JPH02160786A - ラクタム誘導体 - Google Patents

ラクタム誘導体

Info

Publication number
JPH02160786A
JPH02160786A JP1200177A JP20017789A JPH02160786A JP H02160786 A JPH02160786 A JP H02160786A JP 1200177 A JP1200177 A JP 1200177A JP 20017789 A JP20017789 A JP 20017789A JP H02160786 A JPH02160786 A JP H02160786A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
methyl
alkyl
compound
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP1200177A
Other languages
English (en)
Inventor
Ian H Coates
イアン、ハロルド、コーツ
Alexander W Oxford
アレクサンダー、ウイリアム、オックスフォード
Peter C North
ピーター、チャールズ、ノース
Barry J Price
バリー、ジョン、プライス
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Glaxo Group Ltd
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB888818393A external-priority patent/GB8818393D0/en
Priority claimed from GB898904195A external-priority patent/GB8904195D0/en
Priority claimed from GB898904550A external-priority patent/GB8904550D0/en
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Priority claimed from HU90608A external-priority patent/HU207078B/hu
Publication of JPH02160786A publication Critical patent/JPH02160786A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ラクタム誘導体、それらの製造方法、それら
を含有した医薬組成物及びそれらの医学的用途に関する
。
特に本発明は、−次求心性神経の末端に位置するタイプ
の５−ＨＴレセプターにおける５−ヒドロキシトリプタ
ミン（５−ＨＴ）の有効かつ選択的な拮抗剤である化合
物に関する。このタイプのレセプターは、現在５−ＨＴ
３レセプターと呼ばれており、中枢神経系中にも存在す
る。５−ＨＴは中枢神経系内のニューロン経路中に広く
存在しており、これら５−ＨＴ含有経路の障害は気分、
精神活性、食欲及び記憶のような挙動様式を変化させる
ことが知られている。
５−ＨＴ３レセプターにおいて拮抗活性を有する化合物
は、既に開示済みである。
例えば、西独特許公開第３７４０３５２号明細゛書は、
下記一般式で表される化合物並びにその生理学上許容さ
れる塩及び溶媒和物について開示している二　　　　　
　　　　　〇 Ｉｌ 上記式中、Ｉｌｌは下記式のイミダゾリル基を表す：Ａ
２　　　　　　　　　　　　ルλ Ｒ１は水素原子又はＣアルキル、Ｃア ルケニル”　３−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアル
キル、Ｃ３−７シクロアルキルＣｌ−４アルキル、フェ
ニル、フェニルＣアルキル、−Ｃｏ２Ｒ。
−ＣＯＲ、−ＣＯＮＲ５Ｒ６もしくは−ＳＯ２Ｒから選
択される基を表す（Ｒ及びＲ６は同一でも又は異なって
いてもよく、各々水素原子、Ｃｔ−ｅアルキルもしくは
Ｃ３−７シクロアルキル基、又はフェニルもしくはフェ
ニルＣ１−４アルキル基を表し、その場合にフェニル基
は場合により１以上のＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アル
コキシもしくはヒドロキシ基又はハロゲン原子で置換さ
れているが、但しＲ５はＲ１がＭ−Ｃｏ　　Ｒ５又は−
８Ｏ２Ｒを表す場合には水素原子を表さない）； Ｒ２、Ｒ３及びＲ４で表される基の１つは水素原子又は
Ｃｔ−ｅアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−８
フルケニル、フェニルもしくはフェニルＣｌ−１アルキ
ル基であって、他の２つの基の各々は同一でも又は異な
っていてもよく、水素原子又はＣ１−６アルキル基を表
す； Ｑは水素もしくはハロゲン原子、又はヒドロキシ、Ｃア
ルコキシ、フェニルＣｌ−３アルコキシもしくはＣ１−
６アルキル基、又は基−ＮＲ７Ｒ８もしくは−Ｃ０ＮＲ
７Ｒ８を表す（Ｒ及びＲ８は同一でも又は異なっていて
もよく、各々水素原子又はＣ１−４アルキルもしくはＣ
３−４アルケニル基を表すか、又はそれらが結合する窒
素原子と一緒になって飽和五−七員環を形成している）
； ｎは１．２又は３を表す；並びに Ａ−Ｂは基ＣＨ−ＣＨ２又はＣ−ＣＨを表す。
本発明者らは、前記のものとは構造が異なりかつ５−Ｈ
Ｔ３レセプターにおける５−ＨＴ作用の有効な拮抗剤で
ある新規化合物群をここに発見した。
本発明は、下記一般式（１）の三環式ラクタム並びにそ
の生理学上許容される塩及び溶媒和物を提供する： Ｉｌ 上記式中、１ｍは下記式のイミダゾリル基を表す：Ｒは
水素原子又はＣアルキル、Ｃ３−６７！−６ ルケニル”　３−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアル
キル、ＣシクロアルキルＣｌ−４アルキル、フ−ＣＯＲ
”、−ＣＯＮＲ５Ｒ６もＬ＜は−Ｒ６は同一でも又は異
なっていてもよく、各々水素原子、Ｃアルキルもしくは
Ｃ３−７シクロアルキル基、又はフェニルもしくはフェ
ニルＣｌ−４アルキル基を表し、その場合にフェニル基
は場合により１以上のＣアルキル、Ｃ１−４アルコキシ
もしくはヒドロキシ基又はハロゲン原子で置換又は−５
ｏ２Ｒを表す場合には水素原子を表さない）； Ｒ、Ｒ及びＲ４で表される基の１つは水素原子又はＣｌ
−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−６フル
ケニル、フェニルもしくはフェニルＣｌ−３アルキル基
であって、他の２つの基の各々は同一でも又は異なって
いてもよく、水索原ｒ又はＣ１−６アルキル基を表す； Ｙは基ＣＨ−ＣＨ又は（ＣＨ２）ｎを表すが、ここでｎ
は２又は３を表す； Ｑはハロゲン原子又はヒドロキシ、Ｃｌ−４アルコキシ
、フェニルＣｌ−３アルコキシ、Ｃｌ−６アルキル、シ
アバフェニル（１以上のＣ１−４アルキル、Ｃｌ−４ア
ルコキシもしくはヒドロキシ基又はハロゲン原子で置換
されていても又は非置換であってもよ（す、−ＮＲ７Ｒ
８、−ＣＯＮＲ７Ｒ８又は−（ＣＨ２）　ｐ　ＣＯＮ　
ＲＲ（Ｒ及びＲ８は同一でも又は異なっていてもよく、
各々水素原子又はＣアルキルもしくはＣ３−４アルケニ
ル基を表すか、又はそれらが結合する窒素原子と一緒に
なって飽和五−七員環を形成している；及びｐは１．２
又は３を表す）、 −（ＣＨ）ｑＮＲ９Ｒ１０（Ｒ９は水素原子又はＣアル
キルを表し、ＲｌＯは基−ＣＯＲ”又は１１＋＋　　　
　１１ −５ｏ２Ｒを表すが１．、、、でＲはＣ１−４アルキル
基を表す；及びｑは０．１．２又は３を表す）又は−（
ＣＨ２）２ＣＯ２Ｒ（Ｒは前記と同義である）から選択
される基を表す； Ｑ″は水素又はフッ素原子を表す。
−面において、本発明は、Ｙがｕ　（ＣＨ２）　ｎを表
し、Ｑ″が水素原子を表し、Ｑがハロゲン原子又はヒド
ロキシ、Ｃｌ−４アルコキシ、フェニルＣアルコキシ、
Ｃｌ−８アルキル、 −ＮＲ７Ｒ８もしくは−ＣＯＮＲ７Ｒ８から選択される
基を表す＜　Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１及びＩＩＩは式（１）の
場合と同義である）式（１）の化合物を提供する。
もう−面において、本発明は、Ｙが２ｉＶＣＨ−ＣＨを
表し、Ｑ−が水素原子を表し、Ｑがハロゲン原子又はヒ
ドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、フェニルＣｌ−３アル
コキシ、Ｃｌ−８アルキル、−ＮＲＲもしくは−ＣＯＮ
Ｒ７Ｒ８から選択される基を表す（Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１及
びＩＩｌは式（１）の場合と同義である）式（１）の化
合物を提供する。
更にもう一面において、本発明は、Ｑ′が水素原子を表
し、Ｑがシアノ、フェニル（１以上のＣｌ−４アルキル
、Ｃ１−４アルコキシもしくはヒドロキシ基又はハロゲ
ン原子で置換されていても又は非置換であってもよい）
、 す（ｐ、　ｑ、　Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ＲＩＯｌＲｌ、Ｉ
ｓ及びＹは式（Ｉ）の場合と同義である）式（１）の化
合物を提供する。
一般式（Ｉ）の化合物の適切な生理学上許容される塩と
しては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、アルキ
ル−もしくはアリールスルホン酸塩（例えば、メタンス
ルホン酸塩又はｐ−１−ルエンスルホン酸塩）、リン酸
塩、酢酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、フマ
ル酸塩及びマレイン酸塩のような有機又は無機酸から形
成される酸付加塩がある。溶媒和物としては、例えば水
和物がある。
一般式（Ｉ）の化合物のすべての光学異性体、そのラセ
ミ混合物を含めたそれらの混合物及び式（１）の化合物
のすべての幾何異性体が、本発明に包含される。
一般式（１）において、アルキル基は直鎖でも又は分岐
鎖のアルキル基であってもよく、例えばメチル、エチル
、ｎ−プロピル、プロピ−２−イル、ｎ−ブチル、ブチ
−２−イル、２−メチルプロビー２−イル、ｎ−ペンチ
ル、ペンチ−３−イル又はｎ−ヘキシルがある。Ｃ３−
６アルケニル基としては、例えばプロペニル又はブテニ
ル基があ基を表すか、又はＲ７もしくはＲ８がＣアル３
〜４ ケニル基を表す場合には、二重又は三重結合が窒素原子
に隣接していてはならない。フェニルＣ１−３アルキル
基としては、例えばベンジル、フェネチル又は３−フェ
ニルプロピル基がある。
Ｃ３−７シクロアルキル基としては、例えばシクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル
又はシクロへブチル基がある。Ｃ１−４アルコキシ基と
しては、例えばメトキシ基がある。
ハロゲン原子としては、例えばフッ素、塩素又は臭素原
子がある。
置換基Ｑ及びＱ′は、インドール部分のａＳｂ、Ｃ又は
ｄ位に存在している。Ｑはｄ位に存在することが好まし
く、Ｑ′がフッ素原子である場合にはＱ′はａ位に存在
することが好ましい。
式（Ｉ）の化合物の好ましい群は、Ｒ１が水素原子又は
Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル又はイソプロピル）
、Ｃ３−４フルキニル（例えば、プロピー２−イニル）
、Ｃ４−８シクロアルキルメチル（例えば、シクロペン
チルメチル）もしくはＣ１−３アルキルスルホニル（例
えば、メチルスルホニル）基を表す場合である。更に好
ましいＲ１は、水素原子又はＣ１−４アルキル（例えば
、メチル又はイソプロピル）、Ｃ３−４アルキニル（例
えば、プロピ−２−イニル）もしくはＣ４−６シクロア
ルキルメチル（例えば、シクロペンチルメチル）基を表
す。
式（１）の化合物の他の好ましい群は、Ｒ２が水素原子
又はＣ１−４アルキル（例えば、メチル）基、更に好ま
しくは水素原子、を表す場合である。
式（１）の化合物の別の好ましい群は、Ｒ３が水素原子
又はＣ１−４アルキル（例えば、メチル）基、更に好ま
しくは水素原子、を表す場合である。
式（１）の化合物の他の好ましい群は、Ｒ４が水素原子
又はＣｌ−４アルキル（例えば、メチル又はｎ−プロピ
ル）基を表す場合である。更に好ましくは、Ｒ４は水素
原子又はＣアルキル（例えば、メチル又はｎ−プロピル
）基を表す。最も好ましくは、Ｒ４はメチル基を表す。
式（１）の化合物の他の好ましい群は、Ｑがハロゲン（
例えば、フッ素又は臭素）原子又はヒドロキシ、Ｃｌ−
４フルコＪシ（例えば、メトキシ）、フェニルＣｌ−３
アルコキシ（例えば、フェニルメトキシ”Ｃｌ−６アル
キル（例えば、メチル）、シアノ、フェニル、−ＣＯＮ
Ｈ２もしくは−（ＣＨ２）２ＣＯ２ＣＨ３２！−を表す
場合である。
更に好ましくは、Ｑはハロゲン（例えば、フッ素又は臭
素）原子又はヒドロキシ、フェニルＣｌ−３アルコキシ
（例えば、フェニルメトキシ）、Ｃ１−３アルキル（例
えば、メチル）もしくはシアノ基を表す。最も好ましく
は、Ｑはフッ素原ｒを表す。
式（Ｉ）の化合物の他の好ましい群は、Ｑ″が水素原子
を表す場合である。Ｑ″がフッ素原子を表す場合には、
Ｑはハロゲン（例えば、フッ素）原子を表すことが好ま
しい。
式（１）の化合物の更に他の好ましい群は、Ｙが基（Ｃ
Ｈ２）２を表す場合である。
式（１）の化合物の好ましい群は、Ｒ１が水素原子又は
Ｃアルキル、Ｃ３−４アルキニル、Ｃ４−６シクロアル
キルメチルもしくはＣｌ−３アルキルスルホニル基を表
し−Ｒ２が水素原子を表し；Ｒ３が水素原子又はＣアル
キル基を表し；Ｒ４がＣアルキル基を表し；かつＱがハ
ロゲ■−４ ン原子又はヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、フェニル
Ｃアルコキシ、Ｃｔ−ｅアルキル、シアノ、■−３ フェニル、−ＣＯＮＨ２もしくは −（ＣＨ２）２ＣＯ２ＣＨ３基を表す場合である。
式（Ｉ）の化合物の中で特に好ましい群は、Ｒが水素原
子又はＣ１−４アルキル（例えば、メチル又はイソプロ
ピル）、Ｃ３−４フルキニル（例えば、プロピ−２−イ
ニル）もしくはＣ４−６シクロアルキルメチル（例えば
、シクロペンチルメチル）基を表し；Ｒ２及びＲ３が各
々水素原子を表し；Ｒが０１−４アルキル（例えば、メ
チル又はｎ−プロピル）基を表し；かつＱがハロゲン（
例えば、フッ素又は臭素）原子又はヒドロキシ、フェニ
ルＣ１−３アルコキシ（例えば、フェニルメトキシ）　
、Ｃｔ−ｓアルキル（例えば、メチル）もしくはシアノ
基を表す場合である。
上記の好ましい及び特に好ましい化合物群の中で特に重
要な化合物群は、Ｙが基（ＣＨ２）２を表しかつＱ″が
水素原子である場合である。
本発明の好ましい化合物は： ６−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−メ
チル−２−［（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−
イル）メチル］　−ＩＨ−ピリド（４，３−ｂ）インド
ール−１−オン；２．３，４．５−テトラヒドロ−５，
６−シメチルー２−（（５−メチル−ＩＨ−イミダゾー
ル−４−イル）メチル〕−ＩＨ−ピリド［４，３−ｂ〕
インドール−１−オン； ６．９−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
５−メチル−２−（（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール
−４−イル）メチル〕　−ＩＨ−ピリド（４，３−ｂ）
インドール−１−オン；６−フルオロ−２，３，４，５
−テトラヒドロ−２−（（５−メチル−ＩＨ−イミダゾ
ール−４−イル）メチル）−５−（２−プロピニル）−
１Ｈ−ピリド（４，３−ｂ）インドール−１−オン； ２、　３．４．　５−テトラヒドロ−５−メチル−２−
（（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチ
ル〕　−１−オキソ−ＩＨ−ピリド〔４゜３−ｂ〕イン
ドール−６−カルボニトリル；並びにそれらの生理学上
許容される塩及び溶媒和物である。
５−ＨＴ３レセプターにおいて本発明の化合物による５
−ＨＴの宵効かっ選択的な拮抗作用は、ラット内界皮質
ホモジネート中において３−（５−メチル−ＩＨ−イミ
ダゾール−４−イル）−１−（１−（メチル−ｔ３）−
１Ｈ−インドール−３−イル〕　−１−プロパノン結合
性を阻害しうるそれらの能力ＣＧ、キルバトリックら、
ネーチャー、１９８７年、第３３０巻、第７４６頁（Ｇ
、に１１ｐａｔｒｌｃｋ　ｅｔ　ａｌ、、Ｎａｔｕｒｅ
、ｔ９８７．３３０．７４６）で記載された一般的方法
による〕及び／又はラット摘出迷走神経の５−ＨＴ誘導
脱分極を阻害しうるそれらの能力によって証明された。
５−ＨＴ３レセプターにおける５−ＨＴの有効かつ選択
的な拮抗剤としてのそれらの活性に加えて、本発明のあ
る化合物は長時間作用という利点を有している。
その効力と長時間作用との双方から特に好ましい化合物
は、６−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−５
−メチル−２−（（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−
４−イル）メチル〕　〜ＩＨ−ピリド（４，３−ｂ）イ
ンドール−１−オン並びにその生理学上許容される塩及
び溶媒和物である。この化合物の好ましい塩は、塩酸塩
、マレイン酸塩及び安息香酸塩である。
５−ＨＴ３レセプターにおいて５−ＨＴの作用に拮抗す
る式（ｉ）の化合物は、精神障害（例えば、精神分裂症
及びそう病）；不安；特に癌化学療法及び放射線療法に
伴う悪心及び嘔吐のような症状、の治療に際して有用で
ある。式（１）の化合物は、胃内容停滞；消化不良、消
化性潰瘍、逆流性食道炎、鼓腸及び過敏性腸症ＮＲで生
じるような胃腸機能不全症状；片頭痛；肥満及び病的飢
餓のような症状；並びに痛みの治療に際しても有用であ
る。式（１）の化合物は、乱用薬物及び物質依存症、う
つ病、痴呆及び他の知覚障害の治療でも使用される。
他の一面によれば、本発明は、有効量の式（Ｉ）の化合
物又はその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物を投
与することを特徴とする、精神分裂症又はそう病のよう
な精神障害；不安；悪心又は嘔吐；胃内容停滞；消化不
良、逆流性食道炎、消化性潰瘍、鼓腸及び過敏性腸症候
群のような胃腸機能不全症状；片頭痛；肥満及び病的飢
餓のような症状；痛み；乱用薬物及び物質依存症；うつ
病；痴呆又は他の知覚障害のあるヒト又は動物の治療方
法を提供する。
したがりて、本発明は、ヒト又は獣医学用に一般式（１
）の化合物並びにその生理学上許容される塩及び溶媒和
物（例えば、水和物）から選択される少なくとも１種の
化合物を含有しかついずれか都合の良い経路による投与
用に処方された医薬組成物も提供する。
このような組成物は、１種以上の生理学上許容される担
体及び／又は賦形剤を用いて常法に従い処方される。
本発明の化合物は、経口、経口腔、非経口もしくは経直
腸投与用に、又は吸入もしくは通気（口又は鼻のいずれ
かを介する）による投与に適した形で処方される。
経口投与の場合、医薬組成物は、結合剤（例えば、前ゼ
ラチン化メイズデンプン、ポリビニルピロリドン又はヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース）；フィラー（例え
ば、ラクトース、微結晶セルロース又はリン酸水素カル
シウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム
、タルク又はシリカ）；崩壊剤（例えば、ポテトデンプ
ン又はデンプングリコール酸ナトリウム）；又は湿潤剤
（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）のような薬学上許
容される賦形剤と共に慣用的手段により製造される、例
えば錠剤又はカプセルの形をとることができる。錠剤は
、当業界で周知の方法によりコーティングしてもよい。
経口投与用液体製剤は例えば溶液、シロップもしくは懸
濁液の形をとってもよいし、又はそれらは使用前に水も
しくは他の適切なビヒクルで調製される乾燥製品として
共存してもよい。このような液体製剤は、懸濁化剤（例
えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体又は水
素添加食用脂）；乳化剤（例えば、レシチン又はアラビ
アゴム）；非水性ビヒクル（例えば、アーモンド油、油
性エステル、エチルアルコール又は分別化植物油）：及
び保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもし
くはプロピル又はソルビン酸）のような薬学上許容され
る添加剤と共に慣用的手段により製造される。本製剤は
、適切であれば緩衝塩、香味剤、着色剤及び甘味剤を含
有していてもよい。
経口投与用製剤は、活性成分を制御的に放出しつるよう
に適切に処方することもできる。
経口膣投与の場合には、本組成物は常法に従い処方され
る錠剤又はロゼンジの形をとることができる。
本発明の化合物は、ポーラス注射又は持続的注入による
非経口投与用に処方することができる。
注射用処方剤は、保存剤を添加して、例えばアンプル又
はマルチ用量容器中の単位投薬形として供与される。本
組成物は油性又は水性ビヒクル中において懸濁液、溶液
又は乳濁液のような形をとることができ、懸濁化剤、安
定剤及び／又は分散剤のような処方剤を含有していても
よい。一方、活性成分は使用前に例えば無菌無発熱物質
水のような適切なビヒクルで調製される粉末形であって
もよい。
本発明の化合物は、例えばカカオ脂又は他のグリセリド
類のような慣用的生薬基剤を含自°シた生薬又は滞留性
浣腸剤のような経直腸組成物としても処方される。
前記処方剤に加えて、本発明の化合物はデポ（ｄｅｐｏ
【）製剤として処方することもできる。このような長時
間作用型処方剤は、埋込み（例えば、皮下又は筋肉内）
又は筋肉内注射により投与される。例えば、本発明の化
合物は、適切なポリマー性もしくは疎水性物質（例えば
、許容される油中のエマルジョンとして）又はイオン交
換樹脂と共に、あるいは例えば難溶性塩のような難溶性
誘導体として処方される。
吸入投与の場合、本発明の化合物は、例えばジクロロジ
フルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロ
テトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の適切なガス
のような適切な噴射剤の使用により加圧パック又はネブ
ライザーからエアゾールスプレーの形で放出されること
が都合よい。
加圧エアゾールの場合、投薬単位は計１１１ｆｆｉを放
出するバルブを備えることにより定められる。吸入器又
は通気器で使用される例えばゼラチンのカプセル及びカ
ートリッジは、本発明の化合物及びラクトースもしくは
デンプンのように適切な粉末基剤の粉末ミックスを含有
させて処方される。
経鼻投与の場合、本発明の化合物は、適切な計測もしく
は単位用量装置から投与される溶液として、又は代わっ
て適切な放出装置からの投与に適した担体との粉末ミッ
クスとして処方される。
式（１）の化合物は、他の治療剤と組合せて投与しても
よい。例えば、胃内容停滞、胃腸機能不全症状、悪心及
び嘔吐の治療の場合には、式（Ｉ）の化合物はヒスタミ
ンＨ２レセプター拮抗剤（例えば、ラニチジン、スホチ
ジン、シメチジン、ファモチジン、ニザチジン又はロキ
サチジン）又はＨ”Ｋ”ＡＴＰアーゼ阻害剤（例えば、
オメブラゾール）のような抗分泌剤と組合せて投与され
る。
悪心及び嘔吐の治療の場合、式（１）の化合物はデキサ
メタシン又はピロキシカムのようなシクロオキシゲナー
ゼ阻害剤と組合せて投与することもできる。
ヒト（体重的７０ｋｇ）に投与する場合に本発明の化合
物について提案される用量は、遊離塩基重量として表し
た場合に、活性成分０．００１〜１００ｍｇ、好ましく
は０．０１〜５０ｍｇ、更に好ましくは０．１〜２０ｍ
ｇ／単位用量であって、例えば１日に１〜４回投与され
る。患者の年齢及び症状に応じて投与量にルーチン的修
正を加えることが必要なことは明らかであろう。投与量
は投与経路にも依存する。
一般式（Ｉ）の化合物及びその生理学上許容される塩も
しくは溶媒和物は、以下で概説される一般的方法により
製造される。以下の記載において、基Ｒ１、Ｙ、Ｑ、Ｑ
−及び１ｍは他に指摘のない限り一般式（Ｉ）の化合物
の場合と同義である。
第一の一般的方法（Ａ）によれば、一般式（１′）の化
合物は、下記式（ｎ）の化合物： を下記式（ｍ）の化合物： Ｘ　−Ｉｓ　　　　　　（ｍ） 又はその保護誘導体〔上記式中、Ｘは基−ＣＨ２Ｌを表
し、Ｌは脱離性原子又は基、例えばハロゲン原子（例え
ば、塩素、臭素又はヨウ素）、アシルオキシ基（例えば
、トリフルオロアセチルオキシ又はアセトキシ）又はス
ルホニルオキシ基（例えば、トリフルオロメタンスルホ
ニルオキシ、ｐ−）ルエンスルホニルオキシ又はメタン
スルホニルオキシ）を表し、反応は塩基の存在下で行わ
れる；又はＸは基−ＣＨ２０Ｈを表し、反応は高温下酸
の存在下で行われる〕でアルキル化し、しかる後必要で
あればいずれの保護基も除去することによって製造され
る。
方法（Ａ）の−態様（ａ）によれば、反応はＸが基−Ｃ
Ｈ２Ｌを表しかつＬが好ましくはハロゲン（例えば、塩
素）原子である式（ＩＩＩ）の化合物に関して行われる
。反応は、エーテル（例えば、ジメトキシエタン、ジグ
リム又はテトラヒドロフラン）、置換アミド（例えば、
ジメチルホルムアミド又はＮ−メチルピロリドン）、芳
呑族炭化水素（例えば、トルエン）、ケトン（例えば、
アセトン）又はジメチルスルホキシドのような不活性溶
媒中塩基の存在下で環境〜１００℃の温度にて行われる
。適切な塩基としては、水素化アルカリ金属（例えば、
水素化ナトリウム）、炭酸アルカリ金属（例えば、炭酸
ナトリウム）、アルカリ金属アミド（例えば、ナトリウ
ムアミド）、アルカリ金属アルコキシド（例えば、カリ
ウムｔ−ブトキシド）又は水酸化アルカリ金属（例えば
、水酸化ナトリウム又はカリウム）がある。
方法（Ａ）のもう１つの態様（ｂ）によれば、反応は酸
の存在下でＸが基−ＣＨ２０Ｈを表す式（ＩＩＩ）の化
合物に関して行われる。酸としては、例えば強鉱酸（例
えば、塩酸）又はヒドロカルビルスルホン酸（例えば、
ｐ−）ルエンスルホン酸）がある。反応は、Ｎ−メチル
ピロリドン又はジメチルアセトアミドのような高沸点極
性溶媒中例えば１００〜２００℃の高温下で行われるこ
とが都合よい。一方、反応は水又はアルコール（例えば
、イソプロパツール）中溶媒の還流温度で行われること
が都合よい。
もう１つの一般的方法（Ｂ）によれば、一般式（１）の
化合物は常法に従い式（１）の別の化合物に変換される
。このような常法としては、必要であれば保護及び脱保
護を用いる水素添加、アルキル化及びアシル化がある。
相互変換方法（Ｂ）の−態様によれば、Ｙが基（ＣＨ２
）２を表す式（Ｉ）の化合物は、Ｙが基ＣＨ−ＣＨを表
す式（１）の対応化合物を水素添加することにより製造
される。水素添加は、Ｑがフェニルメトキシ基を表す式
（１）の対応化合物からＱがヒドロキシル基を表す式（
１）の化合物を製造するためにも用いられる。水素添加
は、アルケニルもしくはアルキニル置換基をアルキル置
換基に、又はアルキニルをアルケニル置換基に変換する
ためにも用いられる。一般的方法（Ｂ）による水素添加
は、常法に従い、例えば貴金属触媒（例えば、パラジウ
ム、ラネーニッケル、白金又はロジウム）の存在下で水
素を用いて行われる。
触媒は例えば活性炭もしくはアルミナ上に支持させても
よく、又は代わりにトリス（トリフェニルホスフィン）
ロジウムクロリドのような均一触媒も使用可能である。
水素添加は、通常アルコール（例えば、メタノール又は
エタノール）、エーテル（例えば、ジオキサン）、エス
テル（例えば、酢酸エチル）のような溶媒中又はアルコ
ールと炭化水素（例えば、トルエン）もしくはハロゲン
化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）との混合物中１
〜１０気圧の圧力下−２０〜＋１００℃の温度で行われ
る。
一般的方法（Ｂ）による“アルキル化”という用語は、
シクロアルキル、アルケニル又はフェナルキル基のよう
な基の導入を含む。
例えば、Ｒ１がＣアルキル、Ｃアルケ 二ル、Ｃアルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、−ＩＯ Ｃ３−７シクロアルキルＣｌ−４アルキルもしくはフェ
ニルＣｌ−３アルキル基を表す式（１）の化合物はＲ１
が水素原子を表す式（１）の対応化合物をアルキル化す
ることにより製造され、又はＲ３がＣアルキル、Ｃ３−
７シクロアルキル、Ｃ３−６アルケニルもしくはフェニ
ルＣ１−３アルキル基を表す化合物はＲ３が水素原子を
表す式（１）の対応化合物をアルキル化することにより
製造されるが、その場合に例えば公開欧州特許第２４２
９７３号明細書で記載されているような常法を用いる。
本反応は、好ましくは塩基存在下で式Ｒ１２ｚの適切な
アルキル化剤（Ｒ１２は導入される基であり、Ｚは脱離
性原子又は基である）を用いて行われる。
一般的方法（Ｂ）の別の態様によれば、Ｒ１がＲ１が水
素原子を表す式（１）の化合物を適宜アシル化又はスル
ホニル化することにより製造される。アシル化／スルホ
ニル化反応は、例えば公開欧州特許第２１０８４０号明
細書で記載されているような常法に従い適切なアシル化
／スルホニル化剤を用いて行われる。
式（Ｉ）の化合物は、慣用的な官能基トロ庁変換反応に
よるか又は一連のかかる反応によって式（１）の他の化
合物からも製造される。
例えばＱが基−ＣＯＮＨ２を表す式（１）の化合物は、
Ｑがシアノ基を表す式（Ｉ）の化合物をシアノからアミ
ド基への変換に適した加水分解試薬と反応させることに
より製造される。適切な試薬としては、陰イオン交換樹
脂の水酸化物型〔例えば、アンバーライト（Ａｍｂｅｒ
ｌｌｔｅ）　　Ｉ　ＲＡ　４００（Ｏｌｌ））があり、
この反応に適した溶媒としてはエタノール及び水がある
。
Ｑが基−（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｒ１１を表す式（１）の化
合物は、例えばトリエチルアミンのような塩基の存在下
で酢酸パラジウムをトリー〇−トリルホスフィンで処理
してその場で生成される“アリールパラジウム”試薬の
存在下で式 １（Ｃ−ＣＨＣ０２Ｈの化合物と処理することにより、
Ｑが臭素原子を表す式（１）の化合物から製造される。
反応は、アセトニトリルのような溶媒中昇温下で行うこ
とが好都合である。得られたカルボン酸は常法に従い例
えば適切なアルコール（例えば、メタノール）及び濃塩
酸と反応させることによりエステル化され、しかる後こ
うして形成されたプロペン酸エステルは例えば触媒の存
在下で水素を用いて水素添加される。
必要であれば、Ｑが基 −　（ＣＨ２）　２ＣＯＮＲＲを表す式（１）の化合物
は、Ｑが基−（ＣＨ２）　２　Ｃ０２Ｒ１□を表す式（
１）の化合物を適切なアミンＲ７Ｒ８ＮＨと反応させる
ことにより製造される。
上記変換において、望ましくない副反応を避けるために
問題の化合物の分子中のいずれの反応し品い基も保護し
ておくことが必要又は望ましいことは明らかであろう。
例えば、インドール及び／又はイミダゾール窒素原子を
例えばアリールメチル（例えば、トリチル）、アリール
メトキシメチル（例えば、フェニルメトキシメチル）、
アルキル（例えば、ｔ−ブチル）、アルコキシメチル（
例えば、メトキシメチル）、アシル（例えば、ベンジル
オキシカルボニル）又はスルホニル（例えば、Ｎ、Ｎ−
ジメチルアミノスルホニル又はｐ−トルエンスルホニル
）基で保護することが必要であろう。Ｑがヒドロキシル
基を表す場合は、ヒドロキシル基を例えばアリールメチ
ル（例えば、ベンジル又はトリチル）基で保護すること
が必要であろう。
もう１つの一般的方法（Ｃ）によれば、一般式（Ｉ）の
化合物は式（１）の化合物の保護体からいずれの保護基
も除去することにより製造される。
脱保護は、Ｔ、Ｗ、　グリーン（Ｔ、Ｗ、Ｇｒｅｅｎｅ
）により“有機合成における保護基″　〔ジョン・ワイ
リー・アンド・サンズ（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ
　５ｏｎｓ）。
１９８１年〕で記載されているような常法に従い行われ
る。
例えば、アリールメトキシメチルＮ−保護基は触媒（例
えば、パラジウム炭）存在ドの水素添加分解によって開
裂される。トリチル基は、酸加水分解により開裂される
（例えば、希塩酸又は酢酸を用いる）。アルコキシアル
キル基は、鉱酸（例えば、希塩酸又は臭化水素酸）を用
いて除去される。アシル基は、酸性又は塩基性条件下の
加水分解により除去される（例えば、臭化水素、希塩酸
又は水酸化ナトリウムを用いる）。スルホニル基はアル
カリ又は酸性加水分解により除去され、Ｎ。
Ｎ−ジメチルアミノスルホニル基は光分解によって（例
えば、イミダゾール窒素原子から）除去される。アリー
ルメチルＯＨ−保護基は、酸性条件下で（例えば、希酢
酸、臭化水素酸又は三臭化ホウ素で）又は触媒（例えば
、パラジウム炭）存在下での水素添加分解によって開裂
される。
Ｙが基（ＣＨ）　　を表しかつＲ１が水素原子ｎ を表す式（ｎ）の化合物は、例えば下記式（ｒＶ）の化
合物の環化によって製造される： 上記式中、Ｘは水素又はハロゲン（例えば、臭素又はヨ
ウ素）原子を表す。環化は、Ｈ，イイダら。
ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー。
１９８０年、第４５巻、第２９３８頁（１１，ＩＩｄａ
　ｅｔａｌ、、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｌｃ
　Ｃｈｃ＋ｅｉｓｔｒｙ、１９ｇ０，４５゜２９３８）
に記載されたものと類似した方法を用いて行われる。
Ｙが基（ＣＨ２）ｎを表しかつＲ１が水素原子以外の基
を表す式（ＩＩ）の化合物は、例えば前記相互変換方法
（Ｂ）で記載されているように慣用的なアルキル化、ア
シル化及びスルホニル化方法でＲ１が水素原子を表す式
（ＩＩ）の化合物から製造される。
Ｙが１ｃＨ−ＣＨを表す式（ＩＩ）の化合物は、パラジ
ウム、酸化パラジウム、白金又はニッケルのような貴金
属触媒存在下において例えば２００〜３５０℃の温度で
Ｙが基（ＣＨ２）　２を表す式（ｎ）の化合物又はその
保護誘導体を加熱することにより製造される。触媒は例
えば活性炭又はアルミナ上に担持させてもよく、反応は
場合により芳香族炭化水素（例えば、ｐ−シメン）又は
エチレングリコールのような不活性溶媒の存在下で行わ
れる。
式（ＩＶ）の化合物は、例えば昇温下における下記式（
Ｖ）の化合物： ｑ（＼／８ ｑ−μＩ　　　　　　　　　（Ｖ） （上記式中、Ｘは前記と同義である）と下記式（Ｖｌ）
の化合物： ！ との反応により製造される。
式（ｍ）の化合物およびその保護体は公知であるか、又
は公開欧州特許第２４２９７３号明細書記載の方法に類
似の方法によって製造される。
式（Ｖ）及び（Ｖｌ）の化合物は公知であるか、又は常
法に従い公知化合物から製造される。
塩、例えば生理学上許容される塩として本発明の化合物
を単離することが望まれる場合には、これはアルコール
（例えば、エタノール又はメタノール）、水性アルコー
ル（例えば、水性エタノール）、ハロゲン化炭化水素（
例えば、ジクロロメタン）、エステル（例えば、酢酸エ
チル）又はエーテル（例えば、テトラヒドロフラン）の
ような適切な溶媒中で遊離塩基形の式（Ｉ）の化合物を
適切な酸と、好ましくは相当量と反応させることにより
行われる。
生理学上許容される塩は、常法に従い、式（１）の化合
物の他の生理学上許容される塩を含めた他の塩からも製
造される。
本発明の化合物の個々のエナンチオマーは、光学活性分
割酸のような常套手段を用いたエナンチオマー混合物（
例えば、ラセミ混合物）の分割により得られる；例えば
、Ｅ、　　Ｌ、エリール（Ｅ、Ｌ、Ｅｌｌｅｌ）の“炭
素化合物の立体化学″　〔マクグロウ・ヒル（ＭｃＧｒ
ａｖ　１１１１１）、　１９６２年〕及びＳ。
Ｈ，ウィシン（Ｓ、Ｈ，ＷＩＩａｎ）の“分割試薬の表
”参照。
本発明の化合物を製造するために前記された方法は必要
な化合物の段階的形成におけるいずれかの段階で所望の
基の導入のために用いられるが、これらの方法はかかる
多段階プロセスにおいて異なる様式で組合せうろことは
明らかであろう。多段階プロセスにおける反応順序は、
当然のことながら、用いられる反応条件が最終生成物に
おいて望まれる分子中の基に影響を与えないように選択
されるべきである。
本発明は更に下記中間体及び例によって説明される。す
べての温度は℃である。薄層クロマトグラフィー（ＴＬ
Ｃ）はシリカ上で実施され、フラッシュカラムクロマト
グラフィー（Ｆ　ＣＣ’）はシリカ（メルク９３８５）
上で実施された。クロマトグラフィーで用いられる溶媒
系Ａとはジクロロメタン：エタノール：Ｏ，ＳＳアンモ
ニア溶液を示す。有機抽出液は、指摘箇所において硫酸
マグネシウム又は硫酸ナトリウムで乾燥された。下記略
号が用いられている：　ＤＭＦ−ジメチルホルムアミド
、ＴＨＦ−テトラヒドロフラン、ＤＭＥ　−ジメトキシ
エタン。　Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、ｄ６−ジメチルス
ルホキシド中希釈溶液に関し２５０　Ｍｌｌｚで得られ
た。アンバーライト樹脂ＩＲＡ４００のクロリド形はＢ
、　　Ｄ、Ｈから得られた。
中間体１ ２−フルオロアニリン（０，９８ｇ）及び２゜４−ジオ
キソピペリジン（１，Ｏｇ）の混合物を１２０’で２時
間加熱した。冷却された混合物を乾燥エーテル（５Ｘ４
０ｍｌ）で摩砕し、溶媒をデカントして、標題化合物（
１，４９５ｇ）を得た；ｍｐ９８−１００” 中間体２ ４−フルオロアニリン（９７８＋＋ｇ）及び２，４−ジ
オキソビベリジン（１，０ｇ）の混合物を１．２０’で
１時間加熱し、しかる後冷却した。固体物をエーテル（
３０ｍｌ）で摩砕し、溶媒をデカントして、標題化合物
（１，７１ｇ）を得た；ｍｐ１９５−１９８０ 中間体３ ０−トルイジン（９４３ｍｇ）及び２．４−ジオキソピ
ペリジン（１，０ｇ）の混合物を１２０’で３０分間加
熱した。油状物を冷却し、エーテル（３０ｍｌ）で摩砕
し、溶媒をデカントして、標題化合物（１，７４ｇ）を
得た；ｍｐ１５５−１５８” 中間体４ ２．６−ジブロモアニリン（４，４ｇ）及び２゜４−ジ
オキソピペリジン（２，０ｇ）の混合物を１２０”で２
．５時間加熱した。次いで混合物を冷却しく０’　）　
、エーテル（１００ｍｌ）で摩砕して固体物を得、これ
をＦＣＣにより糸Ａ（１００：８：１）で溶離させて精
製し、標題化合物（１，８ｇ）を得た；ｍｐ２４０−２
４３゜中間体５ ３−フルオロアニリン（２ｇ）及び２，４−ジオキソピ
ペリジン（２，０４ｇ）の混合物を窒素下１２０°で１
時間加熱した。得られた固体物を冷却し、ＦＣＣにより
系Ａ　（１００：８：　１）で溶離させて精製し、標題
化合物（２，４９ｇ）を得た；ｍｐ１８８−１９０゜ 中間体６ ２．５−ジフルオロアニリン（６，４５ｇ）及び２．４
−ジオキソピペリジン（５，６６ｇ）の混合物を窒素下
で６時間加熱した。次いで反応混合物をエタノール（５
０ｍｌ）に溶解し、シリカに吸着させ、ＦＣＣにより系
Ａ　（１５０：８：　１）で溶離させて精製し、標題化
合物（２，３ｇ）を得た；ｍｐ２５２−２５５＠ 中間体７ ２−フルオロアニリン（１０ｇ）及びシクロヘキサン−
１，３−ジオン（１０ｇ）を窒素下１２０°で１時間−
緒に加熱した。冷却された混合物をエーテルで摩砕し、
濾過して、標題化合物（１４，８ｇ）を得た；ｍｐＨ６
−１１８”中間体８ ヱ 酢酸第二銅（２，７１ｇ）を窒素上乾燥ＤＭＦ（２８ｍ
ｌ）中４−（（２−フルオロフェニル）アミノ］−５，
６−シヒドロー２（ＩＨ）　　−ビリジノン（１，４ｇ
）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（２８０ｍｇ）の攪拌溶
液に加えた。混合物を１３０°で１．５時間加熱し、溶
媒を減圧除去した。残渣を熱メタノール（５０ｍｌ）で
処理し、懸濁液を濾過し、熱メタノール（３Ｘ５０ｍｌ
）で洗浄した。合わせた濾液を蒸発させてゴム状物（２
，１６ｇ）を得、これをＦＣＣにより糸Ａ（２００：１
０：１）で溶離させて精製し、標題化合物（４９０ｍｇ
）を得た；ｍｐ２５５−２５７”中間体９ 酢酸第二銅（２，９ｇ）を乾燥ＤＭＦ　（４０ｍｌ）中
４−（（４−フルオロフェニル）アミノ〕−５゜６−シ
ヒドロー２（ＩＨ）　　−ビリジノン（１，５ｇ）及び
酢酸パラジウム（ＩＩ）　　（２００ａ＋ｇ）の攪拌溶
液に加えた。混合物を１３０°で１時間加熱し、減圧除
去し、残渣をメタノール（２５０ｍｌ）で抽出した。こ
の溶液を減圧蒸発し、残渣をＦＣＣにより系Ａ　（１０
０：８：１）で溶離させて精製し、標題化合物（８４０
ｍｇ）を得た；ｍｐ２４２−２４５′ 中間体１０ ５．６−シヒドロー４−（（２−メチルフェニル）アミ
ノ）−２（ＩＨ）　−ビリジノン（１，５ｇ）を中間体
９の方法に従い環化させ、標題化合物（３６０ａ＋ｇ）
を得た；ｍｐ３００−３０２”中間体１１ ４−（（２，６−ジブロモフェニル）アミノコ−５，６
−シヒドロー２（ＩＨ）　　−ビリジノン（０，５ｇ）
を中間体９の方法に従い環化させ、標題化合物（２５Ｃ
１ａｇ）を得た；ｍｐ２６８−２７０” 中間体１２ ン ４−（（３−フルオロフェニル）アミノ〕　−５゜６−
シヒドロー２（ＩＨ）　　−ビリジノン（２，３ｇ）を
中間体９の方法に従い環化させ、標題化合物（１，Ｏｇ
）を得た；ｍｐ２１３−２１５”中間体１３ １−オン ４−　　（（２，５−ジフルオロフェニル）アミノコ−
５，６−シヒドロー２（ＩＨ）　　−ビリジノン（２，
２４ｇ）を中間体８の方法に従い環化させ、標題化合物
（９００ｍｇ）を得た；ｍｐ２２１−２２３＠ 中間体１４ ３−（（２−フルオロフェニル）アミノコ−２−シクロ
ヘキセン−１−オン（１４，８ｇ）　、酢酸パラジウム
（ＩＩ）　　（１ｇ）及び酢酸銅（ＩＩ）（２９，５ｇ
）を窒素下ＤＭＦ　（１００ｍ１）中１４０＠で２時間
−緒に加熱した。溶媒を減圧除去し、残渣をＦＣＣによ
りエーテルで溶離させて精製し、標題化合物（１０，１
ｇ）を得た；ｍｐ２２２−２２４＠ 中間体１５ ２−メトキシアニリン（８，７ｇ）及び２，４−ジオキ
ソピペリジン（８，０ｇ）の混合物を１２０＠で３時間
加熱した。次いで混合物を冷却し、ＦＣＣにより系Ａ　
（１００：８：　１）で溶離させて精製し、油状物（１
１ｇ）を得た。この油状物を中間体１４の方法に従い処
理しく但し、系Ａ　（１００：８：　１）がＦＣＣ溶離
液として用いられた）、標題化合物（３，２ｇ）を得た
；ｍｐ２５５−２５８” 中間体１６ ２−　（フェニルメトキシ）アニリン（７，６ｇ）及び
２．４−ジオキソピペリジン（４，５ｇ）の混合物を窒
素下１２０°で３時間加熱した。次いで混合物を冷却し
、ＦＣＣにより系Ａ（１００：８：１）で溶離させて精
製し、固体物（５，４ｇ）を得た。この固体物を中間体
９の方法に従い処理し、標題化合物（４、Ｏｇ）を得た
；ｍｐ１８２−１８５” 中間体１７ 水素化ナトリウム（６０％油中分散物；１９６ｍｇ）を
窒素下でＤＭＦ　（１０ｍｌ）中６−フルオロ−２，３
，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−ピリド［４，３−ｂ）
インドール−１−オン（５００＋ｎｇ）の攪拌懸濁液に
加えた。３０分間後、溶液を冷却しく０°）、ヨウ化メ
チル（０，１５３ｍ１）を加えた。１５分間攪拌後、懸
濁液を水（５０ｍｌ）に注ぎ、ジクロロメタン（３Ｘ２
５ｍｌ）で抽出した。
合わせた乾燥有機抽出液を蒸発させて固体物（約５３０
１ｇ）を得、これをＦＣＣにより糸Ａ（２５０：　１０
　：　１）で溶離させて精製し、標題化合物（１３０ｍ
ｇ）を得た；ｍｐ２４２＠中間体１８ −ルー１−オン 水素化ナトリウム（６０％油中分散物；１９６ｍｇ）を
窒素下２１″で乾燥ＤＭＦ　（２０ｍｌ）中８−フルオ
ロー２．３，４．５−テトラヒドロ−ＩＨ−ピリド（４
，３−ｂ）インドール−１−オン（５００ｍｇ）の攪拌
溶液に加えた。１５分間後、溶液を冷却しく０°）　、
ＤＭＦ　（１，６ｍ１）中ヨウ化メチルの１０％（Ｖ／
Ｖ）溶液を滴下した。１０分間後、水（５０ｍｌ）を加
え、混合物を酢酸エチル（３Ｘ５０ｍｌ）で抽出した。
合わせた有機抽出液を水（３Ｘ５０ｍｌ）Ｌかる後塩水
（１００ｍｌ）で洗浄し、蒸発させて固体物を得、これ
をＦＣＣによりジクロロメタン：メタノール（８０：１
）で溶離させて精製し、標題化合物（２４０＋ｗｇ）を
得た；ｍｐ２００−２０２゜ 中間体１９〜２３は、中間体１８と同様の方法で、即ち
ＤＭＦ中水素化ナトリウム及びヨウ化メチルを用いる適
切な２．　３．４．　５−テトラヒドロ−ＩＨ−ピリド
（４，３−ｂ）インドール−１−オンのメチル化により
製造された。
中間体１９ 一オン ２、３．４．　５−テトラヒドロ−６−メチル−ＩＨ−
ピリド（４，３−ｂ）インドール−１−オン（３５０ａ
ｇ）のメチル化で、標題化合物（１９０＋ｓｇ）を得た
；ｍｐ２９８−３００＠中間体２０ ルー１−オン ６−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−ピ
リド（４，３−ｂ）インドール−１−オン（２００ａ＋
ｇ）のメチル化で、標題化合物（８０■）を得た；ｍｐ
２１２−２１４゜中間体２１ ７−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＬＨ−
ピリド［４，３−ｂ］インドール−１−オン（９００ｍ
ｇ）のメチル化で、標題化合物（２００童ｇ）を得た；
ｍｐ２３８−２４０’（ＦＣＣ溶離液は系Ａ（１００：
８：１）であった） 中間体２２ ６．９−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
ＩＨ−ピリド（４，３−ｂ）インドール−１−オン（９
００ｍｇ）のメチル化で、標題化合物（１１０ａｇ）を
得た；ｍｐ２２６−２２９’（ＦＣＣ溶離液は系Ａ　（
１５０：８：　１）であった） 中間体２３ ２．３，４．５−テトラヒドロ−６−メトキシ−ＩＨ−
ピリド（４，３−ｂ）インドール−１−オン（１，５ｇ
）のメチル化で、標題化合物（６８０鳳ｇ）を得た；ｍ
ｐ２４２−２４５゜（ＦＣＣ溶離液は系Ａ　（１００：
８：　１）であった） 中間体２４ 乾燥ＴＨＦ　（５０ｍｌ）中水素化ナトリウム（８０％
油中分散物；１．１５ｇ）の懸濁液に窒素下で乾燥ＴＨ
Ｆ　（５０ｍｌ）中８−フルオロ−１゜２．３．９−テ
トラヒドロ−４Ｈ−カルバゾール−４−オン（６，５ｇ
）を加え、混合物を１時間攪拌した。ヨウ化メチル（４
，１ｍ１）を加え、混合物を３時間攪拌した。次いで混
合物を塩水（３００ｍｌ）に注ぎ、エーテル（２Ｘ３０
０ｍｌ）で抽出した。合わせた乾燥有機抽出液を減圧蒸
発させ、標題化合物（５゜７７ｇ）を得た；ｍｐ１２６
−１２８” 中間体２５ ２．３，４．５−テトラヒドロ−６−（フェニルメトキ
シ）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−１−オ
ン（２，０ｇ）を中間体１７の方法に従いメチル化し、
標題化合物（５９０ａ＋ｇ）を得た；ｍｐ１９９−２０
１°　（ＦＣＣ溶離液は系Ａ　（１００：８：　１）で
あった） 中間体２６ ローフルオロー２．　３．４．　５−テトラヒドロ−Ｉ
Ｈ−ピリド（４，３−ｂ）インドール−１−オン（８０
０ｍｇ）を中間体１７の方法に従いベンジルクロロメチ
ルエーテル（０，５５ｍ１）でアルキル化し、標題化合
物（２２０＋ａｇ）を得た；ｍｐ１３０−１３２’　　
（ＦＣＣ溶離液は系Ａ　（３００：１０：１）であった
） 中間体２７ オン ２．３．４．５−テトラヒドロ−６−（フェニルメトキ
シ）−１Ｈ−ピリド（４，３−ｂ）インドール−１−オ
ン（１，８ｇ）を中間体１８の方法に従いベンジルクロ
ロメチルエーテル（０，８６ｍ１）でアルキル化し、標
題化合物（６００■ｇ）を得た；ｍｐ１８８−１９０゜
（ＦＣＣ溶離液は系Ａ（１００：８：１）であった） 中間体２８ 乾燥ＤＭＦ　（５０ｍｌ）中６−フルオＯ−２，３゜４
．５−テトラヒドロ−ＩＨ−ピリド（４，３−ｂ〕イン
ドール−１−オン（１，００６ｇ）の攪拌溶液を水素化
ナトリウム（７３，２％油中分散物；３３３＋ａｇ）で
処理し、窒素下で１時間攪拌した。次いで臭化イソプロ
ピル（６６３ａ＋ｇ）を加え、溶液を室温で３０分間し
かる後５０＠で１２時間攪拌した。次いで臭化イソプロ
ピル（１５０ａ＋ｇ）を追加し、しかる後反応液を窒素
下５０″で約６０時間攪拌した。次いで混合物を室温ま
で冷却し、水（３００ｍｌ）に加えた。次いで混合物を
ジクロロメタン（３×２００ｍｌ）で抽出し、シリカ上
に吸着し、ＦＣＣにより系Ａ　（１５０：８：１）で溶
離させて精製し、固体物（２４０ａ＋ｇ）を得、これを
エーテルで摩砕し、標題化合物（１３０ｍｇ）を得た；
ｍｐ１８３−１８４” 中間体２９ 乾燥ＤＭＦ　（５０ｍｌ）中６−フルオ（７−２，３゜
４．５−テトラヒドロ−ＩＨ−ピリド（４，３−ｂ〕イ
ンドール−１−オン（１，０２３ｇ）の攪拌溶液を水素
化ナトリウム（７３，２％油中分散物；３３１ｍｇ）で
処理し、窒素上室温で３０分間攪拌した。次いで乾燥Ｄ
ＭＦ　（２０ｍｌ）中シクロペンチルメチル（メチルス
ルホネー））（８９３ｍｇ）の溶液を１５分間かけて加
え、攪拌を５日間続けた。水（２０ｍｌ）を反応混合物
に加え、しかる後減圧濃縮し、固体物を得た。これを酢
酸エチル（３００ｍｌ）及びメタノール（１ｍｌ）に溶
解し、得られた溶液を飽和塩化ナトリウム溶液（３×１
００ｍ１）で洗浄し、しかる後シリカ上に吸着させた。
ＦＣＣにより系Ａ　（１５０：８：　１）で溶離させて
精製し、固体物（２８３ｍｇ）を得、これを酢酸エチル
から再結晶化し、標題化合物（２３７■ｇ）を得た；ｍ
ｐ１７５−１７６゜中間体３０ ２血 ピリジン（約３５ｍ１）中８−フルオＣ１−１，２゜３
．９−テトラヒドロ−９−メチル−４Ｈ−カルバゾール
−４−オン（３，０ｇ）及び塩酸ヒドロキシルアミン（
２，９２ｇ）の混合物を６０″で３時間加熱した。溶液
を減圧濃縮し、しかる後トルエン（２×１０ｍｌ）で共
沸乾燥させた。残渣を８％炭酸水素ナトリウム溶液（１
２５ｍｌ）で処理し、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で
抽出した。合わせた抽出液を濾過し、減圧濃縮し、固体
物として標題化合物（１，８ｇ）を得た；’ＴＬＣ（系
Ａ。
１００：８：　　１）Ｒｆｏ、　　６６中間体３１ ジオキサン（３０ｍｌ）中８−フルオロ−１，２゜３．
９−テトラヒドロ−９−メチル−４Ｈ−カルバゾール−
４−オンオキシム（１，８ｇ）及びポリリン酸（約２０
ｍ１）の混合物を窒素下１０〇−１１０＠で１時間攪拌
した。冷却後、反応混合物を氷水（１ｇ）に注ぎ、得ら
れた懸濁液をジクロロメタンで抽出した。有機抽出液を
減圧濃縮して固体物を得、これをメタノールに溶解し、
シリカ上に吸着させた。ＦＣＣにより糸Ａ（２００：８
：１）で溶離させて精製し、標題化合物（８５０ａ＋ｇ
）を得た；ｍｐ２３３−２３５゜ 中間体３２ １．３−ジメチル−３，４，５，６−チトラヒドロー２
（ＩＨ）　　−ピリミドン（３０ｍ１）　Ｌｌｊ６−ブ
ロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−メチル−Ｉ
Ｈ−ピリド（４，３−ｂ）インドール−１−オン（１，
１ｇ）及びシアン化第−銅（１，０ｇ）の混合物を１８
０＠で２４時間加熱した。混合物を氷（約５００ｍ１）
及び塩化鉄（ＩＩＩ）（２０ｇ）に注ぎ、１時間攪拌し
た。次いでそれをジクロロメタン（３×３００ｍｌ）で
抽出し、合わせた有機抽出液を水（２×３００ｍｌ）で
洗浄し、減圧濃縮させた。残渣をヘキサン（２５０ｍｌ
）Ｌかる後エーテル／ヘキサン混合物（５０：　５０　
。
１００ｍ１）最後にエーテル（６０ｍｌ）で摩砕し、標
題化合物（６２０ｍｇ）を得た；ｍｐ２３ｏ−３１ｍ 中間体３３ ＤＭＥ（１０ｍｌ）中６−ブロモ−２，３，４゜５−テ
トラヒドロ−５−メチル−ＩＨ−ピリド（４，３−ｂ）
インドール−１−オン（２００ｗｇ）、フェニルホウ酸
（１３１ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン
）パラジウム（０）　　（１ｌｆｆ１ｇ）及び２Ｎ炭酸
ナトリウム（５ｍｌ　）の混合物を３時間加熱還流した
。冷却された混合物を２Ｎ炭酸ナトリウム（５０ｍｌ）
で希釈し、ジクロロメタン（３Ｘ　１００ｍ１）で抽出
した。合わせた有機抽出液を減圧濃縮し、残渣をＦＣＣ
により系Ａ（１００：８：１）で溶離させて精製し、固
体物（１８０ａ＋ｇ）を得、これをエーテル（２０ｍｌ
）で摩砕し、標題化合物（１６０ａ＋ｇ）を得た；ｍｐ
２４２−２４５＠ 中間体３４ 乞 エチレングリコール（３０ｍｌ）中６−フルオロー２．
３，４．５−テトラヒドロ−５−メチル−ＩＨ−ピリド
（４，３−ｂｌインドール−１−オン（３００ｍｇ）及
び１０％酸化パラジウム炭素触媒（５０％水性ペースト
；１５０ｍｇ）の混合物を窒素下で２４時間加熱還流し
た。冷却された混合物を濾過し、蒸発させて固体物（約
３００１１１ｇ）を得、これをＦＣＣにより系Ａ　（２
００：　１０　：　１）で溶離させて精製し、固体物（
１００＋ａｇ）を得た。
この固体物のサンプルを更にスフエリソーブ（Ｓｐｈｅ
ｒｉｓｏｒｂ）　５５　Ｗカラム上のＨＰＬＣにより流
速１５ｍ１／ｓｉｎで系ＡＣ９５二５：０．５）で溶離
させて精製し、標題化合物を得た；ｍｐ２９４−２９６
” 中間体３５ −１−オン 水素化ナトリウム（６０％油中分散物；２８ｍｇ）を乾
燥ＤＭＥ　（１０ｍ１）中６−フルオロ−２，３゜４．
５−テトラヒドロ−５−〔（フェニルメトキシ）メチル
〕−ＩＨ−ピリド（４，３−ｂ）インドール−１−オン
（１９０ｍｇ）の攪拌溶液に加えた。混合物を５０°で
６時間加熱し、しがる後４−　（クロロメチル）−５−
メチル−１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾ
ール（２６１＋ｇ）で処理し、攪拌を窒素下で１８時間
続けた。水（２ｍｌ　）及び酢酸（２ｍｌ）を加え、溶
液を２．５時間加熱還流した。溶液を８％炭酸水素ナト
リウム溶液（５０ｍｌ）に注ぎ、ジクロロメタン（３ｘ
２５ｍｌ）で抽出した。合わせた乾燥６機抽出液を蒸発
させて油状物（約７５０ａ＋ｇ）を得、これをＦＣＣに
より系ｐ、（２００：　１０　：　１）で溶離させて精
製し、標題化合物（１８８ＩＩ１ｇ）を得た；ＴＬＣ系
Ａ　（２００：１０：　１）ＲｆＯ，３Ｂ中間体３６ 乾燥ＤＭＦ　（１０ｍｌ）中塊化トリフェニルメチル（
０，６２５ｇ）の溶液をトリエチルアミン（０，２５ｇ
）含有乾燥ＤＭＦ　（２０ｍｌ）中６−フルオロー２．
３，４．５−テトラヒドロ−２−〔（５−メチル−ＩＨ
−イミダゾール−４−イル）メチル〕　−ＩＨ−ピリド
（４，３−ｂ）インドール−１−オン（５３０ｍｇ）の
攪拌溶液に滴下した。
しかる後反応混合物を室温で２０時間攪拌し、水（５０
０ｍｌ）に加え、酢酸エチル（３Ｘ２００ｍｌ）で抽出
した。合わせた有機抽出液を水（２Ｘ３００ｍｌ）で洗
浄し、乾燥し、シリカに吸若させた。ＦＣＣにより系Ａ
　（１５０：８：１）で溶離させて精製し、標題化合物
（５０９ｍｇ）を得た；ｍｐ２５２−２５３＠ 中間体３７ ２．３，４．５−テトラヒトロー−６−（フェニルメト
キシ）−５−（（フェニルメトキシ）メチル〕−ＩＨ−
ピリド（４，３−ｂ）インドール−１−オン（５００ａ
＋ｇ）を中間体３５の方法に従ＣＩ−（クロロメチル）
−５−メチル−１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イ
ミダゾール（６７１ｍｇ）と反応させて、標題化合物（
３４０ｍｇ）を得た；ｍｐ１７０−１７２’　　（ＦＣ
Ｃ溶離液は系Ａ　（１００：８：１）であった）中間体
３８ （４，３−ｂ）インドール−２−イル）メチル〕塩化ジ
メチルスルファモイル（０，３１ｍ１）を乾燥ジクロロ
メタン（１００ｍ１）　１１６−ブロモ−２、３，４，
５−テトラヒドロ−５−メチル−２−〔（５−メチル−
ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチル〕−ＩＨ−ピリ
ド（４，３−ｂ〕インドール−１−オン（１，１ｇ）及
びトリエチルアミン（０，４８ｍ１）の攪拌懸濁液に滴
下した。混合物を１８時間加熱還流し、しかる後更にト
リエチルアミン（０，４８ｍ１）及び塩化ジメチルスル
ファモイル（０，３１ｍ１）を追加した。溶液を８時間
加熱還流し、しかる後２１″で約６０時間放置した。溶
液を減圧濃縮し、ＦＣＣにより系Ａ（１００：８：１）
で溶離させて精製し、固体物を得、これをヘキサン（５
０ｍｌ）で摩砕し、標題化合物（５００ｍｇ）を得た；
ｍｐ１８２−１８５゜中間体３９ ルー２−（（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−トリエ
チルアミン（０，２７ｍ１）及びアセトニトリル（７ｍ
ｌ）中４−（（６−ブロモ−２，３゜４．５−テトラヒ
ドロ−５−メチル−１−オキソ−ＩＨ−ピリド（４，３
−ｂ）インドール−２−イル）メチル）−Ｎ、Ｎ、５−
トリメチル−ＩＨ−イミダゾール−１−スルホンアミド
（５００ｍｇ）、アクリル酸（０，０８ｍ１）　、酢酸
パラジウム（２７ａ＋ｇ）及びトリー〇−トリルホスフ
ィン（５４ｍｇ）の混合物を密閉容器中８０−９０”で
１８時間加熱した。酢酸パラジウム（２７ｍｇ）及びト
リエチルアミン（０，２７ｍ１）を追加し、混合物を６
時間加熱し、しかる後減圧濃縮した。残渣を２Ｎ水酸化
ナトリウム（３０ｍｌ）で処理し、エーテル（３Ｘ３０
ｍｌ）で洗浄し、しかる後水相（＋油状残渣）を５Ｎ塩
酸で（ｐＨ１に）酸性化した。水相をジクロロメタン：
メタノール（１０：１　；　３ｘ　１５０ｍ１）で抽出
し、合わせた有機抽出液を減圧濃縮した。メタノール（
１００ｍｌ）を残渣に加え、しかる後濃塩酸（０，１５
ｍ１）を加え、混合物を５時間加熱還流した。次いで混
合物を減圧濃縮し、残渣を８％炭酸水素ナトリウム溶液
で（ｐＨ９に）塩基性化した。混合物をａ過し、固体物
を水（約１００ｍ１）で洗浄し、６０°で減圧乾燥し、
標題化合物（２３０ｍｇ）を得た；ｍｐ１７５−１７８
” 例１ 水素化ナトリウム（６０％油中分散物；２５ｍｇ）を窒
素上乾燥Ｄ　Ｍ　Ｅ　（７、５ｍｌ　）中６−フルオロ
−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−メチル−ＩＨ−
ピリド（４，３−ｂ）インドール−１−オン（１１５ｓ
＋ｇ）の攪拌溶液に加えた。混合物を５０°で６時間加
熱し、しかる後４−（クロロメチル）−５−メチル−１
−（トリフェニルメチル）−ＩＨ−イミダゾール（２３
６ｍｇ）で処理し、攪拌を５０″で１８時間続けた。水
（１，２５ｍ１）及び酢酸（１，２５ｍ１）を加え、溶
液を６時間加熱還流した。混合物を８％炭酸水素ナトリ
ウム溶液（４０ｍｌ）に注ぎ、ジクロロメタン（３Ｘ２
０ｍｌ）で抽出した。合わせた乾燥有機抽出液を蒸発さ
せて固体物（３７５ｍｇ）を得、これをＦＣＣにより系
Ａ　（２００：　１０　：　１）で溶離させて精製し、
固体物として標題化合物の遊離塩基（１４７ｍｇ）を得
た。これをジクロロメタン（３ｍｌ　）に溶解し、無水
エタノール（０、５ｍｌ　）中マレイン酸（５５ｍｇ）
の溶液で処理した。溶媒を減圧除去し、残渣を乾燥エー
テル（３Ｘ５ｍｌ）で摩砕し、標題化合物（１８５ｍｇ
）を得た；ｍｐ１７ｇ−１８０’分析実測値：　Ｃ５９
，０、Ｈ５，０；　Ｎ　１２．８５Ｃ１７Ｈ１７ＦＮ４
０・Ｃ４Ｈ４０４としての計算値：Ｃ５ｇ、９　　；　
Ｈ４，９；　Ｎ　１３．１　％例２〜１３の化合物は、
例１と同様の方法で、即ちＤＭＥ中水素化ナトリウムの
存在下適切なラクタムを４−　（クロロメチル）−５−
メチル−１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾ
ール（以下、化合物Ｘと呼ばれる）と反応させることに
より製造された。脱保護を酢酸及び水（しかる後側８り
場合２Ｎ塩酸）で行い、しかる後溶液の塩基性化を８％
炭酸水素ナトリウム溶液ではなく２Ｎ水酸化ナトリウム
溶液で行った。次いで塩基性溶液をジクロロメタン（又
は例６及び１２の場合酢酸エチル）で抽出し、合わせた
乾燥有機抽出液を減圧蒸発させた。残渣の精製はＦＣＣ
で系Ａ〔例２　（１６０：８：１）；例３．６．７．１
２．１３　（１５０：８：　１）；例４．５．８．９．
１０．１１　（１００：８：１））で溶離させることに
より、標題化合物の遊離塩基を得た。マレイン酸塩形成
は例１で記載されているとおりであるが、但しメタノー
ルを再結晶化溶媒として（エタノールに代えて）用い、
混合物をスチーム浴上で１０分間加熱した。生成物は減
圧下での蒸発乾固しかる後得られた残渣のエーテル摩砕
（例４．５．８．９．１１）又はメタノール及びエーテ
ルの混合物からの残渣の再結晶化（例１０）のいずれか
によりこのメタノール溶液から得られるが、あるいは生
成物はエーテルの添加によってメタノール溶液から沈澱
せしめられた（例２，３．６．７．１２．１３）。例２
及び１１の生成物は、下記のようにして更に精製された
。
履１ ８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−メ
チル−ＩＨ−ピリド（４，３−ｂ）インドール−１−オ
ン（２００■）と化合物Ｘ（３７１■）との反応で標題
化合物の遊離塩基（２１０■）を得た。マレイン酸塩形
成により固体物（１９０ｍｇ）を得、これをメタノール
／エーテルから再結晶化して固体物（８５ｍｇ）を得、
その一部（７８ｍｇ）を２Ｎ水酸化ナトリウム（１０ｍ
ｌ）の添加及びジクロロメタン（３Ｘ　１０ｍ１）　抽
出によって遊離塩基に変換した。合わせた乾燥有機抽出
液を減圧濃縮して遊離塩基（７０＋ｇ）を得、これをＨ
ＰＬＣ（ゾルパックス（Ｚｏｒｂａｘ）　５〜６μｍシ
リカ、２５０Ｘ９．４ｍｍカラム）によりヘキサン：ク
ロロホルム：エタノール：ｏ、ｇｓアンモニア溶液（４
０：　１００　：　２０　：　０．２）で溶離させて精
製し、固体物（４０ｍｇ）を得た。これをスチーム浴上
メタノール中マレイン酸（１５ｓａｇ）で１０分間処理
した。溶媒を減圧濃縮し、残渣をエーテル（１５ｍｌ）
で摩砕し、標題化合物（４５ｍｇ）を得た；ｍｐ１４５
゜ ’ＨＮＭＲδ２．３５（３１１，ｓ）、３．１２（乱Ｌ
）、Ｃ８８（２１１，１）。
３．７５（３１１，ｓ）　、　４．８７　（２Ｈ，ｂｒ
ｓ）　、　６．０８　（２１１，ｓ）　、　７．０８５
　（ｌｆｔ　。
ｄｄｄ）、７．５３−７．６５５（２１，ａ＋）、８．
８３（１１１，ｂｒｓ）例３ ２．３．４．５−テトラヒドロ−５，６−ジメチルーＩ
Ｈ−ピリド（４，３−ｂ）インドール−１−オン（１５
０ｍｇ）と化合物Ｘ（２６０ｍｇ）との反応で標題化合
物の遊離塩基（１２０ｍｇ）を得た。マレイン酸塩形成
により標題化合物（１１０ｍｇ）を得た；ＴＬＣ（系Ａ
、１５０：８：１）ＲｆＯ，３ ’ＨＮＭＲδ２Ｊ５（３Ｈ，ｓ）、２．７５（３Ｈ，ｓ
）、３．０８（２ｔｌ、Ｌ）、３．８４＜２１１．１）
　、　３．９３　（３Ｈ，ｓ）　、　４．６２　（２１
１，ｓ＞　、　６．０７（２１１，ｓ）　。
６、９０　（ＩＩＩ、　ｂｒｄ）　、　７．０１（ＩＩ
ｌ、　ｔ）　、　７．８８　（Ｉｌｌ、　ｂｒｄ）　、
　８．７３　（Ｉ　Ｉｔ。
ｂｒｓ） 例４ ６−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−メチ
ル−ＩＨ−ピリド（４，３−ｂ）インドール−１−オン
（１４０ｍｇ）と化合物Ｘ　（２８０ｔａｇ）との反応
で標題化合物の遊離塩基（１３０ｓ＋ｇ）を得た。マレ
イン酸塩形成により標題化合物（１７０ａ＋ｇ）を得た
；ｍｐ１５５”含水率分析実測値：　２．８８％ｗ／ｖ
　ｓ＋＊０．７９ａ＋ｏｌ　Ｈ，）０分析実測値：　Ｃ
５０，１、Ｈ４，４，Ｎ　１０．７ＣＨＢｒＮ　Ｏ−Ｃ
Ｈ０・０，７９Ｈ２０としての計算値：　Ｃ５０，１；
　Ｈ４，５，Ｎ　ＩＬ、１％例５ ７−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−メ
チル−ＩＨ−ピリド（４，３−ｂ）インドール−１−オ
ン（１５０ｍｇ）と化合物Ｘ（３８６ｍｇ）との反応で
標題化合物の遊離塩基（２００ｍｇ）を得た。マレイン
酸塩形成により標題化合物（２００ｍｇ）を得た；　ｒ
ｎ　ｐ　１５０゜’ＩＩ　ＮＭＲδ２．３Ｂ（３１１，
ｓ）、３．ｌｌ（２１１，ｔ）、３．８７（２１１，Ｌ
）。
３．７２　（３Ｈ，ｓ）　、　４．６８　（２Ｈ，ｓ）
　、　６．０８（２１１，ｓ）　、　７．０４　（ＩＩ
Ｉ、　ｉ）　。
７．４７（ｌ１１．ｄｄ）　、７．９２（１１１，ｄｄ
）　、８．８７（１１１，ｓ）例６ 酸塩 ６．９−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
５−メチル−ＩＨ−ピリド（４，３−ｂ）インドール−
１−オン（１，０ｇ）と化合物Ｘ（１，７ｇ）との反応
で標題化合物の遊離塩基（８４６■）を得た。マレイン
酸塩形成により標題化合物（９２０ｍｇ）を得た；ｍｐ
２０６−２０８″′ 分析実測値：　Ｃ５Ｂ、１　　、　Ｈ４，８、Ｎ　１２
．８Ｃ！７Ｈ１６Ｎ４０・Ｃ４Ｈ４０４としての計算値
：Ｃ５８，５、Ｈ４，５，Ｎ　１２．８％例７ ゾールー４−イル）メチル〕　−アゼピノ〔４，３−ｂ
）インドール−１（２Ｈ）　　−オンマレイン酸塩 ７−フルオロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−６−メ
チルアゼピノ（４，３−ｂ）インドール−１（２Ｈ）　
　−オン（８５０ｍｇ）と化合物Ｘ（１，６４ｇ）との
反応で標題化合物の遊離塩基（３５８■）を得た。マレ
イン酸塩形成により標題化合物（３８３ｍｇ）を得た；
ｍｐ１４３−１４５＠ 含水率分析実測値：　１．１９％ｗ／ｖ　ｗ　Ｏ，２９
８ｉｏＩ　Ｈ２０分析実測値：　Ｃ５９，２、Ｈ５，８
，Ｎ　１２．５ＣＨＮ　　　ＯＦ　　参　ＣＨＯ−０，
２９８Ｈ２０としての計算値：　Ｃ５９，０、Ｈ５，３
、Ｎ　１２．５％例８ ２．３．４．５−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−メ
チル−ＩＨ−ピリド（４，３−ｂ）インドール−１−オ
ン（６００ａ＋ｇ）と化合物Ｘ（１，４６ｇ）との反応
で標題化合物の遊離塩基（６００ａ＋ｇ）を得た。遊離
塩基の一部（２（’）０＋ｎｇ）をマレイン酸で処理し
、標題化合物（２５０ｎｇ）を得た；ｍｐ１５８゜ 含水率分析実測値：　１．８４％ｗ／ｗ　！０．４１１
１０１Ｈ２０分析実測値：　Ｃ５８，９、Ｈ５，６，Ｎ
　１２．３Ｃ１８Ｈ２ｏＮ４０２ΦＣ４Ｈ４ｏ４・０．
４Ｈ２０としての計算値：　Ｃ５８，９、Ｈ５，５；　
Ｎ　１２．５％例９ レイン酸塩 ２、　３．４．　５−テトラヒドロ−５−メチル−ＩＨ
−ピリド（４，３−ｂ）インドール−１−オン（９００
＋＋＋ｇ）と化合物Ｘ　（１，６ｇ）との反応で標題化
合物の遊離塩基（８００ｍｇ）を得た。遊離塩基の一部
（９０ｍｇ）をマレイン酸で処理し、標題化合物（９０
ｍｇ）を得た；ｍｐ１５８−１６０°　、ＴＬＣ（系Ａ
、１００：８：１）ＲｆＯ９２ 例１０ ン酸塩 ２、　３．４．　５−テトラヒドロ−５−メチル−１−
オキソ−ＩＨ−ピリド（４，３−ｂ）インドール−６−
カルボニトリル（５５０ｍｇ）と化合物Ｘ　（１，３ｇ
）との反応で標題化合物の遊離塩基（４１０ｍｇ）を得
た。遊離塩基の一部（１００＋ｎｇ）をマレイン酸で処
理し、標題化合物（５０＋ｎｇ）を得た。ＴＬＣ（系Ａ
、１００：８：１）ＲｆＯ９２ 分析実測値：　Ｃ８０，４、Ｈ４，８、Ｎ　１５．８Ｃ
１８Ｈ１７Ｎ５０・Ｃ４Ｈ４０４としての計算値：Ｃ８
０，７、Ｈ４，９，Ｎ　１Ｂ、０％例１１ ２．３，４．５−テトラヒドロ−５−メチル−６−フェ
ニル−ＩＨ−ピリド（４，３−ｂ）インドール−１−オ
ン（１００ｍｇ）と化合物Ｘ（１９３＋ｎｇ）との反応
で標題化合物の遊離塩基（１２０■）を得た。マレイン
酸塩形成により固体物（１５０＋ｎｇ）を得、これをＨ
ＰＬＣ（スフェリゾルブ５５Ｗ、　　２５ｃｍＸ　２０
＋ＩＩｍカラム）により流速２０ｍ１／ｓｉｎでクロロ
ホルム：へキサン：エタノール：ｏ、ｇｇアンモニア溶
液（１００：５０：１０：０．１）で溶離させて精製し
、標題化合物の遊離塩基（４９ｍｇ）を得た。これを例
４の方法でマレイン酸塩に再変換し、標題化合物（５３
ｍｇ）を得た；ｍｐ２１５’ ’ＩＩ　ＮＭＲδ２．３７（３１１，ｓ）、３．０７（
乱Ｌ）、３．１７（３１１，ｓ）。
３．６７　（２１１，ｔ）　、４．６７　（２１１，ｓ
）　、　６．１０　（２１１，ｓ）　、　６．９８　（
ＩＩＩ、ｄｄ）。
７．２２（ｌｌＩ、　ｔ）　、　７．４−７．５５（５
１１，ｉ）　、　８．０７（Ｉｌｌ、　ｂｒｄ）　、　
８．９２（１１１，８） 例１２ ６−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−（
１−メチルエチル）−１Ｈ−ピリド〔４゜３−ｂ〕イン
ドール−１−オン（１３０ａｇ）と化合物Ｘ（２９５ｍ
ｇ）との反応で標題化合物の１ｔ！ｉ！ｉｌｌ塩基（６
９ｇｍｇ）を得た。遊離塩基の一部（６６＋ｎｇ）をマ
レイン酸で処理し、標題化合物（７９■）を得た；ｍｐ
１８５−１８７゜ 分析実測値：　Ｃ８０，２、Ｈ５，８，Ｎ　１２．０Ｃ
１９Ｈ２１ＦＮ４０・Ｃ４Ｈ４０４としての計算値：Ｃ
８０，５；　Ｈ５，５；　Ｎ　１２．３％例１３ ２．３，４．５−テトラヒドロ−２−（５−メチ５−　
（シクロペンチルメチル）−６−フルオロ−２，３，４
，５−テトラヒドロ−ＩＨ−ピリド［４，３−ｂ）イン
ドール−１−オン（２２２ＩＩｇ）と化合物Ｘ（３１７
ａｇ）との反応で標題化合物の遊離塩基（１００ｍｇ）
を得た。マレイン酸塩形成により標題化合物（８５ｍｇ
）を得た；ｍｐ１６４−１６６’ 分析実測値：　Ｃ６２，５、Ｈ５，９，Ｎ　１１．０Ｃ
ＨＦＮ　０−Ｃ４Ｈ４０４としての計算値＝Ｃ６２，９
、Ｈ５，９，Ｎ　１１．３％例１４ ６−フルオロ−２，５−ジヒドロ−５−メチル−ＩＨ−
ピリド（４，３−ｂ）インドール−１−オン（１４０ｍ
ｇ）を例１の方法に従い化合物Ｘ（２９０ｏ＋ｇ）と反
応させ、標題化合物の遊離塩基（１４３ｍｇ）を得た。
この物質をジクロロメタン：エタノール（１：　１　；
　２０ｍ１）に溶解し、エタノール（２ｍｌ）中マレイ
ン酸（５６ｍｇ）の溶液で処理した。溶媒を減圧下で除
去して固体物を得、これを酢酸エチル／メタノールから
結晶化し、標題化合物（７５ｍｇ）を得た；ｍｐ１８３
−１８４゜分析実測値：　Ｃ５９，２；　Ｈ４，３；　
Ｎ　１２．９ＣＨＦＮ　０−Ｃ４Ｈ４０４としての計算
値＝Ｃ５９，２、Ｈ４，５，Ｎ　　Ｈ，１％例１５ 塩 水素化ナトリウム（７３％油中分散物；６６ａ＋ｇ）を
乾燥ＤＭＥ　（３０ｍｌ）中６−フルオ０−２．３゜４
．５−テトラヒドロ−５−メチル−ＩＨ−ピリド（４，
３−ｂ）インドール−１−オン（２８９ｏ＋ｇ）の攪拌
懸濁液に加え、混合物を窒素下６０’で６時間加熱した
。次いで４−　（クロロメチル）−Ｎ、Ｎ−ジメチル−
５−プロピル−ＩＨ−イミダゾール−１−スルホンアミ
ド（４６７＋ｎｇ）をＤＭＥ（５ｍｌ）中に懸濁液とし
て加え、攪拌を６０＠で１８時間続けた。次いで２Ｎ塩
酸（２ｍｌ　）を加え、混合物を５時間加熱還流した。
混合物を８％炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍｌ）に
注ぎ、ジクロロメタン：エタノール（１０：　１　；４
ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた乾燥有機抽出液を減
圧蒸発させて固体物を得、これをＦＣＣにより系Ａ　（
１００：　１０　：　１）で溶離させて精製し、標題化
合物の遊離塩基（２７９ｍｇ）を得た。遊離塩基を無水
エタノール（１０ｍｌ）に溶解し、無水エタノール（２
ｍｌ　）中マレイン酸（１００ｏ＋ｇ）の溶液で処理し
た。エーテル（約５ｍ１）を冷却下で溶液に加え、標題
化合物（２６５ｍｇ）を沈澱させた；ｍｐ１４５−１４
８” 分析実測値：Ｃ６０，ｅ　　；　Ｈ５，５，Ｎ　１２．
ＩＣ１９Ｈ２１ＦＮ４０・Ｃ４Ｈ４０４としての計算値
＝ＣＢｏ、５　　；　Ｈ５，５；　Ｎ　　１２．３　９
６例１６ 乾燥ＤＭＦ中６中ソ−フルオロ、３，４．５−テトラヒ
ドロ−５−メチル−２−（（５−メチル−ＩＨ−イミダ
ゾール−４−イル）メチル〕　−１Ｈ−ピリド（４，３
−ｂ）インドール−１−オン（３４７＋ａｇ）の攪拌溶
液を水素化ナトリウム（７３％油中分散物；、４９ｍｇ
）で処理し、窒素下で３０分間攪拌した。次いで反応混
合物をＯｏに冷却し、ヨードメタン（２１７ｏ＋ｇ）を
滴ドした。
次いで反応混合物を室温まで加温し、攪拌を２時間続け
た。ＤＭＦを減圧除去し、残渣をジクロロメタン（７５
ｍｌ）に溶解し、水（３ｘ７５ｍｌ）及び塩水（２Ｘ５
０ｍｌ）で洗浄した。合わせた水性洗液をジクロロメタ
ン（２Ｘ５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出液を乾
燥し、減圧濃縮して油状物を得た。これをジクロロメタ
ンに溶解し、シリカ上に吸着させた。ＦＣＣにより糸Ａ
（２００：１０：１）で溶離させて精製し、固体物を得
て、これをエーテルで摩砕し、しかる後減圧乾燥し、標
題化合物（６２ｍｌｇ）を得た；ｍｐ１７４−１７５゜ ’ＩＩ　ＮＭＲδ２Ｊ２（３１１，ｓ）　、３．０８（
２１１，Ｌ）　、３．０７（２１１，Ｌ）　。
３．６９（３１１，ｓ）　、　３．８８　（３１１，ｄ
）　、　４．［１３（２１１，ｓ）　、１３．０Ｂ　（
２１！、ｓ）　。
７．０２（１１１，ｄ’ｄ）　、７．１２（１１１，ｄ
ｔ）　、　７．７８（ｉｌｌ、ｄ）　、　８．５８　（
ＩＩＩ　、　ｓ）例１７ レイン酸塩 乾燥アセトン（４０ｍｌ）及び無水炭酸カリウム（１１
６ｍｇ）中６−フルオロ−２，３，４，’５−テトラヒ
ドロ−２−（［５−メチル−１−（トリフェニルメチル
）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕メチル〕−ＩＨ−
ピリド（４，３−ｂ）インドール−１−オン（２２８ｍ
ｇ）の攪拌溶液を臭化プロパルギル（乾燥アセトン中１
０％Ｖ／Ｖ溶液；１ｍりで処理し、・−夜加熱還流した
。冷却後、過剰のアセトンを減圧除去し、残渣を水（１
００ｍｌ）及び酢酸エチル（１００ｏ＋Ｉ）に分配した
。有機相を水（２Ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、合わせた水性
抽出液を酢酸エチル（５０ｍｌ）で洗浄した。次いで合
わせた有機抽出液を減圧濃縮し、残渣を水（１０ｍｌ）
、氷酢酸（１０ｍｌ）及びＴＨＦ（１５ｍｌ）の混合物
に溶解し、２時間加熱還流した。次いで冷却された溶液
を２Ｎ水酸化ナトリウム（約１００ｍ１）で塩基性化し
、酢酸エチル（２Ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた
乾燥有機抽出液をシリカ上に吸着させ、ＦＣＣにより系
Ａ　（１００：８：１）で溶離させて精製し、標題化合
物の遊離塩基（９５Ｉ１ｇ）を得た。これを最少の熱乾
燥メタノールに溶解し、マレイン酸（３２ＩＩ１ｇ）を
加えた。溶液を加熱し、しかる後冷却した。エーテルを
加え、標題化合物（８０ａｇ）を沈澱させた；ｍｐ１２
３−１２４” 分析実測値：　ＣＢｏ、９　、　Ｈ４，７；　Ｎ　１２
．０ＣＨＦＮ　　Ｏ・Ｃ４Ｈ４０４としての＝１゛算値
＝Ｃ６１，１、Ｈ４，７；　Ｎ　１２．４％例１８ 乾燥ＤＭＦ　（１０ｍｌ）中６−フルオＯ−２，３゜４
．５−テトラヒドロ−２−（（５−メチル−１−（トリ
フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メ
チル〕−ＩＨ−ピリド（４，３−ｂ〕インドール−１−
オン（６４＋ａｇ）の攪拌溶液を水素化ナトリウム（７
３％油中分散物；６ｍｇ）で処理し、窒素下で３０分間
攪拌した。塩化メタンスルホニルＣＤＭＦ中１０％ｖ／
ｖ溶液；１ｍ１）を滴下し、混合物を室温で更に４５分
間攪拌した。
次いで水素化ナトリウム、（６ｍｇ）及び塩化メタンス
ルホニル溶液（２ｍｌ）を追加し、攪拌を２時間続けた
。次いで混合物を水（７５ｍｌ）に加え、酢酸エチル（
３Ｘ５０ｍＩ）で抽出した。合わせた白。
機抽出液を水（２Ｘ５０ｍｌ）及び塩水（２Ｘ５０ｍｌ
）で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮し、ゴム状物を得た。こ
れを水（５ｍｌ）、氷酢酸（５ｍｌ　）及びＴＨＦ（５
ｍｌ）に溶解し、２時間加熱還流した。次いで反応混合
物を２Ｎ水酸化ナトリウム（５０ｍｌ）に加え、酢酸エ
チル（２Ｘ５０ｍｌ）で抽出した。
合わせた乾燥有機抽出液をシリカ上に吸着させ、ＦＣＣ
により系Ａ　（１００：８：１）で溶離させて精製し、
標題化合物の有機塩基（２４ｍｇ）を得た。これをエー
テルで摩砕し、しかる後熱メタノール（２ｍｌ）に溶解
した。マレイン酸（７，４ｍｇ）を加え、得られた溶液
を加熱し、減圧濃縮し、油状物を得た。これをエーテル
で摩砕し、標題化合物（２０■ｇ）を得た；ｍｐ２０５
−２０８９１ＨＮＭＲδ２Ｊ３（３Ｂ、ｓ）、３．３７
（ＩＨ，Ｌ）、３．６７（乱し）。
３．８２（３Ｈ，ｓ）　、４．６７（２）１．　ｓ）　
、　８．０７　（Ｉｎ、　ｓ）　、　７．２７（Ｉｌｌ
、ｄｄ）。
７．４１（１１１，ｄｔ）、７．９８（ｌＩｌ、ｄ）、
８．７（１１１，８）例１９ ン酸塩 ６−ジアツー２．３，４．５−テトラヒトロー−５−メ
チル−２−（（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−
イル）メチル〕　−ＩＨ−ピリド（４，３−ｂ）インド
−／Ｉ／−１−オン（１００ｍｇ）。
アンバーライト樹脂ＩＲＡ４００　（ＯＨ）（２Ｎ水酸
化ナトリウム（５ｍｌ　）中２１″で２．５時間アンバ
ーライト樹脂Ｉ　ＲＡ４００　（Ｃ１）（０，８８ｇ）
を攪拌し、しがる後濾過し、水が中性になるまで水（約
５０ｍ１）で洗浄することにより得られた〕及び水（１
５ｍｌ）の混合物を３６時間加熱還流した。次いで水を
蒸発させ、得られた残渣を熱エタノール（２００ｍｌ）
中で攪拌した。
次いで固体物を濾去し、ソックスｌ／　−（Ｓｏｘｈｌ
ｃｔ）中に入れ、−夜エタノール（２５０ｍｌ）でｊｈ
　出した。合わせたエタノール抽出液を減圧濃縮し、残
渣をＦＣＣにより系Ａ　（１００：８：　１）で溶離さ
せて精製し、標題化合物のｉｎＭ塩基（８０ｍｇ）を得
た。メタノール（５０ｍｌ）中遊離塩基（８０ｍｇ）の
溶液をマレイン酸（２７ｆｆｌＫ）で処理し、スチーム
浴上で５分間加熱した。溶液を減圧濃縮し、メタノール
（１０ｍｌ）中残渣の溶液をエーテル（約８０ｍ１）で
処理し、標題化合物（７０ｍｇ）を沈澱させた；ｍｐ２
３８゜ ’ＩＩ　ＮＭＲδ２．３７（３１１，ｓ）、３．１３（
２１１，ｔ）、３．８７（２］ｌ、ｔ）。
３．７２（３１１，ｓ）　、４．０７　（２１１，ｓ）
　、　８．０７　（２１１，ｓ）　、　７．１−７．３
　（２１１゜ｉ）、１１．０８（ＩＨ，ｄｄ）、７．６
７及びｇ、ｌ３（２Ｈ，２Ｘｂｒｓ）。
８．８７（ＩＨ，ｓ） 例２０ イン酸塩 エタノール（５０ｍｌ）中３−　　（２，３，４，５−
テトラヒドロ−５−メチル−２−（（５−メチル−ＩＨ
−イミダゾール−４−イル）メチル〕　−１−オキソ−
ＩＨ−ピリド（４，３−ｂ）インドール−６−イル〕　
−２−プロペン酸メチル（２００ｍｇ）の溶液を室温大
気圧ド１ｏ％パラジウム炭素触媒（５０％水性ペースト
；２０ｍｇ）で１８時間水素添加した。次いで混合物を
濾過し、減圧濃縮し、残渣をＦＣＣにより糸Ａ（１００
：８：１）で溶離させて精製し、標題化合物の遊離塩基
（７０ａ＋ｇ）を得た。メタ／−ル（１０ｍ１）　中遊
離塩基の一部（６０ｍｇ）をマレイン酸（１８■）で処
理し、スチーム浴上で１ｏ分間加熱した。得られた溶液
を減圧濃縮し、残渣をエーテル（１０ｍｌ）で摩砕し、
標題化合物（７０ｍｇ）を得た；ｍｐ２０５°　、ＴＬ
Ｃ（系Ａ、１００：８：１）Ｒｆｏ、３ 例２１ ２．３．４．５−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−５−
メチル−２−（（５−メチル−ＩＨ−イミダシ−ルー４
−イル）メチル〕　−ＩＨ−ピリド塩 無水エタノール（１００ｍｌ）中２．　３．４．　５−
テトラヒドロ−５−メチル−２−［（５−メチル−ＩＨ
−イミダゾール−４−イル）メチル〕　−６−（フェニ
ルメトキシ）−１Ｈ−ピリド〔４゜３−ｂ〕インドール
−１−オン（５００＠ｇ）の溶液を室温大気圧下１０％
パラジウム炭素触媒（５０％水性ペースト；１００ｍｇ
）で６時間水素添加した。次いで混合物を濾過し、減圧
濃縮し、得られた固体物をエタノール（約５０ｍ１）か
ら再結晶化し、標題化合物の遊離塩基（９０ｍｇ）を得
た。例２０で記載された方法によるマレイン酸塩形成で
標題化合物（６０ｍｇ）を得た；ｍｐ２００’’ＩＩ　
ＮＭＲδ２．３７（３１１，ｓ）、３．０６（２１１，
Ｌ）、３．８５（２＋１．Ｌ）　。
３．９７　（３１１、ｓ）　、　４．６５　（２１１，
ｓ）　、６．０８　（２１１，ｓ）　、　８．５８　（
ｉｌｌ　、ｄ）　−８，９２（ｌＩｌ、　Ｌ）　、７．
４５（１１１，ｄ）　、８．８９（１１１，５）６−フ
ルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−（（５−
メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−無水エタノール（１
０ｍｌ）及び酢酸（２，５ｍ１）中６−フルオロ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−２−（（５−メチル−ＩＨ
−イミダゾール−４−イル）メチル）−５−（フェニル
メトキシメチル）−１Ｈ−ピリド（４，３−ｂ〕インド
ール−１−オン（１７５ｍｇ）の溶液を室温大気圧下１
０％パラジウム炭素触媒（５０％水性ペースト；４５ｍ
ｇ）で無水エタノール（２ｍｌ　）中２０時間水素添加
した。更に触媒（４５＋ｇ）を追加し、攪拌を２０時間
続けた。混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固した。残渣を
８％炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で処理し、ジ
クロロメタン（３Ｘ２５ｍｌ）で抽出した。合わせた乾
燥有機抽出液を蒸発させて油状物（約１３０ｍｇ）を得
、これをＦＣＣにより系Ａ　（１５０：　１０　：　１
）で溶離させて精製し、標題化合物の遊離塩基（１０２
ｍｇ）を得た。
これをエタノール（約２　ｍｌ　）に溶解し、エタノー
ル（０、５ｍｌ　）中マレイン酸（４２ｍｇ）の溶液で
処理した。溶媒を減圧除去し、残渣を乾燥エーテル（５
Ｘ５ｍｌ）で摩砕し、標題化合物（１２’Ｏｍｇ）を得
た；ｍｐ１８６−１８８” 分析実測値；　Ｃ５７，８；　Ｈ４，７、Ｎ　１３．２
ＣｒＧＨｔｓ　Ｆ　Ｎ　４０−Ｃ４Ｈ４０４としての計
算値二Ｃ５ｇ、０　　；　Ｈ４，６，Ｎ　１３．５％例
２３ 無水エタノール（８０ｍｌ）及び氷酢酸（４ｍｌ　）中
２．　３．４．　５−テトラヒドロ−２−（（５−メチ
ル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチル〕−６−（
フェニルメトキシ）−５−（（フェニルメトキシ）メチ
ル〕−ＩＨ−ピリド（４，３−ｂ）インドール−１−オ
ン（６００ｍｇ）の溶液を室温大気圧下１０％パラジウ
ム炭素触媒（５０％水性ペースト；１００ｍｇ）で２４
時間水素添加した。
次いで混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を８
％炭酸水素ナトリウム溶液（約１５０ｍ１）で処理し、
濾過した。次いで濾過された固体物を水（約１００ｍ１
）で洗浄し、エタノール（２００ｍｌ）に溶解し、減圧
濃縮して固体物（３２０ｎｇ）を得、これをＦＣＣによ
り系Ａ（１００：８：１）で溶離させて精製し、標題化
合物の遊離塩基（１００ｍｇ）を得た。メタノール（２
０ｍｌ）中遊離塩基（１００ＩＩ１ｇ）をマレイン酸（
３９＋ｎｇ）で処理した。溶液をスチーム浴上で１０分
間加熱し、減圧濃縮した。メタノール（２ｍｌ　）中残
渣の溶液をエーテル（約８０ｍ１）で処理し、標題化合
物（１００＋ａｇ）を得た；ｍｐ１３０”　　；ＴＬＣ
（系Ａ、１００：８：１）（２Ｘ溶離）Ｒｆｏ、３例２
４ メタノール（１０ｍｌ）中６−フルオＯ−２，３゜４．
５−テトラヒドロ−５−メチル−２−（（５−メチル−
ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチル〕−ＩＨ−ピリ
ド（４，３−ｂ）インドール−１−オン（２６０＋ａｇ
）の溶液をエーテル性塩化水素で処理し、しかる後混合
物を減圧濃縮した。残渣をエーテル（１５ｍｌ）で摩砕
し、固体物として標題化合物（２３０ａ＋ｇ）を得た；
ｍｐ２７５−２７８” 含水率分析実測値：　３．７３％ｖ／ｖ　＝０．７５ａ
＋ｏｌ　Ｈ、０分析実測値：　Ｃ５５，８、Ｈ５，３，
Ｎ　１５．２ＣＨＦＮ　　０−ＨＣＩ・０．７５Ｈ２０
としての計算値： Ｃ５Ｂ、３　、　Ｈ５，４，Ｎ　１５．４％例２５ メタノール（１０ｍｌ）中６−フルオＯ−２，３゜４．
５−テトラヒドロ−５−メチル−２−［（５−メチル−
ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチル〕−ＩＨ−ピリ
ド（４，３−ｂ）インドール−１−オン（１７０ｍｇ）
の溶液を安息香酸（６６ｍｇ）で処理した。エーテル（
約２０ｍ１）を加えて固体物を沈澱させ、これを濾去し
、標題化合物（２２０■）を得た；ｍｐ１６９１．７１
゜分析実測値：　Ｃ６（ｉＪ　　、　Ｈ５，４；　Ｎ　
１２．８Ｃ１７Ｈ１７ＦＮ４０・Ｃ７Ｈ６０２としての
計算値二〇　〇８．３　　、　Ｈ５，３，Ｎ　１２．９
％例２６ Ｎ−メチルピロリジノン（１０ｍｌ）中６−フルオロー
２．３，４．５−テトラヒドロ−５−メチル−ＩＨ−ピ
リド（４，３−ｂ）インドール−１−オン（１００■ｇ
）の溶液を４−トルエンスルホン酸−水和物（１７ｍｇ
）及び４−ヒドロキシメチル−５−メチルイミダゾール
塩酸塩（３７ｍｇ）で処理した。次いで混合物を１２５
°で１８時間加熱したが、その際４−ヒドロキシメチル
−５−メチルイミダゾール塩酸塩（３７ｍｇ）を各々３
回に分けて１．２及び３時間目に追加した。次いで溶液
を８％炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍｌ）に注ぎ、
ジクロロメタン（３Ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせ
た抽出液を減圧濃縮し、Ｎ−メチルピロリジノンを１０
０”で蒸留した。残渣をＦＣＣにより系Ａ（２００：８
：１）で溶離させて精製し、標題化合物（１００ｍｇ）
を得た。ＴＬＣ（系Ａ、１００：８：１）Ｒｆｏ、３ ！ＩＩ　ＮＭＲδ２ＪＢ（３１１，ｓ）、３．１２（２
１１，ｔ）、３．（ｉ７（２１１，ｔ）。
３．９０　（３Ｈ，ｓ）　、　４．８８　（２Ｈ，ｓ）
　、　８．０７　（２Ｈ，ｓ）　、　８．９５−７．２
　（２）１゜ｓ）、７．８０（ＬＨ，ｄ）、８．８０（
ＩＨ，ｓ）下記例は、活性成分として６−フルオロ−２
゜３．４．５−テトラヒドロ−５−メチル−２−〔（５
−メチル−ＩＨ−イミダゾール−１−イル）メチル〕−
ＩＨ−ピリド（４，３−ｂ）インドール−１−オンを含
有した本発明の医薬処方剤について説明している。本化
合物の生理学上許容される塩及び／又は溶媒和物、並び
に式（Ｉ）の他の化合物及びそれらの生理学上許容され
る塩及び／又は溶媒和物も同様の方法で処方可能である
。
経口投与用錠剤 錠剤は、直接圧縮又は湿式造粒のような常法で製造され
る。
錠剤は、標準的技術を用いてヒドロキシプロピルメチル
セルロースのような適切なフィルム形成物質でフィルム
コーティングしてもよい。一方、錠剤は糖衣化してもよ
い。
直接圧縮 錠剤　　　　　　　　　　　　　ｍｇ／錠剤活性成分　
　　　　　　　　　　　　１．００無水ラクトースＵＳ
ＮＦ　　　　　　　　７９．００微結晶セルロースＵＳ
ＮＦ　　　　　　　１９．５５ステアリン酸マグネシウ
ムＢＰ　　　　　０．４５圧縮重量　　　　　　　　　
　　　９０．００１直接圧縮用に適した等液晶 活性成分を６０メツシユ篩にかけ、無水ラクトース、微
結晶セルロース及びステアリン酸マグネシウムと混合す
る。得られた混合物を５．５ｍｍ径パンチ装備の適切な
打錠機によって錠剤に圧縮する。
他の強度の錠剤は、活性成分／ラクトースの比率又は圧
縮重量を変えかつ適切なパンチを用いることにより製造
される。
舌下錠　　　　　　　　　　　　ｔａｇ／錠剤活性成分
　　　　　　　　　　　　　　１．０圧縮用糖ＮＦ　　
　　　　　　　　　　　６４．０ステアリン酸マグネシ
ウムＢＰ　　　　　０．５圧縮重ｊ１　　　　　　　　
　　　　　８５．０活性成分を適切な篩にかけ、賦形剤
と混合し、適切なパンチで圧縮する。
他の強度の錠剤は、活性成分／賦形剤の比率又は圧縮重
量を変えかつ適切なパンチを用いることにより製造され
る。
湿式造粒 慣用的錠剤　　　　　　　　　　ｍｇ／錠剤活性成分　
　　　　　　　　　　　　　１．０ラクトースＢＰ　　
　　　　　　　　　　１５３．０デンプンＢＰ　　　　
　　　　　　　　　　３０．０前ゼラチン化メイズデン
プンＢＰ　　　　１５．０ステアリン酸マグネシウムＢ
Ｐ　　　　　１．５圧縮重量　　　　　　　　　　　　
２００．０活性成分を適切な篩にかけ、ラクトース、デ
ンプン及び前ゼラチン化メイズデンプンと混合する。
適切な容量の精製水を加え、粉末を造粒する。乾燥後、
顆粒を篩にかけ、ステアリン酸マグネシウムと混合する
。次いで顆粒を７１径パンチで錠剤に圧縮する。
他の強度の錠剤は、活性成分／ラクトースの比率又は圧
縮重量を変えかつ適切なパンチを用いることにより製造
される。
舌下錠　　　　　　　　　　　　ｍｇ／錠剤活性成分　
　　　　　　　　　　　　　１．ロマンニトールＢＰ　
　　　　　　　　　　５８．０ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース５．０ステアリン酸マグネシウムＢＰ　　
　　　　１．０圧縮重量　　　　　　　　　　　　　６
５．０活性成分を適切な篩にかけ、マンニトール及びヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースと混合する。
適切な容量の精製水を加え、粉末を造粒する。乾燥後、
顆粒を篩にかけ、ステアリン酸マグネシウムと混合する
。顆粒を適切なパンチで錠剤に圧縮する。
他の強度の錠剤は、活性成分／マンニトールの比率又は
圧縮重量を変えかつ適切なパンチを用いることにより製
造される。
カプセル　　　　　　　　　　ｍｇ／カプセル活性成分
　　　　　　　　　　　　　　１．０＊デンプン１５０
０　　　　　　　　　　　９８．０ステアリン酸マグネ
シウムＢＰ　　　　　１．０充填ｆｆ１ｊｌ　　　　　
　　　　　　　　　ｔｏｏ、。
＊直接圧縮用デンプンの形 活性成分を篩にかけ、賦形剤と混合する。混合物を適切
な機械で２号硬ゼラチンカプセル中に充填する。他の用
量品は、充填重量を変え必要であれば適切なカプセルサ
イズに変えることにより製造される。
上記錠剤及びカプセルにおいて、活性成分が適切な塩と
して含まれる場合には、主な賦形剤の童はそれに応じて
調整される。
シロップ これはスクロース又は無スクロース製品のいずれかであ
、る。
Ａ、スクロースシロップ　　　　ｔｓｇ／　５　ｍｌ用
量活性成分　　　　　　　　　　　　　　１．０スクロ
ースＢＰ　　　　　　　　　　　　２７５０．０グリセ
リンＢＰ　　　　　　　　　　　　　５００．０緩衝剤
） 香味剤）　　　　　　　　　　　　　所要量着色剤） 保存剤） 精製水ＢＰ　　　　　　　　　　　　全量５．０ｍｌ活
性成分、緩衝剤、香味剤、着色剤及び保存剤を一部の水
に溶解し、グリセリンを加える。残りの水を加熱してス
クロースを溶解させ、しかる後冷却する。２つの溶液を
合わせ、所要量に２Ｊ整し、混合する。シロップを濾過
により清澄化する。
Ｂ、無スクロース　　　　　　　ｍｇ１５ｍｌ用量活性
成分　　　　　　　　　　　　　　ｉ、。
ヒドロキシプロピルメチルセルロースＵＳＰ（粘性タイ
プ４０００）　　　　　　　　２２．５緩衝剤） 香味剤）　　　　　　　　　　　　　所要量着色剤） 保存剤） 甘味剤） 精製水ＢＰ　　　　　　　　　　　　全Ｍｌ　５．０ｍ
ｌヒドロキシプロピルメチルセルロースを熱水に分散し
、冷却し、しかる後活性成分及び他の処方成分を含む水
溶液と混合する。得られた溶液を所要量に調整し、混合
する。シロップを濾過により清澄化する。
静脈内投与用注射剤 ｍｇ／ｍｌ 活性成分　　　　　　　　０．０５　　　０．５塩化ナ
トリウムＢＰ　　　　　所要量　　所要量注射用水ＢＰ
　　　　　　全ｆｆｉ　１．ｏｍｌ　　　１．ｏｍｌ溶
液の張度を調節するために塩化ナトリウムを加え、活性
成分の至適安定なｐＨに調節し及び／又はその溶解を促
進するために酸又はアルキルでｐＨを調整する。一方、
適切な緩衝塩を用いてもよい。
溶液を調製し、清澄化し、適切なサイズのアンプルに充
填して、ガラス溶融により密封する。許容されるサイク
ルの１つでオートクレーブ中加熱することにより、注射
液を滅菌する。一方、溶液を濾過滅菌して、無菌条件下
で無菌アンプル中に充填してもよい。溶液を窒素又は他
の適切なガスの不活性雰囲気下で充填してもよい。
微粉化活性成分　　　　　　　０．０５０　１２．Ｏｍ
ｇレシチンＵＳＮＰ　　　　　　　　　　Ｏ，０２０４
，８０■トリクロロフルオロメタンＢＰ　　２３．６４
　　５．８７ｇジクロロジフルオロメタンＢＰ　　６１
．２５　　１４．７０ｇ活性成分を液体エネルギーミル
中で微粒径範囲まで微粉化する。レシチンを１０〜１５
℃の温度でトリクロロフルオロメタンと混合し、微粉化
薬物を高剪断ミキサーで溶液中に混合する。懸濁液をア
ルミニウム製エアゾール缶に計測注入し、懸濁液８５ａ
＋ｇを放出する適切な計量バルブを缶にかしめつけ、ジ
クロロジフルオロメタンをバルブから缶中に加圧充填す
る。
溶液エアゾール　　　　　ｍｇ／計測量　１譜活性成分
　　　　　　　　　　０．０５　　１２．Ｏａｇエタノ
ールＢＰ　　　　　　　　　　７．５００　　１．８０
ｇトリクロロフルオロメタンＢＰ　　１８．８７５　　
４．５３ｇジクロロジフルオロメタンＢＰ　　４８．５
２５　１１．６５ｇオレイン酸ＢＰ又は適切な界面活性
剤、例えばスパン（Ｓｐａｎ）８５　（トリオレイン酸
ソルビタン）を含有させてもよい。
活性成分を使用するのであればオレイン酸又は界面活性
剤と共にエタノールに溶解する。アルコール溶液しかる
後トリクロロフルオロメタンを適切なエアゾール容器に
計測注入する。適切な計量バルブを容器にかしめつけ、
ジクロロジフルオロメタンをバルブからそれらの巾に加
圧充填する。
吸入カートリッジ 活性成分（微粉化）　　　　　　　　　　０．０５ラク
トースＢＰ　　　　　　　　　全ｆｆｉ　　２５．００
活性成分を高エネルギーミキサー中ノーマル錠剤用ラク
トースと混合する前に液体エネルギーミル中で微粒径範
囲まで微粉化する。粉末混合物を適切なカプセル充填機
で３号硬ゼラチンカプセル中に充填する。カートリッジ
の内容物を粉末吸入器から投与する。
坐剤 活性成分　　　　　　　　　　　　　　１．０＋＋ｇ本
ウィテつプゾールＨ１５全量１．Ｏｇ本ウつテップゾー
ル（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ）Ｈ１５はアデプス彎ソリダス伊
ファーマψユアロ（＾ｄｅｐｓ　５ｏｌｌｄｕｓＰｈ、
Ｅｕｒ、）の専売品である。
活性成分の懸濁液を溶畿つィテップゾール中で調製し、
適切な機械で１ｇサイズ坐剤型中に充填する。
５−　ＨＴ　３レセプターにおいて本発明の化合物によ
る５−ＨＴの有効かつ選択的な拮抗作用は、Ｇ、キルバ
トリックら、ネーチャー、ＩＱ８７年。
第３３０巻、第７４６頁で記載された一般的方法に従い
ラット内鼻皮質ホモジネート中において３−　（５−メ
チル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）−１−（１−（
メチル−ｔ３）−１Ｈ−インドール−３−イル〕　−１
−プロパノン結合性を阻害しうるそれらの能力によって
証明される。このような試験結果はｐＫｉ値で示される
。例１．２．４．６〜１０．１２〜１８及び２０〜２３
の化合物は９．０以上のＩ）Ｋｌ値を示した。
５−ＨＴ３レセプターにおいて本発明の化合物による５
−ＨＴ誘導性応答の拮抗作用は、ネコにおいて５−ＨＴ
誘導性ベツルドーヤリッシュ（Ｂｅｚｏｌｄ−Ｊａｒｌ
ｓｃｈ）反射作用に関する化合物の効宋を測定すること
によりインビボで評価される。この試験は、Ｄ、Ｐ、　
　コリンズ及びり、Ｈ，フォーチュン、ブリティッシュ
φジャーナル争オブ・ファーマコロジー、１９８３年、
第８０巻。
第５７０頁（Ｄ、Ｐ、Ｃｏ１１ｌｎｓ　ａｎｄ　Ｄ、Ｉ
ｌ、ＦｏｒＬｕｎｅ。
Ｂｒ１ｔｉｓｈ　Ｊｏｕｒｎａｌ　　ｏｆ’　Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌｏｇｙ、！９８３，８０，５７０　）で記載
された方法に従い行われる。結果はＤＲ５時間として下
記表で示されており、化合物は１μｇ　／　ｋｇの用量
で静脈内（１，ｖ、）投与される。
ＤＲ５は、２−メチル−５−ＨＴに対する用量−応答曲
線の５倍右方シフトを生じるために必要な大体の用量で
ある。
毒性 化合物の毒性は、それらをマウスに静脈内投与すること
により評価される。例えば、例１．４．８．１２．１３
．１７及び１８の化合物は３ＬＩ１ｇ／ｋｇの用量で投
与された場合に副作用を生じなかった。
出願人代理人　　佐　　藤　　−雄

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、下記一般式（ I ）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔上記式中、ｌｍは下記式のイミダゾリル基を表す：▲
    数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、
    表等があります▼ Ｒ＾１は水素原子又はＣ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ＿３
    ＿−＿６アルケニル、Ｃ＿３＿−＿１＿０アルキニル、
    Ｃ＿３＿−＿７シクロアルキル、Ｃ＿３＿−＿７シクロ
    アルキルＣ＿１＿−＿４アルキル、フェニル、フェニル
    Ｃ＿１＿−＿３アルキル、−ＣＯ＿２Ｒ＾５、−ＣＯＲ
    ＾５、−ＣＯＮＲ＾５Ｒ＾６もしくは−ＳＯ＿２Ｒ＾５
    から選択される基を表す（Ｒ＾５及びＲ＾６は同一でも
    又は異なっていてもよく、各々水素原子、Ｃ＿１＿−＿
    ６アルキルもしくはＣ＿３＿−＿７シクロアルキル基、
    又はフェニルもしくはフェニルＣ＿１＿−＿４アルキル
    基を表し、その場合にフェニル基は場合により１以上の
    Ｃ＿１＿−＿４アルキル、Ｃ＿１＿−＿４アルコキシも
    しくはヒドロキシ基又はハロゲン原子で置換されている
    が、但しＲ＾５はＲ＾１が基−ＣＯ＿２Ｒ＾５又は−Ｓ
    Ｏ＿２Ｒ＾５を表す場合には水素原子を表さない）；Ｒ
    ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４で表される基の１つは水素原子
    又はＣ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ＿３＿−＿７シクロア
    ルキル、Ｃ＿３＿−＿６アルケニル、フェニルもしくは
    フェニルＣ＿１＿−＿３アルキル基であって、他の２つ
    の基の各々は同一でも又は異なっていてもよく、水素原
    子又はＣ＿１＿−＿６アルキル基を表す； Ｙは基ＣＨ＝ＣＨ又は（ＣＨ＿２）ｎを表すが、ここで
    ｎは２又は３を表す； Ｑはハロゲン原子又はヒドロキシ、Ｃ＿１＿−＿４アル
    コキシ、フェニルＣ＿１＿−＿３アルコキシ、Ｃ＿１＿
    −＿６アルキル、シアノ、フェニル（１以上のＣ＿１＿
    −＿４アルキル、Ｃ＿１＿−＿４アルコキシもしくはヒ
    ドロキシ基又はハロゲン原子で置換されていても又は非
    置換であってもよい）、−ＮＲ＾７Ｒ＾８、−ＣＯＮＲ
    ＾７Ｒ＾８又は−（ＣＨ＿２）ｐＣＯＮＲ＾７Ｒ＾８（
    Ｒ＾７及びＲ＾８は同一でも又は異なっていてもよく、
    各々水素原子又はＣ＿１＿−＿４アルキルもしくはＣ＿
    ３＿−＿４アルケニル基を表すか、又はそれらが結合す
    る窒素原子と一緒になって飽和五−七員環を形成してい
    る；及びｐは１、２又は３を表す）、 −（ＣＨ＿２）ｑＮＲ＾９Ｒ＾１＾０（Ｒ＾９は水素原
    子又はＣ＿１＿−＿４アルキルを表し、Ｒ＾１＾０は基
    −ＣＯＲ＾１＾１又は−ＳＯ＿２Ｒ＾１＾１を表すが、
    ここでＲ＾１＾１はＣ＿１＿−＿４アルキル基を表す；
    及びｑは０、１、２又は３を表す）又は−（ＣＨ＿２）
    ＿２ＣＯ＿２Ｒ＾１＾１（Ｒ＾１＾１は前記と同義であ
    る）から選択される基を表す； Ｑ′は水素又はフッ素原子を表す〕 並びにその生理学上許容される塩及び溶媒和物。 ２、Ｒ＾１が水素原子又はＣ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ
    ＿３＿−＿４アルキニル、Ｃ＿４＿−＿６シクロアルキ
    ルメチル、もしくはＣ＿１＿−＿３アルキルスルホニル
    基を表す、請求項１に記載の化合物。 ３、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４が各々独立して水素原子
    又はＣ＿１＿−＿４アルキル基を表す、請求項１又は２
    に記載の化合物。 ４、Ｑがハロゲン原子又はヒドロキシ、 Ｃ＿１＿−＿４アルコキシ、フェニルＣ＿１＿−＿３ア
    ルコキシ、Ｃ＿１＿−＿６アルキル、シアノ、フェニル
    、−ＣＯＮＨ＿２もしくは−（ＣＨ＿２）＿２ＣＯ＿２
    ＣＨ＿３基を表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載
    の化合物。 ５、Ｑがハロゲン原子又はヒドロキシ、フェニルＣ＿１
    ＿−＿３アルコキシ、Ｃ＿１＿−＿３アルキルもしくは
    シアノ基を表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の
    化合物。 ６、Ｑがフッ素原子を表す、請求項１〜３のいずれか一
    項に記載の化合物。 ７、Ｒ＾１が水素原子又はＣ＿１＿−＿４アルキル、Ｃ
    ＿３＿−＿４アルキニルもしくはＣ＿４＿−＿６シクロ
    アルキルメチル基を表し；Ｒ＾２及びＲ＾３が各々水素
    原子を表し：Ｒ＾４がＣ＿１＿−＿４アルキル基を表し
    ；及びＱがハロゲン原子又はヒドロキシ、フェニルＣ＿
    １＿−＿３アルコキシ、Ｃ＿１＿−＿３アルキルもしく
    はシアノ基を表す、請求項１に記載の化合物。 ８、Ｙが基（ＣＨ＿２）＿２表しかつＱ′が水素原子で
    ある、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。 ９、６−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−５
    −メチル−２−〔（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−
    ４−イル）メチル〕−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕イン
    ドール−１−オン並びにその生理学上許容される塩及び
    溶媒和物。 １０、２，３，４，５−テトラヒドロ−５，６−ジメチ
    ル−２−〔（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イ
    ル）メチル〕−１−ピリド〔４，３−ｂ〕インドール−
    １−オン； ６，９−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
    ５−メチル−２−〔（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール
    −４−イル）メチル〕−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕イ
    ンドール−１−オン；６−フルオロ−２，３，４，５−
    テトラヒドロ−２−〔（５−メチル−１Ｈ−イミダゾー
    ル−４−イル）メチル〕−５−（２−プロピニル）−１
    Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドール−１−オン； ２，３，４，５−テトラヒドロ−５−メチル−２−〔（
    ５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル〕
    −１−オキソ−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドール
    −６−カルボニトリル；並びにそれらの生理学上許容さ
    れる塩及び溶媒和物。 １１、請求項１〜１０のいずれか一項に記載された一般
    式（ I ）の化合物又はその生理学上許容される塩もし
    くは溶媒和物の製造方法であって、（Ａ）下記式（II）
    の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） を下記式（III）の化合物： Ｘ−ｌｍ（III） 又はその保護誘導体（上記式中、Ｘは基−ＣＨ＿２Ｌを
    表し、Ｌは脱離性原子又は基を表し、反応は塩基の存在
    下で行われる；又はＸは基 −ＣＨ＿２ＯＨを表し、反応は昇温下酸の存在下で行わ
    れる）でアルキル化し、しかる後必要であれば存在する
    いずれかの保護基を除去し；又は（Ｂ）常法に従い一般
    式（ I ）の化合物を式（ I ）の他の化合物に変換し；
    又は （Ｃ）式（ I ）の化合物の保護体から保護基を除去し
    ； かつ式（ I ）の化合物がエナンチオマーの混合物とし
    て得られる場合には、所望のエナンチオマーを得るため
    に場合により混合物を分割し；及び／又は、式（ I ）
    の化合物が遊離塩基の形である場合には、場合により遊
    離塩基を塩に変換することを特徴とする方法。 １２、少なくとも１種の生理学上許容される担体又は賦
    形剤と共に少なくとも１種の請求項１に記載された一般
    式（ I ）の化合物又はその生理学上許容される塩もし
    くは溶媒和物を含有した医薬組成物。 １３、経口又は非経口投与用に適合化された形である、
    請求項１２に記載の医薬組成物。 １４、活性成分が６−フルオロ−２，３，４，５−テト
    ラヒドロ−５−メチル−２−〔（５−メチル−１Ｈ−イ
    ミダゾール−４−イル）メチル〕−１Ｈ−ピリド〔４，
    ３−ｂ〕インドール−１−オン又はその生理学上許容さ
    れる塩もしくは溶媒和物である、請求項１２又は１３に
    記載の医薬組成物。
JP1200177A 1988-08-02 1989-08-01 ラクタム誘導体 Pending JPH02160786A (ja)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8818393.4 1988-08-02
GB888818393A GB8818393D0 (en) 1988-08-02 1988-08-02 Chemical compounds
GB8904195.3 1989-02-23
GB898904195A GB8904195D0 (en) 1989-02-23 1989-02-23 Chemical compounds
GB8904550.4 1989-02-28
GB898904550A GB8904550D0 (en) 1989-02-28 1989-02-28 Chemical compounds
HU90608A HU207078B (en) 1988-08-02 1990-01-31 Process for producing lactam derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH02160786A true JPH02160786A (ja) 1990-06-20

Family

ID=27450153

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP1200177A Pending JPH02160786A (ja) 1988-08-02 1989-08-01 ラクタム誘導体

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP0353983B1 (ja)
JP (1) JPH02160786A (ja)
AT (1) ATE138659T1 (ja)
AU (1) AU631131B2 (ja)
CA (1) CA1336906C (ja)
DE (1) DE68926553T2 (ja)
DK (1) DK169922B1 (ja)
ES (1) ES2088389T3 (ja)
FI (1) FI92067C (ja)
GR (1) GR3020349T3 (ja)
IL (1) IL91167A (ja)
NO (1) NO169714C (ja)
NZ (1) NZ230154A (ja)
PT (1) PT91336B (ja)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH04308590A (ja) * 1990-12-18 1992-10-30 Sandoz Ag セロトニン拮抗体
WO1997020845A1 (fr) * 1995-12-01 1997-06-12 Suntory Limited Derives de pyrroloazepine
JP2004502642A (ja) * 2000-02-11 2004-01-29 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー カンナビノイドレセプターモジュレーター、それらの製造方法、および呼吸系および非呼吸系疾患の処置のためのカンナビノイドレセプターモジュレーターの使用
JP2006519798A (ja) * 2003-03-11 2006-08-31 グラクソ　グループ　リミテッド ５ＨＴ２ｃ受容体に活性を有する化合物及びその使用

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ226032A (en) * 1987-09-03 1991-12-23 Glaxo Group Ltd 2-(imidazolylmethyl)-pyrido or-azepino(4,3-b)indole-1(2h)-one derivatives; preparatory processes and pharmaceutical compositions
GB8904551D0 (en) * 1989-02-28 1989-04-12 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB8904552D0 (en) 1989-02-28 1989-04-12 Glaxo Group Ltd Chemical process
HU204049B (en) * 1989-02-28 1991-11-28 Glaxo Group Ltd Process for producing lactam derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
GB8928208D0 (en) * 1989-12-13 1990-02-14 Glaxo Group Ltd Medicaments
GB9011469D0 (en) * 1990-05-23 1990-07-11 Glaxo Group Ltd Chemical process
US5102889B1 (en) * 1990-09-27 1993-05-11 2-(4-piperidinyl)-1h-pyrido(4,3-b)indol-1-ones and related compounds
US5229517A (en) * 1990-09-27 1993-07-20 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 2-(4-Piperindinyl)-1H-pyrido[4,3-B]indol-1-ones and related compounds
GB9216154D0 (en) * 1992-07-30 1992-09-09 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP0581388A1 (en) * 1992-07-30 1994-02-02 Glaxo Group Limited Pyridoindolone Methansulphonate as 5HT and 5HT3 receptor antagonists
US6849640B2 (en) 2001-08-08 2005-02-01 Pharmacia & Upjohn Company Therapeutic 1H-pyrido [4,3-b] indoles
WO2003061657A1 (en) * 2002-01-18 2003-07-31 Aryx Therapeutics 5-ht3 receptor antagonists and methods of use
CA2629077C (en) 2005-11-16 2014-03-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel process for the preparation of thoc
RU2007139634A (ru) 2007-10-25 2009-04-27 Сергей Олегович Бачурин (RU) Новые тиазол-, триазол- или оксадиазол-содержащие тетрациклические соединения
JP5827943B2 (ja) 2009-04-29 2015-12-02 メディベイション テクノロジーズ， インコーポレイテッド ピリド［４，３−ｂ］インドールおよびその使用方法
CA2760541A1 (en) 2009-04-29 2010-11-04 Medivation Technologies, Inc. Pyrido[4,3-b] indoles and methods of use
CN102458400B (zh) 2009-05-20 2014-10-08 国立健康与医学研究所 用于治疗病灶性前庭功能障碍的血清素5-ht3受体拮抗剂
EP2253316B1 (en) 2009-05-20 2013-08-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Serotonin 5-HT3 receptor antagonists for use in the treatment or prevention of an inner ear pathology with vestibular deficits
CN103476417A (zh) 2011-02-18 2013-12-25 梅迪维新技术公司 治疗糖尿病的化合物和方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GR871809B (en) * 1986-11-28 1988-03-07 Glaxo Group Ltd Process for the preparation of tricyclic ketones
NZ226032A (en) * 1987-09-03 1991-12-23 Glaxo Group Ltd 2-(imidazolylmethyl)-pyrido or-azepino(4,3-b)indole-1(2h)-one derivatives; preparatory processes and pharmaceutical compositions
HU204049B (en) * 1989-02-28 1991-11-28 Glaxo Group Ltd Process for producing lactam derivatives and pharmaceutical compositions comprising same

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH04308590A (ja) * 1990-12-18 1992-10-30 Sandoz Ag セロトニン拮抗体
WO1997020845A1 (fr) * 1995-12-01 1997-06-12 Suntory Limited Derives de pyrroloazepine
JP2004502642A (ja) * 2000-02-11 2004-01-29 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー カンナビノイドレセプターモジュレーター、それらの製造方法、および呼吸系および非呼吸系疾患の処置のためのカンナビノイドレセプターモジュレーターの使用
JP2006519798A (ja) * 2003-03-11 2006-08-31 グラクソ　グループ　リミテッド ５ＨＴ２ｃ受容体に活性を有する化合物及びその使用

Also Published As

Publication number Publication date
IL91167A (en) 1993-06-10
CA1336906C (en) 1995-09-05
FI893634A0 (fi) 1989-08-01
FI92067C (fi) 1994-09-26
DE68926553D1 (de) 1996-07-04
AU3918689A (en) 1990-02-08
FI92067B (fi) 1994-06-15
DK169922B1 (da) 1995-04-03
ES2088389T3 (es) 1996-08-16
NO169714C (no) 1992-07-29
EP0353983A2 (en) 1990-02-07
ATE138659T1 (de) 1996-06-15
AU631131B2 (en) 1992-11-19
EP0353983A3 (en) 1990-07-25
NZ230154A (en) 1991-10-25
DE68926553T2 (de) 1996-10-17
DK377889D0 (da) 1989-08-01
NO893101L (no) 1990-02-05
FI893634A7 (fi) 1990-02-03
EP0353983B1 (en) 1996-05-29
DK377889A (da) 1990-02-03
IL91167A0 (en) 1990-03-19
GR3020349T3 (en) 1996-09-30
NO893101D0 (no) 1989-08-01
PT91336B (pt) 1995-05-04
NO169714B (no) 1992-04-21
PT91336A (pt) 1990-03-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH02160786A (ja) ラクタム誘導体
CA1252793A (en) 1,2,3,9-tetrahydro-3-¬(imidazol-1-yl) methyl| -4h-carbazol-4-ones
JP2788551B2 (ja) ５−アリールインドール誘導体およびセロトニン（５−ｈｔ▲下１▼）作用薬としてのそれらの用途
AU777701B2 (en) Indazole compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases, and methods for their use
DE3851597T2 (de) Lactamderivate.
US20040127492A1 (en) Cyclic pyrazoles for the inhibition of mitogen activated protein kinase-activated protein kinase-2
US10266542B2 (en) EZH2 inhibitors
HUT74090A (en) Indole derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
JP2000512296A (ja) セロトニン再取込み阻害
JPWO1998056768A1 (ja) 三環性ピロール若しくはピラゾール誘導体
JP2000501107A (ja) ベンズイミダゾリル神経ペプチドｙ受容体アンタゴニスト
JPH02180885A (ja) ラクタム誘導体
JPH0256485A (ja) ラクタム誘導体
US5183820A (en) Lactam derivatives
KR20010013409A (ko) 5-ｈｔ1ｆ 작용제로서 유용한 카르복스아미드
EP0291172B1 (en) Ketone derivatives
JPH02209876A (ja) イミダゾール誘導体
JP2011518213A (ja) １，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オン誘導体、この調製、およびこの治療用途
US5360800A (en) Tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indol-1-one derivatives
JPH0249772A (ja) イミダゾール誘導体
EP0637307A1 (en) Imidazole, triazole and tetrazole derivatives
EP0327307A2 (en) Tricyclic ketone derivatives having a 5-HT3 antagonist activity
JP2004509871A (ja) 二重ヒスタミンｈ１およびｈ３のアゴニストまたはアンタゴニストとしての置換イミダゾール
JP2941702B2 (ja) ５‐ｈｔ３レセプターにおいて５‐ｈｔの作用に拮抗するラクタム誘導体を含む医薬組成物
RU2081117C1 (ru) Производные лактама или их физиологические приемлемые соли или сольваты