JPH04126701A

JPH04126701A - キトサンのスルホン化誘導体と鉄またはその他の金属との錯体

Info

Publication number: JPH04126701A
Application number: JP2093276A
Authority: JP
Inventors: Federico Butelman; フェデリコ　ブーテルマン
Original assignee: Texcontor
Current assignee: Texcontor
Priority date: 1989-04-10
Filing date: 1990-04-10
Publication date: 1992-04-27
Also published as: DE69007521D1; EP0392396A2; EP0392396B1; US5021561A; IT8920082A0; IT1229167B; EP0392396A3; ATE103299T1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、キトサンのスルホン化誘導体と金属との水溶
性錯体に関する。上記の錯体が鉄の錯体である場合には
、それらは鉄欠乏症の処置のための治療に使用し得る。

（従来の技術及び発明が解決しようとする課Ｂ）キトサ
ンは、強塩基による処理によりキチンを脱アセチル化す
ることにより得られる多糖類である。キチンそのものは
、カニの殻から抽出されるＮ−アセチル−Ｄ−グルコサ
ミンから本質的に成る広く分布される天然子Ｉｉ類であ
る。

キトサンは、例えば水処理、写真乳剤の調製、並びに合
成繊維及び天然繊維の染色の改良に工業的に使用される
。

製薬分野に於いて、キトサンはシカトリザント（ｃｉｃ
ａｔｒｉｚａｎｔ）の調製に使用される。

（式中、ｎは２５０〜２３００の間で変化する）を有す
る６−０−スルフェート型のキトサン誘導体が知られて
おり、またＦｅ４４との錯体（ここで、配位結合がＦｅ
４４とキトサン中の夫々２位及び３位に存在するアミノ
基またはヒドロキシ基との間でつくられる）として知ら
れている。

欧州特許第１９４４９７号に記載されたこれらの誘導体
は、鉄欠乏症の治療に有用である。しかしながら、鉄欠
乏症の治療に於いて、より一層高い腸内の鉄吸収、ひい
ては、より一層高い抗貧血作用を得るためには、より一
層高い鉄含量及びより一層高い溶解性を有する誘導体に
対する要望があった。

更に、その他の治療処置に有用な鉄以外のイオ。

ンとの錯体に対する要望があった。

（課題を解決するための手段）今般、本発明者らは、従来技術の問題を解決する、スル
ホン化キトサン誘導体と第一鉄もしくは第二鉄との錯体
またはその他の金属との錯体からなる新規化合物を見い
出した。

上記の錯体は、下記の一般式（１）を有する。

（式中、ＲはＨもしくはＣ３〜Ｃ５アルキル基または了
り−ルアルキル基であり、ＡはＨもしくはアルカリ金属またはアルカリ土類金属で
あり、Ｘは薬理学的に許容し得る陰イオンであり、ｍは５０〜
１０００の全数であり、ｎは０または１〜１０の全数であり、ＭはＦｅ”　、ＦｅＩ、　Ｍｇ、　ＣａまたはＢｉであ
る）上記の錯体は、（ａ）　　必要により亜硝酸アルカリ塩と混合された有
機酸で処理し、有機酸を水酸化アルカリで処理“するこ
とにより、市販のキトサンを加水分解し、活性化し、（ｂ）　　有機溶媒もしくは水または混合有機溶媒−水
性溶媒中で、鎖の一端にスルホン化基を有スルクロロヒ
ドリンまたはエポキシ化合物で処理することにより官能
化し、（Ｃ１水性溶液中でＦｅ”及び／またはＦｅｌまたはＭ
ｇまたはＣａまたはＢｉの塩で処理し、水溶性有機溶媒
を添加することにより錯体を沈澱し、（ｄ）　　水性溶
液もしくは有機溶液または混合有機溶液／水性溶液中で
アルカリもしくはアルカリ土類の水酸化物でスルホン基
を中和し、水性環境中で操作する場合には、水溶性溶媒
を添加することにより中和錯体を沈澱するか、あるいは
有機溶媒または混合有機溶媒／水性溶媒中で操作する場
合には、濾過により中和錯体を回収することにより調製
される。

本発明の第−鉄錯体及び第二鉄錯体は、鉄欠乏症の治療
に非常に高い活性を有する。

（発明の詳細な説明）本発明のキトサンのスルホン化誘導体とＦｅＴｉ、Ｆｅ
ｌ　、　Ｍｇ、　ＣａまたはＢｉとの錯体及びそれらの
調製方法の特徴及び利点は、以下の詳細な説明の経過の
うちに明らかになる。

本発明の錯体は、出発原料として市販のキトサンを使用
する方法により調製される。この製品は、その高すぎる
分子量（＞１，０００，０００）及びその低表面積（こ
れはその反応性を制限する）のために、本発明の可溶性
錯体の直接調製に不適である。

この欠点を解消するため、市販のキトサンは加水分解−
活性化前処理にかけられる。

この前処理は、キトサンに酢酸またはギ酸の０、１　Ｍ
溶液の如き有機酸を添加し、還流下に２０〜３０時間加
熱し、ついで５ＮのＮａＯＨを添加することにより加水
分解生成物を沈澱させることにより行なわれる。

別法として、０．４〜０．５Ｍの市販の酢酸及び亜硝酸
ナトリウムが、市販のキトサンに添加されてもよく、そ
の混合物が周囲温度で１５〜２０時間撹拌される。加水
分解生成物が、再度５ＮのＮａＯＨで沈澱される。

この前処理は、１５，０００〜３００，０００の範囲の
分子量及びキトサンを出発物質よりも非常に反応性にし
、且つ高い溶解度を有する錯体を調製するのに適するよ
うにする形態を有するキトサンを生じる。

この様にして生成されたキトサンは、構造式％式％（）
：（式中、ｎはＯまたは１〜１０の全数であり、且つＭは
Ｈもしくはアルカリ金属またはアルカリ土類金属である
）により示されるような、２〜１２個の炭素原子を含み
、且つ炭化水素鎖の一端にスルホン化基を有するクロロ
ヒドリンまたはエポキシ化合物による処理により官能化
される。

この処理は、有機溶媒中もしくは水中または混合有機溶
媒／水性溶媒中で行なわれる。

使用し得る有機溶媒は、エチレングリコール、メタノー
ル及び７個までの炭素原子を有する高級の線状もしくは
分枝の同族アルコールを単独で、または互いに混合して
含む。

また、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、　　Ｎ−ジ
メチルアセトアミド及びジメチルスルホキシドの如き、
非プロトン性の双極性溶媒が使用し得る。

キトサン対クロロヒドリンまたはエポキシ化合物のモル
比は、必要とされる置換及び溶解性の程度に応じて、１
：０．５〜工：６に変化し得る。

その処理は、６０℃〜１２０℃の温度で６〜１６時間の
期間にわたって行なわれる。

この様にして、一般式（ｒＶ）の化合物が得られ、これはその後の反応及びおそらくそ
の他の用途に使用し得る新規化合物である。

アルキル基またはアリールアルキル基は、通常のＮ−ア
ルキル化方法により（ＩＶ）の二級アミノ基に導入され
る。

主履鐙藤至訓裂必要により、上記の様にしてアルキル化された、化合物
（ＩＶ）は、８％〜１３％（Ｗ／Ｖ）の濃度を得るよう
な量で水に溶解される。

Ｆｅ１ｌ　、　Ｐｅｎ　、Ｍｇ、、ＣａまたはＢｉの塩
は、１：１〜１：１．５の化合物（ＩＶ）モノマー車位
対金属イオンのモル比を得るような量で、上記の塩を溶
液中に保つような酸性ｐ）ｌで操作して、この溶液に添
加される。上記の塩は、硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩または
塩化物である。

その混合物は、攪拌下で１０℃〜２５℃の温度に１５〜
２０時間保たれ、反応生成物は反応混合物の容量の８倍
に等しい容量の有機溶媒を添加することにより沈澱され
る。好適な溶媒は、アセトン、メタノール、イソプロパ
ツールまたはその他の水混和性溶媒である。

得られた固体生成物は濾別され、エチルエーテルで洗浄
され、減圧下で乾燥される。

この様にして、式（Ｖ）の金属イオン錯体が得られる。

化合′ＪｊｙＪ（Ｖ）は、水中または好適な有機系もし
くは水系／有機系中で８％〜１３％（Ｗ／Ｖ）の量で懸
濁され、スルホン基を中和するのに化学量論量のアルカ
リもしくはアルカリ土類の水酸化物またはその他の強塩
基に添加される。ｐＨは７．５を越える必要がある。

最終化合物（１）は、その溶液の容量の８倍の量の有機
溶媒を添加することにより、得られた溶液から沈澱され
る。使用される溶媒は、アセトン、メタノール、イソプ
ロパツールまたはその他の水混和性溶媒であり得る。そ
の系が有機の系である場合、化合物（Ｉ）は濾過により
回収される。

化合物（Ｉ）は、エチルエーテルで洗浄され、減圧下で
乾燥される。

化合物（１）は、高い水溶性及び水性溶液中の高い安全
性を有する。

化合物（１）がＦｅＩ錯体またはＦｅ”錯体である場合
、それは鉄欠乏を補うための治療に溶液形態で使用し得
る。

脇道への鉄の放出は次第に起こり、ポリマ一部分は吸収
されず、副作用を生じない。

本発明の錯体の調製及び薬理試験に関する以下の実施例
は、非限定的な説明の目的のみで示される。

実施例１８０％の脱アセチル化度を有する市販のキトサン・２０
．０ｇ（０，１２モルに相当）を、還流下で１、Ｏｌの
０．　Ｉ　ＮのＨＣＯＯＨで２４時間処理することによ
り加水分解する。

加水分解生成物を５ＮのＮａＯＨで沈澱させ、ついで１
５％の含水率がカールフィンシャー法により測定される
までイソプロパツールで洗浄する。

１００．０００の分子量を有する加水分解生成物１８．
０ｇが得られる。

３−クロロ−２−ヒドロキシプロピルスルホン酸ナトリ
ウム４６．３ｇ（０，２４モル）を水４０．０ＩＩ７！
に溶解し、その後、固体ＮａＯＨ８，５ｇ　（０，２１
２）を添加する。混合物を６時間攪拌し、その後イソプ
ロパツール１３０ＩＩｌｌ及び前の段階からのキトサン
１８．０　ｇを添加する。混合物を還流下で８時間加熱
し、その後、それを熱時濾過する。得られた固体をメタ
ノール／水（１０／３）混合物で３回洗浄しく毎回１５
０ｍＡを使用する）、メタノール１００ｍＡで１回洗浄
する。

白色固体３２．５　ｇが得られ、これは微量分析すると
、８．０％のＳ含量及び５．７％のＮａ含量を有するこ
とが示される。

官能化生成物３２．５ｇ（０，１１モル）を水３２０ｔ
ａｌｌに溶解し、ＦｅＳＯ４・７８ｚＯ６０，７ｇ　（
０，２２モル）を添加する。

２５℃で１６時間後に、２６００ｍｆの量のアセトンを
添加することにより生成物を沈澱させ、濾別し、エチル
エーテルで洗浄し、乾燥する。

１５．０％のＦｅ■含量を有する生成物３６ｇが得られ
る。この固体を水３６０ｎ＋４＋に懸濁し、ついで固体
のＮａＯＨ４，４ｇ　（０，１１モル）を混合物に添加
する。得られた生成物を、前の工程と同様にしてアセト
ンを添加することによる沈澱により回収する。水溶性生
成物３７．０　ｇが得られ、その５％（Ｗ／Ｖ）溶液は
約８．０のｐＨを有し、その生成物は１２％のＦｅＴｉ
含量を有する。

実施例２実施例１のように調製された２　〔Ｎ（ナトリウム２−
ヒドロキシプロピルスルホネート）〕〕ポリＤ−グルコ
サミン３０．０ｇ０．１０モル）をメタノール３００Ｉ
１１１及び水９０ｍｊ＋に懸濁する。

この懸濁液に、Ｆｅ（ＮＯｚ）　３　・９Ｈｚ０　４０
．４　ｇ　（０，１モル）を攪拌下に添加する。攪拌を
２５℃の温度で１６時間続ける。ついで固体を濾別し、
未錯生成Ｆｅｌが除去されるまで、メタノール１００ｍ
Ａで３回洗浄する。Ｆｅ”１２．５％を含む黄色の固体
生成物３８．０　ｇが得られる。ついで、それを、実施
例１に記載したようにＮａＯＨで処理する。

この様にして、１０．５％のＦｅｌ含量を有する生成物
４２．０　ｇ得られる。

実施例３２−（Ｎ（ナトリウム２−ヒドロキシプロピルスルホネ
ートコポリ−〇−グルコサミン３０．０　ｇ（０，１０
モル）をイソプロパツール３００ｆｆ１１に懸濁する。

ついで、この懸濁液にギ酸アルデヒドの４０％（−／ν
）溶液２０．５　ｍ　ｌ　（０，２７３０モル）及び９
８％のギ酸１７．０　ｇ　（０，３６４モル）を、記載
の順序で添加する。ＣＯ２発生が停止するまで、それを
還流下に加熱する。ついで、懸濁液を濾別し、固体を少
量のイソプロパツールで洗浄する。この様にして、水溶
性生成物３０．５　ｇが得られる。

得られた固体を蒸留水３０５ｒ１．に溶解する。

この溶液にＦｅＳＯ４７１（ｚｏ　　４９．３　ｇ　　
（０，１８モル）を添加し、ついでこれを２５℃で１６
時間撹拌する。

１３．５％のＦｅ■を含む生成物３１．５ｇ得られる。

この量をＮａＯＨ３，５ｇ　（０，０８８モル）を含む
蒸留水３１５．０ｍ　１２に懸濁し、懸濁液を２５℃で
１時間放置する。固体生成物を、実施例１の様にして回
収する。

水溶性生成物３３．０　ｇが得られ、この５％（Ｗ／Ｖ
）溶液は約８．３のｐｌ（を有し、その生成物は１１．
０％のＦｅｌ［含量を有する。

実施例４ナトリウム３−クロロ−２−ヒドロキシ−ブチル−スル
ホネート１７３．９　ｇ（０，８８５モル）を脱イオン
水１５０ｍｊｉ中で攪拌下に懸濁する。

ついで、固体の水酸化ナトリウム３１．８ｇ（０，８０
０モル）を添加する。

その混合物を２５℃で１時間撹拌する。

ついで、実施例１に記載したように加水分解され活性化
された１００，０００の分子量を有するキトサン３０．
０　ｇ　（０，１７７モル）及びブタノール４５０　　
ｒｎ／１を添加し、その混合物を還流下で８時間加熱す
る。

ついで、冷却懸濁液を１．５ＮのＨＣＩ　Ｔ：ｐＨ３，
０に酸性にし、最後に濾過する。この固体を、実施例１
に記載されたようにメタノール／水で洗浄する。

０．２％未満のナトリウム含量及び７．０％のＳ含量を
有する水溶性の白色固体５７．５　ｇが得られる。

この固体を脱イオン水６００ｍ７！に溶解する。

この溶液にＦｅ５Ｏａ　　−７ＨｚＯ４４，５ｇ　（０
，１６０モル）を添加し、ついでそれを２５℃で１６時
間攪拌する。１２％のＦｅ”含量を有する生成物７０．
０　ｇが得られる。

この固体を、水酸化カリウム１８．０　ｇ　（０，３２
モル）を含む脱イオン水７００ｍｊ！に再懸濁し、懸濁
液を２５℃で１時間攪拌を保つ。実施例１に記載された
様に沈澱させるこにより、水溶性生成物６５．０　ｇが
得られ、そ（７１５％　（Ｗ／Ｖ）溶液は８．４のｐＨ
を有し、その生成物は１１％のＦｅＴ１含量及び８．６
％のカリウム含量を有する。

■理ｌ襞本発明の実施例１で得られた生成物及び欧州特許第１９
４４９７号の生成物Ａを使用して、鉄のヒトの吸収及び
ネズミの鉄欠乏貧血症の治療に関して試験を行なった。

ヒトの鉄吸収に関する試験は、プライス（Ｂｒｉｓｅ）
Ｈ５及びハレンベルグ（Ｈａｌｌｅｎｂｅｒｇ）Ｌ、に
より記載された方法（Ａｃｔａ　Ｍｅｄ、　５ｃａｎｄ
、　５ｕｐｐ１．３７６．１７１；７〜２２頁、１９６
２年）に従って、欧州特許第１９４４９７号に記載され
たように操作して行なった。

全ての場合に、本発明の実施例工の生成物を使用して、
上記の欧州特許の生成物Ａで得られた吸収に対して、鉄
吸収の２０〜３０％の増加が得られた。

鉄欠乏貧血症の治療に関する試験は、本発明の実施例１
の生成物及び欧州特許第１９４，４９７号の生成物のネ
ズミへの投与により行なわれ、ここで鉄欠乏貧血症はネ
ズミを鉄欠乏食餌に保ちそれらを飼育することにより誘
導された。

体重４０〜５０ｇの４０匹の雄のウィスターラット（チ
ャールズ・リバー・イタリア（ＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅ
ｒ　Ｉｔａｌｉａ）　、カルコ（Ｃａｌｃｏ）　％コモ
（Ｃｏｍｏ））を、離乳直後に使用した。

１０匹の動物（正常の対照）のグループを、ネズミの飼
料のベレット（ＴＲ−Ｍ、ＧＬＰ−ノサン（Ｎｏｓｓａ
ｎ）、コレザナ（Ｃｏｒｒｅｚｚａｎａ）、ミラノ）及
び水道水でもって、標準の食餌状態に保った。その他の
全ての動物は、鉄欠乏貧血症を誘導するために、アルト
ロミンーリーパ−（Ａｌｔｒｏｍｉｎ−Ｒｉｅｐｅｒ）
鉄欠乏食餌（精製食餌ＤＰ／１０３８）及び蒸留水でも
って５週間飼育し、ついで３週目、及び４週目の処置の
終了時に心臓内注入（ｉｎｔｅｒｃａｒｄｉａｃ　１ｎ
ｊｅｃｔｉｏｎ）により血を抜きとった。５週目の終了
時に、貧血症の程度を心臓穿刺によりこれらの動物の夫
々から抜きとった血液試料に関して評価した。ついで、
動物を、下記の同族の治療グループに分けた。

貧血症対照実施例１の生成物（２■Ｆｅ／ｋｇ）欧州特許の生成物Ａ（２■Ｆｅ／ｋｇ）試験下の化合物
を、３週間にわたって、金属の胃プローブに−より毎日
経口投与した。

正常の対照グループを含む、全ての動物をエーテル麻酔
中に血を抜きとることにより治療の３週間の終了時に殺
し、集めた血液に関して下記の試験を行なった。

赤血球（微小細胞計数器）赤血球容積率（ウィントロープ（Ｗｉｎｔｒｏｂｅ）キ
ャピラリー中の遠心分離）ヘモグロビン（ボーリンガー−パイオケミア（Ｂｏｅｒ
ｉｎｇｅｒ−Ｂｉｏｃｈｅｍｉａ）比色法）シデレミア
（Ｓｉｄｅｒｅｍｉａ）　　（ボーリンガーーパイオケ
ミア比色法）得られた結果を表１に示す。その表から、本発明の実施
例の生成物は、欧州特許の生成物Ａで得られた血液学的
改善に対してかなり高い血液学的改善を生じることがわ
かる。

手続ネ甫正書（方式）平成　２年　５月１８日特許庁長官　　　吉　１）　文　毅　　殿１、事件の表
示特願平２　９３２７６号２、発明の名称キトサンのスルホン化誘導体と鉄またはその他の金属と
の錯体３、補正をする者事件との関係　　特許出願人名　　称　　　エタブリスメント　チフスコントール４
、代理人住所　東京都港区虎ノ門五丁目１３番１号虎ノ門４０森
ビル二一二５、補正の対象明細書（浄書）

Claims

【特許請求の範囲】（１）下記の一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、ＲはＨもしくはＣ＿１〜Ｃ＿５アルキル基また
はアリールアルキル基であり、ＡはＨもしくはアルカリ金属またはアルカリ土類金属で
あり、Ｘは薬理学的に許容し得る陰イオンであり、ｍは５０〜
１０００の全数であり、ｎは０または１〜１０の全数であり、ＭはＦｅ＾II、Ｆｅ＾III、Ｍｇ、ＣａまたはＢｉであ
る）を有するキトサンのスルホン酸誘導体と鉄またはそ
の他の金属との錯体。（２）上記の陰イオンが硫酸イオン、硝酸イオン、酢酸
イオンまたは塩素イオンであることを特徴とする、請求
項１記載の錯体。（３）一般式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV）（式中、ｍは５０〜１０００の全数であり、ＲはＨもし
くはＣ＿１〜Ｃ＿５アルキル基またはアリールアルキル
基であり、ｎは０または１〜１０の全数であり、ＡはＨもしくはアルカリ金属またはアルカリ土類金属で
ある）の官能化キトサン。（４）下記の一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、ＲはＨもしくはＣ＿１〜Ｃ＿５アルキル基また
はアリールアルキル基であり、ＡはＨもしくはアルカリ金属またはアルカリ土類金属で
あり、Ｘは薬理学的に許容し得る陰イオンであり、ｍは５０〜
１０００の全数であり、ｎは０または１〜１０の全数であり、ＭはＦｅ＾II、Ｆｅ＾III、Ｍｇ、ＣａまたはＢｉであ
る）を有するキトサンのスルホン化誘導体と鉄またはそ
の他の金属との錯体の調製方法であって、下記の工程、（ａ）必要により亜硝酸アルカリ塩と混合された有機酸
で処理し、有機酸を水酸化アルカリで処理することによ
り、市販のキトサンを加水分解し、活性化する工程、（ｂ）有機溶媒もしくは水または混合有機溶媒−水性溶
媒中で、一般構造式（II）または（III）（II）▲数式、化学式、表等があります▼ （III）▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎは０〜１０であり、且つＭは水素もしくはア
ルカリ金属またはアルカリ土類金属である）を有し、且
つ鎖の一端にスルホン化基を有するクロロヒドリンまた
はエポキシ化合物で処理することにより官能化する工程
、（ｃ）水性溶液中でＦｅ＾II、Ｆｅ＾III、Ｍｇ、Ｃａ
またはＢｉの塩で処理し、水溶性有機溶媒を添加するこ
とにより錯体を沈澱する工程、（ｄ）水性溶液もしくは有機溶液または混合有機溶液／
水性溶液中でアルカリもしくはアルカリ土類の水酸化物
でスルホン基を中和し、水中で操作する場合には水溶性
有機溶媒を添加することにより、または残りの場合には
濾過により、中和錯体を回収する工程、を特徴とする、上記のキトサンのスルホン化誘導体と鉄
またはその他の金属との錯体の調製方法。（５）上記の加水分解活性化が、市販のキトサンをまず
０．１Ｍの酢酸またはギ酸で処理し、ついで５ＮのＮａ
ＯＨで処理することにより行なわれることを特徴とする
請求項４記載の方法。（６）酢酸またはギ酸による上記の処理が、還流下で２
４時間行なわれることを特徴とする、請求項５記載の方
法。（７）上記の加水分解活性化が市販のキトサンをまず０
．４〜０．５Ｍの酢酸及び亜硝酸ナトリウムで処理し、
ついで５ＮのＮａＯＨで処理することにより行なわれる
ことを特徴とする、請求項４記載の方法。（８）上記の処理が周囲温度で行なわれることを特徴と
する、請求項７記載の方法。（９）上記の官能化が、水性媒体中、もしくは有機溶媒
中または混合有機溶媒／水性溶媒中で行なわれることを
特徴とする、請求項４記載の方法。（１０）上記の有機溶媒がエチレングリコール、メタノ
ールまたは７個までの炭素原子を有する高級の同族アル
コール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアセトアミドまたはジメチルスルホキシドであるこ
とを特徴とする、請求項９記載の方法。（１１）上記の官能化が１：０．５〜１：６のキトサン
対クロロヒドリン化合物またはエポキシ化合物のモル比
で行なわれることを特徴とする、請求項４記載の方法。（１２）上記の官能化が６０℃〜１２０℃の温度で６〜
１６時間行なわれることを特徴とする、請求項４記載の
方法。（１３）Ｆｅ＾II、Ｆｅ＾III、Ｍｇ、ＣａまたはＢｉ
の塩による上記の処理が、１：１〜１：１．５の（IV）
のモノマー単位対金属イオンのモル比で８％〜１３％（
Ｗ／Ｖ）の化合物（IV）の濃度で水性溶液中で行なわれ
ることを特徴とする、請求項４記載の方法。（１４）上
記の処理が１０℃〜２５℃の温度で１５〜２０時間行な
われることを特徴とする、請求項１３記載の方法。（１５）スルホン基の中和が、水性溶液中、もしくは有
機溶媒中または混合有機溶媒／水性溶媒中で、８％〜１
３％（Ｗ／Ｖ）の化合物（IV）の濃度で、アルカリもし
くはアルカリ土類の水酸化物または７．５を越えるｐＨ
値までのその他の強塩基を用いて行なわれることを特徴
とする、請求項４記載の方法。（１６）上記の中和が周囲温度で行なわれることを特徴
とする、請求項１５記載の方法。（１７）鉄欠乏症の治
療に適した製薬化合物の調製のための一般式（ I ）（
式中、ＭはＦｅ＾IIまたはＦｅ＾IIIである）の化合物
の使用。