JPH0412280B2 - - Google Patents

Info

Publication number
JPH0412280B2
JPH0412280B2 JP58005154A JP515483A JPH0412280B2 JP H0412280 B2 JPH0412280 B2 JP H0412280B2 JP 58005154 A JP58005154 A JP 58005154A JP 515483 A JP515483 A JP 515483A JP H0412280 B2 JPH0412280 B2 JP H0412280B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
steroid
microns
monohydrate
particle size
average particle
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP58005154A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS58128400A (ja
Inventor
Jei Uongu Yuuuchan
Doyurushu Furiidoritsuhi
Eru Oroorin Richaado
Purashitsuku Sadeiasu
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bristol Myers Squibb Co
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of JPS58128400A publication Critical patent/JPS58128400A/ja
Publication of JPH0412280B2 publication Critical patent/JPH0412280B2/ja
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
    • C07J53/002—Carbocyclic rings fused
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はステロイド１水和物およびその製法並
びに該水和物を含有する配合物、更に詳しくは、
安定粒度を有するステロイド１水和物、該ステロ
イド１水和物を製造する方法並びに該ステロイド
１水和物を含有するクリーム、ローシヨンおよび
他の含水配合物に関する。 本発明によれば１水和物形状のステロイドが提
供され、これは安定平均粒度約20ミクロン以下並
びにその無水形状のステロイドと同等な溶解速度
および生体内効率を有する。 本発明のステロイド１水和物は、構造式、 〔式中、R1はヒドロキシ、R1′は水素、R2はハ
ロゲン、R3は水素、R4はヒドロキシまたは
【式】並びにR5およびR6は 水素である。〕 を有するステロイドまたはその１，２−デヒドロ
誘導体の１水和物である。 上記ステロイド類はU.S.特許第3937720号に開
示され、またその製造法が記載されているが、こ
れを参考までに本明細書に導入する。 コルチゾンアセテートは幾つかの多形形状で存
在することが知られている。カラード、R.E.
（1961年）、Pharm.J.、186、113〜117頁に、4μ粒
子のコルチゾンアセテートが24時間以内の水中懸
濁によつて100μまでの粒子に変化する写真が出
版された。カーレスらの“コルチゾンアセテート
の水性懸濁液における溶解と結晶生長
（Dissolution and crystal growth in aqueous
susPensions of cortisone acetate）”、J.Pharm.
Pharmac.、1968年、20、630〜638頁に、100mgの
超微粉砕コルチゾンアセテートを塩化ナトリウム
の0.9％Ｗ／Ｖ溶液中、ノニデツト（Nonidet）
P42（シエル・オイル社製、活性物質として約27
％のポリエチレンオキシド縮合物を有する非イオ
ン性湿潤剤）の５％Ｖ／Ｖ溶液と混合することに
より、コルチゾンアセテートの結晶生長を制限す
る技術が記載されている。次に、これはノニデツ
ト−塩化ナトリウム溶液9.5mlで徐々に希釈され
る。コルチゾンアセテートは、寸法状態の極くわ
ずかな変化で水安定形状に変わる（カーレスらの
“水性懸濁液におけるコルチゾンアセテートの結
晶生長に関する結晶形状、コルチゾンアルコール
および撹拌の効果（Effect of crystal form，
cortisone alcohol and agitation on crystal
growth of cortisone acetate in aqueous
susPensions）”、J.Pharm.Pharmac.、1968年、
20、639〜645頁参照）。 バーマらのU.S.特許第3937720号に、一般式、 〔式中、R1は塩素、弗素またはヒドロキシ、
R1′は水素、またはR1とR′1は合して＝Ｏ、R2は
水素またはハロゲン、R3は水素、メチルまたは
弗素、R4は水素、ヒドロキシ、
【式】【式】ま たはハロゲン、並びにR5およびR6は同一もしく
は異なつて水素、アルキル、アルキルチオ、アル
コキシ、カルボアルコキシ、ホルミル、、
【式】【式】ヒド ロキシ、ハロゲン、フエニルまたはシアノであ
る。但し、R5とR6が異なる場合R5とR6の一方は
水素である。〕 のステロイド類およびこれらの１，２−デヒドロ
誘導体が開示されており、この中に21−（アセチ
ルオキシ）−９−フルオロ−1′，2′，3′，4′−テト
ラヒドロ−11β−ヒドロキシプレグナ−１，４−
ジエノ−〔16α，17−ｂ〕ナフタレン−３，20−
ジオンおよび（11β，16β）−９−フルオロ−1′，
2′，3′，4′−テトラヒドロ−11，21−ジヒドロキ
シプレグナ−１，４−ジエノ〔16，17−ｂ〕ナフ
タレン−３，20−ジオンが包含される。ここに記
載のステロイド類は超微粉砕および水中に懸濁し
た場合、付随的に粒度の増大を伴つて数時間以内
で１水和物形状の変態を受けることがわかつた。
事実、超微粉砕粒子は水和時に平均粒度20ミクロ
ン以下（通常は10ミクロン以下）から、長さ約50
〜75ミクロンの長針状結晶に生長する。このよう
な長結晶は望ましくなく、それはその小さな表面
積が溶解速度および生体内効率を減少させるから
である。 本発明によれば、上記の安定粒度を有するステ
ロイド１水和物の製造法が提供され、該方法は無
水形状のステロイドを超微粉砕して平均粒度を約
20ミクロン以下、好ましくは約10ミクロン以下、
最適には５ミクロン以下に減少させる工程、超微
粉砕無水ステロイドを水に導入して約５〜20重量
％、好ましくは約10〜15重量％のステロイドを含
有する懸濁液を形成する工程、ステロイドを懸濁
状態に最低期間0.1時間で、好ましくは約0.5〜４
時間放置せしめ、これによつて40〜50ミクロンも
しくはそれ以上の平均長さを有する長針状結晶の
形状のステロイド１水和物を形成する工程、例え
ば該懸濁液を高エネルギーコロイドミルに通すこ
とにより１水和物結晶の平均粒度を約20ミクロン
以下、好ましくは約10ミクロン以下、最適には約
５ミクロン以下に減少させて安定な結晶大きさ
（寸法）を持つ形状のステロイド１水和物を製造
する工程から成る。更に、かかる１水和物と後述
の他の賦形剤との水性懸濁液の乳化によつて、ス
テロイド１水和物がもはやそれ以上の結晶生長を
経験しないクリームまたはローシヨンを生成す
る。 １水和物結晶の平均粒度を減少させるのに用い
る高エネルギーコロイドミルまたは類似装置は衝
撃タイプのものが好ましいだろう。即ち、ステロ
イド１水和物の水性懸濁液の流れは、静止板に対
し5000psiまたはそれ以上の高圧下で衝撃される
だろう。粉砕装置、ボールミル、ホモミキサーお
よびハンドホモジナイザーは懸濁した水和粒子を
破壊するのに有効でない。 また上記ステロイド１水和物を製造する他の方
法も提供され、該方法は無水形状のステロイドを
超微粉砕して平均粒度を約20ミクロン以下、好ま
しくは約10ミクロン以下、最適には約５ミクロン
以下に減少させる工程、該超微粉砕無水ステロイ
ドを約40％以上、好ましくは約80％以上の相対湿
度に少なくとも約４時間、好ましくは少なくとも
約24時間にわたつて付し、蒸気相の水和中に所定
範囲に保留し、もはやいかなる微粉砕も必要とし
ない結晶大きさおよび形状の１水和物を形成する
工程から成る。 上記他の方法の１実施態様（これは好ましい具
体例）として、例えばトレーまたは他の平らな面
に超微粉砕無水ステロイドの薄層（例えば１cm以
下）を形成する工程、ステロイド層の付近に水の
ビーカーを１つ、２つまたはそれ以上を設ける工
程、ステロイドおよびビーカーを取巻く雰囲気を
１枚のプラスチツクまたはプラスチツクバツグで
閉鎖する工程、およびかかる集成体を好ましくは
周囲温度で少なくとも1/2日、好ましくは少なく
とも１日間放置せしめ、粒度のいかなる生長も伴
なわずにステロイド１水和物を形成する工程から
成る方法が包含される。 このようにして製造され安定な結晶寸法を有す
るステロイド１水和物は、それ以上の結晶生長を
伴なわずに、クリームまたはローシヨンビヒクル
と混和されてよい。 更に本発明によれば、クリームおよびローシヨ
ンステロイド配合物が提供され、該配合物におい
て安定平均粒度約20ミクロン以下、好ましくは約
10ミクロン以下、最適には約５ミクロン以下のス
テロイド１水和物が含まれている。 ステロイド１水和物の存在量は、使用するステ
ロイド１水和物およびその使用ビヒクルにおける
溶解性に応じて、組成物の全重量に対し約0.001
〜３重量％、好ましくは約0.025〜0.2重量％であ
ろう。 使用しうるビヒクルの具体例としては、リシノ
レエート類（例えばU.S.特許第4408310号に開示
のヒマシ油）、ポリオールビヒクル類（例えばU.
S.特許第3892856号および第3892857号並びに1981
年11月30日出願の同時係属U.S.特許出願第325708
号に記載のポリエチレングリコールおよび／また
はプロピレングリコール）が包含され、上記特許
の全てを参考までにここに導入する。 また上記クリームまたはローシヨンは、抗酸化
剤、乳化剤−増粘剤、防腐剤および消泡−抗白化
剤並びに他の通常のクリームまたはローシヨン成
分を含有するだろうし、これらの具体例について
は前述のU.S.特許第3892856号、第3892857号およ
び第4048310号並びに特許出願第325708号に開示
されている。 本発明のステロイド１水和物は生理学的に活性
な物質で糖質コルチコイドおよび抗炎症剤活性を
有し、このため慢性関節リウマチの治療において
公知の糖質コルチコイド類の代わりに使用するこ
とができ、この目的にハイドロコルチゾンと同様
な方法で投与することができ、例えば特定ステロ
イドの相対潜在能に対して用量を調整する。加え
て、本発明のステロイド１水和物は皮膚炎、乾
癬、日焼け、神経皮膚炎、湿診および肛門性器間
かゆみなどの皮膚状態の治療において公知の糖質
コルチコイド類の代わりとして局所に使用するこ
とができる。 本発明の化合物群はこれを経口的に付与する場
合、0.1〜200mg、好ましくは0.3〜100mgの用量範
囲で使用されてよい。また局所に投与する場合に
は、通常のクリームまたはローシヨン中0.01〜
5.0重量％、好ましくは0.05〜2.0重量％の範囲で
使用されてよい。 以下に示す実施例は、本発明の好ましい実施態
様である。例中、全ての温度は摂氏度で表示す
る。 実施例 １ 安定粒度を有する21−（アセチルオキシ）−９−
フルオロ−1′，2′，3′，4′−テトラヒドロ−11β−
ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエノ−〔16α，
17−ｂ〕ナフタレン−３，20−ジオンの１水和物
の製法： 21−（アセチルオキシ）−９−フルオロ−1′，
2′，3′，4′−テトラヒドロ−11β−ヒドロキシプレ
グナ−１，４−ジエノ−〔16α，17−ｂ〕ナフタ
レン−３，20−ジオン（60ｇ）を超微粉砕機の
「Trost、Mill Model Gem−Ｔ」（ザ−ロツク、
ニユートン、ペンシルバニア州）に通して、平均
粒度を約４ミクロン以下（即ち２〜３ミクロン）
に減少させる。 上記ステロイドが水中に導入された時付随的な
結晶生長を伴なつて１水和物の形成を受けるのを
確立するため、以下に示す実験を実施する。 Ａ 超微粉砕無水ステロイド（粒度２〜３ミクロ
ン）の一部を水に懸濁し、１時間後に調べる
と、粒度分布は劇的に長さ約50ミクロンの長細
い針状結晶に変化する。次に熱重量分析
（TGA分析）および水分のカール−フイツシヤ
ー分析を行ない、ステロイドの１水和物が溶液
で形成されるのを確認する。また、超微粉砕ス
テロイドを最初に湿潤するのに用いるか、ある
いはその後の懸濁液に添加されるポリソルベー
ト60が水和形成を促進し、その間増大幾何学的
対称を呈する結晶を生成することが認められ
る。 Ｂ 超微粉砕無水ステロイドの一部をクリーム配
合物（ステロイド10％）に混和し、約４時間後
ステロイドの有効部は付随的なクリーム自体の
結晶生長を伴なつて水和物に変換するのが観察
される。 Ｃ 本発明に従い下記の要領で、安定平均粒度10
ミクロン以下の上記ステロイドの１水和物を製
造する。 50mgの超微粉砕ステロイド（上記の）を３mlの
0.5％ポリソルベート60で湿潤し、次いでこれを
500mlの水に加える。得られる水性懸濁液を
600psi圧力下でマントン−ガウリン・ホモジナイ
ザー（Manton−Gaulin Homogenizer）に約５
分間再循環させる。得られる懸濁液を直ちにおよ
び５日後に顕微鏡で調べると、10ミクロンより大
きな粒子は見られず、また大部分の大きさが５ミ
クロン以下であるのがわかる。微粉砕前、超微粉
砕ステロイドは長さ約50〜75ミクロンの針状結晶
で特徴づけられる１水和物を形成していた。 実施例 ２ 以下に示す組成のステロイドクリームを、下記
要領で調製する。成分 量 実施例１と同様に製造した10％水性懸濁液中の
ステロイド１水和物（平均粒度10ミクロン以
下） ……0.1ｇ ポリソルベート60 ……８ｇ セチルアルコール ……10ｇ ミリスチルステアレート ……５ｇ イソプロピルパルミテート ……10ｇ メチルパラベン ……0.2ｇ 水（q.s.） ……100ｇ (1) セチルアルコール、ミリスチルステアレート
およびイソプロピルパルミテートおよびポリソ
ルベート60を約90℃に加熱し、溶融する。 (2) 上記(1)の混合物に適当量の水を加え、十分に
撹拌し、30〜40℃に徐々に冷却せしめる。 (3) 少量の水とポリソルベートを用いてステロイ
ド１水和物を湿潤せしめ、柔らかいペーストを
形成する。 (4) 上記(3)で調製したクリームベースにステロイ
ドを加える。 かかるクリームは長期貯蔵後にもすばらしい寸
法安定性を有していた。 実施例 ３ 以下に示す組成のローシヨン1lを、下記要領で
調製する。成分 量 実施例１のステロイド１水和物（10％水性懸濁
液を用いる場合10mlが必要） ……１ｇ セチルアルコール ……32ｇ ステアリルアルコール ……21ｇ ポリソルベート20 ……23ｇ ソルビタンモノパルミテート ……53ｇ アンチフオームＡシリコン ……0.1ｇ プロピレングリコール ……150ｇ 水（q.s.） ……全体を1lとする。 (1) セチルアルコール、ステアリルアルコール、
ポリソルベート20およびソルビタンモノパルミ
テートを約85℃に加熱し、溶融する。 (2) プロピレングリコールの一部を水に加え、溶
液を約85℃に加熱する。 (3) 混合物(1)および(2)を約85℃で混合し、アンチ
フオームＡシリコンを加え、混合物を85℃で急
速撹拌してローシヨンを形成し、次いでこれを
室温に冷却する。 (4) ステロイド１水和物を残りのプロピレングリ
コールに分散し、上記(3)のローシヨンビヒクル
と室温でブレンドする。 ステロイド１水和物は、長期貯蔵後にも粒度
安定性を保有するのが認められる。 実施例 ４〜７ 安定粒度および下記表１に記載の組成を有する
ステロイド１水和物クリーム配合物を、以下の手
順で調製する。 【表】 0.2％潜在能配合物を以下の通りに調製する。 １ 適当なステンレススチールまたはガラス裏打
容器内で、グリセリルステアレート、セチルア
ルコール、ホワイトワツクスおよびイソプロピ
ルパルミテートを90〜95℃で加熱溶融し、均質
になるまで混合する。 ２ 別のステンレススチールまたはガラス裏打容
器内で、精製水にクエン酸、tween60および一
部のプロピレングリコールを加え、90〜95℃に
加熱し、全ての固体が溶解するまで撹拌する。 工程１の熱油相を工程２の熱水性相に加え、
撹拌を約30分間続行し、その間混合物を90〜95
℃で維持する。 上記バツチにジメチコン350（シリコンDC200液
体）を、継続撹拌しながらら加え、次いでバツチ
を約25〜28℃に冷却する。別の容器内で、ステロ
イド１水和物を残部のプロピレングリコールに分
散する。分散液をなめらかになるまで撹拌または
均質化する。１水和物分散液を主バツチのクリー
ムベースに加え、低速撹拌機を用いて均質となる
まで混合を続ける。次いで、バツチが最終重量と
なるように十分な精製水を加え、均質になるまで
撹拌する。 低潜在能クリーム（0.1％、0.05％および0.025
％）のそれぞれについては、ステロイドを含有し
ない類似クリームで0.2％クリームを希釈するこ
とにより調製する。幾何学希釈法を用いてピルタ
イル上で、ヘラによる手動磨砕によつて希釈物を
調製する。 実施例４〜７のクリーム配合物の全ては、すば
らしい粒度安定性を有するのが認められる。 実施例 ８ 実施例１に記載の方法と同様にして、安定平均
粒度10ミクロン以下を有する（1β，16β）−９−
フルオロ−1′，2′，3′，4′−テトラヒドロ−11，
21−ジヒドロキシプレグナ−１，４−ジエノ
〔16，17−ｂ〕ナフタレン−３，20−ジオンの１
水和物を製造する。 実施例 ９ 実施例１の１水和物の代わりに実施例８の１水
和物を用いる以外は、実施例２に記載の如くクリ
ーム配合物を調製する。 このように形成されるクリーム配合物は、すば
らしいステロイド粒度安定性を有している。 実施例 10 実施例１の１水和物の代わりに実施例８の１水和
物を用いる以外は、実施例３に記載の如くローシ
ヨン配合物を調製する。 このように形成されるローシヨンは、すばらし
いステロイド粒度安定性を有している。 実施例 11〜14 安定な粒度および下記表２に記載の組成を有す
るステロイド１水和物クリーム配合物を、実施例
４〜７と同様にして調製する。 【表】

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 構造式、 ［式中、R1はヒドロキシ、R1′は水素、R2はハ
    ロゲン、R3は水素、R4はヒドロキシまたは
    【式】並びにR5およびR6は 水素である］ を有するステロイドまたはその１，２−デヒドロ
    誘導体の１水和物であつて、安定平均粒度約20ミ
    クロン以下の粒状物質の形状を有することを特徴
    とするステロイド１水和物。 ２ 安定平均粒度が約10ミクロン以下である前記
    第１項記載のステロイド１水和物。 ３ 21−（アセチルオキシ）−９−フルオロ−1′，
    2′，3′，4′−テトラヒドロ−11β−ヒドロキシプレ
    グナ−１，４−ジエノ−［16α，17−ｂ］ナフタ
    レン−３，20−ジオン・１水和物である前記第１
    項または第２項記載のステロイド１水和物。 ４ （11β，16β）−９−フルオロ−1′，2′，3′−
    4′−テトラヒドロ−11，21−ジヒドロキシプレグ
    ナー１，４−ジエノ−［16，17−ｂ］ナフタレン
    −３，20−ジオン・１水和物である前記第１項ま
    たは第２項記載のステロイド１水和物。 ５ 構造式、 ［式中、R1はヒドロキシ、R1′は水素、R2はハ
    ロゲン、R3は水素、R4はヒドロキシまたは
    【式】並びにR5およびR6は 水素である］ を有するステロイドまたはその１，２−デヒドロ
    誘導体の１水和物であつて、安定平均粒度約20ミ
    クロン以下の粒状物質の形状を有するステロイド
    １水和物、およびその医薬的に許容しうる担体か
    ら成ることを特徴とする抗炎症用ステロイドクリ
    ームまたはローシヨン組成物。 ６ 水和ステロイドの安定平均粒度が約10ミクロ
    ン以下である前記第５項記載の組成物。 ７ 水和ステロイドが21−（アセチルオキシ）−９
    −フルオロ−1′，2′，3′4′−テトラヒドロ−11β−
    ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエノ−［16α，
    17−ｂ］ナフタレン−３，20−ジオン・１水和物
    である前記第５項または第６項記載の組成物。 ８ 水和ステロイドが（11β，16β）−９−フルオ
    ロ−1′，2′3′，4′−テトラヒドロ−11，21−ジヒ
    ドロキシプレグナー１，４−ジエノ−［16，17−
    ｂ］ナフタレン−３，20−ジオン・１水和物であ
    る前記第５項または第６項記載の組成物。 ９ 一般式、 ［式中、R1はヒドロキシ、R1′は水素、R2はハ
    ロゲン、R3は水素、R4はヒドロキシまたは
    【式】並びにR5およびR6は 水素である］ を有するステロイドまたはその１，２−デヒドロ
    誘導体の１水和物であつて、安定平均粒度約20ミ
    クロン以下の粒状物質の形状を有するステロイド
    １水和物を製造する方法であつて、 (a) 無水の上記一般式で示されるステロイドを超
    微粉砕して、平均粒度約20ミクロン以下に減少
    せしめ、 (b) 該超微粉砕無水ステロイドを水に導入して、
    約５〜20重量％のステロイドを含有する懸濁液
    を形成し、 (c) ステロイドを懸濁状態に最低期間0.1時間放
    置せしめ、これによつて40〜50ミクロンもしく
    はそれ以上の平均長さを有する長針状結晶の形
    状のステロイド１水和物を形成し、次いで (d) 懸濁液を高エネルギーコロイドミルまたは類
    似装置に通して、懸濁液に5000psi以上の高圧
    下で衝撃を与えることにより、１水和物結晶の
    平均粒度を約20ミクロン以下に減少せしめるこ
    とを特徴とするステロイド１水和物の製造法。 １０ 水和ステロイドの安定平均粒度が約10ミク
    ロン以下である前記第９項記載の製造法。 １１ 水和ステロイドの結晶の平均粒度が約40〜
    90ミクロンの範囲にあり、その平均粒度を約20ミ
    クロン以下に減少する前記第９項または第１０項
    記載の製造法。 １２ 水和ステロイドの結晶の平均粒度を約10ミ
    クロン以下に減少する前記第９項乃至第１１項の
    いずれか１つに記載の製造法。 １３ 水和ステロイドの結晶の平均粒度を約５ミ
    クロン以下に減少する前記第９項乃至第１２項の
    いずれか１つに記載の製造法。 １４ 超微粉砕無水ステロイドを水中に約0.1〜
    ４時間放置せしめ、１水和物の形成および結晶生
    長を行なう前記第９項乃至第１３項のいずれか１
    つに記載の製造法。 １５、無水のステロイドを平均粒度約５ミクロン
    以下に超微粉砕する前記第９項乃至第１４項のい
    ずれか１つに記載の製造法。 １６ 一般式、 ［式中、R1はヒドロキシ、R1′は水素、R2はハ
    ロゲン、R3は水素、R4はヒドロキシまたは
    【式】並びにR5およびR6は 水素である］ を有するステロイドまたはその１，２−デヒドロ
    誘導体の１水和物であつて、安定平均粒度約20ミ
    クロン以下の粒状物質の形状を有するステロイド
    １水和物を製造する方法であつて、 無水の上記一般式に示されるステロイドを超微
    粉砕して、平均粒度約20ミクロン以下に減少せし
    め、次いで、 該超微粉砕無水ステロイドを約40％以上の相対
    湿度に少なくとも約４時間にわたつて付し、蒸気
    相の水和中に所定範囲に保留する結晶大きさおよ
    び形状の１水和物を形成する ことを特徴とするステロイド１水和物の製造法。 １７ 水和ステロイドの安定平均粒度が約10ミク
    ロン以下である前記第１６項記載の製造法。 １８ 無水ステロイドを平均粒度10ミクロンまた
    はそれ以下に超微粉砕する前記第１６項または第
    １７項記載の製造法。 １９ ステロイド１水和物の安定平均粒度が５ミ
    クロンまたはそれ以下である前記第１６項乃至第
    １８項のいずれか１つに記載の製造法。 ２０ 超微粉砕無水ステロイドを高相対湿度に付
    すときの形状が薄層である前記第１６項乃至第１
    ９項のいずれか１つに記載の製造法。 ２１ 超微粉砕無水ステロイドを最低期間約１日
    で高相対湿度に付す前記第１６項乃至第２０項の
    いずれか１つに記載の製造法。
JP58005154A 1982-01-18 1983-01-14 ステロイド１水和物およびその製法並びに該水和物を含有する配合物 Granted JPS58128400A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US340127 1982-01-18
US06/340,127 US4391755A (en) 1982-01-18 1982-01-18 Steroid monohydrates, formulations containing same and method

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS58128400A JPS58128400A (ja) 1983-07-30
JPH0412280B2 true JPH0412280B2 (ja) 1992-03-04

Family

ID=23332001

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP58005154A Granted JPS58128400A (ja) 1982-01-18 1983-01-14 ステロイド１水和物およびその製法並びに該水和物を含有する配合物

Country Status (7)

Country Link
US (1) US4391755A (ja)
JP (1) JPS58128400A (ja)
CA (1) CA1195975A (ja)
DE (1) DE3301306A1 (ja)
FR (1) FR2519989B1 (ja)
GB (1) GB2115819B (ja)
IT (1) IT1163025B (ja)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR890000664B1 (ko) * 1981-10-19 1989-03-22 바리 안소니 뉴우샘 미분된 베클로메타손 디프로피오네이트 일수화물의 제조방법
GB8328929D0 (en) * 1983-10-29 1983-11-30 Sterwin Ag Steroid compounds
US5002940A (en) * 1984-11-06 1991-03-26 Ciba-Geigy Corporation Solid drug formulations and stable suspensions
IE63051B1 (en) * 1989-03-18 1995-03-22 Akzo Nv Pharmaceutical composition which contains a pharmaceutically suitable carrier and the compound having the structure (7alpha, 17alpha)-17-Hydroxy-7-methyl-19-nor-17-pregn-5(10)-en-20-yn- 3-one
FR2659738B1 (fr) * 1990-03-16 1993-12-03 Air Liquide Procedes colorimetriques de determination et de regulation de la teneur en peracide dans une solution, en presence de peroxyde d'hydrogene.
WO1993001836A1 (de) * 1991-07-16 1993-02-04 Schering Aktiengesellschaft Berlin Und Bergkamen Verfahren zur herstellung von mikronisierte wirkstoffe enthaltende halbfeste zubereitungen
US6458811B1 (en) 1996-03-26 2002-10-01 Eli Lilly And Company Benzothiophenes formulations containing same and methods

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3937720A (en) * 1974-11-25 1976-02-10 E. R. Squibb & Sons, Inc. Steroidal[16α,17-β]naphthalenes
US4225597A (en) * 1976-10-01 1980-09-30 Schering Corporation Beclomethasone dipropionate-hexane solvate and aerosols prepared therefrom
FR2408345A1 (fr) * 1976-11-30 1979-06-08 Besins Jean Louis Nouvelle composition a action anti-conceptionnelle
NZ190510A (en) * 1978-06-26 1982-03-09 Squibb & Sons Inc Steroidal (16 ,17-d) cyclohexene and (16 ,17-b) naphthaleno-21-carboxylic acids and esters
GB2107715B (en) * 1981-10-19 1985-11-13 Glaxo Group Ltd Micronised beclomethasone dipropionate monohydrate and powder inhalation compositions containing it

Also Published As

Publication number Publication date
GB2115819A (en) 1983-09-14
CA1195975A (en) 1985-10-29
FR2519989A1 (fr) 1983-07-22
JPS58128400A (ja) 1983-07-30
IT1163025B (it) 1987-04-08
US4391755A (en) 1983-07-05
GB8300897D0 (en) 1983-02-16
DE3301306A1 (de) 1983-07-28
FR2519989B1 (fr) 1986-04-04
GB2115819B (en) 1985-09-04
IT8319143A0 (it) 1983-01-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3741772B1 (en) Preparations of hydrophobic therapeutic agents, methods of manufacture and use thereof
US4414209A (en) Micronized aerosol steroids
JP3281954B2 (ja) 新規なステロイド系有機物質結晶化方法およびそれによって得られる組成物
US8765725B2 (en) Preparations of hydrophobic therapeutic agents, methods of manufacture and use thereof
JPS5890599A (ja) ステロイド化合物
JPH0643317B2 (ja) 抗炎症クリーム組成物
US4048310A (en) Topical steroid formulation in form of lotion or cream
WO1996003421A1 (en) Neurologically active aminosteroids
JPH0412280B2 (ja)
JP4511639B2 (ja) ビタミンｄ３誘導体を含有するクリーム剤
US4447426A (en) Steroid monohydrates, formulations containing same and method
JPWO1999029326A1 (ja) ビタミンｄ▲下３▼誘導体を含有するクリーム剤
US4344940A (en) Steroid formulation containing dipotassium EDTA
WO2003091272A1 (de) Verfahren zum herstellen von kristallen von steroiden, danach erhältliche kristalle und deren verwendung in pharmazeutischen formulierungen
KR20200125923A (ko) 빌라스틴 및 모메타손을 포함하는 수성 조성물
CZ282996B6 (cs) Hydroxynaftoát 4-hydroxy-alfa1-///6-(4-fenylbutoxy)hexyl/-amino/methyl/-1,3-benzendimethanolu, vhodný pro mikronisaci
JPH04159227A (ja) 消炎鎮痛クリーム剤組成物
EP1523302A2 (de) Verfahren zum herstellen von kristallen von arzneimittelwirstoffen, danach erh ltliche kristalle und deren verwendung in phar mazeutischen formulierungen
JP2001097811A (ja) 脂質複合体及びこれを含有する外用組成物
RU2789479C2 (ru) Препараты гидрофобных терапевтических средств, способы их получения и применения
PT100315B (pt) Processo para a cristalizacao de substancias organicas de origem esteroidiana e os compostos assim obtidos
JPH06234643A (ja) ステロイド外用剤