JPS6150960B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明の主題は、次式 （ここでＬは水素原子又は１〜18個の炭素原子を
含有するアシル基を表わし、 11β位置にあるＹは塩素原子を表わし且つ９α
位置にあるＸは塩素原子又は臭素原子を表わす
か、或いは 11β位置にあるＹはふつ素原子を表わし且つ９
α位置にあるＸは塩素原子を表わす） の16α−メチルプレグナン系の新規なハロゲン化
誘導体にある。 Ｌがアシル基を表わすときは、これは、好まし
くは、飽和又は不飽和の脂肪酸又はシクロ脂肪
酸、特に酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、
吉草酸又はウンデシル酸のようなアルカン酸；例
えばシクロプロピル、シクロペンチル又はシクロ
ヘキシルカルボン酸、シクロプロピル、シクロペ
ンチル又はシクロヘキシル酢酸、シクロプロピ
ル、シクロペンチル又はシクロヘキシルプロピオ
ン酸のようなシクロアルキルカルボン酸又はシク
ロアルキルアルカン酸；ニコチン酸又はイソニコ
チン酸、又はぎ酸のアシル残基である。 特に本発明は、Ｌが１〜18個の炭素原子を含有
するアシル基を表わす式の化合物、さらに詳し
くはＬがアセチル基を表わすもの、ＹとＸがとも
に塩素原子を表わすもの、Ｙが塩素原子を表わし
且つＸが臭素原子を表わすもの並びにＹがふつ素
原子を表わし且つＸが塩素原子を表わすものに関
する。 また、本発明の主題は、Ｌが水素原子、プロパ
ノイル基、イソニコチノイル基、ホルミル基及び
ペンタノイル基よりなる群から選ばれる式の化
合物、特にＸ及びＹが塩素原子を表わす式の化
合物にある。 式の化合物の中でも、特に実施例に記載のも
の、中でも例１の化合物をあげることができる。 式の化合物は、興味ある薬理学的性質を示
す。それらは特に局所経路により顕著な抗炎症活
性を示し、特に一般的経路による抗炎症活性がな
い。このような局所経路による抗炎症活性と一般
的経路による活性とが分離していることは非常に
興味がある。なぜならば、このことは、コルチゾ
ン型の標準的副作用の恐れのない薬用量で本発明
の化合物を使用するのを可能ならしめるからであ
る。 したがつて、これらの化合物は、例えば水腫、
皮膚病、掻痒症、各種の湿疹及び日光紅斑のよう
な局部的炎症反応を抑制するのに用いることがで
きる。 しかして、式の化合物は薬剤として用いるこ
とができる。 これらの薬剤の中でも、特に実施例に記載の化
合物、中でも例１の化合物をあげることができ
る。 本発明は、活性成分として式の化合物の少な
くとも１種を含有する製薬組成物に及ぶ。 これらの製薬組成物は、皮膚及び粘膜への局部
適用により局所投与することができる。 これらの製薬組成物は、固体又は液体であつて
よく、人の医薬に一般に使用されている製薬形
態、例えば粉末、軟膏、クリーム、ゲル及びエー
ロゾル調合剤として提供できる。それらは通常の
方法で製造される。活性成分は、これらの製薬組
成物に一般に使用されている補助剤、例えばタル
ク、でん粉、水性又は非水性ビヒクル、動物又は
植物起源の脂肪物質、パラフイン誘導体、グリコ
ール、各種の湿潤、分散又は乳化剤及び（又は）
保存剤中に配合することができる。 有効薬用量は、特に、治療すべき人及び症状に
よつて変わる。例えば、それは1.5％の活性成分
を含有する軟膏について１日当り１〜４回の適用
であつてよい。 また、本発明の主題は、式の化合物の製造法
であつて、次式 （ここでＬは前記の意味を有する） の化合物に、９α位置にハロゲン原子Ｘ及び11β
位置に別のハロゲン原子Ｙ（Ｘ及びＹは前記の意
味を有する）を導入できるハロゲン化剤を作用さ
せて対応する式の化合物を得ることを特徴とす
る方法にある。 特に、本発明の主題は、ハロゲン化剤がＮ−Ｘ
スクシンイミド又はＮ−Ｘアセトアミドとハロゲ
ン化物イオンY^-を与える試剤との混合物（Ｘ及
びＹは前記と同じ意味を有する）よりなることを
特徴とする方法にある。 ハロゲン化剤、特にハロゲン化物イオンを与え
る試剤としては、Ｙがハロゲン原子を表わす酸
HYを用いることができる。またハロゲン化リチ
ウムYLiも酸媒質中で用いることができる。 本発明の方法を実施する好ましい方法において
は、ハロゲン化リチウムは酢酸媒質中で用いられ
る。 また、本発明の主題は、式の化合物を製造す
る方法の別法にあり、この別法はまず前記の製造
法に従つて式の化合物を製造し、そしてＬが１
〜18個の炭素原子を含有するアシル基を表わす式
の化合物にけん化剤を作用させて、Ｌが水素原
子を表わす式の対応化合物を得、所望ならばこ
の化合物にエステル化剤を作用させ、或いはＬが
水素原子を表わす式の化合物にエステル化剤を
作用させることを特徴とするものである。 この本発明の別法を実施する好ましい方法にお
いて、用いられるけん化剤は好ましくは水酸化ナ
トリウム又は水酸化カリウム、ナトリウムアミ
ド、カリウムｔ−ブチラートのようなアルカリ性
塩基であり、けん化反応は好ましくはメタノール
又はエタノールのようなアルコール中で行なわれ
る。 用いられるエステル化剤は好ましくは酸又は酸
無水物若しくは酸ハロゲン化物、例えば塩化物若
しくは臭化物のような酸官能性誘導体である。 エステル化反応は、好ましくは、例えばピリジ
ン若しくはコリジンのような塩基性試剤の存在下
に、又はジメチルホルムアミドジネオペンチルア
セタールのような縮合剤の存在下に行なわれる。 出発物質として用いられる式の化合物は一般
に知られている。それらは、例えばフランス特許
第1296544号及び1461655号に記載の方法によつて
製造することができる。 ここで本発明の実施例を示す。 例 １ ９α・11β−ジクロル−16α−メチル−21−ア
セトキシプレグナ−１・４−ジエン−３・20−
ジオン 200c.c.の酢酸に５ｇの16α−メチル−21−アセ
トキシプレグナ−１・４・９(11)−トリエン−３・
20−ジオンと20ｇの無水塩化リチウムを窒素気流
下にかきまぜながら導入する。反応混合物を０℃
に冷却し、1.9ｇのＮ−クロルスクシンイミドを
加え、次いで520mgの塩酸ガスを５c.c.のテトラヒ
ドロフランに溶解した溶液を加える。この反応混
合物を20℃で３時間かきまぜ続け、次いでアイス
ボツクスに一夜入れる。反応混合物を水と氷との
混合物に注ぐ。得られた沈殿を真空過し、水水
洗し、乾燥する。5.7ｇの生成物を得、これをイ
ソプロピルエーテル−メタノール−塩化メチレン
混合物より再結晶することにより精製して、214
℃で融解する2.4ｇの９α・11β−ジクロル−16
α−メチル−21−アセトキシプレグナ−１・４−
ジエン−３・20−ジオンを得る。 例 ２ ９α−ブロム−11β−クロル−16α−メチル−
21−アセトキシプレグナ−１・４−ジエン−
３・20−ジオン 120c.c.の酢酸に３ｇの16α−メチル−21−アセ
トキシプレグナ−１・４・９(11)−トリエンを導入
する。そのようにして得られた溶液に12ｇの塩化
リチウムを加える。完全に溶解するまでかきまぜ
る。０〜＋５℃となし、1.32ｇのＮ−ブロムアセ
トアミドを加える。次いで無水塩酸をテトラヒド
ロフランに溶解した溶液（テトラヒドロフラン１
c.c.当り140mgの塩酸ガスを含有）３c.c.を加える。
周囲温度で２時間45分かきまぜる。水に注入し、
得られた沈殿を過し、水洗し、減圧下に乾燥す
る。しかして、190℃で融解する3.76ｇの９α−
ブロム−11β−クロル−16α−メチル−21−アセ
トキシプレグナ−１・４−ジエン−３・20−ジオ
ンを得る。 例 ３ ９α−クロル−11β−フルオル−16α−メチル
−21−アセトキシプレグナ−１・４−ジエン−
３・20−ジオン 23.7ｇの無水ふつ化水素酸を50c.c.のテトラヒド
ロフラン中に含む溶液に３ｇの16α−メチル−21
−アセトキシプレグナ−１・４・９(11)−トリエン
−３・20−ジオンと1.2ｇのＮ−クロルスクシン
イミドをかきまぜながら導入する。この反応混合
物を20℃で４時間かきまぜ続け、再び0.2ｇのＮ
−クロルスクシンイミドを加える。30分かきまぜ
続ける。冷却し、乾燥重炭酸ナトリウムを加え、
重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、エーテルで抽出
する。その生成物８：２ベンゼン−酢酸エチル混
合物を用いてシリカで２回クロマトグラフイーと
する。イソプロピルエーテルから再結晶した後、
180℃で融解する1.167ｇの９α−クロル−11β−
フルオル−16α−メチル−21−アセトキシプレグ
ナ−１・４−ジエン−３・20−ジオンを得る。 例 ４ ９α・11β−ジクロル−16α−メチル−21−ヒ
ドロキシプレグナ−１・４−ジエン−３・20−
ジオン 156c.c.のメタノールに19.45ｇの９α・11β−ジ
クロル−16α−メチル−21−アセトキシプレグナ
−１・４−ジエン−３・20−ジオン（例１に記
載）を導入する。得られた溶液に2.5％の水酸化
カリウムを含有するメタノール溶液78c.c.を加え
る。１時間そのまま放置し、反応混合物を氷水に
注ぎ、酢酸で中和する。得られた沈殿を過し、
水洗し、乾燥する。しかして、215℃で融解する
17.25ｇの化合物を得る。 例 ５ ９α・11β−ジクロル−16α−メチル−21−プ
ロパノイルオキシプレグナ−１・４−ジエン−
３・20−ジオン 20c.c.のピリジンに2.5ｇの例４の化合物を溶解
し、５c.c.の無水プロピオン酸を加え、１時間その
ままにし、氷水に注ぎ、15分間放置し、真空過
し、水洗し、乾燥し、2.9ｇの粗生成物を得、こ
れを15：３メタノール−クロロホルム混合物で溶
解する。 濃縮し、冷却し、真空過し、乾燥し、2.6ｇ
の生成物を得、これを酢酸エチルから再結晶す
る。200℃で融解する2.4ｇの所期化合物を得る。 例 ６ ９α・11β−ジクロル−16α−メチル−21−イ
ソニコチノイルオキシプレグナ−１・４−ジエ
ン−３・20−ジオン ２ｇの例４の化合物、50c.c.のテトラヒドロフラ
ン、1.6ｇのイソニコチン酸及び2.8c.c.のジメチル
ホルムアミドジネオペンチルアセタールを混合
し、還流させ、３時間15分保ち、次いで乾固さ
せ、シリカのカラムに通し、１：１ベンゼン−酢
酸エチル混合物で溶離して精製し、２ｇの粗生成
物を得、これを１：１酢酸エチル、メタノール混
合物から再結晶し、160℃で融解する1.5ｇの所期
化合物を得る。 例 ７ ９α・11β−ジクロル−16α−メチル−21−ホ
ルミルオキシプレグナ−１・４−ジエン−３・
20−ジオン 氷浴中で6.25c.c.の98％ぎ酸溶液に12.5c.c.の純無
水酢酸を滴下し、窒素雰囲気下に50℃で15分かき
まぜ、０℃に冷却し、次いで1875c.c.のピリジンを
加え、０℃で５分間放置する。次いで2.5ｇの例
１の化合物を加え、０℃で１時間放置する。500
c.c.の氷水に注ぎ、15分放置し、真空過し、乾燥
し、2.6ｇの粗生成物を得、これを26c.c.のイソプ
ロピルエーテルと20.8c.c.のメタノールとの混合物
に溶解する。濃縮し、冷却し、真空過し、乾燥
し、2.3ｇの生成物を得、これを酢酸エチルから
再結晶し、170℃で融解する2.1ｇの所期化合物を
得る。 例 ８ ９α・11β−ジクロル−16α−メチル−21−ペ
ンタノイルオキシプレグナ−１・４−ジエン−
３・20−ジオン 2.5ｇの例４の化合物、7.5c.c.のピリジン2.5c.c.の
無水ペンタン酸を混合し、３時間後に200mlの氷
水に注ぎ、次いでクロロホルムで抽出し、有機相
を順次に1N塩酸水溶液、重炭酸ナトリウム飽和
溶液、次いで水で２回洗浄する。 脱水し、乾固させ、3.9ｇの粗生成物を得、こ
れをシリカカラムに通し、２：１エチルエーテル
−石油エーテル（BP＝60〜80℃）混合物で溶離
して精製する。3.3ｇの生成物を得、これを５c.c.
のエチルエーテルと11.6c.c.のイソプロピルエーテ
ルとの混合物に溶解する。 冷却し、真空過し、脱水し、2.6ｇの所期化
合物を得、これを3.9c.c.のエチルエーテルと９c.c.
のイソプロピルエーテルとの混合物から再結晶す
る。かくして76℃で融解する2.1ｇの所期化合物
を得る。 例 ９ 下記の処方に相当する局部適用のための軟膏を
作つた。 例１の化合物 1.5ｇ 補助剤 100ｇとするに充分な量 （補助剤の詳細：ラノリン及びワセリン） 例 10 下記の処方に相当する局部適用のための軟膏を
作つた。 例４の化合物 1.5ｇ 補助剤 100ｇとするに充分な量 （補助剤の詳細：ラノリン及びワセリン） 薬理学的研究 ９α・11β−ジクロル−16α−メチル−21−ア
セトキシプレグナ−１・４−ジエン−３・20−ジ
オン（化合物Ａ）、９α−ブロム−11β−クロル
−16α−メチル−21−アセトキシプレグナ−１・
４−ジエン−３・20−ジオン（化合物Ｂ）、９α
−クロル−11β−フルオル−16α−メチル−21−
アセトキシプレグナ−１・４−ジエン−３・20−
ジオン（化合物Ｃ）、９α・11β−ジクロル−16
α−メチル−21−ヒドロキシプレグナ−１・４−
ジエン−３・20−ジオン（化合物Ｄ）、９α・11
β−ジクロル−16α−メチル−21−プロパノイル
オキシプレグナ−１・４−ジエン−３・20−ジオ
ン（化合物Ｅ）、９α・11β−ジクロル−16α−
メチル−21−ホルミルオキシプレグナ−１・４−
ジエン−３・20−ジオン（化合物Ｆ）及び９α・
11β−ジクロル−16α−メチル−21−ペンタノイ
ルオキシプレグナ−１・４−ジエン−３・20−ジ
オン（化合物Ｇ）をデキサメタゾンと比較研究し
た。 化合物は、0.25％のカルボキシメチルセルロー
スと0.20％のポリソルベート80を含有する水性分
散体として用いた。 (1) 経口投与による抗炎症活性の研究 標準肉芽腫試験により研究した。 R.Meier氏他の方法（Experientia、1950、
６、469）の修正法により、体重100〜110ｇの
普通のウイスター種のラツトの雌の胸部の皮下
にそれぞれ重さが10mgの２個の木綿片ペレツト
の移植体を移植する。経口治療をこの移植直後
に開始して１日２回の投与の割合で２日間続け
る。最後の摂取から16時間後、即ち３日目に動
物を殺す。 生じた肉芽腫組織で取りまかれたペレツトを
新しいうちに秤量し、次いで60℃で18時間後に
再び秤量する。肉芽腫の重量は木綿の初期重量
を差し引くことによつて得られる。 また、肉芽腫と同時に取出した胸腺の秤量
は、化合物の胸腺組織破壊活性（thymolytic
activity）を評価させることになる。 結果は、AD50（即ち、肉芽腫を50％抑制さ
せる薬用量及び胸腺を50％退縮させる薬用量）
で表わされるが、下記の通りである。

【表】 化合物Ａ、Ｂ及びＣは、肉芽腫の抑制及び胸
腺の退縮の点でデキサメタゾンよりも少なくと
も1000倍活性が小さい。 化合物Ｄ、Ｅ、Ｆ及びＧは、肉芽腫の抑制の
点でデキサメタゾンよりも1000倍以上活性が小
さい。 化合物Ｄ、Ｅ、Ｆ及びＧは、胸腺の退縮の点
で約500〜1500倍活性が小さい。 (2) 皮膚上の活性の研究 はず油により引き起された水腫の試験 使用した技術は、Tonelli氏他の技術
（Encocrinology1965、77、625）により示唆さ
れたものである。水腫はマウスの一方の耳には
ず油を適用することによつて引き起される。 (a) 局部適用による活性 第一のバツチのマウスには、はず油溶液を
右耳に適用する。 第二のバツチのマウスには、化合物Ａ、
Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ又はＧ、又はデキサメタ
ゾンを加えたはず油溶液を右耳に適用する。 マウスの左耳には何も適用しない。 ６時間後に耳を切除し、秤量する。右耳と
左耳との間の重量差が炎症の度合を示すこと
になる。 結果は、AC50、即ち対照例においてはず
油により引き起された水腫を半分まで減少さ
せる活性濃度によつて表わされる。

【表】 局部適用による化合物Ａ、Ｂ及びＣの皮膚
上の活性は、デキサメタゾンのそれに匹敵す
る。 局部適用による化合物Ｄ、Ｅ、Ｆ及びＧの
皮膚上の活性は、デキサメタゾンのそれより
約２〜６倍弱い。 (b) 経口投与による活性 前記の(a)のように実施するが、ただし化合
物Ａ、Ｂ、Ｃ及びデキサメタゾンは、水腫が
はず油により引き起される。同時に経口投与
する。 AD50、即ち対照例における水腫を半分ま
で減少させる活性薬用量として表わされる結
果は次の通りである。

【表】 化合物Ａ、Ｂ及びＣの活性は、デキサメタ
ゾンのそれよりも少なくとも360倍弱い。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次式 （ここでＬは水素原子、１〜18個の炭素原子を含
   有するアシル基、イソニコチノイル基又はニコチ
   ノイル基を表わし、 11β位置にあるＹは塩素原子を表わし且つ９α
   位置にあるＸは塩素原子又は臭素原子を表わす
   か、或るいは 11β位置にあるＹはふつ素原子を表わし且つ９
   α位置にあるＸは塩素原子を表わす） の化合物。 ２ Ｌが１〜18個の炭素原子を含有するアシル基
   を表わす特許請求の範囲第１項記載の式の化合
   物。 ３ Ｌがアセチル基を表わす特許請求の範囲第２
   項記載の式の化合物。 ４ Ｌがプロパノイル基、イソニコチノイル基、
   ホルミル基及びペンタノイル基よりなる群から選
   ばれる特許請求の範囲第２項記載の式の化合
   物。 ５ Ｙ及びＸが両者ともに塩素原子を表わす特許
   請求の範囲第１、２又は３項記載の式の化合
   物。 ６ Ｙが塩素原子を表わし、Ｘが臭素原子を表わ
   す特許請求の範囲第１、２又は３項記載の式の
   化合物。 ７ Ｙがふつ素原子を表わし、Ｘが塩素原子を表
   わす特許請求の範囲第１、２又は３項記載の式
   の化合物。 ８ Ｘ及びＹが両者とも塩素原子を表わす特許請
   求の範囲第４項記載の式の化合物。 ９ 下記の化合物 ９α・11β−ジクロル−16α−メチル−21−ア
   セトキシプレグナ−１・４−ジエン−３・20−ジ
   オン、 ９α−ブロム−11β−クロル−16α−メチル−
   21−アセトキシプレグナ−１・４−ジエン−３・
   20−ジオン及び ９α−クロル−11β−フルオル−16α−メチル
   −21−アセトキシプレグナ−１・４−ジエン−
   ３・20−ジオン よりなる群から選ばれる特許請求の範囲第１項記
   載の式の化合物。 １０ 下記の化合物 ９α・11β−ジクロル−16α−メチル−21−ヒ
   ドロキシプレグナ−１・４−ジエン−３・20−ジ
   オン、 ９α・11β−ジクロル−16α−メチル−21−プ
   ロパノイルオキシプレグナ−１・４−ジエン−
   ３・20−ジオン、 ９α・11β−ジクロル−16α−メチル−21−イ
   ソニコチノイルオキシプレグナ−１・４−ジエン
   −３・20−ジオン、 ９α・11β−ジクロル−16α−メチル−21−ホ
   ルミルオキシプレグナ−１・４−ジエン−３・20
   −ジオン及び ９α・11β−ジクロル−16α−メチル−21−ペ
   ンタノイルオキシプレグナ−１・４−ジエン−
   ３・20−ジオン よりなる群から選ばれる特許請求の範囲第４項記
   載の化合物。 １１ 次式 （ここでＬは水素原子、１〜18個の炭素原子を含
   有するアシル基、イソニコチノイル基又はニコチ
   ノイル基を表わし、 11β位置にあるＹは塩素原子を表わし且つ９α
   位置にあるＸは塩素原子又は臭素原子を表わす
   か、或るいは 11β位置にあるＹはふつ素原子を表わし且つ９
   α位置にあるＸは塩素原子を表わす） の化合物を製造するにあたり、次式 （ここでＬは前記の意味を有する） の化合物に、９αのハロゲン原子Ｘ及び11βの別
   のハロゲン原子Ｙ（Ｘ及びＹは前記の意味を有す
   る）を導入できるハロゲン化剤を作用させて対応
   する式の化合物を得ることを特徴とする前記式
   の化合物の製造法。 １２ ハロゲン化剤がＮ−Ｘスクシンイミド又は
   Ｎ−Ｘアセトアミドとハロゲン化物イオンY^-を
   与える試剤との混合物（Ｘ及びＹは前記と同じ意
   味を有する）よりなることを特徴とする特許請求
   の範囲第１１項記載の方法。 １３ 次式 （ここでＬは水素原子、１〜18個の炭素原子を含
   有するアシル基、イソニコチノイル基又はニコチ
   ノイル基を表わし、 11β位置にあるＹは塩素原子を表わし且つ９α
   位置にあるＸは塩素原子又は臭素原子を表わす
   か、或るいは 11β位置にあるＹはふつ素原子を表わし且つ９
   α位置にあるＸは塩素原子を表わす） の化合物の少なくとも１種を含有する抗炎症剤組
   成物。