振盪する。

クロロホルム層を分離し、水洗したのち飽和重炭酸ナト
リウム水溶液でクロロホルム層から酸性成分を抽出する
。

クロロホルム層を乾燥後クロロホルムを留去すると、原
料物質の４・６−−），Ｉｆルー５−エトキシカルボニ
ルベンゼン１・２−ジカルボン酸の酸無水物１．９？が
回収される。

重炭酸ナトリウム抽出液は塩酸で酸性とし、酢酸エチル
で抽出し、酢酸エチル抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥
し、酢酸エチルを留去すれば結晶が残留する。

これをエーテル〜ヘキサンから再結晶すると融点１４５
〜１４５、５℃の５・７シメチル−６−エトキシ力ルボ
ニル−３−ヒドロキシ−３−メチルフクライド５．４′
ｆ？が得られる。

目的物の収率は酸無水物に対し６２％（理論量）であり
、回収された酸無水物を除くと８６％（理論量）である
。

赤外線吸収スペクトル：・ＣＨＣＩ ｍａｘ ｃＵＬ ３６００（フロード） １７６０１ １７３０、１
２００ マススペクトル：ｍ／ｅ２６４（Ｍ＋）、２４９、２４
６ 実施例 ２ ４−（３級ブトキシカルボニル）一無水フタル酸（融点
９９〜１０１’Ｃ）３．９Ｐ乾燥マロン酸３．３ｚ及び
無水ピリジン３．５ｍｌから成る混合物を油浴中８０〜
８５℃で１５時間加熱する。

冷却したのち酢酸エチル及び１０％塩酸水溶液を加えて
振盪する。

酢酸エチルを分離し水洗したのち、飽和重炭酸ナトリウ
ム水溶液で酸性成分を抽出する。

酢酸エチル層は乾燥したのち酢酸エチルを留去すると、
原料の酸無水物０．８１が回収される。

重炭酸ナトリウム抽出液は塩酸で酸性とし、クロロホル
ムで抽出する。

クロロホルム抽出液を乾燥し、クロロホルムを留去し、
残留物をエーテルに溶解しヘキサンを加えて放置する。

析出した結晶を再びエーテル〜ヘキサンから再結晶する
と、融点１１０〜１１２℃の６−（３級ブトキシカルボ
ニル）−３−ヒドロキシ−３−メチルフクライド１．５
ｒが得られる。

回収された酸無水物を除くと収率は４６％である。

赤外線吸収スペクトル：νＣＨＣｌ３ −１ｎ ｍａＸ ３６００（フロード）、１７７０、１７２０、１２００
、１１６０、１１２０、１０９０マススペクトル：ｍ／
ｅ２６４（Ｍ＋）、２４９、２０９ 実施例 ３ 実施例１又は２と同様に操作して、４−メトキシカルボ
ニル無水フタル酸４．５ｆ（融点１０５〜１０８゜Ｃ）
にマロン酸を作用させると、融点１１８〜１２０℃（エ
ーテルから再結晶）の６メトキシ力ルボニル−３−ヒド
ロキシ−３−メチルフタライド２０１が得られる。

実施例 ４ ４−カルボキシ無水フタル酸４．８？、乾燥マロン酸３
，４１及びピリジン８ＴＬｌから成る混合物を８０〜８
５℃で１２時間加熱する。

反応液を放冷し、析出する結晶を沢過する。

Ｐ液に１０％塩酸水溶液を加えてｐＨ値を３〜５に調整
し、冷所に数時間放置する。

析出した結晶を沢過し、エーテルから再結晶を繰り返す
と、融点２０２〜２０５℃の６−カルボキシ−３−ヒド
ロキシー３−メチルフタライド１．６１が得られる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中Ｒ１Ｒ２及びＲ３は後記の意味を有する）で表わ
   される無水フタル酸誘導体にマロン酸を作用させること
   を特徴とする。 （式中Ｒ１及びＲ２は水素原子又はアルキル基Ｒ３は水
   素原子又は直鎖状もしくは分岐状アルキル基を意味する
   ）で表わされる３−ヒドロキシフタライド誘導体の製法
   。