JPH0412279B2 - - Google Patents
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- JPH0412279B2 JPH0412279B2 JP58185211A JP18521183A JPH0412279B2 JP H0412279 B2 JPH0412279 B2 JP H0412279B2 JP 58185211 A JP58185211 A JP 58185211A JP 18521183 A JP18521183 A JP 18521183A JP H0412279 B2 JPH0412279 B2 JP H0412279B2
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Description
本発明は、16α−メチルプレグナン系の新規な
ジクロル誘導体、それらの製造法、薬剤としての
使用及びそれらを含有する組成物に関する。 しかして、本発明は、次の一般式（） （ここでＲはトリメチルシリルフエニル、シク
ロドデシルオキシ、ジシクロペンチルメトキシ又
はシクロヘキシルメトキシ基を表わす） の化合物を主題とする。 本発明の化合物は、知られた部類の化合物に類
似する化合物をなし、例えばフランス国特許第
2342738号又は同追加特許第2381065号に記載の方
法によつて製造することができる。 上記の特許には、次式 （ここで、Ｌは水素原子又は１〜18個の炭素原
子を含有するアシル基を表わし、 11β位のＹは塩素原子を表わし且つ9α位のＸは
塩素原子又は臭素原子を表わし、或いは 11β位のＹはふつ素原子を表わし且つ9α位のＸ
は塩素原子を表わす） の化合物が記載されている。 また、同追加特許第2381065号には、9α，11β
−ジクロル−16α−メチル−21−ヒドロキシプレ
グナ−１，４−ジエン−３，20−ジオンが記載さ
れている。 フランス国特許第2462443号には、9α，11β−
ジクロル−16α−メチル−21−オキシカルボニル
ジシクロヘキシルメチルオキシプレグナ−１，４
−ジエン−３，20−ジオンが記載されている。 本発明の主題をなす化合物は、フランス国特許
第2342738号の化合物と類似する部類に入るが、
これまでに報告されたことはなかつた。 さらに詳しくは、本発明は、Ｒが３−トリメチ
ルシリルフエニル又はシクロドデシルオキシ基を
表わす前記の一般式（）の化合物、特に9α，
11β−ジクロル−16α−メチル−21−〔〔（３−トリ
メチルシリルフエニル）カルボニル〕オキシ〕プ
レグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオンを主題
とする。 また、本発明は、9α−11β−ジクロル−16α−
メチル−21−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエ
ン−３，20−ジオンを次式 （ここでHalはハロゲン原子、好ましくは塩素
又は臭素原子を表わし、Ｒは前記の意味を有す
る）の化合物と反応させて所期の化合物を得るこ
とを特徴とする前記の一般式（）の化合物の製
造法を主題とし、そして特に本発明は、9α，11β
−ジクロル−16α−メチル−21−ヒドロキシプレ
グナ−１，４−ジエン−３，20−ジオンを３−ト
リメチルシリル安息香酸クロリドと反応させて
9α，11β−ジクロル−16α−メチル−21−〔〔（３−
トリメチルシリルフエニル）カルボニル〕オキ
シ〕プレグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオン
を得ることを特徴とする方法を主題とする。 好ましくは反応は、例えばピリジン又はコリジ
ンのような塩基性薬剤の存在下に行われる。 本発明の化合物は新規であるばかりでなく、さ
らに顕著な薬理学的性質、特に投与した炎症個所
に限られる驚くべき「局所的（in loco）」抗炎症
活性を持つており、そして全身的作用効果を欠い
ている。 以下に示す実験の部は、本発明の化合物と前記
のフランス国特許第2342738号の化合物、特に、
9α，11β−ジクロル−16−メチル−21−ヒドロキ
シプレグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオンの
他のエステルである9β，11β−ジクロル−16−メ
チル−21−アセトキシプレグナ−１，４−ジエン
−３，20−ジオンとの間の「局所的」抗炎症活性
の相違を明示している。 また、実験の部は、本発明の化合物がフランス
国特許第2462443号に記載の9α，11β−ジクロル
−16α−メチル−21−オキシカルボニルジシクロ
ヘキシルメチルオキシプレグナ−１，４−ジエン
−３，20−ジオンと比較して一層良好な活性を有
することを示している。 「局所的」抗炎症活性と全身的投与による活性
とが分断していることは、コルチゾン型の標準的
副作用の恐れがないような薬用量で本発明の化合
物を使用することが可能となるために特に有用で
ある。 「局所的」抗炎症活性と全身的投与、特に経口
投与による抗炎症活性との間の前記のような分断
は、エーロゾルの用途にとつて特に重要である。 したがつて、本発明の化合物は、喘息や水腫、
皮膚症、痒症、各種の形態の湿疹及び日焼紅
斑、大腸炎のような局部的炎症などの治療に用い
ることができる。 したがつて、本発明は、本発明の化合物、特に
Ｒが３−トリメチルシリルフエニル又はシクロド
デシルオキシ基を表わす式（）の化合物の薬剤
としての使用を主題とする。 また、本発明は、上記の薬剤を活性成分として
含有する製薬組成物も包含する。 製薬組成物は、粘膜や皮膚への局部的適用によ
つて局所的に投与することができる。 これらの組成物は、固体又は液状体であつてよ
く、人の医薬に慣用されている製剤形態、例えば
エーロゾル製剤、粉剤、軟膏、クリームやゲル、
浣腸剤、腸で可溶性となる錠剤として提供され
る。 これらは製剤工業の通常の方法で製造される。
活性成分は、これらの製剤組成物に一般に用いら
れている補助剤、例えば水性又は非水性担体、動
動又は植物性脂肪物質、パラフイン誘導体、グリ
コールのようなアルコール、各種の湿潤、分散若
しくは乳化剤及び保存剤並びにタルク及びでんぷ
んなどに配合することができる。 有効薬量、特に治療対象、及び問題の疾病によ
つて変る。例えば、それは、例１の化合物につい
て１回の押出で0.1〜２mgの活性成分を投与させ
るようなエーロゾル製剤では１日当り１〜６回の
吹付け回数であろう。 下記の例は本発明を例示するものであつて、こ
れを何ら制限しない。 例 １ 9α，11β−ジクロル−16α−メチル−21−〔〔（３
−トリメチルシリルフエニル）カルボニル〕オ
キシ〕プレグナ−１，４−ジエン−３，20−ジ
オン ａ ３−トリメチルシリル安息香酸クロリドの製
造 0.9Mの臭化３−トリメチルシリルフエニルマ
グネシウムのテトラヒドロフラン溶液15c.c.に二酸
化炭素を吹き込む。発熱反応終了後、混合物を水
中に注ぎ、2N水酸化ナトリウムによりアルカリ
性となし、エーテルで２回洗う。水性相を2N塩
酸により酸性化し、次いでエーテルで抽出する。
有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を
減圧下に蒸発させる。残留物を５c.c.の塩化チオニ
ルに溶解し、周囲温度に２時間保つ。 塩化チオニルを減圧下に蒸発させ、無水ベンゼ
ンで３回溶解し、蒸発させた後、生じた酸クロリ
ドはエステル化にそのまま用いる。 ｂ エステル化 上で得た粗生成物に５c.c.のピリジンを加え、氷
浴中で洗つた後、600mgの9α，11β−ジクロル−
16α−メチル−21−ヒドロキシプレグナ−１，４
−ジエン−３，20−ジオンを加える。 次いで混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液に注
ぎ、エーテルで抽出し、有機相を2N塩酸で洗い、
乾燥する。溶媒を減圧下に蒸発させる。 この残留物をシリカでクロマトグラフイーする
（溶離剤：ベンゼン−酢酸エチル９：１）。500mg
の所期生成物を得た。これをメタノールで再結晶
する。 分析：C31H33Cl2O4Si 計算：Ｃ％：64.91 Ｈ％：6.68 Cl％：12.36 実測：Ｃ％ 65.3 Ｈ％ 6.8 Cl％ 12.6 例 ２ 9α，11β−ジクロル−16α−メチル−21−〔〔（シ
クロドデシルオキシ）カルボニル〕オキシ〕プ
レグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオン ２ｇの9α，11β−ジクロル−16α−メチル−21
−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，20
−ジオンを４c.c.のピリジンと８c.c.のジオキサンに
溶解してなる溶液に、4.3ｇのシクロドデカノー
ルクロルホーメートを８c.c.のジオキサンに溶解し
てなる溶液を窒素下でかきまぜながら１時間半に
わたり加える。周囲温度で16時間かきまぜ続け
る。 混合物を200c.c.の氷水に注ぎ入れ、酢酸エチル、
次いでクロロホルムで抽出する。有機相を0.1N
塩酸で別に洗い、次いで再び一緒にし、乾燥す
る。 溶媒を減圧下に蒸発させ、残留物を125ｇのシ
リカでクロマトグラフイー（溶離剤：クロロホル
ム−酢酸エチル94：６）して2.51ｇの所期生成物
と120mgの純粋でない生成物を得た。 上記の2.51ｇを熱エタノール中で砕き、周囲温
度に戻し、冷却し、分離する。 70℃で0.5mmHgの圧力下に16時間乾燥した後、
2.418ｇの所期生成物を得た。 分析：C35H50Cl2O5 計算：Ｃ％67.52 Ｈ％8.11 Cl％11.41 実測：Ｃ％67.5 Ｈ％8.1 Cl％11.5 例 ３ 9α，11β−ジクロル−16α−メチル−21−〔〔（ジ
シクロペンチルメトキシ）カルボニル〕オキ
シ〕プレグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオ
ン １ｇの9α，11β−ジクロル−16α−メチル−21
−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，20
−ジオンを２c.c.のピリジンと４c.c.のジオキサンに
溶解してなる溶液に、２c.c.のジシクロペンチルメ
タノールクロルホーメートを４c.c.のジオキサンに
溶解してなる溶液を周囲温度でかきまぜながら２
時間にわたり加える。導入終了後、混合物を周囲
温度でさらに４時間かきまぜ、次いで氷水混合物
上に注ぎ、エーテルで抽出する。有機相を0.1N
塩酸で洗い、乾燥し、溶媒を蒸発させる。得られ
た生成物をシリカでクロマトグラフイーし、
1.387ｇの所期生成物を得た。 無水エタノールより再結晶した後、分析試料を
得た。MP＝170℃。 分析：C34H46Cl2O5 計算：Ｃ％67.42 Ｈ％7.66 Cl％11.71 実測：Ｃ％67.5 Ｈ％7.7 Cl％11.7 例３の出発時に用いたジシクロペンチルメタノ
ールクロルホーメートは、次のようにして得た。 ａ ジシクロペンチルメタノール 0.7Mの臭化シクロペンチルマグネシウムのテ
トラヒドロフラン溶液に窒素下に周囲温度で12c.c.
のぎ酸エチルを滴下する。混合物を周囲温度で60
時間かきまぜ、次いで塩化アンモニウム飽和水溶
液中に注ぐ。エーテルで抽出し、乾燥し、溶媒を
減圧下に40℃で蒸発した後、得られた残留物を蒸
留し、11ｇのシクロペンチルメタノールを得た。
BP＝35℃／0.3mmHg。 残留生成物を減圧蒸留し、8.3ｇの所期生成物
を得た。BP＝100℃／0.4mmHg。 ｂ ジシクロペンチルメタノールクロルホーメー
ト 31c.c.のホスゲンベンゼン溶液（0.13ｇ／ml）に
2.7ｇのＮ，Ｎ−ジメチルアニリンを加え、次い
で3.1ｇのジシクロペンチルメタノールを６c.c.の
ベンゼンに溶解してなる溶液をかきまぜながら滴
下する。周囲温度で42時間かきまぜ、氷浴中で冷
却し、12c.c.の1N塩酸を加えて酸性化し、デカン
テーシヨンし、水洗し、乾燥し、溶媒を減圧下に
蒸発させた後、7.5ｇの粗生成物を得た。この生
成物の5.5ｇを減圧蒸留した。BP135℃／１mm
Hg。２ｇの所期生成物を得た。 Rf＝0.68（溶離剤：クロロホルム・酢酸エチル
９：１）。 例 ４ 9α，11β−ジクロル−16α−メチル−21−〔〔（シ
クロヘキシルメトキシ）カルボニル〕オキシ〕
プレグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオン １ｇの9α，11β−ジクロル−16α−メチル−21
−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，20
−ジオンを２c.c.のピリジンと４c.c.のジオキサンに
溶解してなる溶液に、2.1ｇのクロルぎ酸ヘキサ
ヒドロベンジルを４c.c.のジオキサンに溶解してな
る溶液を周囲温度で２時間にわたり加える。導入
した後、周囲温度でさらに１時間かきまぜ、混合
物を100c.c.の氷水に注入し、エーテルで抽出する。
抽出物を0.1N塩酸で洗い、乾燥し、溶媒を減圧
下に蒸発させる。 シリカでクロマトグラフイー（溶離剤：クロロ
ホルム−酢酸エチル92：８）し、純エタノールか
ら再結晶した後、1.054ｇの所期生成物を得た。
MP＝150℃。 分析：C36H40Cl2O5 計算：Ｃ％65.33 Ｈ％7.31 Cl％12.86 実測：Ｃ％65.0 Ｈ％7.3 Cl％10.0 例 ５ 製薬組成物 各放出薬量が次の通りであるエーロゾルを調製
した。 例１の化合物 ……0.5ｇ 乳化剤 ……0.15mg 噴射剤 ……50mg 本発明の化合物の薬理学的研究 下記の試験において、化合物Ｘはフランス国特
許第2342738号の例１に記載された9α，11β−ジ
クロル−16α−メチル−21−アセトキシプレグナ
−１，４−ジエン−３，20−ジオンであり、化合
物Ｙはフランス国特許第2381065号の例５に記載
された9α，11β−ジクロル−16α−メチル−21−
ペンタノイルオキシプレグナ−１，４−ジエン−
３，20−ジオンであり、化合物Ｚはフランス国特
許第2462443号に記載された9α，11β−ジクロル
−16α−メチル−21−オキシカルボニルジシクロ
ヘキシルメチルオキシプレグナ−１，４−ジエン
−３，20−ジオンである。 Ａ 「局所的」抗炎症活性の研究 体重100〜110ｇの普通の雌のウイスターラツト
に被検化合物を含有する２個の木綿ペレツトを胸
部の皮膚に植え込む。このペレツトは、次のよう
に調製した。被検化合物を20μのエタノールに
溶解し、これを木綿ペレツトのそれぞれに付着さ
せ、次いで40℃で24時間乾燥してから植え込む。
活性はペレツト１個当りのmg数で表わす。 動物を実験の３日目の朝に殺し、そして肉芽組
織で覆われたペレツトをまず秤量し、次いで60℃
で少なくとも18時間後に秤量する。木綿の初期重
量を差引いた後に肉芽の重量が得られる。 また、胸腺も切除したが、それらの重量から被
検化合物の全身的な胸腺組織融解活性の評価が可
能となる。 被検化合物は、例１及び２の化合物、化合物
Ｘ、Ｙ及びＺ並びにデキサメタゾンである。 結果は、ペレツト１個当りのDA50、即ち、50
％まで肉芽を抑止させる量及び胸腺を50％退縮さ
せる量で表わす。 下記の結果が得られた。
ジクロル誘導体、それらの製造法、薬剤としての
使用及びそれらを含有する組成物に関する。 しかして、本発明は、次の一般式（） （ここでＲはトリメチルシリルフエニル、シク
ロドデシルオキシ、ジシクロペンチルメトキシ又
はシクロヘキシルメトキシ基を表わす） の化合物を主題とする。 本発明の化合物は、知られた部類の化合物に類
似する化合物をなし、例えばフランス国特許第
2342738号又は同追加特許第2381065号に記載の方
法によつて製造することができる。 上記の特許には、次式 （ここで、Ｌは水素原子又は１〜18個の炭素原
子を含有するアシル基を表わし、 11β位のＹは塩素原子を表わし且つ9α位のＸは
塩素原子又は臭素原子を表わし、或いは 11β位のＹはふつ素原子を表わし且つ9α位のＸ
は塩素原子を表わす） の化合物が記載されている。 また、同追加特許第2381065号には、9α，11β
−ジクロル−16α−メチル−21−ヒドロキシプレ
グナ−１，４−ジエン−３，20−ジオンが記載さ
れている。 フランス国特許第2462443号には、9α，11β−
ジクロル−16α−メチル−21−オキシカルボニル
ジシクロヘキシルメチルオキシプレグナ−１，４
−ジエン−３，20−ジオンが記載されている。 本発明の主題をなす化合物は、フランス国特許
第2342738号の化合物と類似する部類に入るが、
これまでに報告されたことはなかつた。 さらに詳しくは、本発明は、Ｒが３−トリメチ
ルシリルフエニル又はシクロドデシルオキシ基を
表わす前記の一般式（）の化合物、特に9α，
11β−ジクロル−16α−メチル−21−〔〔（３−トリ
メチルシリルフエニル）カルボニル〕オキシ〕プ
レグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオンを主題
とする。 また、本発明は、9α−11β−ジクロル−16α−
メチル−21−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエ
ン−３，20−ジオンを次式 （ここでHalはハロゲン原子、好ましくは塩素
又は臭素原子を表わし、Ｒは前記の意味を有す
る）の化合物と反応させて所期の化合物を得るこ
とを特徴とする前記の一般式（）の化合物の製
造法を主題とし、そして特に本発明は、9α，11β
−ジクロル−16α−メチル−21−ヒドロキシプレ
グナ−１，４−ジエン−３，20−ジオンを３−ト
リメチルシリル安息香酸クロリドと反応させて
9α，11β−ジクロル−16α−メチル−21−〔〔（３−
トリメチルシリルフエニル）カルボニル〕オキ
シ〕プレグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオン
を得ることを特徴とする方法を主題とする。 好ましくは反応は、例えばピリジン又はコリジ
ンのような塩基性薬剤の存在下に行われる。 本発明の化合物は新規であるばかりでなく、さ
らに顕著な薬理学的性質、特に投与した炎症個所
に限られる驚くべき「局所的（in loco）」抗炎症
活性を持つており、そして全身的作用効果を欠い
ている。 以下に示す実験の部は、本発明の化合物と前記
のフランス国特許第2342738号の化合物、特に、
9α，11β−ジクロル−16−メチル−21−ヒドロキ
シプレグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオンの
他のエステルである9β，11β−ジクロル−16−メ
チル−21−アセトキシプレグナ−１，４−ジエン
−３，20−ジオンとの間の「局所的」抗炎症活性
の相違を明示している。 また、実験の部は、本発明の化合物がフランス
国特許第2462443号に記載の9α，11β−ジクロル
−16α−メチル−21−オキシカルボニルジシクロ
ヘキシルメチルオキシプレグナ−１，４−ジエン
−３，20−ジオンと比較して一層良好な活性を有
することを示している。 「局所的」抗炎症活性と全身的投与による活性
とが分断していることは、コルチゾン型の標準的
副作用の恐れがないような薬用量で本発明の化合
物を使用することが可能となるために特に有用で
ある。 「局所的」抗炎症活性と全身的投与、特に経口
投与による抗炎症活性との間の前記のような分断
は、エーロゾルの用途にとつて特に重要である。 したがつて、本発明の化合物は、喘息や水腫、
皮膚症、痒症、各種の形態の湿疹及び日焼紅
斑、大腸炎のような局部的炎症などの治療に用い
ることができる。 したがつて、本発明は、本発明の化合物、特に
Ｒが３−トリメチルシリルフエニル又はシクロド
デシルオキシ基を表わす式（）の化合物の薬剤
としての使用を主題とする。 また、本発明は、上記の薬剤を活性成分として
含有する製薬組成物も包含する。 製薬組成物は、粘膜や皮膚への局部的適用によ
つて局所的に投与することができる。 これらの組成物は、固体又は液状体であつてよ
く、人の医薬に慣用されている製剤形態、例えば
エーロゾル製剤、粉剤、軟膏、クリームやゲル、
浣腸剤、腸で可溶性となる錠剤として提供され
る。 これらは製剤工業の通常の方法で製造される。
活性成分は、これらの製剤組成物に一般に用いら
れている補助剤、例えば水性又は非水性担体、動
動又は植物性脂肪物質、パラフイン誘導体、グリ
コールのようなアルコール、各種の湿潤、分散若
しくは乳化剤及び保存剤並びにタルク及びでんぷ
んなどに配合することができる。 有効薬量、特に治療対象、及び問題の疾病によ
つて変る。例えば、それは、例１の化合物につい
て１回の押出で0.1〜２mgの活性成分を投与させ
るようなエーロゾル製剤では１日当り１〜６回の
吹付け回数であろう。 下記の例は本発明を例示するものであつて、こ
れを何ら制限しない。 例 １ 9α，11β−ジクロル−16α−メチル−21−〔〔（３
−トリメチルシリルフエニル）カルボニル〕オ
キシ〕プレグナ−１，４−ジエン−３，20−ジ
オン ａ ３−トリメチルシリル安息香酸クロリドの製
造 0.9Mの臭化３−トリメチルシリルフエニルマ
グネシウムのテトラヒドロフラン溶液15c.c.に二酸
化炭素を吹き込む。発熱反応終了後、混合物を水
中に注ぎ、2N水酸化ナトリウムによりアルカリ
性となし、エーテルで２回洗う。水性相を2N塩
酸により酸性化し、次いでエーテルで抽出する。
有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を
減圧下に蒸発させる。残留物を５c.c.の塩化チオニ
ルに溶解し、周囲温度に２時間保つ。 塩化チオニルを減圧下に蒸発させ、無水ベンゼ
ンで３回溶解し、蒸発させた後、生じた酸クロリ
ドはエステル化にそのまま用いる。 ｂ エステル化 上で得た粗生成物に５c.c.のピリジンを加え、氷
浴中で洗つた後、600mgの9α，11β−ジクロル−
16α−メチル−21−ヒドロキシプレグナ−１，４
−ジエン−３，20−ジオンを加える。 次いで混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液に注
ぎ、エーテルで抽出し、有機相を2N塩酸で洗い、
乾燥する。溶媒を減圧下に蒸発させる。 この残留物をシリカでクロマトグラフイーする
（溶離剤：ベンゼン−酢酸エチル９：１）。500mg
の所期生成物を得た。これをメタノールで再結晶
する。 分析：C31H33Cl2O4Si 計算：Ｃ％：64.91 Ｈ％：6.68 Cl％：12.36 実測：Ｃ％ 65.3 Ｈ％ 6.8 Cl％ 12.6 例 ２ 9α，11β−ジクロル−16α−メチル−21−〔〔（シ
クロドデシルオキシ）カルボニル〕オキシ〕プ
レグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオン ２ｇの9α，11β−ジクロル−16α−メチル−21
−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，20
−ジオンを４c.c.のピリジンと８c.c.のジオキサンに
溶解してなる溶液に、4.3ｇのシクロドデカノー
ルクロルホーメートを８c.c.のジオキサンに溶解し
てなる溶液を窒素下でかきまぜながら１時間半に
わたり加える。周囲温度で16時間かきまぜ続け
る。 混合物を200c.c.の氷水に注ぎ入れ、酢酸エチル、
次いでクロロホルムで抽出する。有機相を0.1N
塩酸で別に洗い、次いで再び一緒にし、乾燥す
る。 溶媒を減圧下に蒸発させ、残留物を125ｇのシ
リカでクロマトグラフイー（溶離剤：クロロホル
ム−酢酸エチル94：６）して2.51ｇの所期生成物
と120mgの純粋でない生成物を得た。 上記の2.51ｇを熱エタノール中で砕き、周囲温
度に戻し、冷却し、分離する。 70℃で0.5mmHgの圧力下に16時間乾燥した後、
2.418ｇの所期生成物を得た。 分析：C35H50Cl2O5 計算：Ｃ％67.52 Ｈ％8.11 Cl％11.41 実測：Ｃ％67.5 Ｈ％8.1 Cl％11.5 例 ３ 9α，11β−ジクロル−16α−メチル−21−〔〔（ジ
シクロペンチルメトキシ）カルボニル〕オキ
シ〕プレグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオ
ン １ｇの9α，11β−ジクロル−16α−メチル−21
−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，20
−ジオンを２c.c.のピリジンと４c.c.のジオキサンに
溶解してなる溶液に、２c.c.のジシクロペンチルメ
タノールクロルホーメートを４c.c.のジオキサンに
溶解してなる溶液を周囲温度でかきまぜながら２
時間にわたり加える。導入終了後、混合物を周囲
温度でさらに４時間かきまぜ、次いで氷水混合物
上に注ぎ、エーテルで抽出する。有機相を0.1N
塩酸で洗い、乾燥し、溶媒を蒸発させる。得られ
た生成物をシリカでクロマトグラフイーし、
1.387ｇの所期生成物を得た。 無水エタノールより再結晶した後、分析試料を
得た。MP＝170℃。 分析：C34H46Cl2O5 計算：Ｃ％67.42 Ｈ％7.66 Cl％11.71 実測：Ｃ％67.5 Ｈ％7.7 Cl％11.7 例３の出発時に用いたジシクロペンチルメタノ
ールクロルホーメートは、次のようにして得た。 ａ ジシクロペンチルメタノール 0.7Mの臭化シクロペンチルマグネシウムのテ
トラヒドロフラン溶液に窒素下に周囲温度で12c.c.
のぎ酸エチルを滴下する。混合物を周囲温度で60
時間かきまぜ、次いで塩化アンモニウム飽和水溶
液中に注ぐ。エーテルで抽出し、乾燥し、溶媒を
減圧下に40℃で蒸発した後、得られた残留物を蒸
留し、11ｇのシクロペンチルメタノールを得た。
BP＝35℃／0.3mmHg。 残留生成物を減圧蒸留し、8.3ｇの所期生成物
を得た。BP＝100℃／0.4mmHg。 ｂ ジシクロペンチルメタノールクロルホーメー
ト 31c.c.のホスゲンベンゼン溶液（0.13ｇ／ml）に
2.7ｇのＮ，Ｎ−ジメチルアニリンを加え、次い
で3.1ｇのジシクロペンチルメタノールを６c.c.の
ベンゼンに溶解してなる溶液をかきまぜながら滴
下する。周囲温度で42時間かきまぜ、氷浴中で冷
却し、12c.c.の1N塩酸を加えて酸性化し、デカン
テーシヨンし、水洗し、乾燥し、溶媒を減圧下に
蒸発させた後、7.5ｇの粗生成物を得た。この生
成物の5.5ｇを減圧蒸留した。BP135℃／１mm
Hg。２ｇの所期生成物を得た。 Rf＝0.68（溶離剤：クロロホルム・酢酸エチル
９：１）。 例 ４ 9α，11β−ジクロル−16α−メチル−21−〔〔（シ
クロヘキシルメトキシ）カルボニル〕オキシ〕
プレグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオン １ｇの9α，11β−ジクロル−16α−メチル−21
−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，20
−ジオンを２c.c.のピリジンと４c.c.のジオキサンに
溶解してなる溶液に、2.1ｇのクロルぎ酸ヘキサ
ヒドロベンジルを４c.c.のジオキサンに溶解してな
る溶液を周囲温度で２時間にわたり加える。導入
した後、周囲温度でさらに１時間かきまぜ、混合
物を100c.c.の氷水に注入し、エーテルで抽出する。
抽出物を0.1N塩酸で洗い、乾燥し、溶媒を減圧
下に蒸発させる。 シリカでクロマトグラフイー（溶離剤：クロロ
ホルム−酢酸エチル92：８）し、純エタノールか
ら再結晶した後、1.054ｇの所期生成物を得た。
MP＝150℃。 分析：C36H40Cl2O5 計算：Ｃ％65.33 Ｈ％7.31 Cl％12.86 実測：Ｃ％65.0 Ｈ％7.3 Cl％10.0 例 ５ 製薬組成物 各放出薬量が次の通りであるエーロゾルを調製
した。 例１の化合物 ……0.5ｇ 乳化剤 ……0.15mg 噴射剤 ……50mg 本発明の化合物の薬理学的研究 下記の試験において、化合物Ｘはフランス国特
許第2342738号の例１に記載された9α，11β−ジ
クロル−16α−メチル−21−アセトキシプレグナ
−１，４−ジエン−３，20−ジオンであり、化合
物Ｙはフランス国特許第2381065号の例５に記載
された9α，11β−ジクロル−16α−メチル−21−
ペンタノイルオキシプレグナ−１，４−ジエン−
３，20−ジオンであり、化合物Ｚはフランス国特
許第2462443号に記載された9α，11β−ジクロル
−16α−メチル−21−オキシカルボニルジシクロ
ヘキシルメチルオキシプレグナ−１，４−ジエン
−３，20−ジオンである。 Ａ 「局所的」抗炎症活性の研究 体重100〜110ｇの普通の雌のウイスターラツト
に被検化合物を含有する２個の木綿ペレツトを胸
部の皮膚に植え込む。このペレツトは、次のよう
に調製した。被検化合物を20μのエタノールに
溶解し、これを木綿ペレツトのそれぞれに付着さ
せ、次いで40℃で24時間乾燥してから植え込む。
活性はペレツト１個当りのmg数で表わす。 動物を実験の３日目の朝に殺し、そして肉芽組
織で覆われたペレツトをまず秤量し、次いで60℃
で少なくとも18時間後に秤量する。木綿の初期重
量を差引いた後に肉芽の重量が得られる。 また、胸腺も切除したが、それらの重量から被
検化合物の全身的な胸腺組織融解活性の評価が可
能となる。 被検化合物は、例１及び２の化合物、化合物
Ｘ、Ｙ及びＺ並びにデキサメタゾンである。 結果は、ペレツト１個当りのDA50、即ち、50
％まで肉芽を抑止させる量及び胸腺を50％退縮さ
せる量で表わす。 下記の結果が得られた。
【表】
結 論
例１及び２の化合物は、肉芽試験で得られた結
果により示されるように化合物Ｘ，Ｙ，Ｚ及びデ
キサメタゾンよりも高い「局所的」活性を示す。 また、例１の化合物は、従来技術の化合物、特
にデキサメタゾンよりも相当に小さい全身的効果
を表わす。 Ｂ 経口投与による抗炎症活性の研究 標準的肉芽試験に従つて研究を行つた。用いた
方法は、R.Meier氏他の方法（Experientia
1950、６、469）の修正法であつて、体重100〜
110ｇの普通の雌のウイスターラツトにそれぞれ
10mgの２個の木綿ペレツトを胸部の皮膚に植え込
む。この植え込み直後に開始する経口処理を１日
につき２回の投与回数で２日間続ける。最後の摂
取の16時間後、即ち３日目に動物を殺した。 肉芽組織で覆われたペレツトをまず秤量し、次
いで60℃で18時間後に秤量した。肉芽の重量は、
木綿の初期重量を差引くことにより得られる。 肉芽と同時に切除した胸腺の重量から被検化合
物の胸腺組織融解活性の評価が可能となる。 DA50（即ち、肉芽を50％抑止させる量及び胸
腺を50％退縮させる量）で表わした結果は次の通
りである。
果により示されるように化合物Ｘ，Ｙ，Ｚ及びデ
キサメタゾンよりも高い「局所的」活性を示す。 また、例１の化合物は、従来技術の化合物、特
にデキサメタゾンよりも相当に小さい全身的効果
を表わす。 Ｂ 経口投与による抗炎症活性の研究 標準的肉芽試験に従つて研究を行つた。用いた
方法は、R.Meier氏他の方法（Experientia
1950、６、469）の修正法であつて、体重100〜
110ｇの普通の雌のウイスターラツトにそれぞれ
10mgの２個の木綿ペレツトを胸部の皮膚に植え込
む。この植え込み直後に開始する経口処理を１日
につき２回の投与回数で２日間続ける。最後の摂
取の16時間後、即ち３日目に動物を殺した。 肉芽組織で覆われたペレツトをまず秤量し、次
いで60℃で18時間後に秤量した。肉芽の重量は、
木綿の初期重量を差引くことにより得られる。 肉芽と同時に切除した胸腺の重量から被検化合
物の胸腺組織融解活性の評価が可能となる。 DA50（即ち、肉芽を50％抑止させる量及び胸
腺を50％退縮させる量）で表わした結果は次の通
りである。
【表】
【表】
結 論
例２の化合物は、特にデキサメタゾンと比較し
て経口投与の活性が非常に少い。
て経口投与の活性が非常に少い。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 次の一般式（） （ここでＲはトリメチルシリルフエニル、シク
ロドデシルオキシ、ジシクロペンチルメトキシ又
はシクロヘキシルメトキシ基を表わす） の化合物。 ２ Ｒが３−トリメチルシリルフエニル又はシク
ロドデシルオキシ基を表わす特許請求の範囲第１
項記載の一般式（）の化合物。 ３ 9α，11β−ジクロル−16α−メチル−21−
［［（３−トリメチルシリルフエニル）カルボニル］
オキシ］プレグナ−１，４−ジエン−３，20−ジ
オンに相当する特許請求の範囲第１項記載の一般
式（）の化合物。 ４ 9α，11β−ジクロル−16α−メチル−21−ヒ
ドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，20−ジ
オンと次式 （ここでHa1はハロゲン原子を表わし、Ｒは下
記の意味を有する） の化合物と反応させて所望の化合物を得ることを
特徴とする、次の一般式（） （ここでＲはトリメチルシリルフエニル、シク
ロドデシルオキシ、ジシクロペンチルメトキシ又
はシクロヘキシルメトキシ基を表わす） の化合物の製造法。 ５ 次の一般式（） （ここでＲはトリメチルシリルフエニル、シク
ロドデシルオキシ、ジシクロペンチルメトキシ又
はシクロヘキシルメトキシ基を表わす） の化合物から成る抗炎症剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8216668A FR2533928A1 (fr) | 1982-10-05 | 1982-10-05 | Nouveaux derives dichlores de la serie du 16a-methyl pregnane, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| FR8216668 | 1982-10-05 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59116300A JPS59116300A (ja) | 1984-07-05 |
| JPH0412279B2 true JPH0412279B2 (ja) | 1992-03-04 |
Family
ID=9277977
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58185211A Granted JPS59116300A (ja) | 1982-10-05 | 1983-10-05 | １６α―メチルプレグナン系の新規なジクロル誘導体、それらの製造法及びそれらを含む組成物 |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
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| JP (1) | JPS59116300A (ja) |
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| AU (1) | AU563739B2 (ja) |
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| DK (1) | DK164062C (ja) |
| ES (1) | ES8405812A1 (ja) |
| FI (1) | FI77668C (ja) |
| FR (1) | FR2533928A1 (ja) |
| GB (1) | GB2127827B (ja) |
| HU (1) | HU190506B (ja) |
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| MA (1) | MA19909A1 (ja) |
| NL (1) | NL8303409A (ja) |
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| IL255113B (en) | 2009-05-06 | 2022-09-01 | Laboratory Skin Care Inc | Dermal delivery compositions comprising active agent-calcium phosphate particle complexes and methods of using the same |
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| FR2381065A2 (fr) * | 1977-02-22 | 1978-09-15 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives halogenes de la serie du 16 a-methyl pregnane |
| FR2462443A1 (fr) * | 1979-07-26 | 1981-02-13 | Roussel Uclaf | Nouveau derive halogene de la serie du 16a-methyl pregnane, son procede de preparation et son application comme medicament |
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- 1982-10-05 FR FR8216668A patent/FR2533928A1/fr active Granted
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- 1983-09-15 US US06/532,739 patent/US4515787A/en not_active Expired - Fee Related
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- 1983-10-05 NL NL8303409A patent/NL8303409A/nl not_active Application Discontinuation
- 1983-10-05 JP JP58185211A patent/JPS59116300A/ja active Granted
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