JPH04128227A - 医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

［０００１］ 本発明は頭部の痛みに伴なう症状例えば片頭痛、群発性
頭痛、慢性の発作性片頭痛および血管性疾患に伴なう頭
痛の治療に関する。特に、本発明はこのような症状の治
療における３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ
−メチル−１Ｈ−インドール−５−メタンスルホンアミ
ドの５ＨＴ３レセプターにおいてアンタゴニスト活性を
有する化合物と一緒の使用およびこれらの２種の化合物
を含有する医薬組成物に関する。 ［０００２］ 式（Ｉ）

【化１】 ■ で表わされる３−（２−（ジメチルアミノ）エチル〕−
Ｎ−メチルー１Ｈ−インドール−５−メタンスルホンア
ミドおよびその生理学的に許容しうる塩および溶媒和物
は本発明者等の英国特許明細書第２，１６２，５２２号
に開示されている。化合物（Ｉ）は選択的５ＨＴ１様レ
セプターアゴニストであり、そして選択的な血管収縮神
経活性を示す。これは片頭痛および関連の疾患例えば群
発性頭痛の治療において有用であることがわかっている
。例えば選択的５ＨＴ１様レセプターアゴニストであり
、そして選択的な血管収縮神経活性を示す化合物（Ｉ）
のような化合物が有用である、頭部の痛みに伴なう他の
症状には慢性の発作性片頭痛および血管性疾患に伴なう
頭痛が含まれる。 ［０００３］ 今般、本発明者等は化合物（Ｉ）を５ＨＴ３レセプター
においてアンタゴニスト活性を有する化合物と一緒に投
与することは頭部の痛みに伴なう症状の治療およびそれ
に伴なう徴候の軽減において有効であることを見い出し
た。 ［０００４］ したがって、本発明の一見地によれば、哺乳動物例えば
人間に化合物（Ｉ）またはその生理学的に許容しうる塩
または溶媒和物および５ＨＴ３レセプターにおいてアン
タゴニスト活性を有する化合物またはその生理学的に許
容しうる塩または溶媒和物を投与することからなる、頭
部の痛みに伴なう症状を治療しそしてそれに伴なう徴候
を軽減する方法が提供される。 治療には予防および確立した徴候の軽減が含まれること
は理解されよう。 ［０００５］ 本発明の別の見地によれば、頭部の痛みに伴なう症状の
治療およびそれに伴なう徴候の軽減のための医薬の製造
における化合物（Ｉ）またはその生理学的に許容しうる
塩または溶媒和物および５ＨＴ３レセプターにおいてア
ンタゴニスト活性を有する化合物またはその生理学的に
許容しうる塩または溶媒和物の使用が提供される。 ［０００６］ 本発明において使用される好適な式（Ｉ）の化合物の生
理学的に許容しうる塩には無機酸と形成される酸付加塩
例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩および硫酸塩、
並びに有機酸と形成される酸付加塩例えば酒石酸塩、マ
レイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩およびスルホン酸
塩が含まれる。本発明において使用される式（Ｉ）の化
合物の好ましい形態はコハク酸塩であり、そして最も好
ましくは１：１のコハク酸塩である。 ［０００７］ 本発明が化合物（Ｉ）の当該技術分野において公知の５
ＨＴ３レセプターにおいてアンタゴニスト活性を有する
化合物の何れかと一緒の使用に関することは理解されよ
う。 ５ＨＴ　　レセプターにおいて５ＨＴのアンタゴニスト
として作用する各種の化合物が当該技術分野において開
示されている。これらの化合物は一般にアザビシクロ誘
導体および／または安息香酸誘導体またはイミダゾール
誘導体である。アザビシクロ誘導体には架橋ピペリジル
基例えばトロピル、プソイドトロピル、ホモトロピルま
たはキヌクリジニル基を含有する化合物が含まれ、そし
て好ましくはそれらは例えばエステルまたはアミド結合
によってアザビシクロ環に結合された炭素環式またはへ
テロ環式芳香族基を含有する。芳香族基は例えば場合に
ょっては置換されたフェニル、インドリル、ベンゾフラ
ニル、ベンゾチエニル、ベンズイソオキサシリル、イミ
ダゾールまたはピリミジニル基であってよい。５ＨＴ３
レセプターにおいて５ＨＴのアンタゴニストとして作用
する安息香酸誘導体には安息香酸塩およびベンズアミド
例えば上記のアザビシクロ基と形成された、あるいはピ
ペリジル基と形成されたエステルまたはアミドが含まれ
る。 ［０００８］ このような化合物は特に公開された英国特許出願番号第
２１００２５９号、第２１２５３９８号、第２１３１４
２０号、第２１３２１８８９号、第２１４５４１６号、
第２１５２０４９号、第２１５８２１号および第２１６
９２９２号；公開された欧州特許出願番号第１１１６０
８号、第１１６２５５号、第１５８２６５号、第１９１
５６２号、第２１０８４０号、第２１４７７２号、第２
１９１３号、第２２１７０２号、第２２６２６７号、第
２２７２１５号、第２３０７１８号、第２３５８７８号
、および第２４２９７３号、；そして公開されたオース
トラリア特許出願番号８７／６７１２１に開示されてい
る。公開された欧州特許出願番号第１３１３８号、第６
７６１５号および第９４７４２号に開示された化合物も
また公開された欧州特許出願番号第２１５５４５号およ
び第２２００１１号に５ＨＴ３レセプターこおける５Ｈ
Ｔのアンタゴニストとして記載されている。 さらに今般、欧州特許明細書第９９７８９号に記載の４
−アミノ−Ｎ−１−アザビシクロ〔２，２，２）オクト
−３−イル−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド（
ザコプリド（ｚａｃｏｐｒｉｄｅ）としてもまた知られ
ている）もまた５ＨＴ３レセプターにおける５ＨＴのア
ンタゴニストであることがわかった。 ［０００９］ 本発明において使用される好ましい群の５ＨＴ３レセプ
ターアンタゴニストには３−（イミダゾール−１−イル
）メチルテトラヒドロカルバゾロン、３−（イミダゾー
ル−４−イル）−１−（インドール−３−イル）−１−
プロパノン、アザビシクロ誘導体（例えば架橋ピペリジ
ル基例えばトロピル、プソイドトロピルホモトロピルま
たはキヌクリジニル基を含有する）および安息香酸誘導
体（例えば安息香酸塩およびベンズアミド）が含まれる
。 ［００１０１ 本発明において使用される好ましい５ＨＴ３レセプター
アンタゴニ゛ストは公開された欧州特許出願番号第３０
６３２３号および第３５３９８３号並びに公開されな英
国特許出願番号第２２０２５８０号に開示されている化
合物である。 ［００１１］ 本発明において使用される５ＨＴ３レセプターにおいて
アンタゴニスト活性を有する化合物の代表的なものは、 インドール−〔３α−（８−メチル−８−アザビシクロ
［３，２，１，１オクチル）〕−〕３−カルボキシレー
ト；　（ＩＣＳ２０５−９３０）エンド−Ｎ−（９−メ
チル−９−アザビシクロ〔３．３．１〕ノン−３−イル
）−１−メチル−インダゾール−３−カルボキサミド；
　　（ＢＲＬ　　４３６９４）３．５−ジクロロ−〔３
α−（８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オ
クチル）〕ベンゾエート；　　（ＭＤＬ　　７２２２２
）３．５−ジメチル−〔３α−（８，メチル−８−アザ
ビシクロ〔３．２，１〕オクチル）〕ベンゾエート；　
　（ＭＤＬ　　７２４２２）（±）−エンド−４−アミ
ノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（１−アザビシク
ロ〔３．３，３）ノン−４−イル）ベンズアミド：　　
（ＢＲＬ　　２４９２４）インドール−（５−（２−メ
チル−２−アザビシクロ［”２．２．２，１オクチル）
〕−〕３−カルボキシレート ；旦−インドール−３−イル−カルボン酸（３Ｒ＊、４
Ｓ＊）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−３−
イル−エステル；および１旦−インドール−３−カルボ
ン酸２Ｓ−（１−メチル−２−ピロリジニルメチル）エ
ステルである。 ［００１２］ 本発明において使用される好ましい５ＨＴ　　レセプタ
ーアンタゴニストは式（

【化２】 Ｏ で表わされる１、２，３．９−テトラヒドロ−９−メチ
ル−３−Ｃ（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル）メチル〕−４Ｈ−カルバゾール−４−オンおよびそ
の生理学的に許容しうる塩および溶媒和物である。該化
合物は特に英国特許明細書第２１５３８２１Ａ号に開示
されており、そして−次求心性神経の末端に位置し、さ
らに中枢神経系にも存在するタイプの「神経細胞性Ｊ５
ＨＴレセフターにおける５−ヒドロキシトリプタミン（
５ＨＴ）の強力で選択的なアンタゴニストとして記載さ
れている。本明細書では、このタイプのレセプターを５
ＨＴ３レセプターと称する。 ［００１３］ 本発明において使用される化合物（ＩＩ）は遊離塩基と
して、あるいはその生理学的に許容しうる塩または溶媒
和物として投与することができる。好適な塩には無機酸
と形成される酸付加塩例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リ
ン酸塩および硫酸塩並びに有機酸と形成される酸付加塩
例えば酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸
塩およびスルホン酸塩が含まれる。溶媒和物は例えば水
和物であってよい。本発明において使用される化合物（
ＩＩ）の好ましい形態は塩酸塩、特に水和された形態例
えば三水和物のものである。 ［００１４］ 本発明において使用される化合物は同時にまたは逐次的
に投与することができそして投与が逐次的である場合は
式（Ｉ）の化合物または５ＨＴ３レセプターにおいてア
ンタゴニスト活性を有する化合物の何れかを最初に投与
することができる。 ［００１５］ 成分は好ましくは医薬製剤の形態で提供される。 活性成分は別々の製剤としてまたは単一の配合製剤とし
て使用することができる。同じ製剤中に配合する場合、
２種の化合物は安定で、そして互いにまた該製剤の他の
成分と相客しうるものでなければならないことは理解さ
れよう。別々に製剤化する場合、これらは何れかの好都
合な製剤で、好都合には当該技術分野においてこのよう
な化合物について知られているような方法で提供される
。 ［００１６］ したがって、本発明の別の見地によれば、何れかの好都
合な経路による投与用に製剤化された、式（Ｉ）の化合
物またはその生理学的に許容しうる塩または溶媒和物お
よび５ＨＴ３レセプターにおいてアンタゴニスト活性を
有する化合物またはその生理学的に許容しうる塩または
溶媒和物を含有する医薬組成物が提供される。このよう
な組成物は好ましくは医薬、特に人間用医薬に適した形
態でありそして好都合には１種以上の薬学的に許容しう
る担体または賦形剤を用いて慣用の方法で製剤化するこ
とかできる。 ［００１７］ 本発明の組成物は例えば経口的、舌下的、頬的、非経口
的、直腸的または鼻内的投与用に、あるいは吸入または
注入による投与に適した形態に製剤化することができる
。好ましくはこのような組成物は経口的投与用に製剤化
される。２種の活性成分を独立して投与する場合、各々
を異なった手段で投与することができることは理解され
よう。 ［００１８］ 経口的投与用として、医薬組成物は例えば薬学的に許容
しうる賦形剤例えば結合剤（例えば予備ゲル化トウモロ
コシ殿粉、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース）；充填剤（例えばラクトース、
微結晶性セルロースまたはリン酸カルシウム）；潤滑剤
（例えばステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリ
カ）；崩壊剤（例えばばれいしょ殿粉またはナトリウム
殿粉グリコレート）；または湿潤剤（例えばラウリル硫
酸ナトリウム）を用いて慣用の手段により製造された錠
剤またはカプセル剤の形態をとることができる。錠剤は
当該技術分野においてよく知られている方法により被覆
することができる。 ［００１９〕 経口的投与用の液状製剤は例えば溶液、シロップまたは
懸濁液の形態をとることができまたはそれらは使用前に
水または他の適当なビヒクルにより再生しうる乾燥物と
して提供することができる。このような液状製剤は慣用
の方法により薬学的に許容しうる添加剤例えば懸濁剤（
例えばソルビトールシロップ、メチルセルロースまたは
水素化食用脂肪）；乳化剤（例えばレシチンまたはアラ
ビヤゴム）；非水性ビヒクル（例えばアーモンド油、油
状エステルまたはエチルアルコール）；そして保存剤（
例えばメチルまたはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエー
トまたはソルビン酸）を用いて製造することができる。 ［００２０１ 頬的投与用として、本組成物は慣用の方法で製剤化され
た錠剤またはロゼンジの形態をとることができる。 ［００２１］ 本組成物は注射、好都合には静脈内または皮下注射例え
ば濃縮塊（ｂｏｌｕｓ）注射または連続静脈内注入によ
る非経口的投与用として製剤化することができる。注射
用製剤は加えた保存剤と共に単位投与形態例えばアンプ
ルまたはバイアル瓶で提供することができる。 ［００２２］ 本組成物は油状または水性のビヒクル中で懸濁液、溶液
または乳濁液のような形態をとりそして製剤化剤例えば
懸濁剤、安定剤および／または分散剤を含むことができ
る。一方、活性成分は使用前に適当なビヒクル例えば発
熱物質を含まない滅菌水を用いて再生される粉末形態で
あってもよい。 ［００２３］ 直腸的投与用として、本組成物は例えば慣用の原剤基剤
例えばココアバターまたは他のグリセリドを含有する原
剤または保持浣腸剤として製剤化することができる。 ［００２４］ 舌下的投与用錠剤は経口的投与用の場合と同様の方法で
製剤化することができる。 ［００２５］ 鼻内的投与用として、本組成物は液体スプレー剤として
または滴剤の形態で提供することができる。 ［００２６］ 吸入による投与用として、本発明において使用される化
合物は好都合には適当な噴射剤例えばジクロロジフルオ
ロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラ
フルオロエタン、二酸化炭素または他の適当な気体を用
いて、加圧されたパックまたはネブライザーからエアロ
ゾルスプレーの形態で提供される。加圧されたエアロゾ
ルの場合、投与単位は定量された量を提供するバルブを
備えることにより決定することができる。吸入器または
注入器に使用される例えばゼラチンのカプセル剤および
カートリッジは本発明の化合物および適当な粉末基剤例
えばラクトースまたは殿粉の粉末混合物を含有すること
により製造することができる。 ［００２７］ 本発明の医薬組成物は慣用の技術により製造することが
できる。同じ製剤中に配合する場合、例えば式（Ｉ）の
化合物またはその生理学的に許容しうる塩または溶媒和
物および５ＨＴ３レセプターにおいてアンタゴニスト活
性を有する化合物またはその生理学的に許容しうる塩ま
たは溶媒和物は一緒に所望ならば適当な賦形剤とともに
混合することができる。錠剤は例えばこのような混合物
の直接打錠により製造することができる。カプセル剤は
例えば混合物を適当な賦形剤とともに適当な充填機を用
いてゼラチンカプセルに充填することにより製造するこ
とができる。 ［００２８］ 本発明において使用される組成物は所望ならば活性成分
を含有する１種以上の単位投与形態を含有しうるパック
またはデイスペンサー装置で提供することができる。パ
ックは例えば金属またはプラスチックホイル例えばブリ
スターパックから構成してもよい。本化合物を２つの別
個の組成物として投与する場合、これらは例えばツイン
パックの形態で提供することができる。 ［００２９］ 式（Ｉ）の化合物および５ＨＴ３レセプターにおいてア
ンタゴニスト活性を有する化合物が投与される投与量は
患者の年令および症状、並びに投与頻度および経路に応
じて変化することは理解されよう。活性成分は好都合に
は単位投与形態で提供することができる。 ［００３０］ 人間（体重的７０ｋｇ）への投与のための、式（Ｉ）の
化合物の推奨する投与量は例えば１日１〜４回投与され
うる単位投与あたり０．１ｍｇ〜１００ｍｇである。 ［００３１］ ５ＨＴ３レセプターにおいてアンタゴニスト活性を有す
る化合物は好都合には該化合物が治療的に有効であるよ
うな当該技術分野において教示されている正常な範囲内
の投与量で投与することができる。例えば、本発明にお
いて使用される式（ＩＩ）の化合物の推奨する投与量は
遊離塩基の重量として表わして、単位投与あたり０．０
５〜２５ｍｇ、好ましくは０．０５〜２０ｍｇ、最も好
ましくは０．１〜１０ｍｇである。単位投与は例えば１
日あたり１〜４回投与することができる。 ［００３２］

【実施例】

以下の実施例は活性成分として、３−（２−（ジメチル
アミノ）エチル〕−Ｎ−メチルー１Ｈ−インドール−５
−メタンスルホンアミドコハク酸塩（１：１）（化合物
Ａ）および１，２，３．９−テトラヒドロ−９−メチル
−３−Ｃ（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル
）メチルシー４Ｈ−カルバゾール−４−オン塩酸塩三水
和物（化合物Ｂ）を含有する本発明の医薬組成物を説明
するものである。式（Ｉ）の化合物の他の生理学的に許
容しうる塩および／または溶媒和物並びに５ＨＴ３レセ
プターにおいてアンタゴニスト活性を有する他の化合物
は同様の方法で製剤化することができる。 ［００３３］

【経口的投与用の錠剤】

錠剤は通常の方法例えば直接打錠法または湿式顆粒法に
より製造することができる。 ［，００３４］

【表１】 直接圧縮錠剤 化合物Ａ 化合物Ｂ 微結晶性セルロースＮＦ 無水ラクトースＮＦ ステアリン酸マグネシウムＢＰ クロス力ルメローズナトリウムＮＦ 圧縮重量 ｒｎｇ／錠 １４８．００＊ ｉｏ、ｏｏ＊木 ３５．００ １６　（ＬＯ０ １，５ ３，５ 本　　１４０ｍｇの化合物Ａは１００ｍｇの遊離塩基と
等価である。 ＊＊１０ｍｇの化合物Ｂは８ｍｇの遊離塩基と等価であ
る。 ［００３５］ 化合物ＡおよびＢ、微結晶性セルロース、無水ラクトー
スおよびクロス力ルメローズナトリウムをふるい分けし
、そして適当なミキサー中で混合した。ステアリン酸マ
グネシウムをふるい分けし、そして活性成分混合物と混
合した。得られた混合物を適当な錠剤用パンチを用いて
圧縮して錠剤とした。 ［００３６］

【表２】 湿式顆粒錠剤　　　　　　　　　　　　ｍ、ｇ／錠化合
物Ａ　　　　　　　　　　　　　　　　１４０．００化
合物Ｂ　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０−０
０ラクトースＢＰ　　　　　　　　　　　　　　　６０
．００予備ゲル化トウモロコシ殿粉ＢＰ３５．００クロ
ス力ルメローズナトリウムＮＦ　　　　　　　３−５ス
テアリン酸マグネシウムＢＰ　　　　　　　　　１．５
圧縮重量　　　　　　　　３５０．００［００３７］ 化合物ＡおよびＢ、ラクトースおよび予備ゲル化殿粉を
ふるい分けし、−緒に混合し、そして得られた混合物を
水を用いて顆粒化した。湿った混合物を乾燥し、粉砕し
た。クロスカルメローズナトリウムおよびステアリン酸
マグネシウムをふるい分けし、そして乾燥した顆粒物と
混合した。得られた混合物を適当な錠剤用パンチを用い
て圧縮して錠剤とした。 ［００３８］

【表３】 カプセル剤 化合物Ａ 化合物Ｂ 微結晶性セルロースＮＦ ステアリン酸マグネシウムＢＰ ｍｇ／錠 １４０．００ １０．００ ４．０ 充填重量　　　　　　　　２００．００［００３９］ 活性成分をふるい分けし、そして微結晶性セルロースと
混合した。ステアリン酸マグネシウムをふるい分けし、
そして活性成分混合物と混合した。得られた混合物を適
当な大きさの硬質ゼラチンカプセルに充填した。

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−
   Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−５−メタンスルホンア
   ミドまたはその生理学的に許容しうる塩または溶媒和物
   および５ＨＴ＿３レセプターにおいてアンタゴニスト活
   性を有する化合物を含有する医薬組成物。
2. 【請求項２】５ＨＴ＿３レセプターにおいてアンタゴニ
   スト活性を有する化合物がインドール−〔３α−（８−
   メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクチル）〕
   −３−カルボキシレート；（ＩＣＳ２０５−９３０）エ
   ンド−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ〔３．３．
   １〕ノン−３−イル）−１−メチル−インダゾール−３
   −カルボキサミド；（ＢＲＬ４３６９４）３．５−ジク
   ロロ−〔３α−（８−メチル−８−アザビシクロ〔３．
   ２．１〕オクチル）〕ベンゾエート、（ＭＤＬ７２２２
   ２）３．５−ジメチル−〔３α−（８−メチル−８−ア
   ザビシクロ〔３．２．１〕オクチル）〕ベンゾエート；
   （ＭＤＬ７２４２２）（±）−エンド−４−アミノ−５
   −クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（１−アザビシクロ〔３
   ．３．３〕ノン−４−イル）ベンズアミド；（ＢＲＬ２
   ４９２４）インドール−〔５−（２−メチル−２−アザ
   ビシクロ〔２．２．２〕オクチル）〕−３−カルボキシ
   レート； １￥Ｈ￥−インドール−３−イル−カルボン酸（３Ｒ＊
   、４Ｓ＊）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−
   ３−イル−エステル；および１￥Ｈ￥−インドール−３
   −カルボン酸２Ｓ−（１−メチル−２−ピロリジニルメ
   チル）エステル並びにその生理学的に許容し得る塩およ
   び溶媒和物からなる群より選択される請求項１記載の医
   薬組成物。
3. 【請求項３】５ＨＴ＿３レセプターにおいてアンタゴニ
   スト活性を有する化合物が公開された欧州特許出願番号
   第３０６，３２３号、同第３５３，９８３号および公開
   され英国特許明細書第２，２０２，５８０号に開示され
   た化合物並びにその生理学的に許容しうる塩および溶媒
   和物から選択される請求項１記載の医薬組成物。
4. 【請求項４】５ＨＴ＿３レセプターにおいてアンタゴニ
   スト活性を有する化合物が１，２，３，９−テトラヒド
   ロ−９−メチル−３−〔（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ
   ール−１−イル）メチル〕−４Ｈ−カルバゾール−４−
   オンまたはその生理学的に許容しうる塩または溶媒和物
   である請求項１記載の医薬組成物。
5. 【請求項５】１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチ
   ル−３−〔（２−メル−１Ｈ−イミダゾール、１−イル
   ）メチル〕−４Ｈ−カルバゾール−４−オンが塩酸塩の
   形態で存在する請求項４記載の医薬組成物。
6. 【請求項６】１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチ
   ル−３−〔（２メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル
   ）メチル〕−４Ｈ−カルバゾール−４−オンが塩酸塩二
   水和物の形態で存在する請求項５記載の医薬組成物。
7. 【請求項７】３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−
   Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−５−メタンスルホンア
   ミドが（１：１）コハク酸塩の形態で存在する請求項１
   〜６の何れかの項記載の医薬組成物。
8. 【請求項８】０．１〜１００ｍｇの３−［２−（ジメチ
   ルアミノ）エチル〕−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−
   ５−メタンスルホンアミドを含有する単位投与形態の請
   求項１〜７の何れかの項記載の医薬組成物。
9. 【請求項９】０．０５〜２５ｍｇの１，２，３，９−テ
   トラヒドロ−９−メチル−３−〔（２−メチル−１Ｈ−
   イミダゾール−１−イル）メチル〕−４Ｈ−カルバゾー
   ル−４−オンを含有する単位投与形態の請求項４〜８の
   何れかの項記載の医薬組成物。
10. 【請求項１０】経口的投与に適した形態の請求項１〜９
    の何れかの項記載の医薬組成物。
11. 【請求項１１】頭部の痛みに伴なう症状の治療およびそ
    れに伴なう徴候の軽減のための医薬の製造における３−
    〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−Ｎ−メチル−１Ｈ
    −インドール−５−メタンスルホンアミドまたはその生
    理学的に許容しうる塩または溶媒和物の５ＨＴ＿３レセ
    プターにおいてアンタゴニスト活性を有する化合物と一
    緒の使用。